DD282010A5

DD282010A5 - Verfahren zur herstellung neuer n-substituierter benzamide

Info

Publication number: DD282010A5
Application number: DD88318585A
Authority: DD
Inventors: Armando V Noverola; Jose M P Soto; Fernando P Noguera; Jacinto M Mauri; Geoffrey W Spickett
Original assignee: ��@�K@�Kk��
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1990-08-29
Also published as: SU1739849A3; HUT48246A; AU629175B2; GB8718345D0; RO101203B; PL154302B1; EP0302699A2; US4937236A; FI883592A0; CS539788A2; KR890003760A; IL87080A0; MX12478A; NO883428D0; NO883428L; NO168422B; PT88175A; NZ225657A; JPS6450883A; CS272794B2

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Benzamide der allgemeinen Formel * worin die Substituenten R1, R2, R3 und R4 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben sowie pharmakologisch geeignete Salze von Saeuren, quarternaere Ammoniumsalze und N-Oxide davon. Es werden verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, darunter Bildung der Amidbindung, Veretherung des 2-Hydroxyderivates, Einfuehrung der R5CH2-Gruppe am N-unsubstituierten Azabicyclooctan oder -nonan oder, bei den 4-Aminoverbindungen, Hydrolyse eines 4-Acylamino-Derivates. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden als antienetisch wirkende Arzneimittel mit verringerten, unerwuenschten Nebenwirkungen verwendet. Formel (I){Benzamide, N-substituiert; Herstellungsvarianten, mehrere; Arzneimittel, antiemetisch wirkend; Nebenwirkungen, gering}

Description

mit einem Halogenid der Formel Z(CH₂)JV¹

worin R¹, R², R³, R⁴ und m wie oben definiert sind und Z Chlor, Brom oder !cd darstellt, umgesetzt wird, oder 4. worin R¹ H bedeutet, daß die entsprechende 4-Acylaminogruppe deacyliert wird und gegebenenfalls, wenn die Verbindung I in Form einer freien Base hergestellt wird, die freie Base durch an sich bekannte Verfahren in eine pharmakologisch geeignete Additionsverbindung mit Säuren (Salz) oder ein quarternäres Ammoniumsalz cdere ein N-Oxid umgesetzt wird sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder ein pharmakologisch geeignetes Salz durch Addition einer Säure oder ein quarternäres Ammoniumsalz oder ein N-Oxid davon zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel rezeptiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet, R⁴ eine C₃_e-Cycloalkylgruppe, eine C₁^-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Tetrahydrofuryl-I^-Dioxolanyl- oder Phenoxygruppe bedeutet und R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Wasserstoff bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R² Chlor ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R³ eine Gruppe der Formel I! ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R³ eine Gruppe dor Formel III ist, in der η gleich 2 ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß R⁵ Wasserstoff bedeutet.

8. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R⁴ eine Cyclopropylgruppe ist und m gleich 1 bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß R⁴ eine Methoxygruppe darstellt und m gleich 2 ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß R⁴ eine • Tetrahydrofuryl- oder 1,3-Dioxolanylgruppe darstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-(1-Azabicyclo(2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy^-amino-B-chlor-benzamid hergestellt wird.

12. Verfahrennach Anspruch 1, gekannzeichnet dadurch, daß N-(1-Azabicycio[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-methoxyethoxy)-4-arnino-5-chlor-benzamid hergestellt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer N-substituiertcr Benzamide, die in der pharmazeutischen Industrie zu Arzneimitteln verarbeitet werden und als antiemetisches Mittel bei der Behandlung einer großen Anzahl von Erkrankungen des Gastromtestinalsystems mit somatischer, psychosomatischer und iatrogener Ursache eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es wurde gezeigt, daß N-substituierte Benzamide eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaften aufweisen, von denen die meisten mit ihrer Fähigkeit in Verbindung stehen, den zentralen oder peripheren Wirkungen des Dopamins entgegenzuwirken und/oder die Freisetzung von Acetylchloin auf die Muscarin-Rezeptoren im glatten Muskel des Gastrointestinalsystems zu

erleichtern. Das führte zu ihrem erfolgreichen klinischen Einsatz als antiemetisches Mittel und bei der Behandlung einer großen Anzahl von Erkrankungen des Gastrointestinalsystems mit somatischer, psychosomatischer und iatrogener Ursache. In der Europäischen Patentanmeldung 099789A1 wird eine Reihe neuer Benzamide beschrieben, von denen N-O-Azabicyclo(2.2.2) oct-3-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid (INN, Zacopride) die größte Bedeutung als potentielles antiemetisches Mittel erreichte. Im Gegensatz zu anderen bekannten antiemetischen Mitteln, z.B. Motoclopramide, N-[2-(Diethylamino)ethyll-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, weisen die Verbindungen des oben zitierten Patentes keine Antidopamin-Wirkungen auf, die mit extrapyramidalen Symptomen verbunden sind, und Nebenwirkungen, die mit Hyperprolactinemie in Verbindung stehen. Die Benzamide der oben genannten Europäischen Patentanmeldung weisen jedoch ein Spektrum an antiemetischer Wirkung auf. das begrenzter ist als das des Metoclopramides, da sie in T6sts wie dem durch CuSO₄ induzierten Erbrechen bei Hunden nicht wirksam sind.

Ziel der Erfindung

Durch die Einführung neuer Gruppen in die 2-Stollung des Bertzamid-Ringes worden neue N-substituierte Benzamide bereitgestellt, die ein breiteres antiemetisches Spektrum als Zacopride aufweisen, ohne dabei die antagonistische Wirksamkeit des Metoclopramides gegenüber Dopamin aufzuweisen und somit ohne potentielle Nebenwirkungen in Verbindungen mit dem extrapyrimidalen System.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen auch eine analgetische, anxiolytische und Antimigräne-Wirksamkeit als Folge ihrer Anti-5-HT₃-Aktivität auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Hf rstellung antiemetisch wirksamer Verbindungen zur Verfugung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden neue N-substituierte Benzamide der Formel (I) hergestellt,

R¹-HH —<f)V— COMi-R³ (l)

O(GH₂)_m-R⁴

worin R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Acetylgruppe, R² ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom), R³ eine Gruppe der Formel

(II)

(III)

in der R^s ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe oder eine nichtaromatische cyclische Ethergruppe (vorzugsweise eine Tetrahydrofurylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe) und η 2 oder 3 bedeuten, R⁴ eine Cr-C_e-Cycloalkyl-, Cyclohyxenyl-(vorzugsweise eine 3-Cyclohexenyl-), niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Tetrahydrofuryl-, 1,3-Dioxolanyl- oder Phenoxygruppe, meine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten, unter der Voraussetzung, daß, wenn m 0 ist, R⁴ nur eino C₃-C₆-CyClOaIkYl- oder Tetrahydrofurylgruppe bedeutet sowie pharmakologisch geeignete Additionsverbindungen mit Säuren (Salze) davon.

Der Begriff „niedere", wie er hierin auf Alkyl- und Alkoxygruppen angewendet wird, bedeutet, daß die in Frage stehende Gruppe höchstens 6 (und vorzugsweise nicht mehr als 4) Kohlenstoffatome aufweist. In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁵ eine nichtaromatische, cyclische Ethergruppe darstellt, bedeutet, daß R⁵ zwar kein aromatisches Ringsystsm enthält, aber ein Ringsystem mit 2 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und einem oder zwei Ringsauerstoffatomen darstellt (z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxolan und 1,4-Dioxan).

Von den N-substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen R^! ein Wasserstoffatom darstellt, R² ein Chloratom bedeutet, R³ eine Gruppe der Formel (II) darstellt, R⁴ eine Cyclopropyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist, von besonderer Bedeutung. Bevorzugte Verbindungen sind N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamidundN-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlor- benzamid.

Entsprechend einem weiteren Erfindungsgegenstand werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt, das in der Umsetzung eines reaktiven Derivates der Benzoesäure der allgemeinen Formel

R¹IM ~<Λ i)~ COOH (IV)

0(CH₂)_mR⁴

worin die verwendeten Symbole die gleiche Bedeutung aufweisen, wie sie hierin definiert worden ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V):

H₂N-R³ (V)

worin R³ die Bedeutung aufweist, wie sie oben definiert worden ist, besteht. Das reaktive Derivat der genannten Benzoesäure kann z. B. ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise der Methylester), ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid sein. Die Benzoesäure der allgemeinen Formel (IV), in der R⁴ eine Cj-Ce-Cycloalkylgruppe bedeutet, ist neu und stellt somit einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Sie wird durch Kondensation eines niederen Alkylesters der entsprechenden 2-Hydroxysäure mit dem entsprechenden Halogenderivat und schließlich Hydrolyse der Carbalkoxygruppe zur Carboxygruppez.B. mit Alkalien hergestellt.

Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Benzen, Toluen, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Cimethylformamid oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen -5° und 120°C durchgeführt.

Halogenide der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phoaphorhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Benzen, Toluen oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff hergestellt werden. Gemischte Anhydride der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung der Säure z. B. mit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer organischen, stickstoffhaltigen Base, z. B. Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und +25⁰C hergestellt werden. Ester und Anhydride der Benzoesäuren der Formel (IV), die in dem vorgenannten Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet werden können, können aus den Benzoesäuren durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.

Bei der Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen das Symbol R¹ Wasserstoff bedeutet, ist es in manchen Fällen ratsam, als Ausgangsstoffe entsprechende Verbindungen zn verwenden, in denen die Aminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt ist, wobei die Acyl-Schutzgruppe vorzugsweise eine Acetyl-, Chloracetyl-, Trif luoracetyl- oder Phthaloylgruppe ist. Nach der Umsetzung werden die N-acylierten Produkte einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, wodurch die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden. Wenn R⁶ eine andere Gruppe als eine nichtaromatische, cyclische Ethergruppe bedeutet und R⁴ eine Cr-Ce-Cycloalkyl-, Cyclohexenyl- oder niedere Alkoxygruppe dars'.ellt, können die N-acylierten Zwischenprodukte auch einer sauren Hydrolyse unterworfen werden. Die alkalische Hydrolyse dar N-acylierten Verbindungen wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20°C und 9O⁰C mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt, während die saure Hydrolyse vorzugsweise durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R³ eine Gruppe der Formel (III) ist, wie sie weiter ^en definiert worden ist, können auch aus unsubstituierten Verbindungen der Formel

(Vi)

worin die verschiedenen Symbole die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (Vl), die neu sind und einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung darstellen, werden dadurch hergestellt, daß die entsprechenden N-Benzylverbindungen einer katalytischen Hydrierung in einem Lösungsmittel wie einem C)-C₆-Alkohol in Gegenwart eines Edolmetallkatalysators, z. B. Palladium oder Platin, der auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff oder Bariumsulfat adsorbiert sein kann, in Gegenwart von Wasserstoff bei Normal- oder erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen Zirr. .artemperatur und 100⁰C unterworfen werden. Die Verbindungen der Formel (Vl), in denen R¹ keine Acetylgruppe darstellt, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden niederen Alkoxycarbonylester, vorzugsweise einer Ethoxycarbonylverbindung der Formel (VII)

R²

O(CH₂)_m-R⁴

worin R¹' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die anderen Symbole wie hierin bereits definiert sind, mit Alkalien, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol oder Isopropanol, beim Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (Vl) kann dann mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfonat der Struktur

W-CH₂-R⁵ (VIII)

worin W ein Halogenatum oder eine Sulfat- wie eine Methansulfonat-, p-Toluensulfonat- oder Benzensulfonatgruppe darstellt und R⁶ wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Dioxan oder Methyl-isobutylketon bei einer Temperatur zwischen 4O⁰C und 140⁰C umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einer v/eiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dadurch hergestellt werden, daß eine Benzoesäure der allgemeinen Formel (IV) direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel (V), vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten wasserbindenden Mittels umgesetzt wird. Solche Mittel sind u. a. Siliziumtetrachlorid, Mono-, Di- oder Trialkylsilylchloride, Titantetrachlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid, Toluen-p-sulfonylchlorid, Acetondimethyiacetal oder polymere Dehydratationsmittel. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Essigsäureethylester oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und 110⁰C durchgeführt werden.

Die eifindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch aus den Hydroxylderivaten der Formel (IX) hergestellt werden:

GONH-R³ (IX)

worin die verschiedenen Symbole die Bedeutung aufweisen, die hierin bereits definiert worden ist, indem diese mit einem Halogenderivat der Formel (X)

Z-(CH₂L-R⁴ (X)

worin Z Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R⁴ und m die Bedeutung aufweisen, wie sie bereits hierin definiert worden ist, umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methyl-isobutylketon, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dioxan oder Toluen bei einer Temperatur zwischen 4O⁰C und 14O⁰C und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt.

Die als Zwischenprodukte hergestellten Amine der Formel (V), in denen R³ III ist, können in Abhängigkeit davon, ob die Aminogruppe in axialer oder äquitarolialer Stellung vorhanden ist, zu alpha- oder beta-lsomeren führen. Beide Isomere können nach den Verfahren hergestellt werden, die in Eur. J. Med. Chem. (1984) 19, S. 105-110 und in J. Heterocycl. Chem. (1982) 19,485 beschrieben worden sind.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzoesäuren der Formel (IV), in denen R⁴ keine C3-C_e-Cycloalkylgruppe bedeutet, und die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften hergestellt, die z. B. in GB-PS 1.507.462; GB-PS 1.088.581 und GB-PS 1.019.781 beschrieben worden sind Die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) können durch an sich bekannte Verfahren in Salze mit Säuren umgesetzt werden, z. B. durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, z. B.

Alkoholen, Dialkylketoneri oder Ethern. Geeignete Salze mit Säuren sind diejenigen, die von anorganischen Säuren abgeleitet werden, z. B. die Hydrochloride oder Sulfate sowie diejenigen von organischen Säuren, z. B. die Fumarate, Acetate, Succinate und Zitrate. Im Schutzumfang der Erfindung sind weiterhin die N-Oxide und pharmazeutisch geeignete quarternäre Ammoniumsalze der N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I), in denen das Ringstickstoffatom z. B. durch Umsetzung mit einem C|-C_e-Alkylhalogenid oder -sulfat quarternisiert wird, eingeschlossen.

Die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) weisen eine potentielle gastrokinetische und antiemetische Wirksamkeit auf und blockierten 5-HT₃-Rezeptoren in Abwesenheit von Dopamin-Antagonistenwirkungen.

Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen zur Optimierung dieser Wirkungen wurde unter Verwendung der folgenden Tests durchgeführt:

a) Die Stimulierung von 5-HT- oder 5-HT₃-Rezeptoren, die in vagalen, hinführenden Fasern vorhanden sind, erzeugt in der betäubten Ratte eine Abnahme der Pulsfrequenz und des Blutdruckes (Bezold-Jarisch-Refelex) (Fozard, J. R. & Host, M., Br. J. Pharmacol. (1982) 77, 520 P).

b) Durch Cis-Platin hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden, wobei die Verbindungen oral oder intravenös verabreicht werden (Gylys, J.A., Doran, K.M. & Buyinski, J.P., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. [1979] 23,61-68).

c) Durch CuSO₄ hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden, wobei die Verbindungen subcutan oder intravenös verabreicht werden (Kayashima, N., Tanaka, M., Iwasaki, M. & Hayama, T., Japan J. Pharmacol. [1978128,775-781).

d) Durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden, wobei die Verbindungen subcutan oder intravenös verabreicht werden (Praia, J.J., High, J.P., Hasses, G.L., Burke, J.C. & Craven, B. N., J. Pharmac. Exp. Therap. 127 [1959], 55-65).

e) Entleerung des Magens bei der Ratte, wobei die Verbindungen oral verabreicht werden (Jacoby, H. I. & Brodie, D. A., Gastroenterol. 52 [1967], 676-684).

Die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) wurden mit Metoclopramide (N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid) und Zacopride (N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid) verglichen, wobei gezeigt wurde, daß sie vorteilhafte antiemo'ische Eigenschaften auf Grund der Anwesenheit der neuen Substituenten in der 2-Stellung der Benzamidgruppe aufweisen.

Wie in Tabelle I gezeigt wird, erzeugen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine deutliche Inhibierung des Bezold-Jarisch-Reflexes bei der Ratte bei einer Dosierung, die 100- bis 800mal niedriger liegt als bei Metoclopramide. Diese Wirksamkeit wurde kürzlich zu der Fähigkeit in Vorbindung gesetzt, dem cytotoxischen, durch Medikamente induzierten Erbrechen entgegenzuwirken. Tatsächlich inhibieren alle von ihnen das durch Cisplatin induzierte Erbrechen bei Hunden und insbesondere weist die Verbindung 1 eine ähnliche Wirksamkeit wie Zacopride auf.

Metoclopramide vermindert die Anzahl von Erbrechen bei dem durch CuSO₄ erzeugten Erbrechen bei Hunden; die neuen Verbindungen weisen in diesem Test eine signifikante Wirksamkeit auf, während Zacopride vollständig inaktiv ist. Ähnlich wie bei Zacopride weisen die neuen Verbindungen keine antiemetische Wirksamkeit bei dem durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechen bei Hunden auf, während Metoclopramide bei diesem Test eine sehr aktive Verbindung ist. Alle Verbindungen zeigen eine gute prokinetische Wirksamkeit bei der Magenleerung von Glaskugeln bei Ratten. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die hier erzielten Ergebnisse eindeutig anzeigen, daß die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) ein breiteres antiemetisches Spektrum als Zacopride aufweisen, ohne dabei die antagonistische Wirksamkeit des Metoclopramides gegenüber Dopamin aufzuweisen und somit ohne potentielle Nebenwirkungen in Verbindung mit dem extrapyrimidalen System.

	Bezold-Jarisrh-	Durch Cisplatin her	% Inhibie	Durch CuSO₄	.I	0	Durch	-7- 282 010
Tabelle I	Reflex	vorgerufenes Erbre	rung	hervorgeru	24	Apomorphin
Verbindung	bei Ratten	chen bei Hunden		fenes Erbre	40	hervorgeru	Magenleerung bei
	(ID₆₀; Mg/kg, i.v.)	Zahl der	0,1	chen bei	30	fenes Erbre	Ratten
		Ereignisse	mg/kg p.o.	Hunden	45	chen bei	max. Entl.-m.Entl.
						Hunden	mit Medikamente
		0,03		1 mg/kg i.v.		1 mg/kg i.v.	max. Entl.-Entl.
		mg/kg i.v.	85	Zahl der	% geschützte	mit Phantom
			,) (3 mg/kg p.o	Ereignisse	Tiere	χ 100
			88	% Inhibier.		0,01mg/ 1,0 mg/
	330	69	0	60	100	kg p.o. kg p.c.
		(1mg/kg i.v.	85
Metoclo-	0,21	92	53	0	0 42
pramide	0,42	81	61	0
Zacopride	0,B6	88		0	51 77
Verb. 11	0,63	31		0	60 68
Verb. 1	2,6	53	0	55 85
Verb. 23		13 61
Verb. 16		32 71

Verbindung 11: N-(1-Azabicyclo[2.2.2l-oct-3-/l)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid Verbindung 1: N-(1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-/l)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid Vorbindung 23: N-(8-Methyl-8-azabicyclo[.',.2.1loct-3ß-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid Verbindung 16: N-(8-Methyl-8-azabicyclof 3.2.1 ]oct-3ß-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Die N-substituierten Benzamide dc; ungemeinen Formel (I) weisen auch eine analgetische, anxiolytische und Antirnigräne-Wirksamkeit als Folge ihrer Anti-ö-HTa-Aktivität auf.

Diese Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die aus wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als aktivem Bestandteil oder einem pharmakologisch geeigneten Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel bestehen. Der aktive Bestandteil kann 0,0001 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 90Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen, was von der Art der R -zeptur und davon abhängig ist, ob vor der Anwendung eine weitere Verdünnung erfolgen soll. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Form geeigneter oralor, topischer, percutaner oder paronteraler Mittel hergestellt.

Die pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung vermischt werden, oder mit den Verbindungen oder den Salzen solcher Verbindungen, wodurch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellt werden, sind nach dem Stand der Technik bekannt und die tatsächlich verwendeten Stoffe sind unter anderem von der vorgesehenen Art der Vorabreichung der Zusammensetzungen abhängig. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise für die Verabreichung per os angepaßt. In diesem Falle können die Zusammensetzungen für orale Verabreichung die Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Granulaten oder flüssigen Zusammensetzungen, z. B. von Mixturen, Elixieren, Sirupe oder Suspensionen aufweisen, wobei alle eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.

Diese Zusammensetzungen können nach Verfahren hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind.

Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden, sind unter anderem jene flüssigen und festen Verdünnungsmittel, die mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind und die, wenn es erwünscht ist, Farbstoffe oder Geschmacksverbesserer enthalten. Tabletten oder Kapseln können am besten zwischen 0,1 und 20mg des aktiven Bestandteils oder eine äquivalente Menge eines Säuresalzes davon enthalten.

Die flüssigen Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung angepaßt sind, können in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wäßrige Lösungen von löslichen Salzen oder anderen Derivaten der aktiven Verbindung zusammen mit z. B. Zucker sein, wodurch ein Sirup erhalten wird. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung entsprechend dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon zusammen mit Wasser und zusammen mit einem Suspensionshilfsmittel oder Geschmacksverbesserern enthalten.

Zusammensetzungen für die parenterale Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gegebenenfalls gefriergetrocknet werden und die in Wasser oder in einer geeigneten parenteralen Injektionslösung gelöst werden.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung verschiedener gastro-intestinaler Erkrankungen einschließlich des Erbrechens bei Säugetieren einschließlich des Menschen zur Verfügung, das darin besteht, eine wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes der Formel (I) zu verabreichen, am besten unter Verwendung von Zusammensetzungen und Verabreichungsformen, die oben beschrieben worden sind. Wirksame Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg des aktiven Bestandteils pro Tag.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen mit antiaciden und Antiulcus-Mitteln (ausschließlich anticholinischer Mittel) zur oralen oder, in geeigneten Fällen, zur parenteralen Verwendung vermischt werden.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3,2g 2-Cyclopropylrnethoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (0,0134 Mol) in 15ml Pyridin wird eine Lösung von 2,5g S-Aminochinuclidin-dihydrochlorid (0,0125 Mo!) und 0,5g Natriumhydroxid (0,0125 Mol) in 15ml Wasser zugegeben. Zu der so hergestellten Lösung worden 3,1 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,0146 Mol) gegeben und dieses Gemisch

20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird eine weitere Menge von 3,1 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,0146 Mol) zugegeben und das Gemisch weitere 24 Stunden gerührt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur zwischen 3O⁰C und 45°C entfernt. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch eingestellt, wodurch ein Feststoff ausfiel, der abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden so 4,1 g N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, F = 183-185⁰C nach Umkristallisieren aus Acetonitril, erhalten.

Behpicl 2

1,6ml Triethylamin (0,0113 Mol) und 1,15ml Chlorameisensäureethylester (0,0113 Mol) wurden nacheinander unter Rühren zu einer Lösung von 2,8g 2-Methoxyethoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure (0,0113 Mol) in Methylenchlorid (125ml) gegeben, während die Temperatur zwischen -5°C und -10⁰C gehalten wurde. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerühit und dann eine Lösung von 1,6g 3ß-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 !octan (0,0113 Mol) in 10ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde noch eine Stunde auf -5°C bis -1O⁰C gehalten und über Nacht langsam auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, wäßriger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in Ethanol gelöst und mit der stöchiometrischen Menge Fumarsäure umgesetzt wurde. Die siedende Lösung wurde mit Isopropar.ol verdünnt. Beim Abkühlen kristallisierten 1,1g N-ie-Methyl-e-azabicyclo-ß^.iloct-Sß-yD^-te-methoxyethoxyM-amino-5-chlor-henzamid-fumarat, F = 211-213"C(Z).

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2,3g N-(8-Azabicyclo[3.2.1)oct-3ß-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid (0,007 Mol), 1,3g 2-Brommethyl-1,3-dioxolan (0,0077 Mol), 1g Kaliumcarbonat (0,007 Mol) und 100ml Acetonitril wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht und c'anach eine weitere Menge von 0,5g 2-Brommethyl-1,3-dioxolan (0,003 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 2,2g rohes N-[8-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyll-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ß-yl]2-cyclopropylmethoxy^-amino-ö-chlorbonzamid erhalten wurden. Diese Verbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit MeihanohAmmoniumhydroxid (100:1,5) als Elutionsmittel gereinigt, F = 125-127°C.

Beispiel 4

Eine Suspension aus 6,75g N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid (0,02 Mol) (F des Hydrochloride 315-317⁰C IZ]), 2,76g Kaliumcarbonat (0,02 Mol), 91,5% Brommethyl-cyclopropan (3,54g, 0,024 Mol) und 40ml MethylisobutylketoM wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit 1N Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 6,6g rohes N-(1-Azabicyclo|2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid als Öl erhalten wurden, das aus Acetonitril kristallisiert wurde, F = 211-213⁰C (Z).

Beispiel 5

Eine Lösung aus 3,9g N(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylrnethoxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid (0,01 Mol), 2g Natriumhydroxid (0,05 Mol), 50ml Ethanol und 20ml Wasser wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Ethanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, der unlösliche Feststoff abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschsn. Es wurden 3,2g N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid erhalten, die durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wurden, F = 183-185°C.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 3,5g N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid (0,01 Mol) i:. 200ml Aceton wurden 2,8g lodmethan (0,02 Mol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 3,9g N-M -Azabicyclo^.2.2loct-3-yD-^-cyclopropylmethoxy^-amino-S-chlor-benzamid-methyliodid, F = 274-276°C (Z) (nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser) erhalten wurden.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2,6g N-(1-A/abicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxY-4-acetamido-5-chlor-benzarnid (00,007 Mol) in 20ml Essigsäure wurden 1,8ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben und die so erhaltene Lösung 15 Stunden bei 8O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit wäßrger Natronlauge basisch eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methlylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmitte! im Vakuum entfernt und dar zurückbleibende gelbe Feststoff mit Diethylether versetzt und abfiltriert. Nach Waschen mit Acetonitril und Diethylether wurde N-(1-Azabicyclo!2.2.2]oct-3-yl)-2-cycloprop/lmethoxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid-N-oxid als v/eißer Feststoff erhalien, der bei 50^eC getrocknet wurdo, wodurch 1,4g erhalten wurden; F = 234--236⁰C (Z).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in den folgenden Tabellen Il und III enthalten sind, wurden nach den Verfahren, die in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben worden sind, hergestellt, wie es angegeben ist.

Tabelle II

Rl-HN

CONH-

Nr. R¹

O(CH2)_m-R4

Methode (Beispiel)

Base/ Salzform

FCC)

H₃

Cl

^Cl -o -<

Cl

ei

Cl

CF₃

o

1,5

Base

CIH.H₂O Base

Base

183-185

2	CH₃	Cl	It	1	1	CIH-H₂O	254-256(d)
3	CO-CH₃	Cl	11	1	1,4	Base	211-213(d)
4 5	H H	Cl Cl		1 2	1 1	Base CIH	165-167 283-285 (d)
6	H₃	Cl	"U	0	1	CIH.'/2 H₂O	160-197
7	H₃	Cl	ti	0	1	Base	189-191
8	H	Cl	-U	1	1	Base	167-169
9	H₃	Cl	Il	1	1	CIH.'/2 H₂O	197-201
10	H₃	Cl	OCH₃	2	1	CIH	259-261(d)
11	H₃	Cl	2	1	Base	166-168

CIH. '/2 H₂O 232-234

290-292(d)

173-175

88-120

Tabelle I

Rl-HN

CONH

N-CH2-R5

O(CH₂)_in-R4

Nr. R' R² R⁴

m η

Methode Base/

(Beispiel) Salzform

F(⁰C)

16	H	Cl	-<l	H	1	2	1,2	Base; ß-isomer	195-197
17	H	Cl		C₆H₆	1	2	1,2	Base; ß-isomer	174-176
18	H	Cl		-O	1	2	1,3	Base; ß-isomer	125-12/
1.	H	Cl		H	1	3	1,2	3ase; ß-isomer	198-203
20	H	Cl			1	2	1,3	C₄H₄O,(*); ß-isomer	189-19i
21 22 23 24	H H H H	Cl Cl Cl Cl	OCH₃ OCH₃ OCH₃	C₆H₆ H H	0 2 2 2	co ro ro ro	1,2 1,2 1,2 1,2	Base;P-isomer Base; ß-isomer C₄H₄O₄ C₄H₄C*	191-193 196-198 211-213 171-173(d)

") Fumarsäure

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Beispiel 8

50000 Tabletten, die jeweils 1mg N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

N-(1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 50g

mikrokristalline Cellulose 950g

sprühgetrocknete Lactose 4950g

Carboxymethylstärke 200g

Natriumstearylfumarat 50g

kolloidales Siliziumoxid 50g

Herstellungsverfahren

Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6mm gegeben, anschließend in einer geeigneten Mischvorrichtung 20 Minuten gemischt und in 125-mg-Tabletten verpreßt, wobei Preßstempel von 6mm Durchmesser mit flachen Stoßen verwendei wurden. Die Auflösungszeit der Tabletten betrug etwa 60 Sekunden.

Beispiel 9

2000 Flaschen mit jeweils 125 ml Inhalt, die jeweils eine Lösung von 25 mg N-(1-Azabicyclo^.2.2]oct-3-y!-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benidmid enthalten, wurde wie folgt hergestellt:

N-(1-Azabicyclo^.2.21oct-3-yl-2-cyclopropy!methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 50g

Sorbit 120000g

Sorbinsäure 250g

Zitronensäure 250g

destilliertes Wa jserq.s. 250I

Geschmacksstoffe q.s.

Herstellungsvorschrift

Das N-(1 -Azabicyclo^.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmetho,xy-4-amino-5-chlor-benzamid und die Sorbinsäure wurden in 1501 Wasser gelöst und !."schließend Sorbit, Zitronensäure und Geschmacksstoffe unter Rühren bis zur Auflösung zugegeben.

Dieses Gemisch wurde auf 250I verdünnt und unter Verwendung einer geeigneten Abfüllmaschine in 125-ml-Flaschen abgefüllt.

Beispiel 10

10000 Ampullen, die jeweils 0,5 mg N-(1-Azabicylo[2.2.2joct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

N-(1 -Azabicyclo^. 2.2)oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 5g

Natriumchlorid 250g

Milchsäure 7 g

1 N wäßrige Natronlauge bis zu pH = 3

Wasser für Injektion q. s. 5Ol

Herstellungsvorschrift

Das N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, die Milchsaure und das Natriumchlorid wurden in 401 Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit der wäßrigen Natronlauge auf eine pH-Wert von 3 neutralisiert, auf 50! verdünnt, anschließend durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter gegeben und unter Sterilbedingungen in 5-ml-Glasampul!en auf übliche Art und Weise abgefüllt.

Beispiel 11

5000 Suppositorien, die jeweils 1 mg N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden wie folgt hergestellt:

N-(1-Aiabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5chlor-benzamid 5g

Theobroma-Öl 9995g

Herstellungsvorschrift

Das Theobroma-Öl wurde geschmolzen und die aktive Verbindung darin suspendiert. Das C smisch wurde dann in geeignete Formen für Suppositorien gegossen, so daß Suppositorien von 2g erhalten wurden.

Beispiel 12

100000 Kapseln, die jeweils 1 m N-(1-Azabicyclo|2.2.2.]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden wie folgt hergestellt:

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 100g

Lactose 10500 g

Maisstärke 9000g

kolloidales Siliziumdioxid 200g

Magnesiumstearat 200g

Herstellungsvorschrift

Alle Pulver wurden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6mm gegeben und danach 20 Minuten vermischt, wonach sie in 100000 Kapseln einer geeigneten Größe unter Verwendung einer Füllmaschine verteilt wurden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Benzamiden, sowie gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel >2

GONHR'

(D

worin R¹ Wasserstoff, eine C^-Alxylgruppe oder eine Acetylgruppe, R² Halogen, R³ eine Gruppe der Formel

(ID

(III)

worin R⁵ Wasserstoff oder eine Phenylgruppe oder eine nicht aromatische cyclische Ethergruppe bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, R⁴ eine C^-Cycloalkyl-, Cyclohexenyl-, C₁^-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Tetrahydrofuryl-, 1,3-Dioxolanyl- oder Phenoxygruppe bedeuten, m gleich 0,1,2, 3 oder 4 ist, mit der Voraussetzung, daß, wenn m 0 darstellt, R⁴ nur eine Ca^-Cycloalkyl- oder Tetrahydrofurylgruppe bedeutet, dadurch hergestellt wird, daß 1. eine Benzosäure der allgemeinen Formel
»2

(IV)

0OH

)(CH₂)_m-R⁴

oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen Formel R³NH₂

(V)

worin R¹, R², R³ und R⁴ und m wie weiter oben deiiniert sind, umgesetzt wird oder 2. worin R³ eine Gruppe mit der Formel (III) ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Vl)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel W-CH₂-R⁵,

worin R¹, R², R⁴, R⁵, m und η wie oben definiert sind und W ein Halogen oder eine Sulfonatgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
3. ein 2-Hydroxybenzamid der allgemeinen Formel

R²

S .

OONHR³