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DE2540633C2 - - Google Patents

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DE2540633C2
DE2540633C2 DE2540633A DE2540633A DE2540633C2 DE 2540633 C2 DE2540633 C2 DE 2540633C2 DE 2540633 A DE2540633 A DE 2540633A DE 2540633 A DE2540633 A DE 2540633A DE 2540633 C2 DE2540633 C2 DE 2540633C2
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DE
Germany
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acid
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mol
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DE2540633A
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DE2540633A1 (de
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Rolf Dr. 6507 Ingelheim De Banholzer
Rudolf Dr. 6200 Wiesbaden De Bauer
Alex Dr. Heusner
Werner Dr. 6507 Ingelheim De Schulz
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
worin R die Methylgruppe und R′ eine β-Halogen- oder β-Hydroxyethylgruppe oder R eine β-Halogen- oder β-Hydroxyethylgruppe oder R′ die Methylgruppe bedeuten, wobei X⊖ ein pharmakologisch unbedenkliches Anion, vorzugsweise ein Halogenatom darstellt, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die neuen Zwischenprodukte der Formel
worin R₁ eine β-Hydroxy- oder β-Halogenethylgruppe bedeutet, zur Herstellung der oben angeführten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
R′-Y (III)
worin R′ die oben angeführte Bedeutung hat und Y eine als Anion abspaltbare reaktive Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest einer geeigneten Sulfonsäure wie Toluol- oder Methansulfonsäure bedeutet; die so erhaltene Verbindung wird erforderlichenfalls in ein Salz mit einem pharmakologisch verträglichen Anion überführt. Die Herstellung der Verbindungen, worin R′ eine β-Halogenethylgruppe bedeutet, kann zweckmäßigerweise auch durch Halogenierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen erfolgen.
Die Quaternierung kann in einem organischen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Aceton durchgeführt werden. Der geeignete Temperaturbereich liegt zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II lassen sich herstellen durch Umsetzung von Benzilsäurenortropinester mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R₁-Y (IV)
worin R₁ und Y die oben angeführten Bedeutungen besitzen, unter den oben für die Quaternierung angegebenen Bedingungen. Gewünschtenfalls können auch hier wieder die β-halogenethylsubstituierten Verbindungen aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführen.
Der Benzilsäurenortropinester ist bekannt und kann nach dem Verfahren von Pfleger et. al., Arzneim. Forsch. 17, 719 (1967) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Besonders wirksam sind die Isomeren, worin R die Methylgruppe und R′ die β-Fluorethylgruppe bedeutet. Die Verbindungen sind besonders gut geeignet zur Behandlung von Spasmen und Bronchialspasmen sowie zum Einsatz bei überhöhter Magensekretion. Als Einzeldosis für die orale Anwendung kommt dabei eine Wirkstoffmenge von 5-350 mg in Betracht.
Die spasmolytische Wirkung am isolierten Meerschweinchenrectum nach Magnus wurde mit Acetylcholin als Spasmogen geprüft.
Die Überlegenheit ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle:
Verbindungrelative Spasmolyse
Benzilsäure-N-ethyl-nortropinester-methobromid1 (Vergleich, Wirkung = 1 gesetzt)
Beispiel 28,0 Beispiel 51,7 Beispiel 1212,1 Beispiel 138,0 Beispiel 182,0 Beispiel 194,5
Die Überlegenheit beträgt also das 1,7- bis 12,1fache der Vergleichsverbindung.
Geeignete pharamzeutische Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver.
Zur Behandlung bronchospasmolytischer Atemwegserkrankungen werden die Wirkstoffe in üblicher Weise zur Aerosolen verarbeitet und in Spraydosen (vorzugsweise mit Dosiereinrichtung) abgefüllt. Als therapeutische Einzeldosis kommt hier eine Menge von 5-300 γ, vorzugsweise 20-150 γ, in Frage, entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 0,007-1,0%. Als bevorzugter Wirkstoff kommt hier das Benzilsäure-N-β-fluorethylnortropinestermethobromid in Frage.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
1. Benzilsäure-N-β-fluorethyl-nortropinester- hydrochlorid
146,0 g (0,434 Mol) Benzilsäurenortropin, 60,6 g (0,477 Mol) 2-Bromfluorethan und 101,1 g (0,954 Mol) Natriumcarbonat werden in 1200 ml Acetonitril 10 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abdestillieren von Acetonitril wird der organisch-anorganische Rückstand in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen und die alkalische Wasserphase mit Methylenchlorid wiederholt extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Absaugen des Natriumsulfats wird mit Chlorwasserstoff wie üblich das Benzilsäure-N- β-fluorethyl-nortropinester-hydrochlorid hergestellt.
Ausbeute: 131,3 g (91,2% d. Th.) Weiße Kristalle (Methanol-Ether), Schmp. 209°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
2. Benzilsäure-N-β-fluorethylnortropinester-methobromid
109,9 g (0,287 Mol) Benzilsäure-N-β-fluorethylnortropinester (aus dem Hydrochlorid auf übliche Weise hergestellt) werden in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 450 ml abs. Methylenchlorid und 300 ml abs. Acetonitril, gelöst und mit 136,1 g (1,433 Mol) Methylbromid bei Zimmertemperatur quaterniert.
Nach 3 Tagen wird das Kristallisat abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 50°C und einem Vakuum von 16 mbar getrocknet.
Ausbeute: 129,8 g (94,7% d. Th.) Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmp. 192-193°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
3. Benzilsäuretropinester-β-fluorethobromid
7,0 g (0,02 Mol) Benzilsäuretropinester und 2,8 g (0,022 Mol) 2-Fluorethylbromid werden in 50 ml abs. Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Mit zunehmender Umsetzung fallen aus der Reaktionslösung Kristalle aus. Innerhalb der Reaktionsdauer von einer Woche werden weitere 2,8 g (0,022 Mol) 2-Fluorethylbromid zugegeben. Nach beendigter Umsetzung werden die Kristalle abgesaugt und mit Methylenchlorid gewaschen.
Ausbeute: 8,1 g (85,0% d. Th.) Weiße Kristalle (Methanol-Ether), Schmp. 242-243°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
4. Benzilsäure-N-β-hydroxyethylnortropinester- hydrochlorid
44,9 g (0,12 Mol) Benzilsäurenortropinester- hydrochlorid, 15,0 g (0,12 Mol) Bromethanol und 25,4 g (0,24 Mol) Natriumcarbonat werden in 200 ml Acetonitril unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden Reaktionsdauer werden weitere 7,5 g (0,06 Mol) Bromethanol zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionsdauer von 6 Stunden wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels der organisch-anorganische Rückstand in Wasser-Methylenchlorid aufgenommen und die alkalische Wasserphase mit Methylenchlorid wiederholt extrahiert.
Die vereinigten Methylchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Destillationsrückstand kristallisiert und kann ohne Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden.
Ausbeute nahezu quantitativ. Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmp. 121-122°C.
Auf übliche Art und Weise kann das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden: Weiße Kristalle (Methanol-Ether), Schmp. 203°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
5. Benzilsäure-N-β-chlorethylnortropinester- hydrochlorid
11,0 g (0,026 Mol) Benzilsäure-N-β-hydroxyethylnortropinester- hydrochlorid werden in 50 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand zur Hydrolyse mit 30 ml Wasser versetzt. Nach Stehen bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Wasser im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand, der keine saure Reaktion mehr zeigen darf, wird aus Aceton-Ether umkristallisiert und bei 50°C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 9,5 g (82,7% d. Th.) Hydrochlorid Weiße Kristalle (Ethanol/Ether), Schmp. 227°C (Zers.).
6. Benzilsäure-N-β-chlorethylnortropinester- methobromid
1,6 g (0,005 Mol) Benzilsäure-N-β-chlorethylnortropinester (aus dem Hydrochlorid auf übliche Art und Weise hergestellt), werden in einer Lösung von 10 ml abs. Acetonitril mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylbromid bei Zimmertemperatur quaterniert.
Nach 3 Tagen wird das Kristallisat abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 50°C unter einem Vakuum von 16 mbar getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (90,9% d. Th.) Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmp. 194-195°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
7. Benzilsäure-N-β-hydroxyethylnortropinester- methobromid
5,0 g (0,013 Mol) Benzilsäure-N-β-hydroxyethylnortropinester werden in einer Lösung von 20 ml abs. Methylenchlorid und 15 ml abs. Acetonitril mit 6,2 g (0,065 Mol) Methylbromid bei Zimmertemperatur quaterniert. Innerhalb von 4 Tagen werden weitere 6,2 g (0,065 Mol) Methylbromid als Acetonitrillösung zugegeben. Danach wird das Kristallisat abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 50°C im Vakuum von 16 mbar getrocknet.
Ausbeute: 5,0 g (80,1% d. Th.) Weiße Kristalle (Methanol-Ether), Schmp. 221-222°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
8. Benzilsäuretropinester-β-hydroxyethobromid
12,0 g (0,0341 Mol) Benzilsäure-tropinester werden in 100 ml abs. Acetonitril mit 8,5 g (0,068 Mol) Bromethanol unter Rückfluß erhitzt. Aus der Lösung fallen mit fortschreitender Umsetzung allmählich weiße Kristalle aus. Nach 6½ Stunden werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 50°C unter einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 15,6 g (95,9% d. Th.) Weiße Kristalle (Methanol), Schmp. 256-257°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
9. Benzilsäuretropinester-β-chlorethobromid
9,5 g (0,0193 Mol) Benzilsäuretropinester-β- hydroxyethobromid werden in 70 ml Thionylchlorid 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand zur Hydrolyse mit 80 ml Wasser versetzt. Nach 3½stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird nach Klärung mit Aktivkohle die saure Lösung mit Natriumcarbonat auf einem pH-Wert von 5-6 gebracht und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mit abs. Ethanol zur Entfernung von Natriumchlorid extrahiert. Durch übersättigen mit Ether tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt, mit einem Ethanol-Ether-Gemisch gewaschen und bei 50°C unter einem Vakuum von 16 mbar getrocknet.
Ausbeute: 7,8 g (79,0% d. Th.) Weiße Kristalle (Ethanol-Ether), Schm. ∼100°C. Enthält Kristallalkohol.

Claims (5)

1. Benzilsäure-N-methyl-N-β-halogen-(bzw. β-hydroxy)ethyl- nortropinester der Formel worin R die Methylgruppe und R′ eine β-Halogen- oder β-Hydroxyethylgruppe oder R eine β-Halogen- oder β-Hydroxyethylgruppe oder R′ die Methylgruppe bedeuten, wobei X⊖ ein pharmakologisch unbedenkliches Anion, vorzugsweise ein Halogenatom darstellt.
2. Verbindungen der Formel worin R₁ eine β-Hydroxy- oder β-Halogenethylgruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze, insbesondere mit einem pharmakologisch unbedenklichen Anion.
3. Benzilsäure-N-β-fluorethylnortropinester-methobromid.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R, R′ und X⊖ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen zukommen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der FormelR′-Y (III)worin R′ die oben angeführte Bedeutung hat und Y eine als Anion abspaltbare reaktive Gruppe bedeutet, umsetzt, und die so erhaltene Verbindung erforderlichenfalls in ein Salz mit einem pharmakologisch verträglichen Anion überführt.
5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Wirkstoff nach Anspruch 1 oder 3.
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