Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50 , und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigsäure oder Aceton durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von 1 1-(8-Alkyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 11 -dihydro- dibenzo[b,e]thiepin die entsprechenden 11-(8-Alkyl-3a nortropanyloxy)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5- oxide erhält.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholin- und Histamintoxizitätstests am Meerschweinchen, den Mydriaseeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt. Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel III, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs. Benzol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.
B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären or ganischen Base, wie Triäthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3a-d-, bzw. Nortropan-3ss-ol-derivat) im gleichen Lösungsmittel zutropfen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel V auf an sich bekannte Weise verestert, z. B. indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, worin XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, die Verbindung der Formel V mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb, worin XlI für -Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung der Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleitet, oder c) zur Herstellung der Verbindung der Formel IIIc Verbindungen der Formel IIId, worin XIIt für Brom oder Chlor steht, mit Metalllluoriden behandelt,
oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb die Verbindung der Formel V mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.
Bei Verfahren a) wird als unter den Reaktionsbe dingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.
Als Lösungsmittel in Verfahren b) kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden. Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom-Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
In Verfahren d) kann als Thionylhalogenid z. B.
Thionylchlorid oder -bromid, als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid -tribromid oder -pentachlorid eingesetzt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
6,1 1-Dihydro-1 1-(3a-tropanyloxy) dibenzo [b,e]thiepin-5-oxid
Zu einer Lösung von 10,5 g 6,11-Dihydro-11-(3a tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin in 45 ml Eisessig gibt man 2,8 ml 400/oige Wasserstoffperoxidlösung und rührt das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wird die Reaktionslösung mit 70 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und mit 250/oiger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Atherextrakte- über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird sodann mit Fumarsäure in Äthanol in das Hydrogenfumarat übergeführt.
Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 125127O.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6,11 -Dihydro- 11-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin kann folgendermassen hergestellt werden:
14,0 g 6,1 1-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-1 1-ol werden in 40 ml abs. Xylol mit 7,3 g Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 70" erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,0 g Calciumchlorid zugegeben und die Xylolphase unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropen (Tropan-3a-ol) und 24,6 g Natriumkarbonat in 50 ml abs. Xylol zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der Salzsäureauszug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Nach Trocknen des Atherauszuges über Natriumsulfat wird eingeengt und der ölige Rückstand destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 190-2000 und 0,02 Torr übergeht.
Beispiel 2
11-(8-Athyl- 3 a-nortropanyloxy)-6,1 1- dihydro-dibenzo [b,e]thiepin-5-oxid
Wird analog wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten.
Smp. des Hydrogenfumarats 1340 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 11-(8-Äthyl- 3 a-nortropanyloxy)-6, 11 -dihydrodibenzo [b, e] thiepin kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu 22,7 g 6,1 1-Dihydrodibenzo [b,e] thlepin-1 1-ol in 50 ml abs. Benzol leitet man unter Eiskühlung während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein. Anschliessend wird die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrock net und nochmals vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann in.80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 15,5 g N-Athylnortropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässerige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in das Methansulfonat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-200" schmilzt.
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