Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betnfft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin R1 und R2 Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und n eine Zahl von 2-5 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeuten R3 und R4 Halogen, n 2 und Rt und R2 Äthyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R3 Chlor, R4 Fluor, n 2 und R1 und R2 Äthyl, d. h. besonders bevorzugt ist die Herstellung von
7-Chlor-1 f2aiäthylaminoäthyl) 5 -(2-fluorphenyl) -1 ,3-dihydro-2H
1 ,4-benzodiazepin-2-on.
Die Alkylreste umfassen geradkettige und ver zweigte Gruppen mit 1-7, vorzugsweise 1 4 Kohlen- stoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2 R", R4 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert.
Verbindungen der Formel II können aus 2-Aminobenzophenonen der Formel
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hergestellt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann wie folgt vorgegangen werden: Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Haloalkanoylhalogenid der Formel YCO(cH2)n - 1Y, worin Y Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, wie z. B. Bromacetylbromid, gelangt man zu einer Verbindung der Formel
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worin Y Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet.
Die so erhaltene Verbindung der Formel IV wird weiter mit einem Diniederalkylamin der Formel HNR1R2 worin Rl und R2 niederes Alkyl bedeuten, wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin und dgl. unter Bildung einer Verbindung der Formel
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umgesetzt.
Diese Verbindung der Formel V wird im nächsten Schritt mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei beide Carbonylfunktionen unter Bildung einer Verbindung der Formel
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reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel VI werden darauf mit einem selektiven Oxydationsmittel behandelt, um die Hydroxylgruppe wieder in eine Ketogruppe zu überführen. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel
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Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. MnO2, CrOs SeO2, AgO und dgl.
Die Verbindungen der Formel VII werden darauf mit Phthalimidoacetylchlorid behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel
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erhält.
Im nächsten Schritt wird diese Phthaloylgruppe entfernt. Die Cyclisation einer in der besagten Weise erhaltenen Ausgangsverbindung der Formel II zu einem Benzodiazepin der Formel I erfolgt zweckmässig insitu.
Das folgende Reaktionsschema soll die Reaktionsstufen näher erläutern, wobei die Symbole Rl, R2, R3, R4, n und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
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Die Reaktionsbedingungen und die Auswahl der Lösungsmittel für jeden in dem vorangegangenen Schema mit einem Buchstaben bezeichneten Schritt sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Reaktionsbedingungen umfassen allgemeine und bevorzugte Bereiche. Ähnliches gilt für die anzuwendenden Lösungsmittel.
Tabelle I
Reaktionsbedingungen Lösungsmittel Reaktion allgemein bevorzugt allgemein bevorzugt A unterhalb 500-800 jedes inerte Benzol
Raumtemperatur bis organische
Rückflusstemperatur Lösungsmittel des Lösungsmittels B unterhalb 200-300 jedes inerte Dichlormethan
Raumtemperatur bei organische
Atmosphärendruck bis Lösungsmittel 1600 im Autoklaven C Raumtemperatur bis 35 -80 jeder Äther wie Tetrahydrofuran
Rückflusstemperatur Äthyl äther,
des Lösungsmittels Butyläther,
Tetrahydrofuran D -10" bis 100" Bei oder um jedes inerte Chloroform
Raumtemperatur Lösungsmittel Essigsäure (230) E Raumtemperatur bis 60 -80 jedes inerte Tetrahydrofuran
Rückflusstemperatur organische Benzol des Lösungsmittels Lösungsmittel F -100 bis Bei oder um jedes inerte Äthanol
Rückflusstemperatur Raumtemperatur organische Chloroform des Lösungsmittels Lösungsmittel
Alle Temperaturen sind in Celsius angegeben
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I zeigen ausgeprägte pharmazeutische Aktivität, besonders als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva und Hypnotika.
Eine besonders wirksame Verbindung ist das 7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Im fogenden Beispiel sind alle Temperaturen in "Celsius angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 75 g (0,202 Mol) 2-Brom-4'-chlor-2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid in 325 ml Dichlormethan wird mit 17,7 g (0,242 Mol) Diäthylamin behandelt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und fügt weitere 17,7 g Diäthylamin zu und lässt die Reaktionsmischung weitere 2,5 Stunden stehen. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser und 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in 150 ml Benzol gelöst und durch 400 g Fluorisil filtriert. Das Produkt wird mit Benzol und dann mit Äther eluiert.
Die Ätherfraktionen werden eingedampft und das Produkt aus Äther und dann aus einer Mischung von Äther/Petroläther kristallisiert, wobei man 4'-Chlor-2-diäthylamino-2'-(2-fluor benzoyl)-acetanilid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 48-59"erhält. Die Benzolfraktionen werden eingedampft, wobei man weiteres Produkt als Öl erhält, das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann.
Eine Lösung von 8,7 g (0,229 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 55,6 g (0,153 Mol) 4'-Chlor-2-diäthylamin2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Es werden weitere 5,8 g (0,153 Mol) Lithiumaluminiumhydrid hinzugefühgt und die Reaktionsmischung eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Überschuss des Reagenz mit 10 ml Wasser zerstört. Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat -wird - zugefügt--bis-l die - Emulsion koaguliert. Der Niederschlag wird über Celit filtriert und mit Dichlormethan gewaschen.
Die Filtrate werden vereint und zur Trockene eingedampft, wobei man 5-Chlor-2-(2-diäthylamino äthylamino)-2'-fluorbenzhydrol als Öl erhält, das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann.
Eine Lösung von 5 g (0,142 Mol) 5-Chlor-2-(2-diäthylamino äthyl- amino)-2'-fluorbenzhydrol in 125 ml Xylol wird mit 6,1 g (0,071 Mol) Mangandioxyd behandelt und die Reaktionsmischung unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 15 ml Benzol gelöst und an 150 g Silicagel chromatographiert. Die Kolonne wird zuerst mit 500 ml Benzol und 500 ml Dichlormethan eluiert. Beide Fraktionen werden verworfen und die Kolonne dann mit 300 ml Äther eluiert.
Die Ätherfraktionen werden mit einem Überschuss an äthanolischer Salzsäure behandelt, zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Ö1 aus einer Mischung von Isopropanol und Äther kristallisiert, wobei man 5- Chlor-2-(2-diäthylaminoäthylamino)2'-fluorbenzophenon vom Schmelzpunkt 130-138 erhält.
Eine Lösung von 4 g (0,0114 Mol) 5-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenon und 5 g (0,0228 Mol) Phthalimidoacetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und das Produkt in Dichlormethan (dreimal 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, mit 100 mol gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Ö1 wird in 100 ml Benzol gelöst, mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt und die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Das Salz wird aus Isopropanol und dann aus einer Mischung von Methanol und Äther kristallisiert, wobei man 4'-Chlor-2'- (2-fluorbenzoyl)- N-(2-diäthylaminoäthyl)2-phthalimidoacetanilid-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 268-274 (verschlossenes Röhrchen) erhält.
Eine Lösung von 2 g (0,0037 Mol) 4-Chlor-2'-(2-fluorbenzoyl)-N-(2-diäthyl aminoäthyl)-2-phthalimido acetanilid in 30 ml Äthanol und 30 ml Chloroform wird mit 0,55 g (0,011 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und die Lösung 17 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, mit 100 mol verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit Äther (2X200 ml) extrahiert. Die Ätherphasen werden vereint und mit 150 ml 5 /o Salzsäure extrahiert, dann mit verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 200 ml Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende Ö1 wird aus einer Mischung von ither/Petroläther kristallisiert, wobei man:weisse- StSbchen von 7-Chlor- 1 -(2-diäthylaminoäthyl)- 5-(2-fluorphenyl)-1 ,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 80-84 erhält.
Eine Lösung von 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)- 5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Äthanol wird mit einer äquimolaren Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Ö1 aus Athanol/Ather kristallisiert, wobei 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)- 5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H 1 ,4-benzodiazepin-2-on-monohydrochlorid erhalten wird, Schmelzpunkt 2022030.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
The invention concerns a process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the formula
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where R1 and R2 are alkyl with up to 7 carbon atoms, R3 and R4 are hydrogen, halogen or trifluoromethyl and n is a number from 2-5.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, R3 and R4 are halogen, n 2 and Rt and R2 are ethyl. In a particularly preferred embodiment, R3 is chlorine, R4 is fluorine, n is 2, and R1 and R2 are ethyl, i. H. the production of
7-chloro-1 (ethylaminoethyl) 5 - (2-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-2H
1, 4-benzodiazepin-2-one.
The alkyl radicals include straight-chain and branched groups with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
The term halogen includes all four halogens, i. Chlorine, bromine, iodine and fluorine unless otherwise stated.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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wherein R1, R2, R ", R4 and n have the above meaning, cyclized.
Compounds of the formula II can be prepared from 2-aminobenzophenones of the formula
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getting produced.
To prepare the starting materials, the following procedure can be used: By reacting a compound of the formula III with a haloalkanoyl halide of the formula YCO (cH2) n-1Y, where Y is halogen, preferably bromine or chlorine, such as. B. bromoacetyl bromide, a compound of the formula is obtained
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wherein Y is halogen, preferably bromine or chlorine.
The compound of formula IV thus obtained is further treated with a di-lower alkylamine of the formula HNR1R2 wherein Rl and R2 are lower alkyl, such as, for example, B. dimethylamine, diethylamine and the like. To form a compound of the formula
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implemented.
This compound of formula V is treated in the next step with a chemical reducing agent, e.g. Treated lithium aluminum hydride, both carbonyl functions to form a compound of the formula
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be reduced.
The compounds of the formula VI are then treated with a selective oxidizing agent in order to convert the hydroxyl group back into a keto group. A compound of the formula is obtained
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Suitable oxidizing agents are e.g. B. MnO2, CrOs SeO2, AgO and the like.
The compounds of the formula VII are then treated with phthalimidoacetyl chloride, a compound of the formula
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receives.
In the next step this phthaloyl group is removed. The cyclization of a starting compound of the formula II obtained in said manner to give a benzodiazepine of the formula I is advantageously carried out in situ.
The following reaction scheme is intended to explain the reaction stages in more detail, the symbols R1, R2, R3, R4, n and Y having the meanings given above.
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The reaction conditions and the selection of solvents for each step designated with a letter in the previous scheme are summarized in the following table. The reaction conditions include general and preferred ranges. The same applies to the solvents to be used.
Table I.
Reaction conditions solvent reaction generally preferred generally preferred A below 500-800 any inert benzene
Room temperature to organic
Reflux temperature solvent of solvent B below 200-300 any inert dichloromethane
Room temperature at organic
Atmospheric pressure to solvent 1600 in the autoclave C room temperature to 35 -80 any ether such as tetrahydrofuran
Reflux temperature ethyl ether,
the solvent butyl ether,
Tetrahydrofuran D -10 "to 100" At or around each inert chloroform
Room temperature solvent acetic acid (230) E room temperature to 60-80 any inert tetrahydrofuran
Reflux temperature organic benzene solvent solvent F -100 to at or around any inert ethanol
Reflux temperature room temperature organic chloroform of the solvent solvent
All temperatures are given in Celsius
The compounds of formula I obtainable according to the invention show pronounced pharmaceutical activity, especially as tranquillizers, muscle relaxants, anticonvulsants and hypnotics.
A particularly effective compound is 7-chloro-1 - (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
In the example below, all temperatures are given in "Celsius".
example
A solution of 75 g (0.202 mol) of 2-bromo-4'-chloro-2 '- (2-fluorobenzoyl) acetanilide in 325 ml of dichloromethane is treated with 17.7 g (0.242 mol) of diethylamine. It is left to stand overnight at room temperature and a further 17.7 g of diethylamine are added and the reaction mixture is left to stand for a further 2.5 hours. The solution is washed with 500 ml of water and 200 ml of saturated saline solution, stirred with activated charcoal and anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The oil that remains is dissolved in 150 ml of benzene and filtered through 400 g of Fluorisil. The product is eluted with benzene and then with ether.
The ether fractions are evaporated and the product is crystallized from ether and then from a mixture of ether / petroleum ether, 4'-chloro-2-diethylamino-2 '- (2-fluoro benzoyl) acetanilide as white prisms with a melting point of 48-59 The benzene fractions are evaporated to give further product as an oil which can be used further without purification.
A solution of 8.7 g (0.229 mol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of dry tetrahydrofuran is cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere and treated dropwise with a solution of 55.6 g (0.153 mol) of 4'-chloro-2-diethylamine2 '- (2 -fluorobenzoyl) acetanilide in 150 ml of dry tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then refluxed for one hour. A further 5.8 g (0.153 mol) of lithium aluminum hydride are added and the reaction mixture is refluxed for one hour, cooled to room temperature and the excess of the reagent is destroyed with 10 ml of water. A saturated solution of sodium bicarbonate is added until the emulsion is coagulated. The precipitate is filtered through Celite and washed with dichloromethane.
The filtrates are combined and evaporated to dryness, 5-chloro-2- (2-diethylamino-ethylamino) -2'-fluorobenzhydrol being obtained as an oil which can be used further without purification.
A solution of 5 g (0.142 mol) of 5-chloro-2- (2-diethylamino ethyl-amino) -2'-fluorobenzhydrol in 125 ml of xylene is treated with 6.1 g (0.071 mol) of manganese dioxide and the reaction mixture is stirred 6 Heated to reflux for hours. The solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining oil is dissolved in 15 ml of benzene and chromatographed on 150 g of silica gel. The column is first eluted with 500 ml of benzene and 500 ml of dichloromethane. Both fractions are discarded and the column is then eluted with 300 ml of ether.
The ether fractions are treated with an excess of ethanolic hydrochloric acid, evaporated to dryness and the remaining oil is crystallized from a mixture of isopropanol and ether, 5-chloro-2- (2-diethylaminoethylamino) 2'-fluorobenzophenone having a melting point of 130-138 .
A solution of 4 g (0.0114 mol) of 5-chloro-2- (2-diethylaminoethylamino) -2'-fluorobenzophenone and 5 g (0.0228 mol) of phthalimidoacetyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran is heated to reflux for 17 hours and then to Evaporated dry. The residue is made basic with a sodium bicarbonate solution and the product is extracted into dichloromethane (three times 100 ml). The organic phases are combined, washed with 100 mol of saturated salt solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil is dissolved in 100 ml of benzene, an excess of ethanolic hydrochloric acid is added and the resulting solution is evaporated to dryness in vacuo.
The salt is crystallized from isopropanol and then from a mixture of methanol and ether, 4'-chloro-2'- (2-fluorobenzoyl) - N- (2-diethylaminoethyl) 2-phthalimidoacetanilide hydrochloride as white prisms with a melting point of 268 -274 (sealed tube).
A solution of 2 g (0.0037 mol) of 4-chloro-2 '- (2-fluorobenzoyl) -N- (2-diethyl aminoethyl) -2-phthalimido acetanilide in 30 ml of ethanol and 30 ml of chloroform is mixed with 0.55 Treated g (0.011 mol) of hydrazine hydrate and the solution allowed to stand for 17 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness, made basic with 100 mol of dilute ammonium hydroxide and extracted with ether (2X200 ml). The ether phases are combined and extracted with 150 ml of 5 / o hydrochloric acid, then made basic with dilute ammonium hydroxide and extracted with 200 ml of ether. The ether phase is washed with saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The remaining oil is crystallized from a mixture of ither / petroleum ether, whereby: white sticks of 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) - 5- (2-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-one of melting point 80-84 is obtained.
A solution of 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-one in ethanol is mixed with an equimolar amount of ethanolic hydrochloric acid. The reaction solution is then evaporated under reduced pressure and the remaining oil is crystallized from ethanol / ether, 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) - 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H 1, 4- benzodiazepin-2-one monohydrochloride, melting point 2022030.