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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Dihydrobenzodiazepinen der allgemeinen Formel :
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worin Rl Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und Rg und R4 jeweils Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeuten und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, Rz, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X eine geeignete austretende Gruppe, vor allem ein Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe darstellt cyclisiert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin Ru und R4 Wasserstoff bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ru und R4 jeweils Wasserstoff und Rl Chlor oder Brom bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ru und R4 Wasserstoff, Rl Chlor und R3 Methyl oder Wasserstoff bedeuten.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod, wenn nicht ausdrücklich anderweitig angegeben. Der Ausdruck "nieder-Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7 Kohlenstoffatomen in der Kette wie beispielsweise Methyl, Äthyl usw.
Die Durchführung der in J. Org. Chem. 28,2456 (1963) beschriebenen Synthesemethoden hat gezeigt, dass die gewünschten Verbindungen infolge Nebenreaktionen nicht in Ausbeuten erhalten werden, die derartige Verfahren sehr attraktiv erscheinen lassen. Teilweise beanspruchen diese Verfahren einen kost-
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spieligen apparativen Aufwand oder umfassende Vorsichtsmassnahmen infolge Verwendung von Katalyse- toren und von toxischen oder korrosiven Ausgangsmaterialien (Äthylenimin, Aluminiumchlorid). Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung der Verfahrensendprodukte in einfacher und unbeschränkter Weise, da auch in 1-Stellung alkylsubstituierte Verbindungen direkt zugänglich sind und liefert diese in besseren Ausbeuten, als dies beim Stand der Technik der Fall ist.
Um Verbindungen der Formel II oben zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I oben zu cyclisieren, werden die ersteren erwärmt, vorzugsweise auf Temperaturen, die zwischen ungefähr 50 C und ungefähr 2500 C liegen. In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Säurebindemittels zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Wenn ein Säurebindemittel zur Verwendung gelangt, kann dasselbe im Überschuss zugesetzt werden, so dass es als Reaktionsmedium dienen kann, in welchem der Ringschluss durchgeführt wird. Durch diese einfache Massnahme kann die Umsetzung in einer einzigen Substanz als Reaktionsmedium durchgeführt werden, die gleichzeitig einem doppelten Zweck dient : nämlich als Säurebindemittel und als Reaktionsmedium.
Vorzugsweise wird jedoch der Ringschluss durch einfaches Erwärmen einer Verbindung der Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Säurebindemittels durchgeführt. Bei dieser letzteren Arbeitsmethode ist jedoch Rühren bevorzugt. In einer weiteren, jedoch weniger bevorzugten Ausführungsform, kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Repräsentative Beispiele von inerten organischen Lösungsmitteln, die in dieser Verfahrensvariante benützt werden können, sind Xylol, Toluol usw., halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol usw., Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chinolin, ein niederer Alkanol wie Methanol, ein Äther wie bis (2-Methoxyäthyl)-äther und jedes andere geeignete inerte organische Lösungsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Temperaturbereich, in welchem die Cyclisation durchgeführt wird, zwischen ungefähr 50 und ungefähr 250 C.
Verbindungen der Formel II existieren in zwei isomeren Formen, nämlich in der syn-Form und in der anti-Form. Ein entsprechendes Isomerengemisch lässt sich auftrennen und jedes der so erhaltenen Stereoisomeren lässt sich zu Verbindungen der Formel I in der oben beschriebenen Weise cyclisieren. Auch das Isomerengemisch selbst, also ohne vorausgehende Trennung, lässt sich in der oben beschriebenen Weise zu Verbindungen der Formel I umsetzen.
Verbindungen der Formel II sind neu und eignen sich zur Herstellung von pharmazeutisch wichtigen Verbindungen der Formel I. Sie können hergestellt werden, indem man in einem ersten Schritt eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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:Formel :
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worin Ri, R , Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt wird.
Verbindungen der Formel III, worin Z O oder NH bedeutet, sind bevorzugt.
Die erste Stufe dieses Syntheseweges, der zur Herstellung von Verbindungen der Formel II führt, lässt sich bei jeder geeigneten Temperatur und bei jedem geeigneten Druck durchführen. Folglich sind
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die Reaktionsbedingungen bei diesem Reaktionsschritt nicht kritisch. In einer bevorzugten Ausführungsform jedoch werden erhöhte Temperaturen angewendet, beispielsweise die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. So wird in einer Ausführungsform des Verfahrens eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV erhitzt. Die Verbindung der Formel IV kann im Überschuss eingesetzt werden, so dass sie gleichzeitig als Reaktionsmedium dienen kann. In einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann die erste Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Xylol, höhere Alkanole wie Hexanol usw. durchgeführt werden.
Zu berücksichtigen bleibt jedoch, dass bei keiner Variante dieses Verfahrensschrittes eine so hohe Temperatur gewählt wird, die zum Verlust des Lösungsmittels oder zu einer Zersetzung der Reactanten oder des Umsetzungsproduktes Anlass geben kann.
Die zweite Stufe des oben geschilderten Syntheseweges besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Agenz, das in der Lage ist, die endständige Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V durch eine geeignete austretende Gruppe, vor allem ein Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe zu ersetzen. Die Verwendung eines derartigen Agenz liefert dann eine Verbindung der Formel II.
In der bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Gruppe X Brom oder Chlor. Der Ersatz der endständigen Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel V, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel II geschaffen wird, worin X Brom oder Chlor darstellt, wird vorteilhaft durch Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Agenzien bewerkstelligt, die eine derartige austretende Gruppe einführen, wie Thionylbromid, Phosphortribromid usw. Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Es ist für den Fachmann jedoch selbstverständlich, dass jede geeignete austretende Gruppe wie andere Halogene, eine Arylsulfonylgruppe, beispielsweise Tosyl, eine Alkylsulfonylgruppe, wie beispielsweise Mesyl usw. als Gruppe X Verwendung finden kann. Die einzige Anforderung, die an die austretende Gruppe X gestellt werden muss, ist, dass sie sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignet, d. h. dass sie die Bildung einer Verbindung der Formel I durch Ringschluss aus der entsprechenden Verbindung der Formel II ermöglicht. Geeignete Agenzien, um in Verbindungen der Formel V eine geeignete austretende Gruppe einzuführen, sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, p-Toluolsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel II.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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diazepin-hydrochlorid als eine orange gefärbte feste Masse. Aus dieser Verbindung wird die entsprechende Base in Freiheit gesetzt, indem man die feste Masse mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt, mit Methylenchlorid extrahiert und aus dem Extrakt 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-l H-l, 4-benzodiazepin in Form einer gelben gummiartigen Masse gewinnt. Anreiben mit Aceton liefert dieses Produkt in Form gelber Prismen, die bei 172-173 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 2-Amino-5-chlor-benzophenon (60, 0 g, 0, 258 Mol) in Äthanolamin (400 ml, 400 g, 6, 66 Mol) wird unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, in Eiswasser (800 ml) gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Das rohe Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2- (2-Amino- 5-chlor--phenylbenzylidenamino) äthanol, das teils in Form von Kristallen und teils als braunes gummiartiges Produkt anfällt. Man extrahiert mehrere Male mit heissem Hexan und kristallisiert dann den unlöslichen Rückstand aus wässerigem Äthanol.
Man erhält braun gefärbte Kristalle, die bei 118-120 schmelzen.
2- (2-Anino-5-chlor- < x-phenylbenzylidenamino) äthanol (2, 75 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) und Pyridin (1 Tropfen) wird unter Kühlung im Eisbad und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (1, 8 ml, 3, 0 g, 25 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) während 1 h unter Ausschluss von atmosphärischer Feuchtigkeit versetzt. Das Gemisch wird dann gerührt und 2 h am Rückfluss erhitzt.
Man dampft im Vakuum ein. Der gelbe kristalline Rückstand (3, 79 g) wird sorgfältig zu einem Gemisch von Methylenchlorid und eiskalter N-Natriumhydroxydlösung im Überschuss gegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der braune, teilweise kristalline Rückstand aus Hexan und Äther/Pentan umkristallisiert. Man erhält 2- (2-Amino-5-chIor-lX- phenylbenzylidenamino) äthy1chIorid in Folm gelber Prismen, die bei 71-730 schmelzen.
Beispiel 2 : 2- (2-Methylamino-5-chlor-oc-phenylbenzylidenamino) äthylchloridwird unter Rühren in einem grossen Reagenzglas in einem 150-155'erwärmten Ölbad so lange erhitzt, bis die Schmelze
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benzodiazepin als hellbraune gummiartige Masse. Das so erhaltene Produkt wird gereinigt, indem man eine entsprechende benzolische Lösung über neutrales Aluminiumoxid (10 g) (Woelm, Aktivitätsstufe III) filtriert. Eindampfen der Eluate liefert eine orange-gefärbte gummiartige Masse. Umkristallisation aus
Hexan gibt das gereinigte Produkt in Form blassgelber Prismen, die bei 96-980 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
2-Methylamino-5-chlorbenzophenon (20, 0 g, 0, 0813 Mol) in Äthanolamin (200 ml, 200 g, 3, 33 Mol) wird unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt, danach das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 2 1 Wasser gegossen. Der ausgefallene ölige Niederschlag wird durch Dekantation mit Wasser mehrfach ausgewaschen und danach in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2- (2- Methylamino-5-chlor-a ; -phenylbenzylidenamino) äthanol als hochviskoses gelbes Öl.
2- (2-Methylamino-5-chlor- < x-phenylbenzylidenamino) äthanol, ein gelbes Öl (10, 77 g, 37,3 mol), wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit einem Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Thionylchlorid (6, 65 ml, 11, 0 g, 93 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) behandelt. Man isoliert 2- (2-Methylamino-5-chlor-oc-phenylbenzylidenamino) äthylchlorid in der Weise wie in Beispiel 1 für die Isolierung von 2- (2-Amino-5-chlor-a ; -pheny1benzylidenamino) äthylchlorid beschrieben. Das Rohprodukt wird in Form eines dunkel gefärbten Öles erhalten. Es wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne filtriert, die mit neutralem Aluminiumoxid (200 g, Woelm Aktivitätsstufe I) beschickt ist.
Eindampfen der Eluate liefert 2- (2-Methvlamino-5-chtor- < x-phenvlbenzylidenamino) äthylchlorid, das nach Umkristalli- sation aus Hexan und Äther/Pentan in Form gelber Prismen mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76 anfällt.
Beispiel 3: 2-(2-methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid (1 g, 3,26 mol) in
N, N-Dimethylformamid (10 ml) wird in einem Ölbad bei 120 17 h erhitzt und danach weitere 20 min bei 150 . Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in verdünnte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, um das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial zu hydrolisieren. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, das Produkt durch Extraktion mit Äther zurück- gewonnen und in Folm einer dunkelbraunen gummiartigen Masse erhalten.
Diese Masse wird in Benzol gelöst und die Lösung durch eine Kolonne filtriert, die mit neutralem Aluminiumoxid (Woelm Aktivitäts- stufe III, 3 g) filtriert. Die Eluate werden eingedampft und man erhält rohes 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl- 5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in Form einer orangen gummiartigen Masse. Anreiben mit Hexan liefert orange gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 98 o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon-imin (3, 45 g, 14,1 mol) und Äthanolamin (20 ml, 20 g, 328 mMo1) werden unter Rühren 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen ; man erhält einen zähen Niederschlag, der durch Dekantieren mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 2-(2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthanol in Form eines viskosen gelben Öles. Die Base wird mit methanolischer Salzsäure in der üblichen Weise behandelt und man erhält das Hydrochlorid in Form orangeroter Prismen, die bei 212-214 schmelzen.
Die Umwandlung von 2-(2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthanol in 2- (2-Methyl- amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid kann in Analogie zu den Arbeitsvorschriften in den vorstehenden Beispielen durchgeführt werden.
Beispiel 4 : 2-(2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid (0,29 g, 1 mMol) in Xylol (5 ml) wird unter Rühren 18i h am Rückfluss erhitzt und danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äther extrahiert ; die ätherische Schicht wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Eindampfen des Extraktes liefert rohes 7-Chlor-2,3-dihdyro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin in Form einer gelben gummiartigen Masse, die auf Anreiben mit Aceton kristallisiert. Man erhält gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 .
Beispiel 5 : 2-(2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid (0,29 g, 1 mMol) wird mit Chinolin (5 ml) versetzt und unter Rühren in einem Ölbad auf l500 lt h lang erhitzt und das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert und es hinterbleibt ein braunes Öl, das in der in Beispiel 4 angegebenen Weise gereinigt wird. Man erhält 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172 .
Beispiel 6 : 2-(2-Amino-5-chlor-α-pehenylbenzylidenamino)äthylchlorid (0,29 g, 1 mMol) wird mit Äthanol (10 ml) versetzt und mit Natriumcarbonat (0, 2 g, 1,9 mol) behandelt. Das Gemisch wird unter Rühren 18 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 4 angegebenen Weise isoliert. Man erhält eine gelbe gummiartige Masse. Anreiben mit Aceton liefert 7-Chlor-2, 3-dihydro-5- phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172 .
Beispiel 7 : Es wird nach der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift gearbeitet mit dem Unterschied, dass 10 ml Dimethylsulfoxid anstatt Dimethylformamid zur Verwendung gelangen. Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält
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7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in Form einer orange-braunen gummiartigen Masse. Anreiben mit Hexan, dem eine geringe Menge Äther zugesetzt ist, liefert orange-braune Kristalle, die bei 95-98 0 schmelzen.
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 2- (2-Methylamino-5-chIor- (X-phenylbenzylidenamino) äthylch1orid (2 g, 6,5 mol) in bis (2-Methoxyäthyl) äther (20 ml) wird Natriumcarbonat (0, 69 g, 6,5 mol) gegeben und das Gemisch wird gerührt und 42 Stunden am Rückfluss erhitzt. Isolierung und Reinigung des Produktes geschieht in der in Beispiel 3 angegebenen Weise. Man erhält 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5- phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin als dunkelrotes Öl. Umkristallisation aus Hexan liefert gelbe Prismen, die einen Schmelzpunkt von 96 bis 98 besitzen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Dihydrobenzodiazepinen der allgemeinen Formel :
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oder Halogen und Rg und R4 jeweils Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R1, Rz, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine geeignete austretende Gruppe,. vor allem ein Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe darstellt, cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Salz überführt.
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The present invention relates to a new process for the preparation of 1,2-dihydrobenzodiazepines of the general formula:
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where Rl is hydrogen, halogen, preferably chlorine or bromine, nitro or trifluoromethyl, R2 is hydrogen or halogen and Rg and R4 are each hydrogen or lower-alkyl, preferably methyl, and of acid addition salts of these compounds.
The inventive method is characterized in that one compound of the general formula
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where Rl, Rz, R3 and R4 are as defined above and X is a suitable leaving group, especially a halogen or an arylsulfonyl or an alkylsulfonyl group, cyclized and, if desired, the compound obtained is converted into an acid addition salt.
Preferred compounds in the context of the present invention are those of the general formula I in which Ru and R4 are hydrogen. Particularly preferred are compounds of the general formula I in which Ru and R4 are each hydrogen and R1 is chlorine or bromine. Compounds of the formula I in which Ru and R4 are hydrogen, R1 is chlorine and R3 is methyl or hydrogen are very particularly preferred.
The term halogen includes all 4 halogens; H. Bromine, chlorine, fluorine and iodine, unless expressly stated otherwise. The term "lower-alkyl" includes straight or branched hydrocarbon radicals with 1-7 carbon atoms in the chain, such as methyl, ethyl, etc.
Carrying out the synthesis methods described in J. Org. Chem. 28, 2456 (1963) has shown that, as a result of side reactions, the desired compounds are not obtained in yields which make such processes appear very attractive. In some cases, these processes require a cost-
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A lot of equipment or extensive precautionary measures as a result of the use of catalysis and toxic or corrosive starting materials (ethyleneimine, aluminum chloride). The process according to the invention enables the end products to be prepared in a simple and unrestricted manner, since compounds substituted by alkyl in the 1-position are also directly accessible and yields them in better yields than is the case with the prior art.
In order to cyclize compounds of the formula II above to the corresponding compounds of the formula I above, the former are heated, preferably to temperatures which are between about 50.degree. C. and about 2500.degree. In one embodiment of the process according to the invention, a compound of the formula II is converted to a compound of the formula I in the presence of an acid-binding agent. If an acid-binding agent is used, it can be added in excess, so that it can serve as a reaction medium in which the ring closure is carried out. This simple measure enables the reaction to be carried out in a single substance as the reaction medium, which at the same time serves a double purpose: namely as an acid binder and as a reaction medium.
However, the ring closure is preferably carried out by simply heating a compound of the formula II in the absence of a solvent and / or acid-binding agent. In this latter working method, however, stirring is preferred. In a further, but less preferred embodiment, the reaction can be carried out in the presence of an inert organic solvent. Representative examples of inert organic solvents which can be used in this process variant are xylene, toluene, etc., halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, etc., dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, quinoline, a lower alkanol such as methanol, an ether such as bis (2-methoxyethyl ) ether and any other suitable inert organic solvent.
In a preferred embodiment, the temperature range in which the cyclization is carried out is between about 50 and about 250 C.
Compounds of the formula II exist in two isomeric forms, namely in the syn form and in the anti form. A corresponding mixture of isomers can be separated and each of the stereoisomers thus obtained can be cyclized to compounds of the formula I in the manner described above. The isomer mixture itself, that is to say without prior separation, can also be converted into compounds of the formula I in the manner described above.
Compounds of the formula II are new and are suitable for the preparation of pharmaceutically important compounds of the formula I. They can be prepared by, in a first step, a compound of the general formula:
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: Formula:
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wherein Ri, R, Rs and R4 have the meaning given above, is prepared.
Compounds of the formula III in which Z is O or NH are preferred.
The first stage of this synthetic route, which leads to the preparation of compounds of the formula II, can be carried out at any suitable temperature and at any suitable pressure. Hence are
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the reaction conditions in this reaction step are not critical. In a preferred embodiment, however, elevated temperatures are used, for example the reflux temperature of the reaction mixture. Thus, in one embodiment of the process, a compound of the formula III is heated with a compound of the formula IV. The compound of the formula IV can be used in excess so that it can simultaneously serve as a reaction medium. In a less preferred embodiment, the first stage can be carried out in the presence of a solvent such as xylene, higher alkanols such as hexanol and the like.
However, it must be taken into account that in no variant of this process step is so high a temperature selected that can give rise to loss of the solvent or to decomposition of the reactants or the reaction product.
The second step of the synthetic route outlined above consists in the reaction of a compound of the formula V with an agent which is able to remove the terminal hydroxyl group of the compound of the formula V by a suitable leaving group, especially a halogen or an arylsulfonyl or a To replace alkylsulfonyl group. The use of such an agent then provides a compound of formula II.
In the preferred embodiment, the group X is bromine or chlorine. Replacement of the terminal hydroxyl group in the compound of formula V, thereby creating a corresponding compound of formula II wherein X is bromine or chlorine, is advantageously accomplished by treating a compound of formula V with agents that introduce such a leaving group, such as Thionyl bromide, phosphorus tribromide, etc. This reaction is advantageously carried out in the presence of an inert organic solvent such as methylene chloride and at elevated temperatures, for example at the reflux temperature of the reaction mixture.
However, it will be understood by those skilled in the art that any suitable leaving group such as other halogens, an arylsulfonyl group such as tosyl, an alkylsulfonyl group such as mesyl, etc. can be used as group X. The only requirement that must be made of the leaving group X is that it is suitable for the purposes of the present invention; H. that it enables the formation of a compound of the formula I by ring closure from the corresponding compound of the formula II. Suitable agents for introducing a suitable leaving group in compounds of the formula V are thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, p-toluenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride. The corresponding compounds of the formula II are obtained.
The following examples illustrate the present invention. All temperatures are given in degrees Celsius.
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diazepine hydrochloride as an orange colored solid mass. The corresponding base is set free from this compound by treating the solid mass with dilute sodium hydroxide solution, extracting with methylene chloride and giving 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepine from the extract in the form a yellow rubbery mass wins. Rubbing with acetone provides this product in the form of yellow prisms that melt at 172-173.
The starting material can be prepared as follows: 2-Amino-5-chlorobenzophenone (60.0 g, 0.258 mol) in ethanolamine (400 ml, 400 g, 6.66 mol) is refluxed with stirring for 4 hours . The solution is then cooled, poured into ice water (800 ml) and the deposited precipitate is filtered off. The crude product is dissolved in methylene chloride, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 2- (2-Amino-5-chloro-phenylbenzylideneamino) ethanol is obtained, which is obtained partly in the form of crystals and partly as a brown, rubber-like product. It is extracted several times with hot hexane and then the insoluble residue is crystallized from aqueous ethanol.
Brown colored crystals are obtained which melt at 118-120.
2- (2-Anino-5-chloro- <x-phenylbenzylideneamino) ethanol (2.75 g, 10 mmol) in methylene chloride (20 ml) and pyridine (1 drop) is added dropwise with a solution while cooling in an ice bath and while stirring of thionyl chloride (1.8 ml, 3.0 g, 25 mmol) in methylene chloride (10 ml) were added for 1 h with the exclusion of atmospheric moisture. The mixture is then stirred and refluxed for 2 hours.
It is evaporated in a vacuum. The yellow crystalline residue (3.79 g) is carefully added to a mixture of methylene chloride and ice-cold N-sodium hydroxide solution in excess. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated and the brown, partially crystalline residue is recrystallized from hexane and ether / pentane. 2- (2-Amino-5-chloro-1X-phenylbenzylideneamino) ethy1chloride is obtained in the form of yellow prisms which melt at 71-730.
Example 2: 2- (2-Methylamino-5-chloro-oc-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride is heated with stirring in a large test tube in a 150-155 ° warmed oil bath until the melt
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benzodiazepine as a light brown rubbery mass. The product obtained in this way is purified by filtering an appropriate benzene solution through neutral aluminum oxide (10 g) (Woelm, activity level III). Evaporation of the eluates gives an orange-colored, rubber-like mass. Recrystallization from
Hexane gives the purified product in the form of pale yellow prisms that melt at 96-980.
The starting material can be made as follows:
2-Methylamino-5-chlorobenzophenone (20.0 g, 0.0813 mol) in ethanolamine (200 ml, 200 g, 3.33 mol) is refluxed with stirring for 4 h, then the reaction mixture is cooled and poured into 2 l of water poured. The oily precipitate which has separated out is washed out several times by decantation with water and then dissolved in methylene chloride. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 2- (2-methylamino-5-chloro-a; -phenylbenzylideneamino) ethanol is obtained as a highly viscous yellow oil.
2- (2-methylamino-5-chloro- <x-phenylbenzylideneamino) ethanol, a yellow oil (10.77 g, 37.3 mol), is dissolved in methylene chloride (100 ml) and a drop of pyridine is added. The mixture is treated with a solution of thionyl chloride (6.65 ml, 11.0 g, 93 mmol) in methylene chloride (25 ml). 2- (2-Methylamino-5-chloro-oc-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride is isolated in the manner as described in Example 1 for the isolation of 2- (2-amino-5-chloro-a; -pheny1benzylideneamino) ethyl chloride. The crude product is obtained in the form of a dark-colored oil. It is dissolved in benzene and filtered through a column charged with neutral aluminum oxide (200 g, Woelm activity level I).
Evaporation of the eluates gives 2- (2-methamino-5-chloro- <x-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride, which is obtained in the form of yellow prisms with a melting point of 75 to 76 after recrystallization from hexane and ether / pentane.
Example 3: 2- (2-methylamino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride (1 g, 3.26 mol) in
N, N-Dimethylformamide (10 ml) is heated in an oil bath at 120 for 17 h and then for a further 20 min at 150. The reaction mixture is cooled, poured into dilute sodium carbonate solution and washed with
Extracted methylene chloride. The extract is evaporated and the residue extracted with a mixture of dilute hydrochloric acid and ether. The extract is left to stand overnight at room temperature to hydrolyze the unreacted starting material. The aqueous layer is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, the product is recovered by extraction with ether and obtained in the form of a dark brown, gummy mass.
This mass is dissolved in benzene and the solution is filtered through a column which is filtered with neutral aluminum oxide (Woelm activity level III, 3 g). The eluates are evaporated and crude 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine is obtained in the form of an orange, rubbery mass. Trituration with hexane gives orange colored crystals with a melting point of 94 to 98 o.
The starting material can be prepared as follows: 2-methylamino-5-chlorobenzophenone-imine (3.45 g, 14.1 mol) and ethanolamine (20 ml, 20 g, 328 mmol) are refluxed with stirring for 2 h. The mixture is then cooled and poured into water; a viscous precipitate is obtained which is washed out by decanting with water, dissolved in methylene chloride, washed again with water, dried over magnesium sulfate and then the solvent is distilled off. 2- (2-Methylamino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) ethanol is obtained in the form of a viscous yellow oil. The base is treated with methanolic hydrochloric acid in the usual way and the hydrochloride is obtained in the form of orange-red prisms which melt at 212-214.
The conversion of 2- (2-methylamino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) ethanol into 2- (2-methyl-amino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride can be carried out in analogy to the working instructions in the preceding examples be performed.
Example 4: 2- (2-Amino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride (0.29 g, 1 mmol) in xylene (5 ml) is refluxed with stirring for 18 hours and then the solvent is removed in vacuo .
The residue is extracted with a mixture of dilute hydrochloric acid and ether; the ethereal layer is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.
Evaporation of the extract gives crude 7-chloro-2,3-dihdyro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine in the form of a yellow, gummy mass which crystallizes when rubbed with acetone. Yellow prisms with a melting point of 169 to 171 are obtained.
Example 5: 2- (2-Amino-5-chloro-α-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride (0.29 g, 1 mmol) is treated with quinoline (5 ml) and heated with stirring in an oil bath to 1500 liters for h the reaction mixture is poured into 50 ml of water. The crude product is extracted with methylene chloride, the solvent is distilled off and a brown oil remains, which is purified in the manner indicated in Example 4. 7-Chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 170 to 172 is obtained.
Example 6: 2- (2-Amino-5-chloro-α-pehenylbenzylideneamino) ethyl chloride (0.29 g, 1 mmol) is treated with ethanol (10 ml) and with sodium carbonate (0.2 g, 1.9 mol ) treated. The mixture is refluxed with stirring for 18 h. The reaction product is isolated in the manner indicated in Example 4. A yellow, rubbery mass is obtained. Trituration with acetone gives 7-chloro-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepine with a melting point of 169 to 172.
Example 7: The procedure given in Example 3 is followed with the difference that 10 ml of dimethyl sulfoxide are used instead of dimethylformamide. The reaction product is isolated and purified in the same manner as described in Example 3. You get
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7-chloro-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepine in the form of an orange-brown gummy mass. Rubbing with hexane to which a small amount of ether has been added gives orange-brown crystals which melt at 95-98 °.
Example 8: To a solution of 2- (2-methylamino-5-chloro- (X-phenylbenzylideneamino) ethyl chloride (2 g, 6.5 mol) in bis (2-methoxyethyl) ether (20 ml) is added sodium carbonate (0, 69 g, 6.5 mol) are added and the mixture is stirred and refluxed for 42 hours.The product is isolated and purified in the manner indicated in Example 3. 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl is obtained -5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine as a dark red oil.Recrystallization from hexane gives yellow prisms with a melting point of 96 to 98.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of 1, 2-dihydrobenzodiazepines of the general formula:
EMI5.1
EMI5.2
or halogen and Rg and R4 each denote hydrogen or lower-alkyl, preferably methyl, and of acid addition salts of these compounds, characterized in that a compound of the general formula:
EMI5.3
where R1, Rz, R3 and R4 are as defined above and X is a suitable leaving group. in particular represents a halogen or an arylsulfonyl or an alkylsulfonyl group, is cyclized and, if desired, the product obtained is converted into a salt with an acid.