CH513108A

CH513108A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH513108A
Application number: CH1369A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1971-09-30
Also published as: CH525180A; SU416941A3; CH513811A; CH532550A; CH513107A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer
9,10-Dihydro-9, 10-äthano-anthrazene mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 9-Stellung einen tert.-Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Im Aminoalkylrest der neuen Verbindungen ist der die Aminogruppe mit dem Athanoanthrazen-Kern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher, der die Aminogruppe vom Kern durch 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie der Propylen-(1,3)-, Propylen-(1,2)-, ithylen-(1,2)- oder Methylenrest.

Als Substituenten der tertiären Aminogruppe des Aminoalkylrests sind vor allem niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Hetereoatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, oder niedere araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Als solche Reste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkylenreste, niedere Oxaalkylen-, niedere Azaalkylen- oder niedere Thiaalkylenreste oder Phenylniederalkylreste in Betracht.

Niedere Alkylreste sind dabei beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyloder Heptylreste. Niedere Alkylenreste, Oxaalkylenreste, Azaalkylenreste und Thiaalkylenreste sind vor allem solche, die mit dem Amino-Stickstoffatom zusammen einen 5-7gliedrigen Ring ergeben, wie z. B.

Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen (2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4 - Dimethyl - 3 -thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen (1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(i,5)-, wie 3-Methyl - 3 - aza - pentylen - (1,5)-, 3-Hydroxyniederalkyl-3 aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pen tylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen (1,6)-reste. Phenylniederalkylreste sind vor allem Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylreste, die auch durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niederen Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Athoxy, Halogenatome, z. B.

Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können.

Die Aminogruppe ist demnach beispielsweise eine N-Niederalkyl-benzylaminogruppe, wie N-Methyl- oder N-Athyl-benzylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe, oder vor allem eine Diniederalkylaminogruppe, wie eine Dimethylamino-, Diäthylamino- oder N-Methyl-äthylaminogruppe.

Acylierte Hydroxylgruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure, wie z. B. ein niederer Alkanoylrest, wie ein Acetyl, Propionyl, Pivalyl-, Butyryl- oder Valerylrest, oder ein Benzoylrest, der auch durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten', niederen Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Athoxy, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein kann, ist.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten. So können sie an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) weitere Substituenten enthalten, wie z. B. niedere Alkylreste, z. B. die genannten, vor allem Methylreste, Halogenatome, z. B. die genannten, vor allem Chlor, und/oder Trifluoromethylgruppen. Ferner können die neuen Verbindungen in 10-Stellung substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, insbesondere Methyl, oder Halogenatome, z. B. die genannten, vor allem Chlor.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.

Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können daher als beruhigende und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw.

tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index und eine längere Wirkungsdauer als die bekannten Athanoanthra- zene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin n für 1 oder 3 steht, R1 einen niederen Alkylrest, insbesondere den Äthylrest oder vor allem den Methylrest. bedeutet, R. einen niederen Alkylrest, insbesondere den Äthyl rest oder vor allem den Methylrest, darstellt und R" eine Niederalkanoyloxygruppe, insbesondere die Acetoxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, vorzugsweise diejenigen Verbindungen der obigen Formel, worin der Rest R" in 2-Stellung steht, und vor allem das 2-Hydroxy-9-(dimethylamino methyl)-9,1 0-dihydro-9,10-äthanoanthrazen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9.10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 9-Stellung einen tert.-Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie Aminogruppe aufweist, oder in einem Salz davon die freie(n) Aminogruppe(n) durch Diazotieren und -Ver- kochen mit Wasser in freie Hydroxylgruppe(n) überführt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen an der (den) Hydroxylgruppe(n) acyliert und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

Die Diazotierung wird in üblicher Weise vorgenommen. vor allem durch Behandeln mit salpetriger Säure oder ihren Salzen, wie Alkalisalzen, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart von Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder vor allem Schwefelsäure.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Säurederivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z. B. Säurehalogenide, wie Chloride, oder reine oder gemischte Anhydride, z. B.

gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- undloder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2 g 2-Amino-9-(dimethyl aminomethyl) -9, 10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 10 ml 2n Schwefelsäure werden unter Rühren bei 100 0,5 g Natriumnitrit in 1,5 ml Wasser getropft. Nach 2 Stunden gibt man 3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmt 2 Stunden auf 800. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und trennt die wässerige Lösung ab. Diese wird durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und anschlie ssend mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gestellt.

Man extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10- dihydro-9,1 O-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.1
zurück, das durch Umsetzen mit Diazomethan in die entsprechende 2-Methoxy-Verbindung vom F. 98-1000 übergeführt werden kann.

Das als Ausgangsmaterial verwendete
2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro 9,1 0-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 9,10-Dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd in 100 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren ein Gemisch von 9,7 g konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Essigsäureanhydrid. Nach 6 Stunden gibt man 200 ml Wasser zu und rührt nochmals 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene zähe öl trennt man ab und versetzt mit Äther. Es scheidet sich der 2-Nitro-9,10-dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd kristallin ab. F.170-1750.

Zu 10 g 2-Nitro-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-9-an- thracenaldehyd gibt man 50 ml einer 25prozentigen Lösung von Methylamin in Athanol und erwärmt 4 Stunden im Autoklav auf 900. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9,10dihydro-9,10-äthano-anthracen aus. Die Verbindung schmilzt bei 154-1550.

Zu einer Suspension von 2 g 2-Nitro-9-(methylimi nomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen in 50 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 2 g Natriumborhydrid und rührt 4 Stunden. Anschliessend werden 200 ml Wasser zugetropft. Es fällt das 2-Nitro-9-(methyl-aminomethyl)-9, 10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen aus, das nach Sublimation bei 131-133 schmilzt.

Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 281-2830 und das Methansulfonat bei 250-2520.

16 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen werden mit 5 ml 40prozentigem Formalin in 32 ml Ameisensäure während 2 Stunden auf 900 erwärmt.

Anschliessend kühlt man mit Eis ab und stellt durch Zugabe von 5n Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 149-i510 schmilzt.

14 g 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihy- dro-9,10-äthano-anthrazen in 150 ml Dimethylformamid werden nach Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Es verbleibt das
2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.2
dessen Maleat bei 1.92-1930 schmilzt.

Beispiel 2
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man aus der entsprechenden 2-Aminoverbindung das 2-Hydroxy-9-(,--dimethylaminopropyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen und seine Salze, z. B. Hydrochloride, erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro9,10-äthano-anthrazene, die in 9-Stellung einen tert. Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 9-Stellung einen tert.-Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1-8 eine freie Aminogruppe aufweist, oder in einem Salz davon, die freie(n) Aminogruppe(n) durch Diazotieren und Verkochen mit Wasser in freie Hydroxylgruppe(n) überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diazotierung mittels Natriumnitrit in Gegenwart von Säure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung an der Hydroxylgruppe acyliert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 worin n für 1 oder 3 steht, R1 einen niederen Alkylrest, R2 einen niederen Alkylrest und Ro eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin n für 1 oder 3 steht, R1 den Methyl- oder Äthyl- rest, R. den Methyl- oder ethylrest und Ro die Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro- ,910-äthano-anthrazen oder ein Salz davon herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.