CH558774A

CH558774A - Verfahren zur herstellung neuer 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-aethanoanthracene.

Info

Publication number: CH558774A
Application number: CH918173A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1971-02-23
Publication date: 1975-02-14

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2-OR-3 -Aminopropyl) -9, 10-dihydro-9, 10 - äthanoanthracene der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die Symbole R,, R'o, R"o für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R, und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten,

der 8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1 -Aza- oxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 14 bedeuten, wobei n + m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- oder Alkanoylgruppen, Tri fiuormethylgruppen, oder Halogenatome bedeuten, R10 ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest,

ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet, und R Wasserstoff, Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkyl oder Acyl ist.

Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 14 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl,. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.

Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxy äthyl und der 3-Hydroxypropylrest.

Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest.

Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.

Halogen ist Fluor, Brom, Jod und ganz besonders Chlor.

Niedere Alkylmercaptogruppen sind z. B. die Methyloder Äthylmercaptogruppe.

Als Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionylund Butyrylrest zu nennen.

Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe.

Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ringss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)wie N'-GB-Hydroxyäthyl) -piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.

Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C,-Alkylreste substituiert ist.

Die Hydroxygruppe kann veräthert oder acyliert sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist z. B. eine Phenylniederalkoxy-, wie Benzyloxygruppe, eine Niederalkenyloxy-, wie Allyloxy- oder Metallyloxygruppe oder insbesondere eine Niederalkoxygruppe.

Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppen.

Eine acylierte Hydroxygruppe, d. h. Acyloxygruppe leitet sich in erster Linie von einer Carbonsäure ab, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, oder vor allem einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkansäure, z. B.

Butter-, Propion- oder insbesondere Essigsäure.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.

antidepressive Wirkung. So bewirken sie insbesondere eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. an Herz und Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0,5-10 mg/kg s.c., 0,2-5 mg/kg i.v. oder 5-100 mg p. o.

zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden.

Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B.

9-(3 -Amino-1 -prophenyl) -9,10-dihydrQ-9, 10-äthano-anthracene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen HOR, z. B. als Wasser abspaltet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I, wonn -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkylsubstituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenylalkylreste, ein- oder zweifach substituiert ist, oder einen 1-Aza cycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der X8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, indem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-,

Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1-Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N/-Niederalkyl-piperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und R10 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet und R für Wasserstoff oder eine Cl-Alkyl- oder C1 1-Alkanoyl- gruppe steht.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und -NR1R2 eine durch einen C37- Cycloalkylrest mono-substituierte oder durch C1-Alky mono- oder di-substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino-, N'-Äthyl-piperazino oder N'-GB-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und -NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 14 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und -NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(2-Hydroxy-3-methylaminopropyl)- 9,10 -dihydro-9, 10-äthanoanthracen der Formel
EMI2.3
das z. B. an Herz und Hirn der Ratte in einer subcutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0,5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Methode erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R,, R'0, R",, m, n, RA, R, R1, R2 und Rlo obige Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Äthylen umsetzt.

Die Einführung des 9,10-Äthanorestes erfolgt in üblicher Weise. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung mit dem betreffenden Äthylen nach der Methode von Diels-Alder, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol und bei erhöhter Temperatur und/oder unter Druck.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d. h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z. B. die oben genannten.

Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederalkansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die verätherte Hydroxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B.

durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B.

Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die eine freie Hydroxygruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die die in 2-Stellung des Propylrestes eine acylierte Hydroxygruppe tragen, den Acylrest abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, wie verdünnten Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, besonders Salzsäure oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen zu Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Perverbindungen, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, insbesondere organischen Persäuren wie Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Clykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, An- thranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzung mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositoren oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 11 g 9-(2-Hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-anthracen in 200 ml Benzol wird im Autoklav mit Äthylen unter einem Druck von 70 atü während 6 Stunden auf 70" C erwärmt. Anschliessend extrahiert man mit 200 ml 2n Salzsäure. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert.

Durch Sublimation werden Kristalle von Smp. 120-121" C erhalten. Diese löst man in Alkohol, gibt ein Äquivalent Methansulfonsäure zu, und fügt dann Äther bis zur Kristallisation zu. Man erhält so das Methansulfonat des 9-(2 Hydroxy-3 -dimethylaminopropyl) -9,1 0-dihydro-9, 10-äthanoanthracens der Formel
EMI4.1
in Kristallen vom Smp. 185-186 C.

Beispiel 2
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man ausgehend vom 9-(2-Hydroxy-3 -methylamino-propyl) anthracen das 9-(2-Hydroxy-3 -methylamino-propyl) -9,10dihydro-9,10-äthanoanthracen enthalten, dessen Hydrochlorid bei 237-239 C schmilzt.
EMI4.2

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2-OR-3-Amino propyl) -9, 10-dihydro-9,10-äthanoanthracene der allgemeinen Formel EMI5.1 worin die Symbole R,, R'0, R"0für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R, und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1 Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 8 Ringglieder enthält und durch Phenyl,

Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1-Aza- oxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeuten in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei Rt ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 14 bedeuten, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- oder Alkanoylgruppe, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rjo ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest,

ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet, und R Wasserstoff, Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkyl oder Acyl ist, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 worin R,, R'0, R",, m, n, RA, R, R1, R2 und Rjo obige Bedeutung haben, mit einem gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Äthylen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthanorest bei erhöhter Temperatur einführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthanorest bei erhöhtem Druck einführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene sekundäre Amine, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols oder durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, in tertiäre Amine umwandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freier Hydroxygruppe acyliert oder veräthert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen mit verätherten Hydroxygruppen diese in freie Hydroxygruppen umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen mit acylierten Hydroxygruppen diese in freie Hydroxygruppen umwandelt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen, oder erhaltene freie Basen in die Salze überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 herstellt, worin R3 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und -NR1R2 eine durch einen C,-Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C1 - Alkyl, mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N' -Methyl-piperazino-, N'-Äthyl-piperazino oder N'-6B-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.2 herstellt, worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Chlor- oder ein Wasserstoffatom steht und -NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, die Dimethylaminogruppe oder die Monomethylaminogruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I EMI6.3 herstellt, worin RA, R1O, R,, R'0, R"o und R gleich Wasserstoff ist, Ä gleich 1,2-Äthylen ist, R1 gleich Wasserstoff oder Methyl ist und R2 gleich Methyl ist.