CH501612A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Dibenzoeyeloheptenen    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine  weitere Ausbildung des im Hauptpatent beschriebenen  Verfahrens, nämlich auf ein Verfahren zur Herstellung  von Dibenzocycloheptenen der Formel I  
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    sowie deren Säureadditionssalze, worin Y den Acylrest  einer aliphatischen Kohlenwasserstoffcarbonsäure oder  den Rest der Formel  
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    bedeutet, wobei B für Halogen, Trifluormethyl, Nieder  alkyl oder Niederalkoxy steht und n eine ganze Zahl  von null bis 3 ist, R' Niederalkyl und R" Wasserstoff  oder Niederalkyl oder R' und R" zusammen mit dem  Stickstoffatom den 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl-,     4-Mor-          pholinyl-    oder 1-Niederalkyl-4-piperazinylrest bilden,  R"' Niederalkyl und X und X' Wasserstoff, Niederalkyl,

    Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy,     Nie-          deralkoxy,    Mercapto, Niederalkylmercapto,     Nieder-          alkylsulfonyl,    Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl oder     Di-          niederalkylsulfamoyl    bedeuten, das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel II  
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    oder deren Säureadditionssalz mit einem entsprechen  den Acylierungsmittelumsetzt.  



  Im Falle, dass R" Wasserstoff bedeutet, so wird" die  Acylierung mit dem Säureadditionssalz der genannten  Verbindung der Formel II durchgeführt.  



  Das bevorzugte Derivat ist dasjenige, das durch  Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhalten wird. Diese  Verbindungen weisen antidepressive Wirkung auf und  man kann sie in täglichen Dosen von 1 bis 300 mg  einnehmen, vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen  Säureadditionssalze.  



  Den Ausgangsstoff der Formel II, in der R" Nieder  alkyl ist, stellt man z. B. zweckmässig durch Umsetzung  des entsprechenden  10,11-Dihydro-5-(3-dimethylamino       propyl)-5,10-epoxy-11-keto-5H-          dibenzo[a,d]cycloheptens     mit einem Alkylmagnesiumhalogenid her. Mit     Äthyl-          magnesiumjodid    z.

   B. erhält man das       10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-          5,10-epoxy-11-äthyl-11-hydroxy        5H-          dibenzo[a,d]cyclohepten.     Die 11-Ketoverbindung kann man ihrerseits bequem  durch Oxydation der entsprechenden     11-Hydroxyver-          bindung    nach der Methode Oppenauer erhalten, worauf  die Grignardverbindung hydrolysiert wird.

        Den Ausgangsstoff der Formel II, in der R" Was  serstoff ist, kann man aus dem, wie eben beschrie  ben, erhaltenen     11-Alkyl-11-hydroxy-5-(3-tertiäramino-          propyl)-Derivat    durch Desalkylierung bzw. durch Be  handeln. mit einem Hlalogenformiat und darauffolgender  Hydrolyse hergestellt werden, oder man desalkyüert  direkt das durch Oxydation erhaltene 11-Ketoderivat  mittels Grignardierung und anschliessender Hydrolyse.  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen  Dibenzocyeloheptene haben in 11-Stellung zwei ver  schiedene Substituenten, weshalb diese Verbindungen  im allgemeinen als Razemate der entsprechenden geo  metrischen Isomere anfallen. Eine Aufspaltung in die  Enantiomorphen nach bekannten Verfahren ist leicht  möglich; z.

   B. durch fraktionierte Krisfallisation der  Salze mit optisch aktiven Säuren. Beide Isomere weisen  die angegebene pharmakologische Wirkung auf, doch  kann die Wirkung der einen Form wesentlich stärker  sein als die der anderen.  



  Beispiel  A. 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-hydroxy-11-methyl-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten     Ein mit Rührwerk, Rückflusskühler und Gaszulei  tungsrohr ausgerüsteter 50-ml-Kolben wird mit 145 mg  (0,06 g -Atom) Magnesiumdrehspänen, einem Jodkristall  und 25 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die Vorrichtung  wird mit trockenem Stickstoff ausgespült und mittels  eines Trockenröhrchens vor atmosphärischer Feuchtig  keit geschützt. Die Umsetzung wird mittels eines     Trop-          fens    Methyljodid eingeleitet, worauf Methylchlorid  unter die Oberfläche des gerührten Gemisches bei  Raumtemperatur eingeleitet wird. Die Einleitung des  Gases wird fortgesetzt, bis -alles Magnesium gelöst ist.

    Die Lösung des Grignard-Reagens wird dann tropfen  weise in eine gerührte Lösung von 900 mg (0,0029 Mol)  10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-keto-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten     in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben, die m einer Stick  stoffatmosphäre gehalten und in einem Eisbad gekühlt  wird. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtempera  tur gerührt und der Hauptteil des Tetrahydrofurans bei  einer Temperatur von unter 50  C unter vermindertem  Druck verdampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst  und durch die tropfenweise Beigabe von 10 ml Wasser  hydrolysiert. Die Benzolschicht wird abgegossen und  der gelatinöse Niederschlag mehrmals mit Benzol ge  waschen. Nach Waschen mit Wasser werden die ver  einigten Benzollösungen dreimal mit je 25 ml 0,5 m  Zitronensäure extrahiert.

   Der Säureextrakt wird alka  lisch gemacht und die ölige Base mit Benzol extrahiert.  Der gewaschene und getrocknete Benzolextrakt wird  unter vermindertem Druck verdampft, wobei das Pro  dukt als öliger Rückstand zurückbleibt, der bei Verrei  ben mit absolutem Äther fest wird. Man erhält 700 mg  (75%) Produkt, F = 108-110  C. Die Base kann durch  Behandlung einer äthanolischen Lösung mit einem  10 % igen überschuss an in absolutem Äthanol gelöster  Maleinsäure in das saure Maleatsalz übergeführt werden.  Bei Verdünnen mit absolutem Äther fällt das gebildete  10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-hydroxy-11-methyl-5H-          dibenzo[a,d]cyclohepten-wasserstoffmaleat       aus, F = 182-184  C. Der Schmelzpunkt erhöht sich  bei weiterem Umkristallisieren nicht mehr.  



  Analyse für C21H25N02.C4H404:  Berechnet: C, 68,32; H, 6,65; N, 3,19;  Gefunden: C, 67,89; H, 6,62; N, 3,30.  



  B. 11-Acetoxy-10,11,dihydro-5-(3-dimethylamino       propyl)-5,10-epoxy-11-methyl-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten     Eine Lösung von 650 mg (0,00204 Mol)  10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-hydroxy-11-methyl-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten     in 12 ml Essigsäureanhydrid wird 41/2 Stunden bei  Rückfluss erhitzt. Die dunkelgelbe Lösung wird bei ver  mindertem Druck zur Trockne verdampft und der ölige  Rückstand in 20 ml 1 ml 6n Salzsäure enthaltendem  Wasser gelöst. Nach einmaligem Extrahieren mit Benzol  wird die wässrige Lösung mit Natriumhydroxyd alka  lisch gemacht und die ölige Base mit Benzol extrahiert.  Der gewaschene Benzolextrakt wird unter vermindertem  Druck verdampft.

   Man erhält das Produkt in Form  weisser Kristalle in 49 % iger Ausbeute. F =l08 bis  122  C. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch  von Äther und Petroläther und Sublimation bei 115  C  und 0,05 mm Hg schmilzt eine analytische Probe bei  122-126  C.  



  Analyse für C23H27N03:  Berechnet: C, 75,59; H, 7,45; N, 3,83;  Gefunden: C, 75,72; H, 7,45; N, 3,77.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI0002.0014 sowie deren Säureadditionssalze, worin Y den Acylrest einer aliphatischen Kohlenwasserstoffcarbonsäure oder den Rest der Formel EMI0002.0015 bedeutet, wobei B für Halogen, Trifluormethyl, Nieder alkyl oder Niederalkoxy steht und n eine ganze Zahl von null bis 3 ist, R' Niederalkyl und R" Wasserstoff oder Niederalkyl oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom den 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl-, 4-Mor- pholinyl- oder 1-Niederalkyl-4-piperazinylrest bilden, R"' Niederalkyl und X und X' Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nie- deralkoxy, Mercapto, Niedezalkylmercapto,

   Nieder- alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkyls-ulfamoyl oder Di- niederalkylsulfamoyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI0003.0000 oder deren Säureadditionssalz mit einem entsprechen den Acylierungsmittelumsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R' Niederalkyl und R" Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, s dass man ein Säureadditionssalz dar Verbindung der Formel II, in der R' und R" die angegebene Bedeutung haben, acyliert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Acylierung mit Essigsäure- 10 anhydrid durchführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.