CH489491A

CH489491A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen

Info

Publication number: CH489491A
Application number: CH317270A
Authority: CH
Inventors: Elizabeth Christy Marcia
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-08-23
Filing date: 1966-08-23
Publication date: 1970-04-30

Description


  Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen    Die vorliegende     Erfindung    bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen der  Formel 1  
EMI0001.0001     
    sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze, worin  R' Niederalkyl und R" Wasserstoff oder Niederalkyl be  deutet oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff  den 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl-, 4-Morpholinyl- oder     1-          Niedclralkyl-4-piperazinylrest    bilden und X und X'  Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen,     Tri-          fluormethyl,    Hydroxy, Niederalkoxy.

   Merkapto,     Nieder-          alkylmerkapto,    Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl,     Nieder-          alky1sulfamoyl    oder Diniederalkylsulfamoyl sind, wobei  der Niederalkylrest des 1-Niederalkyl-4-piperazinylrest  vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Auch  die Niederalkylreste R' und R" weisen in den bevor  zugten Verbindungen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch  gekennzeichnet, dass Dibenzocycloheptene der Formel  
EMI0001.0010     
    mit Hydrazin zur Umsetzung gebracht werden.    Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  weisen antidepressive Wirkung auf und können in  täglichen Dosen von 1 bis 300 mg     eingenommen    werden,  vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureaddi  tionssalze.  



  Der 11-Keto-Ausgangsstoff kann durch Oxydation  der entsprechenden 11-Hydroxyverbindung nach     Oppen-          auer    erhalten werden.  



  Die erhaltenen Hydrazone werden im allgemeinen  als Gemische von zwei geometrischen Isomeren erhalten,  wobei der Hydrazonsubstituent in  syn - oder      anti -          Stellung    zur Sauerstoffbrücke steht.  



  <I>Beispiel</I>  A.     10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-          5,10-epoxy-11-keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten     Eine Lösung von 6, 18 g (0,02 Mol)trans-10,11-Dihy       dro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-11-hydroxy-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten    und 60 ml frisch destilliertem  Cyclohexanon in 600 ml trockenem Toluol wird bis  zum Sieden erhitzt; 250 ml Toluol werden abdestilliert.  Langsame Destillation wird     fortgesetzt,    während eine  Lösung von 8,0 g (0,039 Mol) Aluminiumisopropoxyd  in 400 ml trockenem Toluol innerhalb l1:_, Stunden  tropfenweise beigefügt wird.

   Das Gemisch wird mit  Eis abgekühlt und durch Zusatz von 100 ml einer ge  sättigten wässrigen Lösung von Rochelle-Salz     hydro-          lysiert.    Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zwei  mal mit Benzol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser  werden die vereinigten organischen Schichten mit 200 ml  0,5 m Zitronensäure extrahiert. Der Zitronensäure  extrakt wird in einem Eisbad abgekühlt, mit Natrium  hydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base mit  Benzol extrahiert. Der gewaschene und getrocknete  Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck zur  Trockne verdampft. Man erhält 6,05 g (98,5     Ö)    Produkt,  F. = 67 bis 69  C, als kristallinen Rückstand.

   Nach  wiederholtem     Umkristallisieren    aus     Hexan    schmilzt eine  analytische Probe bei 76 bis     78--'C.     



  Analyse für     C.>"H.>,NO.>:       
EMI0002.0000     
  
    Berechnet: <SEP> C <SEP> 78,14 <SEP> H <SEP> 6,89 <SEP> N <SEP> 4,56
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 78,22 <SEP> H <SEP> 6,99 <SEP> N <SEP> 4,49       Nach dem angegebenen Verfahren erhält man unter  Verwendung entsprechender 11-Hydroxyverbindungen  die nachstehend angeführten Produkte:

    10,11-Dihydro-5-(3-diäthylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-keto-5H-dibenzo[a,d]cyclo-          hepten,     10,11-Dihydro-5,10-epoxy-11-keto-5       [3-(1-pyrrolidyl)-propyl)]-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten,     10,11-Dihydro-5,10-epoxy-11-keto-5       [3-(1-piperidyl)-propyl)]-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten,     10,11-Dihydro-5,10-epoxy-5-[3-(1-äthyl       4-piperazinyl)-propyl]-11-keto-5H-dibenzo-          [a,d]cyclohepten,     10,11-Dihydro-5,10-epoxy-11-keto-5       [3-(4-morpholinyl)-propyl]-3H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten,     10,11-Dihydro-5,

  10-epoxy-5-[3-(N-äthyl       N-methylamino)-propyl]-11-keto-5H-dibenzo-          [a,d]cyclohepten,     10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-keto-3(7)-methylsulfonyl-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,     3(7)-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino       propyl)-5,10-epoxy-11-keto-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten,     10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       3(7)-dimethylsulfamoyl-5,10-epoxy-11-keto-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.     



       10,11-Dihydro-5,10-epoxy-11-keto-5-(3-methyl-          aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten     Ersetzt man das verwendete  trans-10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)       5,10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-          cyclohepten     durch eine äquimolare Menge  trans-10,11-Dihydro-5,10-epoxy-11-hydroxy       5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo-          [a.d]cyclohepten     und befolgt man sonst das oben genannte Verfahren,  so erhält man       10,11-Dihydro-5,10-epoxy-11-keto-5-(3-methyl-          aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.     Die Ausbeute an gelber öliger Base ist quantitativ.

   Die  Base wird durch Auflösung in absolutem Äthanol und  Zugabe einer Lösung von leicht überschüssiger Malein  säure in absolutem Äthanol in das Hydrogenmaleat  übergeführt. Bei Verdünnung mit absolutem Äther bis  zu beginnender Kristallisation fällt das Hydrogenmaleat,  F. ---<B>150</B> bis 151 C, in einer Ausbeute von<B>67%</B> aus.  Bei Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem       Äthanol    und absolutem Äther bleibt der Schmelzpunkt  unverändert.

      Analyse für C19H19NO2 ³ C4H4O4:  
EMI0002.0028     
  
    Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,46 <SEP> H <SEP> 5,66 <SEP> N <SEP> 3,42
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,07 <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> N <SEP> 3,48       B.     10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-          epoxy-11-hydrazono-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten     620 mg (0,002 Mol)       10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-          5,10-epoxy-11-keto-5H-dibenzo[a,d]     cyclohepten  werden zusammen mit 0,5 ml 64 % igem Hydrazin, 2 ml  Triäthylamin und 6 ml absolutem Äthanol 21/2 Stunden  beim Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit  Wasser verdünnt und die ölige Base mit Benzol extra  hiert.

   Der gewaschene Benzolextrakt wird unter ver  mindertem Druck eingedampft, wobei 500 mg ölige  Base als Rückstand zurückbleiben. Bei Verreiben mit  absolutem Äther verfestigt sich das Produkt. F. = 100  bis 120  C (unter Zersetzung). Wiederholtes Umkri  stallisieren aus Cyclohexan führt zu einer analytischen  Probe, die unter Zersetzung bei 131 bis 133 =     L    schmilzt.  Analyse für C20H23N3O:  
EMI0002.0034     
  
    Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,74 <SEP> H <SEP> 7,21 <SEP> N <SEP> 13,07
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,65 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> --,91

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclohepte- nen der Formel EMI0002.0037 sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze, worin R' Niederalkyl und R" Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff den 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl-, 4-Morpholinyl- oder 1-Niederalkyl-4-piperazinylrest bilden und X und X' für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Merkapto, Niederalkylmerkapto, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl oder Diniederalkylsulfamoyl ste hen, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende 11-Keto-Verbindung mit Hydrazin umgesetzt wird.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet. dass eine Verbindung umgesetzt wird, in der R' Niedralkyl und R" Wasserstoff bedeutet.