Procédé de préparation de nouvelles pyrrolidines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles pyrrolidines qui sont utiles comme agents pharmacologiques. Ces nouvelles pyrro- lidines sont des 1-cycloalcoylméthyl-3-alcoyl-3-(m-hy- droxyphényl)pyrrolidines de formule
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ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; R, est un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle ; R, est <B>o</B> un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe alcoyle à <B><I>+</I></B> chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus que 5 atomes de carbone.
On prépare les composés de formule I et leurs sels par réaction d'un composé qui, sous forme de base <B>0</B> libre, a la formule
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avec un réactif acide capable de scinder la liaison éther ; Ri et R2 étant comme définis plus haut. Lorsque le ré actif acide est un halogénure de bore ou d'aluminium, comme indiqué plus bas, la réaction initiale est suivie de décomposition du complexe de bore ou d'aluminium intermédiaire formé.
Les réactifs acides que l'on peut employer de manière satisfaisante incluent des acides chlorhydrique et bromhydrique à point d'ébullition constant, l'acide iodhydrique, le chlorhydrate de pyri- dine, le chlorure d'aluminium dans le Bisulfure de car bone, le chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène, le bromure d'aluminium dans le benzène, le trichlorure de bore et le tribromure de bore. Les réactifs acides pré férés sont le tribromure de bore et le trichlorure de bore. Lorsque l'on utilise les trihalogénures de bore pré férés, il est préférable de conduire la réaction dans un solvant non réactif tel qu'un hydrocarbure ou un hydro carbure halogéné. Un solvant préféré est le chlorure de méthylène.
Avec ces réactifs, normalement on conduit la réaction à une température comprise entre -70 et 50 C et, à ces températures, la réaction est généra lement complète après environ I S minutes à environ 12 heures. Selon la forme d'exécution préférée, on mé lange des réactifs dans le solvant choisi à environ -40 à -70 C pendant environ 30 minutes, puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ordi naire pendant une période d'environ 1 à 3 heures.
Lors que la réaction est complète, on traite le mélange avec un solvant hydroxylé tel que le méthanol, pour décom poser le complexe boré intermédiaire du phénol produit, ainsi que tout trihalogénure de bore n'ayant pas réagi. On isole alors directement le produit final sous forme de sel d'addition d'acide, ou, après avoir ajusté le pH sui vant les besoins, comme base libre ou comme phénolate.
Le procédé général de préparation des composés de formule II, utilisé comme matière de départ dans le pro cédé ci-dessus, est illustré plus loin par la description détaillée de la préparation de certains exemples particu liers, tels que la N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxy- phényl)-3-propylpyrrolidine, et leurs produits intermé diaires.
Les bases libres des présents composés forment des sels d'addition d'acide avec divers acides inorganiques et organiques. On peut former des sels d'addition d'aci des pharmaceutiquement acceptables par réaction avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, maléique, succinique et pamoïque. Les composés de l'invention forment aussi des phénolates avec diverses bases telles que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et des amines fortement basiques. Les bases libres et les sels sont convertissables l'un dans l'autre par ajustage du pH. Leurs propriétés de solubilité diffèrent, mais en général ils sont équivalents, par ailleurs, pour les buts de l'invention.
Si on le désire, on peut aussi obtenir ces composés sous forme optiquement active en utilisant comme matière de départ une pyrrolidine optiquement active, ou par dédoublement d'un produit final optique- ment inactif par cristallisation fractionnée d'un sel formé avec un acide optiquement actif.
Ces composés sont de nouveaux composés chimi ques qui sont utiles comme produits intermédiaires chimiques et comme agents pharmacologiques, particu lièrement comme agents analgésiques. Ils sont particu lièrement utiles comme agents analgésiques parce que leur activité de soulagement de la douleur est accom pagnée de propriétés antagonistes de la morphine. L'uti lité d'un agent qui possède une activité analgésique, as sociée à une certaine activité antimorphine en tant que sécurité contre les abus, a été démontrée par le produit analgésique cliniquement utile connu, la pentazocine, que l'on a rapportée posséder cette association de pro priétés (voir<I> British Journal of Addiction ,</I> vol. 61, pages 155-167, 1966).
<I>Exemple 1:</I> A une solution de 25 g de N-cyclopropylméthyl-3- (m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 100m1 d'éther, on additionne un excès d'acide chlorhydrique éthéré et évapore à sec le mélange obtenu. On dissout le résidu, qui est le chlorhydrate de N-cyclopropylméthyl- 3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine dans 150 ml de chlorure de méthylène, puis à la solution obtenue, refroidie au-dessous de -650 C, on additionne lentement une solution de 25 ml de tribromure de bore dans 100 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la tempé rature au-dessous de -650 C.
Lorsque l'addition est com plète, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jus qu'à la température ordinaire, puis on le refroidit jus qu'à -10o C, tandis qu'on additionne 100 ml de méthanol pour décomposer le tribromure de bore n'ayant pas ré agi. On évapore le mélange méthanolique, dissout le résidu dans 250 ml d'hydroxyde de sodium 2N chaud, et lave la solution alcaline à l'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis neutralise avec de l'hy droxyde d'ammonium 6N.
On extrait le mélange neutre à l'éther, puis sèche l'extrait éthéré et l'évapore pour obtenir le m - [l - (cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrroli- dinyl]-phénol ; il bout à 164-166 C/0,35 mm Hg.
A une solution de 14,3 g de m-[l-(cyclopropylméthyl)- 3-propyl-3-pyrrolidinyl]-phénol dans 200 ml de chloro forme, on additionne 6,5 g d'acide succinique et chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On décante le liquide surnageant chaud pour le séparer du solide non dissous puis refroidit. On sépare le succinate de m-[l-(cy- clopropylméthyl) - 3 -propyl - 3-pyrrolidinyl] -phénol solide qui précipite, le sèche puis le cristallise dans de l'acétate d'éthyle<B>;</B> il fond à 138-140 C.
<I>Exemple 2:</I> A une solution de 2 g de N-cyclopropylmétlayl-3-(m- isopropoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine dans 25 ml de chlorure de méthylène, refroidis à -609 à -70 C, on addtionne une solution de 2 ml de tribromure de bore dans 10 ml de chlorure de méthylène. Ensuite on laisse le mélange obtenu se réchauffer jusqu'à la température ordinaire, puis le refroidit jusqu'à 0 C, tandis qu'on ajoute 15 ml de méthanol. On évapore le mélange mé- thanolique, chauffe le résidu avec 60 ml d'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à obtention d'une solution limpide, puis acidifie la solution alcaline avec de l'acide chlor hydrique concentré.
On neutralise le mélange acide avec de l'hydroxyde d'ammonium 6N, extrait la solution neu tre au chlorure de méthylène, puis sèche l'extrait et l'éva pore. On purifie le m-[1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3- pyrrolidinyl]-phénol obtenu, par distillation sous pression réduite<B>;</B> il bout à 164-166 C/0,35 mm Hg.
Dans le procédé ci-dessus, on obtient le même produit lorsqu'on substitue 2 ml de trichlorure de bore au tri- bromure de bore. <I>Exemple 3:</I> On chauffe au reflux pendant 21 heures un mélange qui consiste en 10g de N-cyclobutyl-méthyl-3-(m-iso- propoxyphényl)-3-propylpyrrolidine et 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, refroidit puis alcalinise avec de l'hy droxyde d'ammonium 6N. On extrait le mélange alcalin avec du chlorure de méthylène puis sèche et évapore l'extrait.
On purifie le m-[1-(cyclobutylméthyl)-3-propyl- 3-pyrrohdinyl] -phénol obtenu, par distillation ; il bout à 154-158o C/0,05 mm Hg.
En utilisant le procédé ci-dessus, et en substituant 10 g de N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3- propylpyrrolidine au N- cyclobutylméthyl - 3 - (m-isopro- poxyphényl)-3-propylpyrrolidine, et en chauffant au re flux pendant 4 heures, on obtient le m-[1-(cyclopropyl- méthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl]-phénol.
Matière <I>de départ</I> On prépare les diverses matières de départ et produits intermédiaires utilisés dans les exemples ci-dessus selon les méthodes décrites ci-dessous.
N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3- propylpyrrolidine A une solution de méthoxyde de sodium, préparée à partir de 46 g de sodium et 600 ml de méthanol, on addi tionne une solution de 248 g de m-hydroxybenzaldéhyde dans 400 ml de méthanol, puis on additionne à son tour le mélange obtenu à une suspension refroidie, agitée de 36 g de borohydrure de potassium dans 280 ml de mé thanol.
On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit, le chauffe au reflux pendant environ 2 à 3 heures, puis le refroidit jusqu'à 00 C, tandis que l'on additionne 36 g de bromure d'isopropyle. On chauffe au reflux pendant 6 heures ce nouveau mélange réactionnel, puis l'évapore pour enlever le solvant. On dissout le ré sidu dans l'eau, extrait la solution aqueuse à l'éther, puis sèche l'extrait éthéré et le distille pour obtenir l'alcool m-isopropoxybenzylique, qui bout à 1050 C/1 mm Hg.
A un mélange agité qui consiste en 270 g d'alcool m- isopropoxybenzylique, 158 g de pyridine et 260 ml d'éther, refroidis à 0-5 C, on additionne goutte à goutte 250 g de chlorure de thionyle. On évapore alors le mélange pour enlever l'éther, et chauffe le résidu au reflux pendant 90 minutes, le refroidit et le verse dans 2 litres d'eau glacée. On extrait le mélange aqueux obtenu à l'éther puis lave les extraits éthérés avec de l'eau, sèche et dis tille pour obtenir le chlorure de m-isopropoxybenzyle, qui bout à 96 C/1,5 mm Hg.
On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange qui consiste en 257 g de chlorure de m-isopropoxy- benzyle, 260 g de cyanure de potassium, 38,5 g d'iodure de potassium, 270 ml d'alcool éthylique et 180 ml d'eau, refroidit, filtre, puis évapore le filtrat pour enlever l'éthanol. On traite le résidu avec 200 ml d'eau, extrait la solution aqueuse à l'éther, puis sèche les extraits éthé rés et distille pour obtenir le cyanure de m-isopropoxy- benzyle, qui. bout à 130-134 C/1,7 mm Hg.
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 720 g de cyanure de m-isopropoxybenzyle, 49 g d'ami- dure de sodium et 300 ml d'éther sec, puis refroidit jus qu'à 10-20 C, tandis que l'on additionne 155 g de bro mure de n-propyle. On agite alors le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 heures, le traite avec 250 ml d'eau puis sépare la phase éthérée et la met de côté. On extrait la phase aqueuse à l'éther, réunit les extraits avec la phase éthérée séparée, puis sèche la solu tion éthérée réunie et la distille pour obtenir le cyanure d'a-propyl-m-isopropoxybenzyle, qui bout à 120-124 C/ 0,45 mm Hg.
On additionne 117 g de ce produit inter médiaire à une suspension de 21 g d'amidure de sodium dans 560 ml d'éther, agite le mélange et chauffe au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit jusqu'à 0 100 C, tandis que l'on additionne 117 g de 2-bromoacétal, puis agite le nouveau mélange à la température ordinaire pendant 18 heures, puis le traite avec 200 ml d'eau. On sépare la phase éthérée et la met de côté, et extrait la couche aqueuse à l'éther. On réunit les extraits avec la phase éthérée séparée, puis sèche la solution éthérée ré unie et distille pour obtenir le 1,1-diéthoxy-3-(m-iso- propoxyphényl)-3-cyanohexane, qui bout à 140-1600 C/ 0,4 mm Hg.
On agite un mélange qui consiste en 85,5 g de 1,1 diéthoxy-3-(m-isopropoxyphényl)-3-cyanohexane, 30 g de palladium sur du charbon à 100/o, 1140 ml d'éthanol absolu et 125 ml d'acide sulfurique à 25 0/o avec de l'hy drogène sous une pression de 35 kg/cm2 à 60-80 C pendant 24 heures. On filtre le mélange, évapore le filtrat, et dissout le résidu dans 1000 ml d'eau. On lave la solu tion aqueuse à l'éther, l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10N, et extrait le mélange alcalin à l'éther. On sèche les extraits éthérés et les distille pour obtenir la 3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine, qui bout à 138-146 C/0,45 mm Hg.
On agite et chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange qui consiste en 5,0 g de 3-(m-isopropoxyphényl)- 3-propylpyrrolidine, 6,3 g de carbonate de potassium an hydre, 2,3 g de chlorure de cyclopropylméthyle et 30 ml de 2-butanone, maintient à la température ordinaire pen dant une nuit, puis le verse dans un mélange de 150 ml d'eau et de 75 ml d'éther. On sépare la phase éthérée et la met de côté, puis extrait la phase aqueuse à l'éther. On extrait alors les extraits réunis et la phase éthérée sépa rée avec de l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise l'extrait acide avec de l'hydroxyde de sodium 1N, et extrait le mélange alcalin à l'éther.
On sèche les extraits éthérés et les distille pour obtenir la N-cyclopropylméthyl-3-(m- isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine, qui bout à 133 140o C/0,3 mm Hg. N-cyclopropylméthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3- propylpyrrolidine On prépare d'abord la N-cyclopropylcarbonyl-3-(m- méthoxyphényl) - 3 - propylpyrrolidine, qui bout à 165- 170,> C/0,2 mm Hg par réaction de la 3-(m-méthoxy- phényl)
-3-propylpyrrolidine avec le chlorure de cyclo- propylcarbonyle en présence de triéthylamine. On addi tionne une solution de 70 g de N-cyclopropylcarbonyl-3- (m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 100 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 20 g d'hy drure de lithium aluminium dans 800 ml d'éther, et agite et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, refroi dit, traite avec 120 ml d'eau et chauffe au reflux pendant encore 30 minutes.
Après filtration, on sépare la phase organique, la sèche et la distille pour obtenir la N-cyclo- propylméthyl- 3 - (m -méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine désirée, qui bout à 132-136 C/0,5 mm Hg.
N-cyclohutyliriéthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3- propylpyrrolidine On prépare d'abord la N-cyclobutylcarbonyl-3-(m- isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine par réaction de la 3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine avec le chlorure de cyclobutylcarbonyle en présence de triéthyl- amine. On réduit alors ce produit intermédiaire par ré action avec de l'hydrure de lithium aluminium dans du tétrahydrofuranne, selon le procédé décrit plus haut, pour obtenir la N-cyclobutylméthyl-3-(m-isopropoxy- phényl)-3-propylpyrrolidine désirée,
qui bout à 135 1401, C/0,2 mm Hg.