Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
EMI1.1
dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur,
Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone. Les composés préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la tacite de fabrication sont ceux dans lesquels
R est un radical méthyle Rt est un radical n-propyle et R, est de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, 1'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.
Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidices qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en méde- cine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iod- hydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfonates. Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique.
En pratique, c'est la forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien qu'en général l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racémate. n est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets se condaires des analgésiques alcaloïdaux. Contrairement à certaines substances alcaloïdates telles que la mor phine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxacoma- nie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Les composés de formule ci-dessus sont préparés conformément à l'invention par chauffage d'un dérivé de 4-pyrrolidone de formule :
EMI1.2
avec un catalyseur alcalin. Z représente de l'hydrogène ou - CONH2et R, R1 et R2 sont tels que dÚfinis prÚcÚdemment. Comme catalyseur alcalin, on peut employer les hydroxydes de métaux alcalins, les alcoylates de mé- taux alcalins et les métaux alcalins. La réaction est avan-
tageusement effectuÚe dans un solvant organique Ó haut point d'Úbullition (au moins 150¯ C) tel que le di éthylèneglycoL l'ailcool octylique, la triéthanolamine et des éthers de diéthylèneglycol.
On peut également employer des solvants organiques à point d'ébu ! Htion moins élevé, comme l'éthanol et le n-propanol, mais la tempé- rature de réaction nécessite dans ce cas 1emploi d'un récipient fermé. La réaction est effectuée à une température de 150 à 2100 C.
Si désiré, ifhydnazone ou le semi- carbazone de dÚpart peut Ûtre formÚe in situ Ó partir d'hydrazine ou de semi-carbazine et de la 4-cÚto-pyrrolidine correspondante, soit en chauffant directement un mélange de la 4-céto-pyrrolidline, d'hydrazine et du catalyseur alca : Mn à la température de réaction, soit en chauffant le m8me mélange tout d'abord à une temp6- rature inférieure pour former l'hydrazone puis à la température de réaction supéciteure.
Les 4-céto-pyrrolikiines et leurs hydrazones et semi carbazones utilisées comme matières de départ dans ce procédé peuvent être préparées en faisant réagir le groupe 4-céto avec de Féthylèneglycol, en réduisant le groupe 2-céto du produit de condensation au moyen d'hydrure de lithium-alumiaium et en hydrolysant le produit de réduction au moyen d'un acide minéraL L'hydrazone peut être préparée à partir de ! a. 4-céto" pyrrolidine par réaction avec de I'hydrazine, et la sema- carbone peut être préparée par réaction de la 4-cétopyrrolidine avec de la semi-carbazide.
Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques ou aux formes dédoublées, optique ment actives des matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon ltinvention, et en dédou-
Mant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer 1'acide d-tartrique, l'acide diben- zoyl-d-tartrique, l'acide d-camphre-sulfonique, l'acide dmendÚlique, l'acide di-p-toluyl-d-tartrique et les isom¯res
1 correspondants.
La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol ou l'éthanol-absdu.
Après la séparation des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels sépares peut Ûtre traitÚ sÚparÚment par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de mÚtal alcalin, un hydroxyde de mÚtal alcalino-terreux, un carbonate de mÚtal alcalin, un alcoylate de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de ta pyrrolidine.
Exemple 1
On ajoute 149 g de chlorhydrate de 1, 5-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propylffipyrrolidone dans une faible quantité d'eau à 250 g d'hydroxyde de potassium, 150 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 Olo et 1200 ml de di Úthyl¯neglycol et on chauffe le mÚlange Ó reflux pendant 2 heures. On chasse l'eau par distillation et on Úl¯v la température du résidu à 2000 C. On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 6 h, on le refroidit, on le dilue à l'eau et on 1'extrait à l'Úther.
On sèche 1'extrait éthéré, on évapore l'éther et on dis, tille le résidu sous vide, obtenant ainsi la 1, 5-diméthyl-3 < m-méthoxy-phé- nyl)-3-propyl-pyrrolidine désirée, p. éb. 114-118 C/ 0, 4 mm, n2DO = 1, 5156.
Dans cet exemple, la 1, 5-diméthyl-34m-méthoxy- phényl)-3-propyl-4pyrrolidone hydrazone utilisée comme matière de départ est préparée in situ.
La 1, 5-diméthyl-3Xm-méthoxy-phényl)-3-propyl-4- pyrralidone utilisée pour préparer l'hydrazone de départ peut être préparée comme suit : on ajoute simultanément 184, 5 g de chlorure de m-méthoxy-phé- nylacétyle et 40g d'hydroxyle de sodium dans 500 ml d'eau à 500 ml d'une solution aqueuse contenant 103 g de dt-N-méthyl-alanine et 40 g d'hydroxyde de sodium.
On agite le mélange réactionnel pendant 1 h, on l'acidule au rouge congo et on le filtre. On recueille la N- (m- mÚthoxy-phÚnyl)acÚtyl-N-mÚthyl-alanine, on la s¯che et on la dissout dans 750 ml de mÚthanol absolu. On ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer le mélange pendant 72 h à la température ordinaire. On neutralise le mélange réactionnel avec du carbonate de sodium solide, on l'évapore jusqu'à un vo- lume d'environ 400 ml et on ajoute 400ml d'eau. On recueille l'ester mÚthylique de la N-(m-mÚthoxy-phÚnyl) acÚtyl-N-mÚthyl-alanine, on le s¯che et on en dissout 132, 5 g dans 600 ml de toluène.
On ajoute 27 g de méthylate de sodium à la solution toluÚnique et on chauffe le mélange sous agitation jusqu'à ce que la température du distillat atteigne 75O C. On refroidit le mélange réactionnel, on recueille te solide et on le dissout dans de l'eau. On ajoute de l'acide chlorhydrique 6N à la savu- tion aqueuse, on recueille la 1,5-dimÚthyl-3-(m-mÚ thoxy-phényl)-2, 4-pyrrolidinedione et on la recristallise dans du méthanol. On ajoute lentement, sous agitation, une solution de 58, 2 g de la dione dans 50 ml de dimé thylformamide à 6, 4 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute au mélange 40 g de bromure de propyle par portions, en agitant, et on chauffe le mélange à 800 C pendant 4 h.
On filtre le mé- lange réactionnel, on refroidit le filtrat et on le dilue avec un volume égal d'eau. On recueille la 1, 5-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-2, 4-pyrrolidinedione, on la lave à l'eau et on la sèche. On dissout 276 g de 1, 5-diméthyl-3-(m-méthoxyqphényl)-3-propyl-2, 4-pyr rolidinedione et 70g d'éthylèneglycol dans 600 ml de benzène. On ajoute 3 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange à reflux sous une trappe à eau jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. On lave le mélange avec une soludondiluée de bicarbonate de sodium et on sèche la couche organique, contenant le cétal brut.
On ajoute goutte à goutte la solution du cétal, en agitant, à 38 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 21 d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux pen- dant 6 h. On ajoute au mélange réactionnel 40 ml d'eau puis 30ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 /o et finalement 140 ml d'eau. On filtre le mélange rÚactionnel et on Úvapore le filtrat ss sec sous vide. On reprend le rÚsidu. dans 600ml d'eau contenant 100ml d'acide chlorhydrique concentrÚ et on chauffe la solution à reflux pendant 6 h. On évapore de mélange réactionnel à sec sous vide, obtenant ainsi le chlorhydrate de 1, 5-dimÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyal-4-pyrrolidone désiré.
Exemple 2
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L- (+) tartrique dans 70 ml d'isopropanol chaud. Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de (-)-l-méthyl-3-(m- métboxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. f. 134 C après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 's =-90 . On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mil.
On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-pro -pyl-pyrrolidine dÚsirÚe ; p. Úb. 120¯ C/1 mm, (α) D 21,5+ -19,8¯.
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solu- tion avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'Úther, on Úvapore l'extrait ÚthÚrÚ et on dissout l'huil rÚsiduelle dans de l'isopropanol. On ajoute de 1'acide (+.-di-p-toluyl-D(-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D(-)tartrate de la (+)-1-mÚ -thyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol; p.f 134¯ C; (α) 26 D=+ 89,7¯.
La transformation en base li- bre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la (+)-l-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl- pyrrolidine p. éb. 120 C/0, 9 mm ; (a) 26 = + 16, 5 .