CH435282A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de dérivés de la   pyrrolidine   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérives de la   pyprolidine    et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
EMI1.1     
 dans laquelle Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone,   R2    étant de l'hydrogène lorsque   R3    est un radical alcoyle et R3 étant de l'hydrogène lorsque R2 est un radical alcoyle.

   Les composés préférés du. point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels Ri est un radical npropy, le et R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène.



   Les   pyrrolidines    de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée dans un   solvant-inerte.    Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par. réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.

   Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles   pyrrolidines    qui sont pharmaceutiquement   acceptaMcs    et utilisables en médecine, on peut citer les   chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates,    citrates, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléates, malates,   gluconates,      aworbates    et toluonesulfonates.



  Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la forme racémique qui est   ordinairement utilisée, bien.    que, en général, l'isomère optique lévogyre soit plus actif que   l'isomère dextrogyre ou le racémate. B    est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.



   Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des   analgsiquas alcaloidaux. Contra. irnent    à certaines substances   atcaloïdales    telles que la morphine et ta codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale.



  Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans   l'eau    est désirée.



   Les nouveaux dérivés de la   pyrrolidine de formule    ci-dessus sont préparés conformément à l'invention par hydrolyse d'un ester de formule
EMI1.2     


 <SEP> 0acyle
<tb>  <SEP> i <SEP> Ha-i-Ri
<tb> Rs-CH <SEP> CH-R2
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  ou d'un sel d'addition d'acide de   celui-ci.      Ri,      R2    et Rs ayant les significations   indiquées précédemment. L'hy-    drolyse peut être effectuée en milieu alcalin ou, de préférence, acide. Le réactif préféré pour provoquer l'hydrolyse est un acide minéral tel que   l'acide chlorhydri-    que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique.

   Les hydroxydes, carbonates et   alcoylates    de métaux alcalins et les hydroxydes de   métaux alcalino-    terreux sont des réactifs alcalins utilisables. La réaction    n    est ordinairement effectuée dans l'eau, mais des mélanges aqueux de solvants organiques inertes miscibles à l'eau, par exemple méthanol, éthanol et   dioxane,    peuvent aussi être utilises. Ces derniers sont particulièrement avantageux lorsque la réaction est conduite en milieu alcalin, car ils solubilisent la matière de départ.



   Les   pyrrolidines    utilisées comme matières de départ dams le présent procédé peuvent être préparées de diverses manières. Par exemple, on. peut faire réagir un a- (m  alcoxy-phényl)-a-alcoylacétonitrile    avec de l'oxyde d'éthylène, puis réduire l'hydroxynitrile ainsi formé, au moyen d'hydrure de   lithium-alluminium,    pour obtenir   l'hydroxyamine    correspondante.

   On peut transformer cette hydroxyamine en   l'halogénoamine par    traitement avec du chlorure de thionyle, et cycliser   l'halogénoamine    par traitement avec un alcali, ce qui fournit la 3-(m-al  coxyuphényl)-3-alcoylipyrrolidine, que Ron transforme    en   3-(m-hydroxyzphényl)-3-alcoy &    pyrrolidine et 3-(m-al-      canoyloxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine correspondante    par scission du groupe   alcoxy    au moyen d'acide bromhydrique et par acylation du groupe hydroxyle au moyen d'un agent acylant, suivie de   N-méthylation    au moyen   d'un    agent méthylant, par exemple d'un mélange formaldéhyde, acide formique.

   Lorsque l'oxyde d'éthylène est remplacé par de l'oxyde de 1,   2-propane    dans cette série de   réactions, le produit est la 1, 5-diméthyl-3-(m-aE-      canoyloxy-phenyl)-3-alcoyl-pyrrolidine    correspondante.



  Une autre méthode de préparation de ces matières de départ consiste à traiter un   a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-      acétonitrile    avec du 1,   2-dichloro-éthylène    et effectuer une cyclisation réductive sur le chiloronitrile ainsi obtenu, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, pour former la   3- (m-alcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine, que l'on    transforme en le dérivé hydroxyle, en ester d'acyle et en dérivé   Nméthylé.    Dans une autre méthode, on traite un acide   a- (m-alcoxyphényl)-a-alcoyl-succinique avec    de la   benzylamine,

      puis on réduit le dérivé de   succinimide    au moyen d'hydrure de lithium-aluminium et on obtient la   N-benzyl-pyrrolidine    correspondante. Par   hydrogénolyse    catalytique du groupe   benzyle,    cette substance fournit la   34m-alcoxytphényl)-3-alcoylpyrrolidine, que l'on    transforme en le composé hydroxyle, en ester d'acyle et en dérivé   N < méthylé.   



   Le procédé selon l'invention s'applique aux matières de départ racémiques ou dédoublées, optiquement actives. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon 17invention, et en dédoublant la   pyrrolidine    ainsi obtenue par cris  tarisa, tion fractionn6e    d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, racide   dibenzoyl-ri-tartrique, l'acide d-camphre-sulfoni-    que, l'acide   d mendélique, l'acide diip-toluylqd-tartrique    et les isomères 1 correspondants.

   La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique   infé-    rieur tel que l'isopropanol ou l'éthanol absolu. Après la séparation des sels de la   pyrrolidine    et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hy  droxyde    de métal alcalin, un hydroxyde de   métal alca-    lino-terreux, un   carbonate de métal alcalin, un alcoylate    de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.



   Exemple   1       :   
 On ajoute 26,   5g    de   1-méthyl-34m-acétoxy-phényl)-      3-propyl-pyrrolidine    à 150 ml d'acide chlorhydrique 3 N, on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures et on le refroidit. On alcalinise le mélange réactionnel avec une solution de carbonate de sodium, on l'extrait avec plusieurs portions d'éther et on sèche les extraits   6th6-    rés réunis. On évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la 1-méthyl-3-(m  hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine.   



   Le chlorhydrate de la   1-methyl3- (m-hydroxy-ph-    nyl)-3-propyl-pyrrolidine peut être préparé en   dissol-    vant la base libre dans de l'éther et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique anhydre   isopropanolique.    On   re-    cueille le sel qui   a    précipité et on le recristallise dans un mélange isopropanol-éther ; p. f.   145-146 C.    Le bromhydrate peut être   préparé Ide la même-manière    au moyen d'acide bromhydrique anhydre   isopropanolique.   



   Exemple 2 :
 On ajoute lentement 25 g de   1-méthyl-3 {m-benzoyl-      oxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine à 150ml d'acide sul-    furique 3 N et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 h. On refroidit le mélange réactionnel, on l'alcalinise avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi la 1-méthyl-3- (m- hydroxy-phönyl)-3-propyl-pyrrolidine désirée.



   En partant de   (-)-l-méthyl-34mobenzoyloxy-phényl)-      3-propyl-pyrrolidine    dans la préparation ci-dessus, on obtient la   (-)-l-mSéthyl-3-(mthydroxyaphényl)-3-propyl-    pyrrolidine.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine de formule EMI2.1 dans laquelle R, est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, au moins l'un de R2 et R3 étant de l'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester de formule EMI3.1 <SEP> /"\, <SEP> 0-acyle <tb> <SEP> CHsCRt <tb> Rs <SEP> CH-R2 <tb> <SEP> N <tb> <SEP> CHs <tb> ou un sel d'addition d'acide de celui-ci.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la Faction dans de l'eau en conditions acides avec un acide minéral.

   2. Procédé selon la revendication, pour la, prépara- tion d'une l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyr rolidine ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci, caractérisé en cen que l'on hydrolyse une 1-méthyl-3-(m-acyloxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine au moyen d'un acide minéral aqueux.

   3. Procédé selon la revendication ou l'une des sous Tevendications précédentes, caractérisé en ce que 1'ester de départ est optiquement racémique et en ce que l'on sépare le dérivé de pyrrolidine optiquement racémique obtenu en ses isomères optiques par l'intermédiaire d'un sel d'addition dudit dérivé avec un acide organique optiquement actif.