Procédé de préparation de nouvelles pyrrolidines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles pyrrolidines qui sont utiles comme agents pharmacologiques. Ces nouvelles pyrro- lidines sont des 1-cycloalcoylméthyl-3-alcoyl-3-(m-hy- droxyphényl)pyrrolidines de formule
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ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; R, est un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle ; R, est <B>o</B> un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe alcoyle à <B><I>+</I></B> chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus que 5 atomes de carbone.
On prépare les composés de formule I et leurs sels par réaction d'un composé qui, sous forme de base <B>0</B> libre, a la formule
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avec un réactif acide capable de scinder la liaison éther ; Ri et R2 étant comme définis plus haut. Lorsque le ré actif acide est un halogénure de bore ou d'aluminium, comme indiqué plus bas, la réaction initiale est suivie de décomposition du complexe de bore ou d'aluminium intermédiaire formé.
Les réactifs acides que l'on peut employer de manière satisfaisante incluent des acides chlorhydrique et bromhydrique à point d'ébullition constant, l'acide iodhydrique, le chlorhydrate de pyri- dine, le chlorure d'aluminium dans le Bisulfure de car bone, le chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène, le bromure d'aluminium dans le benzène, le trichlorure de bore et le tribromure de bore. Les réactifs acides pré férés sont le tribromure de bore et le trichlorure de bore. Lorsque l'on utilise les trihalogénures de bore pré férés, il est préférable de conduire la réaction dans un solvant non réactif tel qu'un hydrocarbure ou un hydro carbure halogéné. Un solvant préféré est le chlorure de méthylène.
Avec ces réactifs, normalement on conduit la réaction à une température comprise entre -70 et 50 C et, à ces températures, la réaction est généra lement complète après environ I S minutes à environ 12 heures. Selon la forme d'exécution préférée, on mé lange des réactifs dans le solvant choisi à environ -40 à -70 C pendant environ 30 minutes, puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ordi naire pendant une période d'environ 1 à 3 heures.
Lors que la réaction est complète, on traite le mélange avec un solvant hydroxylé tel que le méthanol, pour décom poser le complexe boré intermédiaire du phénol produit, ainsi que tout trihalogénure de bore n'ayant pas réagi. On isole alors directement le produit final sous forme de sel d'addition d'acide, ou, après avoir ajusté le pH sui vant les besoins, comme base libre ou comme phénolate.
Le procédé général de préparation des composés de formule II, utilisé comme matière de départ dans le pro cédé ci-dessus, est illustré plus loin par la description détaillée de la préparation de certains exemples particu liers, tels que la N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxy- phényl)-3-propylpyrrolidine, et leurs produits intermé diaires.
Les bases libres des présents composés forment des sels d'addition d'acide avec divers acides inorganiques et organiques. On peut former des sels d'addition d'aci des pharmaceutiquement acceptables par réaction avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, maléique, succinique et pamoïque. Les composés de l'invention forment aussi des phénolates avec diverses bases telles que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et des amines fortement basiques. Les bases libres et les sels sont convertissables l'un dans l'autre par ajustage du pH. Leurs propriétés de solubilité diffèrent, mais en général ils sont équivalents, par ailleurs, pour les buts de l'invention.
Si on le désire, on peut aussi obtenir ces composés sous forme optiquement active en utilisant comme matière de départ une pyrrolidine optiquement active, ou par dédoublement d'un produit final optique- ment inactif par cristallisation fractionnée d'un sel formé avec un acide optiquement actif.
Ces composés sont de nouveaux composés chimi ques qui sont utiles comme produits intermédiaires chimiques et comme agents pharmacologiques, particu lièrement comme agents analgésiques. Ils sont particu lièrement utiles comme agents analgésiques parce que leur activité de soulagement de la douleur est accom pagnée de propriétés antagonistes de la morphine. L'uti lité d'un agent qui possède une activité analgésique, as sociée à une certaine activité antimorphine en tant que sécurité contre les abus, a été démontrée par le produit analgésique cliniquement utile connu, la pentazocine, que l'on a rapportée posséder cette association de pro priétés (voir<I> British Journal of Addiction ,</I> vol. 61, pages 155-167, 1966).
<I>Exemple 1:</I> A une solution de 25 g de N-cyclopropylméthyl-3- (m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 100m1 d'éther, on additionne un excès d'acide chlorhydrique éthéré et évapore à sec le mélange obtenu. On dissout le résidu, qui est le chlorhydrate de N-cyclopropylméthyl- 3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine dans 150 ml de chlorure de méthylène, puis à la solution obtenue, refroidie au-dessous de -650 C, on additionne lentement une solution de 25 ml de tribromure de bore dans 100 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la tempé rature au-dessous de -650 C.
Lorsque l'addition est com plète, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jus qu'à la température ordinaire, puis on le refroidit jus qu'à -10o C, tandis qu'on additionne 100 ml de méthanol pour décomposer le tribromure de bore n'ayant pas ré agi. On évapore le mélange méthanolique, dissout le résidu dans 250 ml d'hydroxyde de sodium 2N chaud, et lave la solution alcaline à l'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis neutralise avec de l'hy droxyde d'ammonium 6N.
On extrait le mélange neutre à l'éther, puis sèche l'extrait éthéré et l'évapore pour obtenir le m - [l - (cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrroli- dinyl]-phénol ; il bout à 164-166 C/0,35 mm Hg.
A une solution de 14,3 g de m-[l-(cyclopropylméthyl)- 3-propyl-3-pyrrolidinyl]-phénol dans 200 ml de chloro forme, on additionne 6,5 g d'acide succinique et chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On décante le liquide surnageant chaud pour le séparer du solide non dissous puis refroidit. On sépare le succinate de m-[l-(cy- clopropylméthyl) - 3 -propyl - 3-pyrrolidinyl] -phénol solide qui précipite, le sèche puis le cristallise dans de l'acétate d'éthyle<B>;</B> il fond à 138-140 C.
<I>Exemple 2:</I> A une solution de 2 g de N-cyclopropylmétlayl-3-(m- isopropoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine dans 25 ml de chlorure de méthylène, refroidis à -609 à -70 C, on addtionne une solution de 2 ml de tribromure de bore dans 10 ml de chlorure de méthylène. Ensuite on laisse le mélange obtenu se réchauffer jusqu'à la température ordinaire, puis le refroidit jusqu'à 0 C, tandis qu'on ajoute 15 ml de méthanol. On évapore le mélange mé- thanolique, chauffe le résidu avec 60 ml d'hydroxyde de sodium 2N jusqu'à obtention d'une solution limpide, puis acidifie la solution alcaline avec de l'acide chlor hydrique concentré.
On neutralise le mélange acide avec de l'hydroxyde d'ammonium 6N, extrait la solution neu tre au chlorure de méthylène, puis sèche l'extrait et l'éva pore. On purifie le m-[1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3- pyrrolidinyl]-phénol obtenu, par distillation sous pression réduite<B>;</B> il bout à 164-166 C/0,35 mm Hg.
Dans le procédé ci-dessus, on obtient le même produit lorsqu'on substitue 2 ml de trichlorure de bore au tri- bromure de bore. <I>Exemple 3:</I> On chauffe au reflux pendant 21 heures un mélange qui consiste en 10g de N-cyclobutyl-méthyl-3-(m-iso- propoxyphényl)-3-propylpyrrolidine et 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, refroidit puis alcalinise avec de l'hy droxyde d'ammonium 6N. On extrait le mélange alcalin avec du chlorure de méthylène puis sèche et évapore l'extrait.
On purifie le m-[1-(cyclobutylméthyl)-3-propyl- 3-pyrrohdinyl] -phénol obtenu, par distillation ; il bout à 154-158o C/0,05 mm Hg.
En utilisant le procédé ci-dessus, et en substituant 10 g de N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3- propylpyrrolidine au N- cyclobutylméthyl - 3 - (m-isopro- poxyphényl)-3-propylpyrrolidine, et en chauffant au re flux pendant 4 heures, on obtient le m-[1-(cyclopropyl- méthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl]-phénol.
Matière <I>de départ</I> On prépare les diverses matières de départ et produits intermédiaires utilisés dans les exemples ci-dessus selon les méthodes décrites ci-dessous.
N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3- propylpyrrolidine A une solution de méthoxyde de sodium, préparée à partir de 46 g de sodium et 600 ml de méthanol, on addi tionne une solution de 248 g de m-hydroxybenzaldéhyde dans 400 ml de méthanol, puis on additionne à son tour le mélange obtenu à une suspension refroidie, agitée de 36 g de borohydrure de potassium dans 280 ml de mé thanol.
On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit, le chauffe au reflux pendant environ 2 à 3 heures, puis le refroidit jusqu'à 00 C, tandis que l'on additionne 36 g de bromure d'isopropyle. On chauffe au reflux pendant 6 heures ce nouveau mélange réactionnel, puis l'évapore pour enlever le solvant. On dissout le ré sidu dans l'eau, extrait la solution aqueuse à l'éther, puis sèche l'extrait éthéré et le distille pour obtenir l'alcool m-isopropoxybenzylique, qui bout à 1050 C/1 mm Hg.
A un mélange agité qui consiste en 270 g d'alcool m- isopropoxybenzylique, 158 g de pyridine et 260 ml d'éther, refroidis à 0-5 C, on additionne goutte à goutte 250 g de chlorure de thionyle. On évapore alors le mélange pour enlever l'éther, et chauffe le résidu au reflux pendant 90 minutes, le refroidit et le verse dans 2 litres d'eau glacée. On extrait le mélange aqueux obtenu à l'éther puis lave les extraits éthérés avec de l'eau, sèche et dis tille pour obtenir le chlorure de m-isopropoxybenzyle, qui bout à 96 C/1,5 mm Hg.
On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange qui consiste en 257 g de chlorure de m-isopropoxy- benzyle, 260 g de cyanure de potassium, 38,5 g d'iodure de potassium, 270 ml d'alcool éthylique et 180 ml d'eau, refroidit, filtre, puis évapore le filtrat pour enlever l'éthanol. On traite le résidu avec 200 ml d'eau, extrait la solution aqueuse à l'éther, puis sèche les extraits éthé rés et distille pour obtenir le cyanure de m-isopropoxy- benzyle, qui. bout à 130-134 C/1,7 mm Hg.
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 720 g de cyanure de m-isopropoxybenzyle, 49 g d'ami- dure de sodium et 300 ml d'éther sec, puis refroidit jus qu'à 10-20 C, tandis que l'on additionne 155 g de bro mure de n-propyle. On agite alors le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 heures, le traite avec 250 ml d'eau puis sépare la phase éthérée et la met de côté. On extrait la phase aqueuse à l'éther, réunit les extraits avec la phase éthérée séparée, puis sèche la solu tion éthérée réunie et la distille pour obtenir le cyanure d'a-propyl-m-isopropoxybenzyle, qui bout à 120-124 C/ 0,45 mm Hg.
On additionne 117 g de ce produit inter médiaire à une suspension de 21 g d'amidure de sodium dans 560 ml d'éther, agite le mélange et chauffe au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit jusqu'à 0 100 C, tandis que l'on additionne 117 g de 2-bromoacétal, puis agite le nouveau mélange à la température ordinaire pendant 18 heures, puis le traite avec 200 ml d'eau. On sépare la phase éthérée et la met de côté, et extrait la couche aqueuse à l'éther. On réunit les extraits avec la phase éthérée séparée, puis sèche la solution éthérée ré unie et distille pour obtenir le 1,1-diéthoxy-3-(m-iso- propoxyphényl)-3-cyanohexane, qui bout à 140-1600 C/ 0,4 mm Hg.
On agite un mélange qui consiste en 85,5 g de 1,1 diéthoxy-3-(m-isopropoxyphényl)-3-cyanohexane, 30 g de palladium sur du charbon à 100/o, 1140 ml d'éthanol absolu et 125 ml d'acide sulfurique à 25 0/o avec de l'hy drogène sous une pression de 35 kg/cm2 à 60-80 C pendant 24 heures. On filtre le mélange, évapore le filtrat, et dissout le résidu dans 1000 ml d'eau. On lave la solu tion aqueuse à l'éther, l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10N, et extrait le mélange alcalin à l'éther. On sèche les extraits éthérés et les distille pour obtenir la 3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine, qui bout à 138-146 C/0,45 mm Hg.
On agite et chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange qui consiste en 5,0 g de 3-(m-isopropoxyphényl)- 3-propylpyrrolidine, 6,3 g de carbonate de potassium an hydre, 2,3 g de chlorure de cyclopropylméthyle et 30 ml de 2-butanone, maintient à la température ordinaire pen dant une nuit, puis le verse dans un mélange de 150 ml d'eau et de 75 ml d'éther. On sépare la phase éthérée et la met de côté, puis extrait la phase aqueuse à l'éther. On extrait alors les extraits réunis et la phase éthérée sépa rée avec de l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise l'extrait acide avec de l'hydroxyde de sodium 1N, et extrait le mélange alcalin à l'éther.
On sèche les extraits éthérés et les distille pour obtenir la N-cyclopropylméthyl-3-(m- isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine, qui bout à 133 140o C/0,3 mm Hg. N-cyclopropylméthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3- propylpyrrolidine On prépare d'abord la N-cyclopropylcarbonyl-3-(m- méthoxyphényl) - 3 - propylpyrrolidine, qui bout à 165- 170,> C/0,2 mm Hg par réaction de la 3-(m-méthoxy- phényl)
-3-propylpyrrolidine avec le chlorure de cyclo- propylcarbonyle en présence de triéthylamine. On addi tionne une solution de 70 g de N-cyclopropylcarbonyl-3- (m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 100 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 20 g d'hy drure de lithium aluminium dans 800 ml d'éther, et agite et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, refroi dit, traite avec 120 ml d'eau et chauffe au reflux pendant encore 30 minutes.
Après filtration, on sépare la phase organique, la sèche et la distille pour obtenir la N-cyclo- propylméthyl- 3 - (m -méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine désirée, qui bout à 132-136 C/0,5 mm Hg.
N-cyclohutyliriéthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3- propylpyrrolidine On prépare d'abord la N-cyclobutylcarbonyl-3-(m- isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine par réaction de la 3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine avec le chlorure de cyclobutylcarbonyle en présence de triéthyl- amine. On réduit alors ce produit intermédiaire par ré action avec de l'hydrure de lithium aluminium dans du tétrahydrofuranne, selon le procédé décrit plus haut, pour obtenir la N-cyclobutylméthyl-3-(m-isopropoxy- phényl)-3-propylpyrrolidine désirée,
qui bout à 135 1401, C/0,2 mm Hg.
Process for preparing novel pyrrolidines The present invention relates to a process for preparing novel pyrrolidines which are useful as pharmacological agents. These new pyrrolidines are 1-cycloalkylmethyl-3-alkyl-3- (m-hy- droxyphenyl) pyrrolidines of the formula
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as well as their pharmaceutically acceptable salts; R, is a cyclopropyl or cyclobutyl group; R, is <B> o </B> a cyclopropylmethyl group or a straight or branched chain <B><I>+</I> </B> alkyl group having not more than 5 carbon atoms.
The compounds of formula I and their salts are prepared by reacting a compound which, in the form of a free <B> 0 </B> base, has the formula
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with an acidic reagent capable of cleaving the ether bond; Ri and R2 being as defined above. When the acidic reagent is a boron or aluminum halide, as indicated below, the initial reaction is followed by decomposition of the boron or intermediate aluminum complex formed.
Acidic reagents which can be satisfactorily employed include constant boiling point hydrochloric and hydrobromic acids, hydriodic acid, pyridine hydrochloride, aluminum chloride in carbon disulphide, aluminum chloride in nitrobenzene, aluminum bromide in benzene, boron trichloride and boron tribromide. The preferred acidic reagents are boron tribromide and boron trichloride. When using the preferred boron trihalides, it is preferable to carry out the reaction in a non-reactive solvent such as a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon. A preferred solvent is methylene chloride.
With these reagents, the reaction is normally carried out at a temperature of -70 to 50 ° C and at these temperatures the reaction is generally complete after about 1 5 minutes to about 12 hours. In the preferred embodiment, the reactants are mixed in the selected solvent at about -40 to -70 C for about 30 minutes, then the reaction mixture is allowed to warm to room temperature for a period of about 1 hour. at 3 o'clock.
When the reaction is complete, the mixture is treated with a hydroxylated solvent such as methanol, to decompose the intermediate boron complex of the phenol produced, as well as any unreacted boron trihalide. The final product is then isolated directly in the form of an acid addition salt, or, after adjusting the pH as required, as a free base or as a phenolate.
The general process for the preparation of compounds of formula II, used as a starting material in the above process, is further illustrated by the detailed description of the preparation of certain specific examples, such as N-cyclopropylmethyl-3- (m-isopropoxy-phenyl) -3-propylpyrrolidine, and their intermediate products.
The free bases of the present compounds form acid addition salts with various inorganic and organic acids. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed by reaction with acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, citric, maleic, succinic and pamoic acid. The compounds of the invention also form phenolates with various bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and strongly basic amines. The free bases and the salts are convertible into each other by adjusting the pH. Their solubility properties differ, but in general they are otherwise equivalent for the purposes of the invention.
If desired, these compounds can also be obtained in optically active form using an optically active pyrrolidine as a starting material, or by resolution of an optically inactive end product by fractional crystallization of a salt formed with an optically acid. active.
These compounds are novel chemical compounds which are useful as chemical intermediates and as pharmacological agents, particularly as analgesic agents. They are particularly useful as analgesic agents because their pain relieving activity is accompanied by morphine antagonistic properties. The usefulness of an agent which possesses analgesic activity, together with some anti-morphine activity as a safety against abuse, has been demonstrated by the known clinically useful analgesic, pentazocine, which has been reported to possess. this association of properties (see <I> British Journal of Addiction, </I> vol. 61, pages 155-167, 1966).
<I> Example 1: </I> To a solution of 25 g of N-cyclopropylmethyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine in 100m1 of ether, an excess of ethereal hydrochloric acid is added and evaporated at dry the resulting mixture. The residue, which is N-cyclopropylmethyl- 3- (m-methoxyphenyl) -3-propyl-pyrrolidine hydrochloride, is dissolved in 150 ml of methylene chloride, then in the solution obtained, cooled to below -650 C, a solution of 25 ml of boron tribromide in 100 ml of methylene chloride is slowly added, while maintaining the temperature below -650 C.
When the addition is complete, the reaction mixture is allowed to warm up to room temperature, then it is cooled to -10o C, while 100 ml of methanol are added to decompose the boron tribromide. not having reacted. The methanolic mixture is evaporated, the residue dissolved in 250 ml of hot 2N sodium hydroxide, and the alkaline solution washed with ether, acidified with 2N hydrochloric acid, then neutralized with d-hydroxide. 6N ammonium.
The neutral mixture is extracted with ether, then the ethereal extract is dried and evaporated to obtain m - [1 - (cyclopropylmethyl) -3-propyl-3-pyrrolidinyl] -phenol; it boils at 164-166 C / 0.35 mm Hg.
To a solution of 14.3 g of m- [1- (cyclopropylmethyl) - 3-propyl-3-pyrrolidinyl] -phenol in 200 ml of chloroform, is added 6.5 g of succinic acid and the mixture is heated with reflux for 15 minutes. The hot supernatant liquid is decanted to separate it from the undissolved solid and then cooled. The solid m- [1- (cyclopropylmethyl) - 3 -propyl - 3-pyrrolidinyl] -phenol succinate is separated off, which precipitates, dried and then crystallized in ethyl acetate <B>; </ B > it melts at 138-140 C.
<I> Example 2: </I> To a solution of 2 g of N-cyclopropylmetlayl-3- (m- isopropoxyphenyl) -3-propyl-pyrrolidine in 25 ml of methylene chloride, cooled to -609 to -70 C , a solution of 2 ml of boron tribromide in 10 ml of methylene chloride is added. Then the mixture obtained is allowed to warm up to room temperature, then it is cooled to 0 ° C., while 15 ml of methanol are added. The methanol mixture is evaporated, the residue heated with 60 ml of 2N sodium hydroxide until a clear solution is obtained, then the alkaline solution is acidified with concentrated hydrochloric acid.
The acid mixture is neutralized with 6N ammonium hydroxide, the neutral solution is extracted with methylene chloride, then the extract is dried and evaporated. The m- [1- (cyclopropylmethyl) -3-propyl-3-pyrrolidinyl] -phenol obtained is purified by distillation under reduced pressure <B>; </B> it boils at 164-166 C / 0.35 mm Hg .
In the above process, the same product is obtained when 2 ml of boron trichloride is substituted for boron tribromide. <I> Example 3: </I> A mixture which consists of 10 g of N-cyclobutyl-methyl-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine and 100 ml of hydrochloric acid is refluxed for 21 hours. 6N, cooled then basified with 6N ammonium hydroxide. The alkaline mixture is extracted with methylene chloride then dried and the extract evaporated.
The m- [1- (cyclobutylmethyl) -3-propyl-3-pyrrohdinyl] -phenol obtained is purified by distillation; it boils at 154-158o C / 0.05mm Hg.
Using the above method, and substituting 10 g of N-cyclopropylmethyl-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine for N-cyclobutylmethyl - 3 - (m-isopro-poxyphenyl) -3-propylpyrrolidine, and heating under reflux for 4 hours, m- [1- (cyclopropylmethyl) -3-propyl-3-pyrrolidinyl] -phenol is obtained.
<I> Starting Material </I> The various starting materials and intermediates used in the above examples are prepared according to the methods described below.
N-cyclopropylmethyl-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine To a solution of sodium methoxide, prepared from 46 g of sodium and 600 ml of methanol, is added a solution of 248 g of m-hydroxybenzaldehyde in 400 ml of methanol, then the mixture obtained is added in turn to a cooled, stirred suspension of 36 g of potassium borohydride in 280 ml of methanol.
The mixture is stirred at room temperature overnight, refluxed for about 2 to 3 hours, then cooled to 00 ° C., while 36 g of isopropyl bromide are added. This new reaction mixture is heated under reflux for 6 hours, then evaporated to remove the solvent. The residue is dissolved in water, the aqueous solution is extracted with ether, then the ethereal extract is dried and distilled to obtain m-isopropoxybenzyl alcohol, which boils at 1050 C / 1 mm Hg.
To a stirred mixture which consists of 270 g of m-isopropoxybenzyl alcohol, 158 g of pyridine and 260 ml of ether, cooled to 0-5 C, are added dropwise 250 g of thionyl chloride. The mixture is then evaporated to remove the ether, and the residue heated under reflux for 90 minutes, cooled and poured into 2 liters of ice water. The aqueous mixture obtained is extracted with ether and then the ethereal extracts are washed with water, dried and distilled to obtain m-isopropoxybenzyl chloride, which boils at 96 C / 1.5 mm Hg.
A mixture consisting of 257 g of m-isopropoxybenzyl chloride, 260 g of potassium cyanide, 38.5 g of potassium iodide, 270 ml of ethyl alcohol and 180 ml of sodium is refluxed for 8 hours. water, cool, filter, then evaporate the filtrate to remove the ethanol. The residue is treated with 200 ml of water, the aqueous solution extracted with ether, then the ether extracts are dried and distilled to obtain m-isopropoxybenzyl cyanide, which. boils at 130-134 C / 1.7 mm Hg.
A mixture of 720 g of m-isopropoxybenzyl cyanide, 49 g of sodium amide and 300 ml of dry ether is refluxed for 2 hours, then cooled to 10-20 C, while 155 g of n-propyl bromide are added. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 20 hours, treated with 250 ml of water and then the ethereal phase is separated and set aside. The aqueous phase is extracted with ether, the extracts are combined with the separated ether phase, then the combined ethereal solution is dried and distilled to obtain α-propyl-m-isopropoxybenzyl cyanide, which boils at 120-124 C / 0.45 mm Hg.
117 g of this intermediate product are added to a suspension of 21 g of sodium amide in 560 ml of ether, the mixture is stirred and heated under reflux for 3 hours, then it is cooled to 0 100 C, while 117 g of 2-bromoacetal are added, then the new mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then treated with 200 ml of water. The ethereal phase is separated and set aside, and the aqueous layer is extracted with ether. The extracts are combined with the separated ether phase, then the combined ethereal solution is dried and distilled to obtain 1,1-diethoxy-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-cyanohexane, which boils at 140-1600 C / 0.4 mm Hg.
A mixture which consists of 85.5 g of 1,1 diethoxy-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-cyanohexane, 30 g of palladium on 100% charcoal, 1140 ml of absolute ethanol and 125 ml is stirred. 25% sulfuric acid with hydrogen under a pressure of 35 kg / cm2 at 60-80 C for 24 hours. The mixture is filtered, the filtrate evaporated, and the residue dissolved in 1000 ml of water. The aqueous solution is washed with ether, basified with 10N sodium hydroxide, and the alkaline mixture extracted with ether. The ethereal extracts were dried and distilled to give 3- (m-isopropoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine, which boils at 138-146 C / 0.45 mm Hg.
A mixture which consists of 5.0 g of 3- (m-isopropoxyphenyl) - 3-propylpyrrolidine, 6.3 g of anhydrous potassium carbonate, 2.3 g of cyclopropylmethyl chloride is stirred and heated at reflux for 6 hours. and 30 ml of 2-butanone, kept at room temperature overnight, then poured into a mixture of 150 ml of water and 75 ml of ether. The ethereal phase is separated and set aside, then the aqueous phase is extracted with ether. The combined extracts are then extracted and the ethereal phase separated with 2N hydrochloric acid, the acid extract is basified with 1N sodium hydroxide, and the alkaline mixture is extracted with ether.
The ethereal extracts are dried and distilled to give N-cyclopropylmethyl-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine, which boils at 133,140 ° C / 0.3 mm Hg. N-cyclopropylmethyl-3- (m-methoxyphenyl) ) -3- propylpyrrolidine We first prepare N-cyclopropylcarbonyl-3- (m-methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidine, which boils at 165-170,> C / 0.2 mm Hg by reaction of 3- (m -methoxy- phenyl)
-3-propylpyrrolidine with cyclopropylcarbonyl chloride in the presence of triethylamine. A solution of 70 g of N-cyclopropylcarbonyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine in 100 ml of tetrahydrofuran is added to a stirred suspension of 20 g of lithium aluminum hydride in 800 ml of ether, and stir and heat the mixture at reflux for 3 hours, cool, treat with 120 ml of water and heat at reflux for a further 30 minutes.
After filtration, the organic phase is separated, dried and distilled to obtain the desired N-cyclopropylmethyl-3 - (m -methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine, which boils at 132-136 C / 0.5 mm Hg.
N-cyclohutyliriethyl-3- (m-isopropoxyphenyl) -3- propylpyrrolidine First, N-cyclobutylcarbonyl-3- (m-isopropoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine is prepared by reaction of 3- (m-isopropoxyphenyl) -3- propylpyrrolidine with cyclobutylcarbonyl chloride in the presence of triethylamine. This intermediate product is then reduced by reaction with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, according to the process described above, to obtain the desired N-cyclobutylmethyl-3- (m-isopropoxy-phenyl) -3-propylpyrrolidine,
which boils at 135 1401, C / 0.2 mm Hg.