Procédé de préparation de la N-méthyl-N'-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine. La présente invention se rapporte à la préparation de nouveaux composés dérivés de la N-méthyl--\T'-benzhydrylpipérazine ayant des propriétés antihistaminiques prononcées.
Le but principal de l'invention est de pré voir de nouvelles substances antihistaminiques du type ci-dessus ayant -un effet d'une durée exceptionnellement longue.
Ces dérivés de la pipérazine N-N'-substi- tuée peuvent être représentés par la formule générale
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où X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore ou de brome, Y un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et Z un atome de chlore ou d'hydro gène. Les dérivés para-substitués sont parti culièrement actifs.
Les N-méthyl-N'-benzhydrylpipérazines ré pondant à la formule ci-dessus sont des bases et sont ordinairement employées sous forme de leurs sels, tels que les sels de nombreux acides non oxydants et non toxiques, par exemple les sels des acides chlorhydrique, bromhydri que, sulfurique, phosphorique, lactique, mali- que, succinique, etc. La nature de l'anion dans un sel particulier est sans effet sur le comportement physiologique du composé. La considération la plus importante intervenant dans le choix d'un sel est la toxicité, et tous les sels ayant les propriétés requises peuvent être envisagés pour l'application thérapeu tique.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de la N-méthyl-N'-(4-chloro- benzhydryl)-pipérazine. Ce procédé est carac térisé en ce que l'on fait réagir la 1-méthyl- pipérazine avec un halogénure de 4-chloro- benzhydryle de formule
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et, en ce que l'on recueille la base formée du mélange réactionnel. La N-méthyl-N'-(4- chlorobenzhydryl)-pipérazine ainsi obtenue est une nouvelle substance se présentant le plus souvent sous forme d'une huile visqueuse.
Son dichlorhydrate fond à 216 C.
On peut recueillir le produit final par extraction à l'aide d'un solvant non polaire approprié. Dans ce but, on peut répartir le mélange réactionnel entre un solvant non po laire et de l'eau, traiter ensuite la solution dans ledit solvant par un acide, pour isoler la base sous forme du sel de cet acide et re- transformer ce sel en la base libre par adjonc- tion d'un alcali. Parmi ces solvants non po laires, on peut citer l'éther, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle et d'autres milieux similaires connus.
De préférence, on utilise le chlorure de 4-chlorobenzhydryle pour la réac tion. Etant donné que, d'une faon générale, les halogénures de benzhydry le réagissent facilement avec les solvants hydroxylés, l'eau comprise, la réaction s'effectue le plus avan tageusement sans solvant ou avec un solvant non hydroxylé,
comme le benzène ou le nit.ro- benzène. Il est habituellement préférable de maintenir un excès de 1-méthylpipérazine pendant la réaction et de récupérer la 1-mé- thylpipérazine qui n'a pas réagi.
Le procédé selon l'invention petit être effectué de préférence en mélangeant un équi valent de l'halogénure de p-chlorobenzhydryle avec deux équivalents de 1-méthylpipérazine en présence d'une petite quantité de benzène, à une température de 80 à 100 C environ, en chauffant. le mélange sur bain-marie pen dant 4 à 8 heures environ. Le mélange réac tionnel peut être alors repris par de l'éther et de l'eau, la couche d'éther étant séparée et lavée avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres.
De cette façon, on arrive à concentrer, dans les couches aqueuses, la 1-méthylpipérazine qui n'a pas réagi et l'acide formé au cours de la réaction, et dans la couche d'éther la N-méthyl-N'-(4-ehloro- benzhydryl)-pipérazine et le chlorure de p- chlorobenzhydryle n'ayant pas réagi.
On peut transformer la N-méthyl-N'-(4- chlorobenzhy-dryl)-pipérazine obtenue selon l'invention, en son dichlorhydrate, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, qui est ajouté à une solution éthérique de la base libre. La solution aqueuse acidifiée ainsi obtenue peut être évaporée dans le vide, et le dichlorhydrate de la N - méthyl -1\T' - (4 - chlorobenzhydi@rl)- pipérazine résultant peut être purifié par re cristallisation dans des solvants appropriés, comme l'éthanol absolu ou des mélanges de ce dernier avec l'éther ou l'acétate d'éthyle.
La base libre peut être purifiée en la trans formant d'abord en son dichlorhydrate, comme indiqué ci-dessus, et en rendant ensuite basi- que la solution aqueuse du dichlorhydrate avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium; la base précipitante est ensuite dis soute dans l'éther et séchée sur un produit déshydratant, comme le carbonate de potas sium. La base libre ainsi obtenue peut. être purifiée encore par recristallisation dans l'éther de pétrole ou distillation dans un vide poussé.
Le nouveau composé obtenu par le pïo- cédé selon l'invention est caractérisé par une forte activité antihistaminique qui persiste longtemps. Lors d'essais sur des animaux expo sés périodiquement à l'action de la vapeur d'histamine, la. N-méthyl-N'-(4-ehlorobenz- hydryl)-pipérazine a montré une action pro tectrice marquée pendant les 24 heures qui suivent l'administration. Taie est. moins toxi que que les antagonistes connus de l'hista mine, et., par suite de son action prolongée, elle peut être donnée moins fréquemment que les substances connues.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants: <I>Exemple<B>1:</B></I> On mélange 0,08 molécule (19 g) de chlo rure de 4-chlorobenzhydryle et 0,16 molécule (16 g) de 1-méthylpipérazine dans 20 em 3 de benzène sec. Le flacon contenant le mé lange réactionnel est couvert. d'un verre de montre et placé sur tin bain-marie sur lequel on le chauffe pendant 6 heures. Le contenu du flacon est réparti entre de l'éther et de l'eau et la couche éthérée est. lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. La couche éthérée est extraite successivement avec 30 cm3 et 10 em 3 d'acide chlorhydrique 3 N.
Par évaporation de l'éther, il reste 2,5 g de résidu. Les extraits aqueux sont réunis et alcalinisés avec un alcali concentré. lia base huileuse est reprise dans de l'éther et séchée sur du carbonate de potassium. Par évapora tion de l'éther, on obtient avec un rende ment de 75 % la N-niétliyl-N'-(4-ehlorobenz- hydryl)-pipérazine sons forme d'une huile visqueuse. On peut dissoudre la base dans de l'alcool absolu et y ajouter un excès d'une solution éthylique de gaz chlorhydrique.
Le dichlor- hydrate ainsi obtenu cristallise par addition d'éther absolu, et il est. recristallisé dans le même mélange sous forme de prismes allon- nés fondant à 216 C. <I>Exemple 2:</I> On prépare la N-méthyl-N'-(4-chlorobenz- hydr5-1)-pipérazine en laissant reposer un mé lange de chlorure de 4-chlorobenzhy dry le et de 1-inéthylpipérazine à la température ordi naire (30 C) pendant. 6 jours en solution clans le nitrobenzène, ou en chauffant cette solution pendant 20 heures à 60 C.
Process for preparing N-methyl-N '- (4-chlorobenzhydryl) -piperazine. The present invention relates to the preparation of novel compounds derived from N-methyl - \ T'-benzhydrylpiperazine having pronounced antihistamine properties.
The main object of the invention is to provide new antihistamine substances of the above type having an effect of exceptionally long duration.
These N-N'-substituted piperazine derivatives can be represented by the general formula
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where X represents a hydrogen atom, a methyl group or a chlorine or bromine atom, Y a hydrogen, chlorine or bromine atom, and Z a chlorine or hydrogen atom. Para-substituted derivatives are particularly active.
The N-methyl-N'-benzhydrylpiperazines corresponding to the above formula are bases and are ordinarily employed in the form of their salts, such as the salts of many non-oxidizing and non-toxic acids, for example the salts of hydrochloric acids , hydrobromic, sulfuric, phosphoric, lactic, malic, succinic, etc. The nature of the anion in a particular salt has no effect on the physiological behavior of the compound. The most important consideration in choosing a salt is toxicity, and all salts having the required properties can be considered for therapeutic application.
The present patent relates to a process for the preparation of N-methyl-N '- (4-chloro-benzhydryl) -piperazine. This process is characterized in that 1-methyl-piperazine is reacted with a 4-chlorobenzhydryl halide of the formula
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and, in that the base formed from the reaction mixture is collected. The N-methyl-N '- (4-chlorobenzhydryl) -piperazine thus obtained is a new substance most often in the form of a viscous oil.
Its dihydrochloride melts at 216 C.
The final product can be collected by extraction with a suitable non-polar solvent. For this purpose, one can distribute the reaction mixture between a nonpolar solvent and water, then treat the solution in said solvent with an acid, to isolate the base in the form of the salt of this acid and to transform this salt. to the free base by addition of an alkali. Among these nonpolar solvents, mention may be made of ether, benzene, toluene, ethyl acetate and other similar known media.
Preferably, 4-chlorobenzhydryl chloride is used for the reaction. Since benzhydry halides generally react readily with hydroxylated solvents, including water, the reaction is most advantageously carried out without a solvent or with a non-hydroxylated solvent,
such as benzene or nitro-benzene. It is usually preferable to maintain an excess of 1-methylpiperazine during the reaction and to recover unreacted 1-methylpiperazine.
The process according to the invention can preferably be carried out by mixing one equivalent of p-chlorobenzhydryl halide with two equivalents of 1-methylpiperazine in the presence of a small amount of benzene, at a temperature of about 80 to 100 ° C. , while heating. the mixture on a bain-marie for about 4 to 8 hours. The reaction mixture can then be taken up in ether and water, the ether layer being separated and washed with water until the washings are neutral.
In this way, it is possible to concentrate, in the aqueous layers, the 1-methylpiperazine which has not reacted and the acid formed during the reaction, and in the ether layer the N-methyl-N'- (4-ehlorobenzhydryl) -piperazine and unreacted p-chlorobenzhydryl chloride.
The N-methyl-N '- (4-chlorobenzhy-dryl) -piperazine obtained according to the invention can be converted into its dihydrochloride, using dilute hydrochloric acid, which is added to an ethereal solution of the base. free. The acidified aqueous solution thus obtained can be evaporated in vacuo, and the resulting N - methyl -1 \ T '- (4 - chlorobenzhydi @ rl) - piperazine dihydrochloride can be purified by recrystallization from suitable solvents, such as absolute ethanol or mixtures thereof with ether or ethyl acetate.
The free base can be purified by first transforming it to its dihydrochloride, as indicated above, and then basifying the aqueous solution of the dihydrochloride with a concentrated solution of sodium hydroxide; the precipitating base is then dissolved in ether and dried over a desiccant, such as potassium carbonate. The free base thus obtained can. be further purified by recrystallization from petroleum ether or distillation in a high vacuum.
The new compound obtained by the process according to the invention is characterized by a strong antihistamine activity which persists for a long time. In tests on animals periodically exposed to the action of histamine vapor, the. N-methyl-N '- (4-ehlorobenz-hydryl) -piperazine showed marked protective action during the 24 hours following administration. Pillowcase is. less toxic than the known antagonists of histamine, and., owing to its prolonged action, it may be given less frequently than known substances.
The process according to the invention is illustrated by the following examples: <I>Example<B>1:</B> </I> 0.08 molecules (19 g) of 4-chlorobenzhydryl chloride and 0, are mixed, 16 molecules (16 g) of 1-methylpiperazine in 20 em 3 of dry benzene. The vial containing the reaction mixture is covered. of a watch glass and placed on a water bath on which it is heated for 6 hours. The contents of the vial are divided between ether and water and the ethereal layer is. washed with water until the wash water is neutral. The ethereal layer is extracted successively with 30 cm3 and 10 em 3 of 3N hydrochloric acid.
On evaporation of the ether, 2.5 g of residue remain. The aqueous extracts are combined and basified with concentrated alkali. The oily base is taken up in ether and dried over potassium carbonate. By evaporation of the ether, N-niethyl-N '- (4-ehlorobenzhydryl) -piperazine is obtained with a yield of 75% in the form of a viscous oil. The base can be dissolved in absolute alcohol and an excess of an ethyl solution of hydrochloric gas added to it.
The dichlorhydrate thus obtained crystallizes on addition of absolute ether, and it is. recrystallized from the same mixture in the form of elongated prisms melting at 216 ° C. <I> Example 2: </I> N-methyl-N '- (4-chlorobenz- hydr5-1) -piperazine is prepared, leaving stand a mixture of 4-chlorobenzhy chloride and 1-ethylpiperazine at room temperature (30 ° C.) for. 6 days in solution in nitrobenzene, or by heating this solution for 20 hours at 60 C.