CH473787A - Verfahren zur Herstellung von neuen 9B,10a-Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 9B,10a-SteroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss,10α-Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen #1-, #6- und #1,6-Dehydroderivaten von 9ss, 10a-Steroiden der Formel I
EMI1.1
worin
R2 eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, R3 eine der Gruppen #C=O oder
EMI1.2
darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe und R5 Wasserstoff oder eine niedere ALkylgruppe bedeutet
Als 9ss, 10a-Steroide werden solche Steroide bezeichnet, in denen die Wasserstoffatome der Stellungen 8 und 9 sowie die 13-Methylgruppe,
B-Konfiguration und das 14-Wasserstoffatom und die 10-Methylgruppe a-Kon- figuration aufweisen.
Eine Abweichung gegenüber der Steroid-Normalreihe besteht somit bezüglich der Konfiguration des 9 Wasserstoffatoms und der 1 0-Methylgruppe.
R4 ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe mit 1-10 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Benzyl. Als Beispiele verätherter 1 7-Hydroxygruppen können ferner erwahnt werden: Cyclopenten-(1)-yloxy, 1'-Äthoxycyclo- pentyloxy und Tetrahydropyranyloxy.
Die Acylgruppe in einer gegebenenfalls, vorhandenen 17-Acyloxygruppe leitet sich bevorzugt von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1-20 C-Atomen ab. Beispiele solcher Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure.
Die Alkylgruppe in 4-Stellung sowie eine gegebenenfalls vorhandene Alkylgruppe in 17-Stellung sind bevorzugt niedere Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, iso- Propyl, Butyl, Isobutyl und Amyl. Als Beispiel einer 4 Aralkylgruppe sei die Benzylgruppe genannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ss,10 -Steroid der Formel I in mindestens einer der Stellungen 1 und 6 dehydriert.
Die Dehydrierung eines 9ss, 10a-Steroids der Formel I kann nach den in der Normalreihe der Steroide üblichen Methoden erfolgen, z. B. durch Behandlung mit Dehydrierungsmitteln, wie Chloranil [J. Am. Chem. Soc.
82, 4293 (1960)] oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzo- chinon [Proc. Chem. Soc. 1960, 14; Chem. and Ind.
(1962) 211]. Die Einführung einer A6-Doppelbindung kann weiter mit Mangandioxyd [J. Am. Chem. Soc. 75, 5932 (1953)], die Einführung einer #1-Doppelbindung mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure, Selendioxyd [J. Am.
Chem. Soc. 81, 5991 (1959)] oder Bleitetraacetat tJ.
Am. Chem. Soc. 77, 661(1955); Bull. Soc. (1958) 366 oder auf mikrobiologischem Wege [J. Am. Chem. Soc.
77, 4184 (1955)] vorgenommen werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I können durch Alkylierung entsprechenden unsubstituierter 9ss,10α-Steroide hergestellt werden (vgl. die belgische Patentschrift No. 667 025).
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 9ss,l0a- Steroide sind Verbindungen mit hormonaler Wirkung.
Von den bekannten Steroiden der Normalreihe zeichnen sie sich dadurch aus, dass sie in vivo anders als diese abgebaut werden und nicht in den körpereigenen Hormonpool gelangen. Sie zeigen spezifischere Hormonwirkung, z. B. anabole und differenziert antigonadotrophe Eigenschaften, die eine gezielte Hormonbehandlung in oraler oder parenteraler Form ermöglichen, ohne dass hierbei die Nachteile einer unerwünschten hormonalen Nebenwirkung in Kauf genommen werden müssen.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen. organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
0,65 g 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en- 3-on wurden in 15 ml Dioxan, das 6,5 /o (giv) HCl-Gas enthielt, gelöst. Unter kräftigem Rühren tropfte man dazu im Verlaufe von 2 Minuten eine Lösung von 0,65 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 15 ml Dioxan, das 6,5 % Salzsäuregas enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Salzsäure durch vorsichtige Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit 20 ml Benzol verdünnt und über 10 g Aluminiumoxyd filtriert. Nach Eluierung mit Äther wurde das Eluat im Vakuum zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wurde an 25 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Mit Benzol -Äther (6:1) wurden 300 mg reines 4 Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on eluiert, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei 154-156 C schmolz.
[α]D25 = - 607 (in Dioxan). UV #max. 291 m ; # 24700.
Das 4-Methyl-17ss-bhydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3- on wurde wie folgt hergestellt:
Unter Stickstoffbegasung wurden 6,1 g Kalium in 300 ml absolutem tert.-Butanol gelöst. Zu dieser Lösung gab man eine Lösung von 30,0 g 9ss,10α-Testosteron in 400 ml absolutem tert.-Butanol. Zu dieser Lösung tropfte man unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Siedetemperatur eine Lösung von 22 g Methyljodid in 1500 ml absolutem tert.-Butanol während 2 1/2 Stunden zu. Anschliessend wurde noch 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 110 ml 2n Salzsäure versetzt. Darauf wurde im Vakuum der grösste Teil des tert.-Butanols abgedampft, der Rückstand in Eiswasser gegossen und mit Ather extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand (35,9 g) wurde an 2,0 kg Silicagel chromatographiert. Mit Benzol-Essigester (5:1) wurden 12,0 Substanz eluiert, die aus Aceton-Isopropyl αther umkristallisiert 8,0 g reines 4-Methyl-17ss hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on lieferte.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,5 g 4-Methyl-17fl-hydroxy- 9ss, Oa-androsta-4,6-dien-3-on (erhalten gemäss Beispiel 1) in 60 ml Dioxan, worin 60 mg Salzsäuregas gelöst waren, gab man eine Lösung von 3,5 g 2,3-Di- chlor-5,6-dicyanobenzochinon in 60 ml Dioxan, das 1# Salzsäuregas enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 1¸ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 1,1 g Natriumbicarbonat versetzt und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch eine Säule von 70 g Aluminiumoxyd filtriert, die Substanz mit Benzol-Äther (1:1) eluiert und das Eluat im Vakuum zur Trockene verdampft.
Man erhielt so 3,4 g rohe Kristalle, die aus Aceton-Isopropyläther um kristallisiert 2,6 g 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drosta-1, 4, 6-trien-3-on vom Schmelzpunkt 180-181 C lieferten.
[a] D2so = 3960 (in Dioxan).
UV #max = 225 m , a = 13500 #max = 252 m , # = 7200 (Schulter) Ämas = 308 mm, # = 9700
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wurde aus 4,17α-Dimethyl-17ss- hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on reines 4,17α-Di- methyl-17ss-hydroxy-9ss, 1 Oa-androsta-4, 6-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 163-164 C. [α]D25 = -591 (in Dioxan). UV #max 291 m , # = 22 600.
Das 4, 17a-Dimethyl-17, B-hydroxy-9ss, 10a-androst-4- en-3-on wurde aus l7 -Methyl- 17ss-hydroxy-9ss,10α- androst-4-en-3-on in Analogie zu der im 2. Abschnitt vom Beispel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
Beispiel 4
Analog Beispiel 2 wurde aus 4,17α-Dimethyl-17ss- hydroxy-9ss, 10α-androsta-4,6-dien-3-on (erhalten gemäss Beispiel 3) das 4,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-9ss,10α- androsta-l ,4,6-trien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 162 bis 163 C, [a] D25 = -441 (in Dioxan).
UV Ämas. 224 m , e = 14800 Ämas. 309 mkt, E = 10600 Ämas. 252 m, u, e = 7800
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 wurde aus 4-Äthyl-17α-methyl- 17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on das 4-Äthyl 17ss-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on erhalten; Schmelzpunkt 176-177 C (aus Aceton Hexan). UV #max 291 m , # = 22 400; [α]D25 = -563 (in Dioxan).
Das 4-Äthyl-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10 0z-an- drost-4-en-3-on wurde in Analogie zu Beispiel 1, zweiter Absatz aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drost-4-en-3 -on und ethyljodid hergestellt.
Beispiel 6
Analog Beispiel 2 wurde aus 4-Äthyl-17α-methyl- 17ss-hydroxy-9ss, 10α-andstrosta-4,6-dien-3-on das 4 Äthyl-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-1,4,6- trien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 196-197 C.
UV #max, 225 m , # = 15000 #max. 308 m , # = 10800 #max. 252 m , # = 8100 [α]D25 = - 4060 (in Dioxan).
Beispiel 7
Analog Beispiel 1 wurde aus 4-n-Propyl-17α-meth- yl-17ss-hydroxy-9ss, 1 0 -androst-4-en-3-on das 4-Propyl 17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 128-129 C, UV Ämas. 229 m , # = 24000, [α]D25 = - 551 (in Dioxan).
Das 4-n-Propyl-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drost-4-en-3-on wurde in Analogie zu Beispiel 1, zweiter Absatz, aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drost-4-en-3-on und Propyljodid hergestellt.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 wurde aus 4-Methyl-17a-äthyl17ss-hydroxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-on reines 4-Meth yl-17α-äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3- on erhalten. Schmelzpunkt 163-164 C, UV #max. 290 m , # = 25600, [α]D25 = - 634 (in Dioxan).
Das 4-Methyl-17α-Äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drost-4-en-3-on wurde aus 17α-Äthyl-17ss-hydroxy- 9ss, 10a-androst-4-en-3-on in Analogie zu Beispiel 1, zweiter Absatz, hergestellt.
Beispiel 9
Analog Beispiel 2 wurde aus 4-Methyl-17α-äthyl- 17ss-hydroxy-9ss,10α-andorsta-4,6-dien-3-on reines 4 Methyl-17α-äthyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-andorsta-1,4,6- trien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 152-153 C,
UV #max. 225 m , # = 15500 #max. 309 m , # = 11750 #max. 250 m , # = 7400 [α]D25 = - 505 (in Dioxan).
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 wurde aus 4-Benzyl-17ss-hydroxy9ss, 10a-androst-4-en-3-on reines, amorphes 4-Benzyl 17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on erhalten.
UV #max. 293 m , # = 22800, [α]D25 = - 470 (in Dioxan).
Das 4-Benzyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3- on wurde aus 9ss,1 0 -Testosteron und Benzylchlorid in Analogie zu Beispiel 1, zweiter Absatz, hergestellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen #1-, #6- und #1,6-Dehydroderivaten von 9ss, 10a-Steroiden der Formel I EMI3.1 worin R2 eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, R3 eine der Gruppen #C=O oder EMI3.2 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl oder Acylgruppe und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ss,10α-Steroid der Formel I in mindestens einer der Stellungen 1 und 6 dehydriert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17α-Alkyl-9ss,10α-androst- 4-en-3-on in 6-Stellung dehydriert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Alkyl-9ss, 10a-androst- 4-en-3-on in 1- und 6-Stellung dehydriert.3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en- 3-on als Ausgangsstoff verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Äthyl-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst- 4-en-3-on als Ausgangsstoff verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Benzyl-17ss-hydroxy-9ss, 10a- androst-4-en-3-on als Ausgangsstoff verwendet.
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