DE2031205C3 - Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17 alpha, 21-Dihydroxy-20-ketosteroiden und Prednisolon-17benzoat - Google Patents

Description

C=O

(H) ten hergestellt werden können, daß ein entsprechender cyclischer 17,21-Orthoester der Hydrolyse mit einer wäßrigen Mineralsäure oder organischen Säure unterworfen wird.

Trotz der durch das obige Verfahren erhaltenen hohen Ausbeulen wurde beobachtet, daß während der Hydrolyse außer dem erwünschten 17-Esier eine bestimmte Menge des entsprechenden 21-Monoesters entweder als primäres Reaktionsnebenprodukt oder ) als Ergebnis einer Umlagerung des primär gebildeten 17-Monoesters erhalten wird (Tetraludron Leiters 1961. Nr. 13. S. 448; Gazzetta Chimica Italian, <^' [1963], 431).

Dieser 21-Ester ist im allgemeinen in einer ver- ; hälinismäßig geringen Menge, die je nach der An des der Hydrolyse unterworfenen Orthoester* variier; zugegen. Spezieller wurde beobachtet, daß die /abl der Kohlcnstoffatome des Acylrestes sowie die An des Ausgangs- bzw. Stammsteroides das Ausmali der Bildung des 21-Esters beeinflussen kann.

Zur Vermeidung der Umlagerung des entstandenen 17-Monoesiers zum isomeren 21-Monoester wurde vorgeschlagen, die saure Hydrolyse unter milden Bedingungen, beispielsweise durch Arbeiten bei Raumtemperatur und mit organischen Säuren, durchzuführen. Solche Bedingungen genügen jedoch in der Regel zur Vermeidung der Bildung von 21-Estern nicht, und andererseits können sie manchmal eine unvollständige Hydrolyse und als Folge davon Mischungen, die außer dem erwünschten 17-Ester nicht vernachlässigbare Mengen von unverändertem 17,21 -Orthoester enthalten, herbeiführen.

Es w'irde nun festgestellt, daß bei der Durchführung der Hydrolyse der cyclischen 17.21-Orthoester zu I7-Estern die Bildung der 11-Ester als Reaktionsnebenprodukte auf einen fast vernachlässi»- baren Prozentsatz vermindert und manchmal vermieden werden kann, wenn die genannte Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium bei Worin die gestrichelte Linie das fakultative Vor- 40 einem bestimmten pH-Wert, nämlich von etwa 4 bis handensein einer Doppelbindung in der 1,2-Stcl- etwa 6. vorzugsweise von etwa 4.5 bis 5 5 durch Jung angibt, R ^rür einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh- geführt wird.

lenstoffatomen oder einen Phenylrest steht. X Was- " Gegenstand der Erfinduna ist daher ein Verfahren «erstoff oder Fluor bedeutet, Y Wasserstoff, einen zur Herstellung von 17-Monoesiern von 17„ "M-Di- «,-Melhylrest oder einen p'-Methylrest darstellt 45 hydroxy-20-ketosteroiden durch Hydrolyse emsnre Und Z fur einen Methyl-oder Äthylrest steht, wobei chender cyclischer 17.21-Orthocster der 17,,"M-Di Jnindestens einer der Substituenten X und Y von hydroxy-20-kelosteroide. welches dadurch »ekenn Wasserstoff verschieden ist. 17,,,21-(1'-MeUiOXy)- zeichnet ist, daß die Hydrolyse in einem gepufferten »enzylidendioxy - 9/i,l Ip' - epoxy - 16/,' - methyl- wäßrig-organischen Medium mit einem pH-Wert v_on 1 -pregnen-3,20-dion oder 17„,21-(l'-Methoxy)- 50 etwa 4 bis etwa 6 durchgeführt wird •enzylidcndioxy - 9/,'J 1/,' - epoxy - 16,; - methyl- Als gepuffertes wäßrig-organisches Medium wird

eine Mischung aus einem mil Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan. Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol, beispielsweise 55 Methanol. Äthanol. Propanol bzw. Butanol. und einer wäßrigen Lösung des gewählten Puffers verwendet. Das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zum Puffer wird passend gewählt, um /ti ermöglichen, daß das System Steroid organisches Lösungsmittel von 60 Puffer den erwünschten pH-Wert erreicht.

Es kann jeder Puffer, welcher den erwünschten pH-Wert ergeben kann, verwendet werden, voricilhafterweise Mischungen aus Essigsäure und Natriumacetat. Mischungen nach Sörensen urd Clark Mischungen aus Salzsäure und Natriumeitrat. Mischungen aus Salzsäure und Kaliumbiphthalai. Mischungen aus Kaliumbiphthalat und Natriunihvdroxyd Ivvv. Mischungen aus Salzsäure und Glvkok-ηίΐ

II¹ ■⁴-pregnadicn-3.20-dion verwendet. 4. Prednisolon-17-bcnzoat.

Die Erfindung bezieht sich auf ein besseres Vertuen zur Herstellung von 17-Monoestern

r,,21-Dihydroxy-20-ketosleroiden der Pregnanreihe. Die 1 7-Monoester von therapeutisch aktiven Steroin der Pregnanreihe stellen auf Grund ihrer starken tzündungshemmenden Eigenschaften eine Gruppe η sehr interessanten Verbindungen dar. Es ist aus der deutschen Patentschrift 12 14 677 kannl.daßdie 1 7-Monoester der 17,,,21-Dihydroxy-■ketostcroide in der Weise leicht in hohen Ausbeu-

Ein besonders geeignetes gepuffertes wäßrig-omanisches Medium isl eine Mischung aus Methanol. Essigsäure und Natriumacetat, vorzugsweise eine Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina einer 9TeUe einer 0,1 η-Essigsäure und I Teil einer OJ-Hi Nairiumacetatlösung enthaltenden wäßrigen Lösung. Ein derartiges gepuffertes wäßrig-organisches Medium ermöglicht es, daß das System Steroid organisches Lösungsmittel Puffer einen pH-Wert von etwa 5 erreicht.

Die erfindungsgemäße Hydrolyse wird durch Suspendieren des als Ausgangsmaierial verwendeten cyclischen 17,21-Orthocsters im gewählten organischen Lösungsmittel. Zugabe des Puffers zur erhaltenen Lösung und Stehenlassen der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa gO'C.zweckmäßigerweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Mediums, durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann innerhalb eines ziemlich weiten Bereiches, das heißl zwischen 20 und 30 Minuten im alluemeincn bei der Durchführung der Umsetzung unter Rückfluß und vielen Stunden bei der Durchführunu der Umsetzung bei Raumtemperatur variieren. Es Ist erfindungsgcmäß in der Tat möglich, nahezu konstante Ergebnisse ohne besondere Vorsichtsmaßreacln selbst bei Variieren der Temperatur und der Reaktionsdauer zu erhalten, da unter den gesteuerten Bedingungen, unter welchen das Verfahren vor sich ceht. der gebildete 17-Ester ganz beständig isl und sich nicht zum 21-Ester umlagert.

Der Vorteil des Arbeitens in einem gepufferten wäßrin-organischen Medium nach der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Tabelle, in welcher die erhaltenen Prozente der 21-Ester in Mischung mit den erwünschten 17-Estern bei der Hydrolyse von einiuen Steroidorthoestern in Gegenwart einer 2 η-Oxalsäure nach dem in Gazzetta Chimica Italiana. 93(1963), 413, beschriebenen Verfahren (pH-Wert von etwa 2) oder in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium nach der Erfindung (pH-Wert von etwa 5) zusammengestellt sind.

Die Prozente der 21-Ester wurden durch Dünnschichtchromatographic auf Silicagel (Lösungsmittelsystem von Benzol und Aceton im Verhältnis von 8:2) ermittelt.

Als Ausgangsmaterial verwendeter % 21-tster

Orthoester <ⁿ Mischung mit dem

erwünschten 17-lister

pH

pH

Cortcxolon-17,21 -methyl-

orthoacelat

Prednisolon-17,21 -melhy 1-

orthoacetat

Hydrocortison-17,21 -mcthy 1-

orthobutyrat

Prednisolon-17,21 -methy 1-

orthovalerianat

Prednisolon-! 7,21-mclhyl-

orthoönanthat

Prednisolon-17,21-methyl-

orthobenzoat

Prednisolon-17,21 -orthocyclo-

hexancarbonsäurcmethylester

bzw. Prednisolon-17,21 -methyl-

orthocyclohcxancarboxylat

17

22 25 18 12

3,5

1.5 bis 2 AK Ausiian
(JrlhoeNler

l verwendeter

% 21-tster

in Mischung mit dem

erwünschten 17-Esler

pH a 2 pH * 5

9.,-Fluorprednisolon-

17.21 -methylorthovalerianat

Dexamethason-17,21 -methylorthovalerianat
Beiamethason-17.21-methylorthovalerianat

16

bis 2

Spur

Aus den erhaltenen Ergebnissen ist es klar, daß die Hydrolyse der Orthoester nach dem bekannten Verfahren Mischungen aus 17-Estern und 21-Estern, in welchen der 21-Ester in einem Anteil von 10 bis 20% vorliegt, liefert, während die Hydrolyse beim gesteuerten pH-Wert nach der Erfindung eine beträchtliche Verminderung der Nebenproduktmenge gestattet. Eine derart verminderte Menge der 21-Ester stellt kein Problem für die Reinigung der 17-Ester dar, da das Nebenprodukt durch einmaliges einfaches Kristallisieren leicht entfernt werden kann. Es ist zu bemerken, daß es beim Arbeiten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich ist. die Bildung des 21-Estcrnebenpioduktes vollständig zu vermeiden, wie im Falle der Hydrolyse von Betamethason-17,21-orthovalerianaten.

Frfindungsgemäß kann die gesteuerte Hydrolyse zu den erwünschten 17-Eslern bei 17,21-Orthoestern von beliebigen 17.,.21 -Dihydroxy-20-kelosleroiden durchgefühi; werden.

Die hier verwendeten Bezeichnungen »Orthoester« und »Ester« umfassen diejenigen Orthoester und Ester, welche sich von Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure, lsobuttersäurc. Valeriansäurc, Isovalcriansäure. Capronsäure. önanthsäure. Pelargonsäure und Caprinsäure. von Cyeloalkancarbonsäuren mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclobutancarbonsäure. Cyelopentanearbonsäure bzw. Cyclohexancarbonsäure. von Arylalkansäuren mit 8 und 9 Kohlenstoffatomen, wie Phenylessigsäure und Phenylpropionsäure. von Benzoesäure, von Bernsleinsäure, von Oxalsäure und von Malonsäure, insbesondere in Form von niederen Bernsleinsäure-. Oxalsäure- und Malonsäuremonoalkylestern. wie Bernsteinsäuremonomethy lesler. Bernsteinsäuremonoälhylcster. Oxalsäuremonomethylester. Oxalsäuremonoäthylester. Malonsäuremonomethylesler und Malonsäuremonoälhylester. ableiten.

Typische 17-Monoester. welche durch Hydrolyse der entsprechenden 17,2!-Orthoester nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden können, sind solche, welche sich von therapeutisch aktiven Steroiden, beispielsweise Hydrocnrtison. 6,;-l-luorhydrocorlison. 9.,-Fhioihydrocoriison. 6i,.9n-Difluorhydrocortison. Prednisolon. 6.,-Fluorprednisolon. 9.,-lluorprednisolon. Κι.,-Methylprednisolon. Kv'-Melhylprednisolon. 16-Meihylenprcdnisolon. 6.,.% -Pilluorprednisolon. 6.i-Fluor-Ki-,-meih\ !prednisolon, d.,-1 luor-Ki,.¹ - melln !prednisolon, (v, - Fluor - 16 - melhylenprednisolon. ^c)·, - Fluor - 16., - melhylprednisolon. 9., - Fluor - 16..' - methylprednisolon. 6.,.9,, - Dilluor-Kix-methylprednisolon. (Ί.,.9.,- Difluor-16,;-methyl-

prednisolon, 6,,-Methylprcdnisolon. 9<i-Chlorhydrocortison, 9<i-Chlorprednisolon. 9,< - Chlor - 16«-methylprcdnisolon, 9,i-ChIor- 16,;- mcth)'!prednisolon, 9,1.11/,' - Dichlor - 16,< - methyl - I¹⁴ - prcgnadien-17«,21-diol-3,20-dion. 6« ■ Fluor -9„,1 I,.'- dichlor-16./ - methyl - ΐ^Α- prcgnndicn -1 7„.2 1 - diol - 3,2« - uion u. dgl., ableiten.

Andere durch Hydrolyse der entsprechenden 17,21-Orthoester leicht zu erhaltend·: 17-Monoester sind diejenigen, welche sich von 3.2()-Dikelo-17,;.21-dihydroxy-I*-pregnenen und 3.20-Diketo-17./.21 -dihydroxy- !'''-prcgnadienen mit einer Doppelbindung, einer Epoxygruppe oder einer 9,/-BrJ I,;-O H-Gruppe in der 9,! 1-StcUung ableiten. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, da sie leicht in therapeutisch aktive Verbindungen überführt werden können. Von der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Herstellung dieser Verbindungen ist die auf die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel H₂C — OH

C = O

O-C — R

U)

worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandcnscin einer Doppelbindung in der I.2-Stellung angib¹, R für einen Alkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrcst steht. X Wasserstoff oder Fluor bedeutet und Y Wasserstoff, einen „-Methylrest oder einen ,,'-Methylrest darstellt, wobei mindestenseinerderSubstituenten X und Y von Wasserstoff verschieden ist, von besonderer Bedeutung. Die neuen Verbindungen der Formel I sind nämlich von großer praktischer Bedeutung als chemische Zwischenprodukte, da sie durch öffnen des Epoxyringes mit Fluorwasserstoff die entsprechenden 9«-Fluor-I l/i'-hydroxyderivate, welche als entzündungshemmende Mittel, insbesondere zur örtlichen Anwendung, wirksam sind, ergeben.

Die Verbindungen der Formel I werden crlindungsgemäß durch Hydrolyse der entsprechenden cyclischen 17.21 -Orthoester der Formel

H₇C-

C = O

i-Y

dcnsein einer Doppelbindung in der I.2-Stelluni> anüibt. Z Tür einen Methyl- oder A'thylresi sieht und R. X und Y wie oben festgelegt sind, beim wie oben festnelcüten gesteuerten pH-Wert hergestellt

Besonders brauchbare unter die obige I ormel I fallende Verbindungen, auf deren Herstellung das erfindunüsgemäße Verfahren anwendbar im. sind 9,;,I If.' -""Epoxy - 16/,' - methyl - I¹⁴ - pregnadien-17,ι.21 - diol - 3,20 - dion -17 - bcnzoal, 9,;. 11,;- Hpoxy-16,,'-methyli¹⁴-pregnadien-17„,21 -diol-3.20-dion-17-valeriänat, 9p',l l,;-Epoxy-6,/-fiuor- I^{1 4}-preynadien - 17-, 21 - diol - 3,20 - dion - 17 - propionat. 9,-,',11/,'-EpOXy-OH-HuOr- I¹⁴-prcgnadien- 17,_t.2l -diol 3,20 - dion - 17 - butyrat. 9/,',l 1/; - Epoxy - 6,1 - fjuor-I¹·⁴ - pregnadien - 17,<,21 - diol - 3,20 - dion - 17 - j_Sobutyrat. 9,,',11/,'- Epoxy -6,,-fluor- I¹ -⁴ - pregnadien-17,i,2 l-diol-3,20-dion-i7-valerianat und die entsprechenden 1,2-Dihydrodcrivatc derselben.

Zweckmäßige Ausgangsmatcrialien für das erh'ndungegemäße Verfahren sind 17,/,2I-(1'-Methoxy|- äthyiidendioxy - I⁴ - pregncn - 3,20 - dion. cyclische 17,21-Orthoester von 9/f,l 1/,' - Epoxy - I⁴ - pregnen- !7,,.2I -diol-^O-dion, 17.,,21 -(l'-Melhoxyl-äthylidcndioxy - 9/7,11/.' - epoxy - I⁴ - pregncn - 3.20 - dion. 17„.21-(I'-Mcthoxy)-benzylidendioxy-9_i;,ll,,-epoxy. 16/i-methyl- r*-pregncn-3,20-dionund 17„.21-( 1 -Methoxy) - benzylidcndioxy - 9,i,l 1/,' - epoxy - 16,; - meihyi-I^{1 4}-pregnadien-3,20-dion.

Das durch das erfindungsgemäßc Verfahren durch Hydrolyse der entsprechenden 17,2!-Orthoester, beispielsweise von 17<i,21-(l'-MethoxyJ-benzylidendioxy-I¹-⁴ - pregnadien - 11/,' - öl - 3,20 - dion, herstellbare Prednisolon-17-benzoal ist eine neue Verbindung mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch Prednisolon-17-bcnzoat.

Prednisolon-17-bcnzoat zeigt vor allem eine stark verlängerte entzündungshemmende Wirksamkeit und ist in der parenteralen Therapie bei Entzündungen und allergischen Zuständen besonders nützlich.

Die überlegenen pharmakologischen Wirkungen des erfindungsgemäßen Prednisolon-17-benzoates wurde durch die folgenden Verglcichsversuche nachgewiesen.

Die biologischen Wirkungen von Prednisolon-17-bcnzoat wurden gegenüber den folgenden Verbindungen als Vergleichssubstanz.cn untersucht: Prednisolon (freier Alkohol), Prednisolon-17-valerianat. Betamethason-17-valerat und Betamethason-17-benzoat.

1. örtliche Wirkung

worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorbau·· Es wurde die Granulombeutclvcrfahrcnsweise von Robert und N e ζ a m i s (Acta Endocr., 25[1957]. i05) zur Bestimmung der örtlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit angewandt. Dazu wurden weibliche Ratten (Sprague -Dawley) mit einem Gewicht von etwa 150 g verwendet, und jeder Beutel wurde mit 25 cnv' Luft vor dem Einführen von 0.5 cm³ einer l%igen Lösung von Crotonöl in Maisöl gebildet. Am 5. Tag wurden die Versuchsverbindungen unmittelbar in den Beutel injiziert. Am 10. Tag wurden die Tiere getötet: es wurde das Exsudat volumen gemessen und das Thymusdrüsengcwicht gewogen. Die Ergebnisse des Vergleiches zwischen Prednisolon-17-ben/oat und dem freien Alkohol Prednisolon sind in der folgenden labeile I zusammengestellt.

Tabelle I

Vcrbiiuhinu in den Bciiicl

Blind- bzw Konirollversuch
Prednisolon

Prednisolon-17-bcn/oal

	I Ills I	1 \sinl.it\olumcn	1.32	Thymusdrüsen	17.1
			2.19	gewicht	15.2
I .Nt.>ll	0.ΙΓ20	(CIll'l	1.05	imtl	23.0
	0.360	20.2 τ	0.80	275 ±	9.2
0.2	1.S0	12.0 *	0.94	276 ±	16.7
1	0.00930	5.4 ±	0.48	243 ±	10.2
5	0.0465	4.4 χ	0.46	115 :
0,02	0.2325	6.3 ±	278 ±
0.1	3.1 ~	230 -
0.5	2.0 =	112 r.

In diesem Versuch war Prednisolon-! 7-bcn/oal hinsichtlich der Hemmung der Evsudatbildung elwa 50mal so wirksam und hinsichtlicli der Herbeiführung der Thymolyse etwa I Omul so wirksam wie der freie Alkohol Prednisolon, von dem es sich ableitet.

2. Systemische b/w. das körpers>stern betreffende Wirkung

Die systemische entzündungshemmende Wirksamkeit und (.'onicoidwirksamkeii von Prednisolon-17-bcn/oat wurde in verschiedenen Versuchen ermittelt.

Es wurde ein Agar-Granulom-Versuch nach der Verfahrensweise \on Crcsseri und MeIi ι Arch.

Tabelle Il

Sc. Bio!.. 37 [1953]. 551) zur subkutanen Prüfung unter Verwendung \on weiblichen Wistar-Raiten mit

ίο einem Gewicht von etwa 50g durchgeführt. Hierzu wurde ein kleiner 5%iger Agarzyiinder (Durchmesser und Hohe: 5 mmI subkutan in die Gehirnzone der Tiere eingepflanzt, und am 2. Tag wurden die Versuchssteroide in Lösung in 0.2 cm' Sesamöl jeweils in Einzeldosen subkutan verabreicht.

Die Tiere wurden 9 bzw. 16 Tage sp;i;er geopfert, und das Granulom und die Thymusdrüse wurden entfernt und gewogen, wobei diese Parameter ein Maß fur die systemische Coriicoidwirksamkct sind. Die 1 rgebii!>se dieses Versuches sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

[•:r.7cüf

: Wo.b when

rh>niu-dru~cr,tc»;ch; ir. mi r.jt
Woche 2 Wochen

Blind- bzw K	ontroüversuch	1	n.3(vi	5 .6	- 5.41t	26.3	r O.SS	220.8 =	12."2	253.3 =	3 i. 11
Prednisoion	5	l.S	4S.5	r 6.1 2	20.0	- 2.64	i!2.6 -	1O.6"	216.1 -	35.49
	"-benzoat '	0.465	30.2	- 4.26	19."		"S. I r	"2.20	191.6 t	IS.43
Prednisolon-]			26.5	- !.! !	!4.2	- i.f-	26.1 -	1.50	99.0 -.	10.SI
		13.9		- s.r	\~r -	144	13.4 -	1.-S5

Die -.n der obigen Tabelle ii zusammengestellten Ergebnisse zeilen, daß eine subkutane Einzcidosis \ors Prednisolon-i~-ncnzoa: den Granulom- bzw. Kapseiwert und das Thvmusdrusengewichi der behandelten Tiere während 2 Wochen stark \erminden. während Prednisolon einige Verminderung gegenüber den Blindproben nur während einer Woche und bei einer 5ma! so hohen Dosis herbeiführt.

Bei der Prüfung unter denselben Bedingungen zeigten Beiamethason-i7-benzoal und Betemeihasonl~-valenanal keine Ehöhungder systematischen Wirksamkeil gegenüber dem freien Alkoho! Betemethason Dadurch wird untermauert, wie überraschend die stark erhöhte systermsche "¹A srkung beim erfindungsgemäßen Prednisolon- P-bcnzoat gegenüber dem freien Alkohol Prednisolon, von dem es sich ableite!, ist.

El wurde die perorale Wirksamkeit \on Prednisolon-1 "-benzo? 1 im Granulombemehersuch ermittelt und mn der von Prednisolon-i 7-λ alerianat und des freien Alkohols Prednisolon, von dem es sich ableitet. verglichen. Die Verbindungen wurden Ratten in smsr peroraiet) Ein«r!dos?v 4 Ta-je nach der Granulombeuteibildung \erabre;cht. D:e Tiere wurden 5 Tairt spater geopfert, und es wurde das E\>udat\o'umer gemessen.

Tabelle IU

Prednisoion-1 "-benzoai
Prednisolor,-1 ~-v alenanai

to Prednisolon

D;e in der obiger; labeiklH
Daien zeiger,, daß Pre-dnisoäor,-i "-benzoai hinsjchtlic der HeTTimurig der Exsudaibi'durig Tnindesiens 5rni se wirksam ist wie die Vergkschssubsiariz Predr;isc>3oT wihreTid das enisprecheride 1 "-Valenanai c:wa s wrksam wie Prednisolon ist.

	0.930	"^-*
10	4.65	42
2	0.S9C-	10
i0	4.45	2S
2	0.~20	16
50	"· ftü

Bei der peroralen Untersuchung unter denselben Bedingungen erwiesen sich Betamethason-17-benzoat und Bclamethason-17-valerianat als weniger wirksam als der freie Alkohol Betamethason. von dem sie sieh ableiten. Auch demgegenüber ist die stark erhöhte systemische Wirkung beim criindungsgemiißen Prednisolon-17-ben/oat im Vergleich /um freien Alkohol Prednisolon, von dem es sich ahleitel, äußerst iiber- «aschend.

Die systemische Wirkung von Prednisolon-17-benzoal wurde auch durch den Thymolysev ersuch •nter Anwendung der von R i η g I c r und B r ο w η field (EndoerinoL 66 [I960]. 900) beschriebenen Verfahrensweise gemessen. Weibliche Ratten mit einem fjcwicht von etwa 60 g erhielten eine einzige perorale kzw. subkutane Behandlung. Die Tiere wurden zu Verschiedenen Zeitpunkten (2.4 bzw. 8 Tage) nach der Verabreichung geopfert, und es wurden die Thymus- <Brüsengewichte gemessen und mit denen bei Verabteichung des freien Alkohols Prednisolon verglichen.

Die Ergebnisse dieses Versuches zeigen, daß das Prednisolon- 17-bcnzoat bei subkutaner Verabreichung eine 10- bis 13mal so hohe thymolytische Wirksamkeit wie der freie Alkohol Prednisolon, von welchem es sich ableitet, aufweist. Die perorale Wirksamkeit ist 4- bis 7mal so hoch wie die der Vergleichssubstanz.

Es wurde in der thymolylischcn Wirkung nach Subkutaner Verabreichung kein nennenswerter Unterschied zwischen Betamethason-17-benzoat und dem freien Alkohol Betamelhason festgestellt, während bei pcroralcr Verabreichung Beiamethason- 17-bcnzoat sogar eher weniger wirksam als Betamethason. von dem es sich ableitet, ist. Auch gegenüber dieser Tatsache ist es äußerst überraschend, daß Prcdnisolon-17-benzoat sowohl bei neroraler als auch bei subkutaner Verabreichung eine viel stärkere Wirksamkeit als Prednisolon, von dem es sich ableitet, hat.

3. Ubeiicbcnsquote bei ncbcnnierenlosen Ratten

Es wurden unreifen weiblichen Ratten unter Athernarkose die Nebennieren entfernt, und 24 Stunden danach wurde ihnen eine subkutane Einzcldosis der Versuchsstcroidc verabreicht. Die Tiere wurden gefüttert, und es stand ihnen destilliertes Wasser nach Belieben zur Verfügung. Eine einzige subkutane injektion von 1 mg Prednisolon-17-bcnzoat vermochte die Überlebensdauer gegenüber den Blindproben um 21 Tage zu erhöhen, während dieselbe Dosis von ßetamcthason- 17-benzoat die übcrlebcnsdaucr nur Um 9 Tage erhöhte.

Prednisolon-17-bcnzoat ist also als Mineralcorticoidmittel wesentlich wirksamer als Betamethason-1 7-benzoat.

Durch das Obige ist die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Prednisolon-17-benzoatcs gegenüber dem Stand der Technik eindeutig nachgewiesen.

Prednisolon-17-benzoat kann in Dosen von 1 bis 15 mg, vorzugsweise von 2,5 bis 10 mg. in einem pharmazeutischen Träger, wie Wasser, einem Alkohol, einem Glykol. einem pflanzlichen Ul bzw. deren !Mischungen, gelöst oder suspendiert verabreicht werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden /u einer Suspension von ."> g 17.(.21 -(I' - Meihoxv I - äthylidendioxy - I⁴ - prcgnen-

s 3.20-dion in 100 cm''Methanol 40 cm' einer Mischung aus einer 0.1 η-Essigsäure und einer 0.1-m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Die Reaktionsmischung winde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhit/l. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde

ίο der Rückstand mil Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet. So wurde I⁴-Pregnen-17.,.21 -diol-.\20-dion-17-acetat mil einem Schmelzpunkt von 196 bis 201 C. welches etwa 1.5" ή des entsprechenden 21-Acetates und Γ'., des freien Alkohols enthielt, erhallen. Aus-

is beute: WV Durch Umkristallisieren aus Aceton Äther mil einem Gehall an einer geringen Methanolmenge wurde praktisch reines I⁴-Pregnen-17.,.21 -diol-3.20-dion-17-acelat mil einem Schmelzpunkt von 19S bis 201 C und \„~\-^J = +41 (Dioxan. c = 1%) erhalten. Ausbeule: 79.9'V

Bei Durchführung der Umsetzung bei 30 bis 35 C während 48 Stunden unter Rühren wurden vergleichbare Ergebnisse erhallen.

B e i s ρ i e 1 2

EswurdeneineSuspension von 200mg Bei amcthason-17.21 -melhylorlhovalerianal | 17./.21 -(I'-Methoxyin - pentylidendioxy - 9,/ - fluor - 16 ■' - methyl - I^{1 4} - pregnadien-1 l,;-ol-3.20-dion] in lOcnv' Methanol und

2 cm' einer Mischung aus 49.3 Teilen einer 0.1 n-wäßrigen Salzsäure und 50.7 Teilen einer 0.1-m wäßrigen Nalriumciirallösung (pH-Endweri: 5.4) 1 Stunde lang unter Rückfluß erhit/l. Dann wurde die Mischung unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Durch Filtrieren wurden 1S5 mgBeiamethason-17-valerianat mit einem Schmelzpunkt von 1S5 bis 5 S(S C erhalten Die Dürmsehichlchromatographie zeigte, daß dieses Produkt nur Spuren des entsprechenden 21-Valerianates enihielt. Nach einmaligem Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Hexan wurden 170 mg reines Betamethason-17-valerianat mil einem Schmelzpunkt von 1S6 bis 189 C und \u] ' = -4-76 (Dioxan. c = 0.5" ο) erhalten.

Dieselben Ergehnisse wurden bei Verwenduni; einer Mischung aus lOcnr Methanol und 2 cm' einer eine 0.2 n-Salzsäure (25.75 cm' I) und eine 0.2-in Kaliumbiphthalallösung (250 cm³ 1) enthaltenden wäßrigen Lösung als gepuffertem wäßrig-alkoholischem Me-

dium erhalten.

Beispiel 3

Es wurden eine Suspension von 5.5 g Hydrocortison-17.21 -mclhylorthoacetat [17.;.21 -ll'-Meth-

oxy)-äthylidendioxy- I⁴ - pregnen -11 .-01-3.20-dion^ in 125 cm" Methanol und 50 cm' einer Mischung au; 50.1 Teilen ein."· 0.1 η-Salzsäure und 49.9 Teilen cinei 0.1-m Natriumcilratlösung (pH-Endwert: 5.00) au einem Wasserbad bis zum vollständigen Lösen de:

Orthoesters und dann 3 Stunden unter Riickflui erhitzt. Daraufhin wurde die Rcaktionsmischun; unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurdi in Wasser aufgenommen. Nach dem Filtrieren wurdet 4.8 g Hydrocortison-n-acetat mit einem Schmelz punkt von 233 bis 237 C erhalten. Die Dünnschicht Chromatographie zeigie. daß dieses Produkt etwa 2". des entsprechenden 21-Acetates enthielt. Nach ein maiigem Kristallisieren aus Äthylacclat wurden 3.5 j

reines Hydrocorlison-17-acetai mil einem Schmelzpunkt von 234 bis 237 C erhallen.

Dieselben Ergebnisse wurden bei Verwendung einer Mischung aus 125 cm³ Methanol und 50 cm³ einer eine 0.2 n-Salzsiiure (21.5 cm³ 1) und eine 0.2-m Kaliumbiphthalallösunu (250cm³ I) enthaltenden wäßrigen Lösung als gepuffertem wäßrig-alkoholischem Medium erhalten.

Beispiel 4 _|0

Es wurden zu einer Suspension von 1 g 17«.21 - (1' - Methoxy)- äthylidendioxy -9,;,11,; - epoxy-

l⁴-pregnen-3,20-dion in 20 cm³ Methanol 8 cm³ einer Mischung aus einer 0,1 η-Essigsäure und einer 0,1-m Nalriumacclatlösung im Verhältnis von 9:1 is zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann tinter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 9,.'.l 1,.'-Epoxy- l⁴-pregnen-17(i,21-diol-3,20-dion-17-acctal. welches etwa 5% des entsprechenden 21-Acetates enthielt, in 78"/„iger Ausbcute.Schmelzpunkl:183bisl85 Cundf«] ■' =" -58.5 (Dioxan, c = 1%).

Nach einmaligem Kristallisieren aus Aceton Äthyläther wurde reines 9,;,11 ,.-Epoxy- l⁴-prcgnen-17((,21-diol-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195 C und \u]-^J = -69 (Dioxan. <-■ = ΓΌ) erhallen.

Durch Hydrolyse desselben Ausgangsmatcrials mit 3c einer 2 η-Oxalsäure nach dem in Gazzetta Chimica ltaliana, 93 (1963), 413, beschriebenen Verfahren wurde ein Material mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 171 C und [.«]? = -39^ (Dioxan, c = 1%). welches sich bei der Dünnschichtchromatographie als aus einer Mischung aus 9/.'.l 1 /.'-Epoxy- l⁴-pregnen-17„.2! -dio!-3.20-dion-17-acetat und 9;>,11,;-Epoxy-I⁴ - pregnen - 17a,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - acetat im Verhältnis von 7:3 sowie 3% der entsprechenden 17.21-Dihydroxyverbindung bestehend erwies, crhalten.

Analoge Ergebnisse wurden durch Hydrolyse des 17«,21 -(I '-Mclhoxy)-äthylidcndioxy-9_/;.l Ι..'-epoxy-

I^{1 4}-pregnadicn-3.20-dions erhalten.

45 Beispiel 5

Fs wurden zu einer Suspension von 1 g i7(i.21 -(I '-Mcthoxy)-bcnzylidendioxy-9_l;.l Ι,.'-epoxy-16,.'-methyll⁴-prcgnen-3,20-dion in 20 cm³ Methanol 8 cm³ einer Mischung aus einer 0.1 η-Essigsäure und einer 0,1-m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf Einern Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der !Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 9/..Π/.'-Epoxy-16/;-mcthyl -V - pregnen -17.i,21 -diol - 3.20 - dion -17 - benzoat mit einem Schalt am entsprechenden 21-Benzoat in einer Menge von weniger als 1 %. &°

hältnis von 9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 4,355 g 9,;,11,: - Epoxy - 16/. - methyl - I¹⁴ - pregnadicn-17i(.21-diol-3.20-dion-17-benzoal, welches das entsprechende 21-Benzoal in einer Menge von weniger als 1 "λ. enthielt: A_11111x = 234 bis 235 ηΐμ und E^ = 471.

Das 9/;, 11 /.' - Epoxy -16/.' - methyl - I^{1 A} - prcgnadien-I7i(,21-diol-3,20-dion-17-benzoat ist ein neues Zwischenprodukt von großer praktischer Bedeutung, da es mit Fluorwasserstoff leicht in das Betamethason-17-bcnzoat (welches eine als entzündungshemmendes Mittel, insbesondere zur örtlichen Anwendung, sehr wirksame Vermindung ist) überführt werden kann.

In analoger Weise wurde durch Hydrolyse des 17(i.21-(I '-Mclhoxyl-n-pentylidendioxy^/i'.l l/.'-cpoxy-16_;;-mcthyll^K4-pregnadicn-3.20-diones mit einer Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina einer 9 Teile einer 0,1 n-Essigsäurc und 1 Teil einer 0,1-m Natriumacetatlösung enthaltenden wäßrigen Lösung 9,;.l l_i;-Epoxy-16,;-mcthyl- l^l4-prcgnadien-17«.21-diol-3,20-dion-17-valerianal, welches das entsprechende 21-Valcrianal in einer Menge von weniger als 2"n enthielt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Diese Verbindung ergab nach der wie oben angegebenen Behandlung mit Fluorwasserstoff Bctamethason-i7-valerianal mil einem Schmelzpunkt von 186 bis 189 C und \h\ = ■*- 77 (Dioxan, c = 0.5%).

Beispiel 7

Ls wurden zu einer Suspension von 10 g 1 7ii.2ΐ-(I '-Melhoxyl-n-butylidendioxy-9/,'.Ι Ι,.'-epoxy-(i.i-fluor-I¹⁴-pregnadicn-3.20-dion in 200 cm³ Methanol 80 cm¹ einer Mischung aus einer 0.1 n-Essigsäure und einer 0.1-m Nalriumacctatlösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unier Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet. So wurde ° !.11 ,>' - Epoxy - 6·/ - fluor - Ι^ΙΛ - prcgnadien-Ι7α,21 -dio!-3.20-dion-17-butyrat. welches das entsprechende 21-Bulyrat in einer Menge von weniger als 3"(i enthielt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die so erhaltene Verbindung ergab, nachdem sie wie im Beispiel 6 angegeben einer Behandlung mit Fluorwasserstoff unterworfen worden war. 6«.9(<-Difluorprednisolon-17-butyraV.

In analoger Weise wurden das 17-Propionat, da; 17-lsobutyral und das 17-Valerianat von 9/>',l 1 /!-Epoxy 6(<-fluor- l'-⁴-pregnadicn-17ii.21-diol-3.20-dion mi einem Gehalt an weniger als 3% der cntsprcchendci 21-Ester erhalten. Diese Verbindungen können mi Fluorwasserstoff leicht in das 17-Propionat, da 17-lsobutyrat und das 17-Valcrianat von 6n.9«-Di fluorprcdnisolon überführt werden.

Beispiel 8

von

Es wurden zu einer Suspension von 2 17(i.21 - (1' - Methoxy) - benzylidendioxy -16// -methy l^4Q|Ul-prcgnadicn-3'.20-dion i_n 60 cm³ Methan«

17,i.21-(r-Mcthoxy)-bcnzylidcndioxy-9/;.H,.-epoxy- 65 24cm³ einer Mischung aus einer 0,1 n-Essigsäui ι«...·—.u.,1 i'^A precnadien-3.20-dion in 200cm³ und einer 0.1-m Natriumacetatlösung im Verhältn ³ einer Mischung aus einer 0.1 η-Essig- von 9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunde

Beispiel 6
Es wurden zu einer Suspension

Methanol 80 cm³ einer Mischung aus einer 0.1 n-Essigsäure und einer 0.1-m Natriumacclatlösung im Verlana unter Rückfluß erhitzt und dann unter veraaii

dcrtem Druck eingeengt. Der KücksUind. welcher in Wasser aufgenommen, lillrierl und getrocknet wurde, ergab 1,79 g (92.5"i. der Theorie) 16,.-MetInI-I⁴⁴" "-pregnadien-1 7m.21 -diol-120-dion-17-benzoai. welches bei der Dünnschichtchromatographie nur 1 Flecken zeigte. Der Schmelzpunkt beiriiü 233 bis 235 C.

In analoger Weise wurde das 16,,-Methyl- ι¹-·■"""-prcgnatricn-17ii,21-diol-3.2()-dion-l 7-ben/oal. welches bei der Dünnschichtchromatographic nur I l-'lcckcn zeigte, erhalten.

Beispiel 9

lis wurden zu einer Suspension von 5 μ I7«,2I - (Γ - Melhoxy) - benzylidcndioxy - I¹⁴ - pregnadien-1 l/<-ol-3,20-dion in 200 cm¹ Methanol 80 cm¹ einer Mischung aus einer 0.1 n-Fssigsäurc und einer 0,1-m Nalriumacelatlösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Durch wie im Beispiel S beschriebenes Arbeiten wurde Prednisolon-! 7-bcn/oat. welches bei der Dünnschichtchromatogiaphie nur I 1 lecken zeigte, in 95%iger Ausheute erhallen. Nach einmaligem Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Diiithyläther halle das Produkt einen Schmelzpunkt von 242 bis 244 C und [.i]-' = -21.5 -i 1.5 (Dioxan, c = Wn). Dieselben Ergebnisse wurden beim Arbeiten in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium, bestehend aus 125 cm¹ Methanol und 50 cm¹ einer wie im Beispiel 3 angegebenen Mischung aus Salzsäure und Nairiumcitratlösung bzw. aus Salzsäure und Kaliumbiphthalallösiing. erhalten.

Beispiel 10

Beim wie vorher beschriebenen Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1 l/i'.l7«,21 -Trihydroxy- l^lj-prcgnadien-3.20-dion-17 - (2'- carbiithoxyacelat) durch Hydrolyse von 11,;-Hydroxy-17-1.21-(I '-älhoxy-2'-carbäthoxyäthylidendioxy)-l' ⁴-prrgnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt: 170 bis 174 C:[-/]i = + 66 (Dioxan. c = Γ',,Ι.

Il,;.l7.,.21-Trihydrox\- l'-⁴-pregnadien-3.20-dion-

17-hemimalonat durch Hydrolyse von 1 l,;-i lydroxy-17-1.21 -(F- ällioxy - 2' - carhoxyüthylidendioxyl-I¹ ■■'-pregnadien-^.20-dion. Schmelzpunkt: ISO bis

s IS4 C':|-(l ^J = -4 71.2 (Dioxan.,- = 1%).

9-1 - Fluor - 1 1/1.17,1.21 - trihydroxy - 16,.' - methyl-

i' ⁴-pregnadien-3.20-dion-1 7-(2'-carbiithoxyacelat) durch Hydrolyse von 9,i- Fluor- 11/-'-hydroxy-I 7-1.21 - (1' - äthoxy - 2' - carbäthoxyälhylidendioxy)-l'-⁴-prcgnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt: ISO bis 1S5 C: [.<]:' = -l 68.6 (Dioxan. c = 1%).

9./ - Fluor - 11,..17-1.21 - trihydroxy - 16/.' - melhyl-

l' ⁴ - pregnadien - 3.20 - dion -1 7 - hemimalonat durch Hydrolyse von 9-i-Fluor-l 1,."-hydroxy-17n.21 -(1 '-iilh-

is oxy - 2' - carboxyälhylidcndioxy) - 16,·; - melhyl-

l'⁴-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 192 bis 194 C: [-i]r = 4 84 (Dioxan. c = 1%).

1 l,;.17-i.2l -Trihydroxy- l' ⁴-pregnadien-3.20-dion-17-(r-carbomethoxyformiat) durch Hydrolyse von 11₁;-Hydroxy-17'(.21 -(Γ-methoxy-l '-carbomethoxymcthylendioxy)-I¹⁴-pregnadicn-3,20-dion. Schmelzpunkt: 210 bis 215 C: [.,]·.' = +76.7 (Dioxan. <■ ---- Pol.

11.,.".17-1.21 -Trihydroxy- I^{1 4}-pregnadien-3.20-dion-2s 17-hemioxalat durch Hydrolyse des Kaliumsalzes von 11,;- Hydroxy - 17-i.21 - (Γ - mcthoxy - Γ - carboxy methylendioxyl-I^{1 4}-pregnadicn-3.20-dion. Schmelzpunkt: 300 "bis 305 C: f-i]·' = +71.2 (Wasser. <■ = 0.5%).

9-1 - Fluor - 11,.¹J 7.1.21 - trihydroxy - 16,; - mcthyl-

I^{1 4} - pregnadien - 3.20 - dion - 17 - (Γ - carbomethoxyformiat) durch Hydrolyse von 9-i-Fluor-l i/.'-hydroxy-17-1.21-(1 -methoxy-Γ-carbomcthoxymcthylendioxy)-

16;--methy 1- I^{1 4}-prcünadien-3.20-dion. Schmelzpunkt:

220bis228 C:[.,]■-' = +101.3 (Dioxan.c = 1%).

9-1 - Fluor - 11,;,17,i,21 - trihydroxy - 16,; - mcthyl-I¹⁴-prcgnadien-3,20-dion-17-hcmioxalat durch Hydrolyse von 9ü-F!uor-l ]/,'-hydroxy-17ri.21-(l'-melho\y-r-carboxymcthylcndioxy)-16,i-methyl-I^{1 4}-pregnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt: 160 bis 165 C: [„]·:< = j-98 (Dioxan. c = 1%).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zu. Herstellung von I7-Monoestern von 17,i,21-Dihydroxy-20-ketosteroiden durch Hydrolyse entsprechender cyclischer 17,21 -Orthoester der 17 „,21 -Dihydroxy-20-ketosteroide. dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium mit einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 6 durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gepuffertes wäßrig-organisches Medium mit einem pH-Wert von *4.5 bis 5,5 verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausaanasmaterial einen cyclischen 17,2!-Orthoester eines ^therapeutisch aktiven H^l-Dihydroxy^O-ketosteroids, 17,(,21-(l'-Methoxy)-äthyIidendioxy- l⁴-pregnen- ; 3,20-dion, einen cyclischen 17,21-Orthoester von 9p',l 1//-Epoxy- l⁴-pregnen-17„,21-diol-3,20-dion. I7«,21-(r-Melhoxy)-äthylidendioxy-9,->',ll/7-epoxy-

I -pregnen-3,2()-dion. eine Verbindung der Formel

H,C-