CH461504A

CH461504A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten

Info

Publication number: CH461504A
Application number: CH383665A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Priewe; Klaus Dr Gutsche; Langecker Hedwig Prof Dr Dr; Heinz Dr Gibian; Gerhards Erich Dr Dr; Alois Dr Harwart
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1964-03-19
Filing date: 1965-03-19
Publication date: 1968-08-31
Also published as: FI45448C; FR1567854A; DK114979B; DK116592B; ES310643A1; FI45448B; NO117242B; GB1095217A; DK115117B; CH461507A; FR4448M; SE327409B; US3431263A; IL23155A; BE661386A; GB1095218A; DK115263B; DK115185B; NL6503478A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 602 270 ist be kannt, dass u. a. 2-Benzolsulfo, namido-5-nieder-alkoxy- äthoxypyrimidine, die im Phenylrest durch niedere Al kyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der Formel
EMI1.1
oder deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest und R' ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure, vorzugsweise einer niederen oder mittleren aliphatischen Monooder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet, per os hervorragende, überlegene blutzuckersenkende Eigenschaften haben.

Die blutzuckersenkende Wirkung zeigt sich bereits kurze Zeit nach der oralen Applikation und ist bei vielen der neuen Verbindungen stärker als bei den eingangs erwähnten, früher beschriebenen Verbindungen. Überraschend niedrig ist die Toxizität vieler erfindungsgemäss erhältlicher Sulfonamide. Diese niedrige Toxizität ist besonders bedeutsam, da die blutzuckersenkenden Substanzen Dauertherapeutika darstellen, die jahrelang täglich eingenommen werden müssen.

Die mittlere tödliche Dosis (LD50 in g/kg Körpergewicht) wurde an Ratten nach intravenöser Applikation der Natriumsalze der betreffenden erfindungsgemäss hergestellten Sulfonamide getestet und nach Litchfield und Wilcoxon (I. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 [1949]) berechnet.

Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde am Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzen- tration) gemessen und anschliessend die wässrige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.

In der folgenden Tabelle ist in den beiden letzten Spalten die Senkung des Blutzuckerspiegels der Versuchstiere 2 bzw. 6 Stunden nach der Applikation der Natriumsalze einiger erfindungsgemäss erhältlicher Substanzen angegeben sowie ihre LED50.

Senkung des Blutzuckerspiegels LDoo LD50 gficg Dosis in % der Initialkonzentration Verbmdung Ratte i. v. mg/kg beim Kaninchen nach 2 Stdn. nach 6 Stdn.

2-Benzolsulfonamido-5 -(ss-hydroxy-a-metliyl- 4,3 125 40 40 n-propoxy)-pyrimidin 62 40 39
31 25 28 2-Benzolsulfonamido-5-(1Z-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin 1,7 125 47 33
62 25 30 2-B enzolsulfonamido-5 (wj-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin 3,4 125 43 48
62 29 48
Senkung des Blutzuckerspiegels Verbindung LD50 g/kg Dosis in % der Initialkonzentration
Rattre i. v. mg/kg beim Kaninchen nach 2 Stdn. nach 6 Stdn.

2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyisopropoxy)-pyrimidin 3,0 125 34 35 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(y-hydroxy-n-butoxy)-1, 125 24 36 pyrimidin 2-(4-Methylbenzolsjulfonamido)-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)- 2,0 62 22 30 pyrimidin 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-a-methyl-1, 62 28 43 n-propoxy)-pyrimidin 31 18 29 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5--hydroxy-n-butoxy)-0, 125 15 29 pyrimidin 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-0, 125 26 37 pyrimidin 62 28 37
31 21 30 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-a-methyl-0, 31 18 38 n-propoxy)-pyrimidin
Dass die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide genden Werten hervor (Versuchstier Kaninchen,

Dosis zum Teil durch eine besonders lange anhaltende Wirk- 125 mg/kg): samkeit ausgezeichnet sind, geht z. B. aus den fol
Senkung des Blutzuckerspiegels in %
Name der Initialkonzentration nach
16 Stdn. 20 Stdn. 30 Stdn.

2-BenzolSulfonamido-5-(ss-hydroxy-isopropoxy)-pyrimidin 26 - - 2-Benzolsulfonamido-5 -(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin 42 32 20
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfonamide verabreicht werden als freie Verbindungen, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen wie z. B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd; Aminen wie Methylgtukamin, Morpholin, Piperazin, Athanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibikarbonat bzw. -karbonat.

Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletteen, Dragées, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine der Formel
EMI2.1
mit Malondialdeayden der Formel
EMI2.2
oder deren funktionellen Derivaten ringschliessend kondensiert und, falls R' ein Wasserstoffatom bedeutet, 40 45 50 55 60 65 gewünschtenfalls anschl'iessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Monooder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder arali- phatischen Carbonsäure verestert, oder, falls in den erhaltenen Produkten R' einen organischen Säurerest darstellt, diese Estergruppe verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

Die substituierten Malondialdehyde lassen sich z. B. gewinnen dadurch, dass man Hydroxyalkoxy-acetale der allgemeinen Formel
EMI2.3
oder 2-Alkoxy- bzw. 2-Halogen-l ,4-dioxa-cycloalkane der allgemeinen Formel
EMI2.4
oder 1,4-Dioxa-cycloalkene-(2) der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R" einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, Y einen niederen oder mittleren Alkylrest und Z einen niederen oder mittleren Alikoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, nach der Methode von Vilsmeier oder, im Falle der 1 ,4-Dioxa-eydo alkene-(2), auch durch Addition von Orthoameisens äureestern an die Doppelbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators,

wie BF3 oder anderer Lewissäuren, formyliert.

Die so erhaltenen Produkte lassen sich ohne Isolierung mit den entsprechenden Guanidinderivaten kondensieren.

Nach dem vorliegenden Verfahren gelingt die Herstellung der neuen Pyrimidinderivate in technisch brauchbarer Ausbeute überraschend einfach. Überraschend ist der Verlauf der Reaktion vor allem auch deshalb, weil nicht zu erwarten war, dass die bei der Formulierung notwendigerweise anzuwendenden Reagenzien, z. B. BF3 nnd insbesondere die anorganischen Säurechloride, es erlauben würden, Produkte zu gewinnen, die erwünschterweise in der in 5-Stellung des Pyrimidinringes befindlichen Seitenkette eine freie Hydroxylgruppe enthalten.

Beispiel 1
36 g (ss-Hydroxyäthoxy) - acetaldehyddiäthylacetal werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 60 g Phosgen bei Raumtemperatur eingeleitet. Anschlie ssend tropft man unter Kühlung 45 ml Dimethylformamid zu. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand 45 Minuten bei 600 C gehalten. Das Gemisch wird nun mit Methanol verdünnt und mit 50 g Benzolsulfoguanidin versetzt, mit einer methanolischen Natriummethylatlösung neutralisiert und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Schliesslich wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das dabei ausgefallene überschüssige Benzolsulfoguanidin wird abgetrennt. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern mit Salzsäure 50 g 2-Benzolsulfonamido-5-(,- hydroxyäthoxy)-pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 147-149 C schmilzt.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 178 g ss-Hydroxy- äthoxy-acetaldehyddiäthyl-acetal und 300 g 4-Methylbenzolsulfoguanidin 185 g 2-(4-Methyibenzolsuifon- amido)-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 183-185 C.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 74,1 g Orthoameisensäure-tri äthylester, 1,5 cm3 Bortrifluoridätherat und mit 1 cm3 abs. Äther werden unter Rühren bei 400 C 43 g p-Di oxen innerhalb 2 Stunden zugetropft. Danach wird das
Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gekühlt und mit 200 cm3 Ather verdünnt. Die klare Lösung wird unter starkem Rühren zu 100 cm3 eiskalter 5 % iger NaOH getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann mehrmals mit Äther extrahiert. Nach Waschung der Ätherextrakte mit 100 cm3 H20 werden dieselben über K2C03 getrocknet, und unter Verdampfen des äther wird der Rückstand anschliessend im Wasserstrahlvakuum fraktioniert destilliert.

Man erhält so bei Kp. is 125/1270 Destillieren 68,0 g 2-Äthoxy-1, 4-dioxan- 3-aldehyd-diäthyl-acetal. Zu 234 g 2-Äthoxy-1,4-dioxan- 3-aldehyd-diäthyi-aeetal in 2 1 Äthanol werden 250 g Benzolsulfoguanidin zugefügt. Das Gemisch wird dann unter Kühlung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand mit 1,5 1 Wasser versetzt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das überschüssige Benzolsulfoguanidin wird abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit Salzsäure werden etwa 150 g 2-Benzolsulfonamido-5- (p-hydroxyäthoxy)-pyrimidin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus H20 bei 147-149 C schmilzt.

Beispiel 4
In eine Lösung von 150 g Dimethylformamid in 1,5 1 CH2C12 werden bei-5 C 100 g Phosgen eingeleitet.

Anschliessend werden unter Rühren und Kühlung 86 g 1,4-Dioxen eingetropft. Danach wird das Gemisch im Wasserbad auf 600 C erwärmt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert. Nachdem alles Methylenchlorid abdestilliert ist, wird die erhaltene Lösung noch etwa 3/4 Stunden bei 600 C gerührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 200 C werden etwa 800 ml Methanol, anschlie ssend 200 g Guanidinnitrat zugegeben. Die Lösung wird dann mit einer Lösung von NaOH in Methanol neutralisiert. Danach werden noch zusätzlich 65 g NaOH zugegeben, und dieses Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die anorganischen Salze werden heiss abfiltriert. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisieren 95 g 2-Amino-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin aus, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 126-127 C schmilzt.

Beispiel 5
Zu 300 g Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 153 g POCl8 und anschliessend unter weiterem Kühlen 86 g 1, 4-Dioxen zugetropft. Das Gemisch wird dann langsam auf 600 C erwärmt, wobei in exothermer Reaktion die Formylierung abläuft. Nach 3/4 Stunden wird auf etwa 200 C abgekühlt, unter Kühlung mit 800 mi Methanol verdünnt und das Gemisch mit NaOC-Lösung neutralisiert. Nach Zugabe von 250 g Benzolsulfoguanidin und 56 g Na-Methylat wird das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Methanol unter Rühren abdestilliert. Der De stiilationsrüekstand wird mit 2 I Wasser versetzt, wobei das überschüssige B enzolsulfoguanidin ungelöst bleibt und abfiltriert wird.

Das Filtrat wird mit Kohle gereinigt und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält so eine Fällung von etwa 180 g 2-Benzol-sulfonamido-5-(fi-hy- droxyäthoxy)-pyrimidin, das aus Wasser wunkristallisiert bei 147-149 C schmilzt.

Beispiel 6
In 132 g 2-Äthoxydioxan-1,4 werden unter Rühren bei 0 C 208 g PC15 und dann 200 ml Dimethylform amid eingetragen. Anschliessend wird das Gemisch lang sam auf 600 C erwärmt und 3/4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf 200 C und Verdünnen mit 1 1 Methanol werden 200 g Guanidin nitrat eingetragen. Die erhaltene Lösung wird durch Zutropfen von Na-Methylatlösung neutralisiert. Schliesslich werden noch weitere 90 g Na-Methylat eingetragen, und dieses Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss er- hitzt. Die anorganischen Salze werden von der heissen Lösung abfiltriert. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisieren etwa 100 g 2-Amino-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 1261270 C schmilzt.

Beispiel 7
In eine Lösung von 150 g Dimethylformamid in 1,5 1 CH2Cl2 werden bei -5 C 100 g Phosgen eingeleitet.

Anschliessend werden 122 g 2-Chlor-dioxan-1,4 zugetropft. Das Gemisch wird auf 600 C erwärmt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert. Nach dem Vertreiben des Methyienchlorids werden noch 34 Stunden bei 60 C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 20 C abgekühlt, mit 1 1 Methanol verdünnt und unter Kühlung mit Na-Methylatlösung neutralisiert. Dann werden 350 g 4-Chlorbenzolsulfoguanidin und 56 g Na-Methylat eingetragen, und das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Methanol unter Rühren abdestilliert und der Rückstand mit 2 1 Wasser versetzt.

Dabei fällt das überschüssige Chlorbenzoisulfoguanidin aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird nach Klären mit Kohle mit Salzsäure angesäuert. Man erhält so eine Fällung von etwa 190 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido) 5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin, das nach dem Umkri stallisieren aus Methylglykol bei 179-180 C schmilzt.

Beispiel 8
Analog Beispiel 7 erhält man aus 178 g ss-Hydroxy- äthoxyacetaldehyd-diäthyl-acetal und 300 g 4-Methylbenzolsulfoguanidin 185 g 2-(4-Methylbenzolsulfon- amido)-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 183-l850C.

Beispiel 9
29,5 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)pyrimidin werden in 250 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird nach. Zugabe von 1 g p-Toluol-sulfosäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 29 g 2 Benzolsulfonamido-5-(ss-acetoxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 1300 C.

Beispiel 10
Analog Beispiel 9 erhält man aus 29,5 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin durch Umsetzung mit n-Buttersäure 31 g 2-Benzolsulfonamido5 - (ss - hydroxyäthoxy) - pyrimidin vom Schmelzpunkt 120 C.

Beispiel 11
Analog Beispiel 9 erhält man aus 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin und Pivalinsäure das 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom F. 1580 C.

Beispiel 12
Aus 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyri- middin und Benzoesäure erhält man analog Beispiel 9 das 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom F. 184-185 C.

Beispiel 13
16,3 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)pyrimidin werden in 300 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 4 g NaOH in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 16 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin-natriumsalz, F.

238-240 C.

Beispiel 14
In eine Lösung von 19 g ss-Hydroxy-n-propoxy-acet aldehyd-diäthylacetal (Kp. z2 111-115 C) in 100 ml Methylenchlorid werden bei 20-25 C 30 g Phosgen eingeleistet. Dann werden unter Kühlung bei Temperaturen unterhalb 0 C 22 g Dimethylformamid zugetropft. Anschliessend wird das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand 3/4 Stunden auf 600 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Methanol verdünnt, und es werden unter Kühlung 25 g Benzolsulfoguanidin und eine Lösung von 17 g Natrium in Methanol zugegeben.

Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Ausgefallenes Benzolsulfoguanidin wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Rohprodukt durch Ansäuern gefällt. Daraus erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol 10 g
2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy) pyrimidin mit dem F. 187-189 C und 10 g 2-Benzolsulfonamido5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin, F. 146-148 c.

Beispiel 15
Analog Beispiel 14 erhält man bei Verwendung von p-Toluolsulfoguanidin 18 g 2-p-Toluolsulfonamido-5- (ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin vom F. 181 C.

Beispiel 16
Bei Verwendung von p-Chl'orbenzolsulfoguanidin analog Beispiel 14 erhält man 19 g 2-p-Chlorbenzolsulfonamido -5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin, F. 160 bis 162 C.

Beispiel 17
Aus 20 g &alpha;-Methyl-ss-hydroxy-n-propoxyacetalde- hyd-diäthylacetal (Kp.12 115-119 C) erhält man analog Beispiel 14 bei Verwendung von Benzolsulfoguanidin 20 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-ssmethyl-npropoxy)-pyrimidin, F. 160-165 C. Diee Substanz besteht aus 2 Racematen und hat deshalb einen unscharfen Schmelzpunkt.

Beispiel 18
Bei Verwendung von Tolnolsulfoguanidin und a-Methyl-ss-hydroxy-n-propoxyacetaldehyddiäthylacetal erhält man bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 14 das Racematgemisch des 2-p-Toluolsulfonamido-5-(ss hydroxy-&alpha;-methyl-n-propoxy)-pyrimidins, F. 144 bis 145 C.

Beispiel 19
Aus p-Chlorbenzolsulfoguanidin und &alpha;-Methyl-ss- hydroxy-n-propoxyacetaldehyddiäthylacetal entsteht analog Beispiel 14 das 2-p-Chlorbenzolsulfonamid5-('3- hydroxy-&alpha;-methyl-n-propoxy)-pyrimidin vom F. 161 bis 162 C.

Beispiel 20
Aus 22 g 4-Hydroxy-n-butoxyacetaldehyddyäthylacetal (Kp.15 140-145 C) und 25 g Benzolsulfoguanidin erhält man analog Beispiel 14 20 g 2-Benzolsulfonamido-5-(4-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin, F. 1440 C.

Beispiel 21
Analog Beispiel 14 erhält man aus 22 g 3-Hydroxyn-butoxy-acetaldehyddiäthylacetal (Kp.15 130-135 C) und 25 g Benzolsulfoguanidin das 2-Benzolsulfonamido 5-(-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin, F. 1500 C.

Beispiel 22
Bei Verwendung von p-Chlorbenzolsulfoguanidin und 3-Hydroxy-n-butoxyacetaldehyddiäthylacetal erhält man analog Beispiel 14 das 2-p-Chlorbenzolsulfon- amido-5-(-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin, F. 1750 C.

Beispiel 23
Aus p-Toluolsulfoguanidin und 3-Hydroxy-n-butoxyacetaldehyddiäthylacetal analog Beispiel 14 erhält man das 2-p-Toluolsulfonamido-5-(y-hydroxy-nFbutoxy)- pyrimidin, F. 1650 C.

Beispiel 24
In eine Lösung von 20 g 4-Hydroxy-n-butoxy-acetaldehyddiäthylacetal in 100 ml Methylenchlörid werden bei 20-250 C 30 g Phosgen eingeleitet. Dann werden unter Kühlung bei Temperaturen unterhalb 0 C 22 g Dimethylformamid zugetropft. Das Methylenchlorid wird abdestilliert, und der Rückstand wird noch 3/4 Stunden bei 600 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Methanol verdünnt, und es werden unter Kühlung 30 g MethoxybenzolsuTfoguanidin (F. 205-2070 C) und eine Lösung von 17 g Natrium in Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt.

Ausgefallenes Metboxybenzolsulfo- guanidin wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Rohprodukt durch Ansäuern gefällt. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man 23 g 2-(p-Methoxybenzoisulfonamido)-5 -(4-hydroxy n-butoxy)-pyrimidin mit dem F. 137-1390 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamido-pyrimidinderivaten der Formel EMI5.1 worin bedeuten: X Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe; R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwerti gen Kohlenwasserstoffrest und R' Wasserstoff oder den Acylrest einer physiologisch vertretbaren Säure, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine der Formel EMI5.2 mit Malondialdehyden der Formel EMI5.3 oder deren funktionellen Derivaten riingschtiessend kondensiert und die erhaltenen Produkte für den Fall, dass man die Salze herstellt, mit einer physiologisch vertretbaren Base umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen X für ein Chloratom steht.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen R einen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, in denen R' Wasserstoff bedeutet, in ihren Ester mit einer physiologisch vertretbaren Säure, vorzugsweise einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, überführt, oder Verbindungen der Formel II, die in Form der Ester vorliegen, zum entsprechenden Alkohol verseift.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter an spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen R' den Rest einer physiologisch vertretbaren niederen oder mittleren aliphatischen Monooder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.4 herstellt, in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter an spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzol sulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Metltylbenzolsulfonamido) -5 -(3-hydroxy- äthoxy)-pyrimidin herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss- hydroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter an spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-butyroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-pivaloyloxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzol sulfonamido-5-(ss-benzoyloxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5- (ss-hydroxyisopropoxy)-pyrimidin herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-('3-hydroxy- n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido) -5-('3-hydroxy-n- propoxy)-pyrimidin herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-α-methyl-n- propoxy)-pyrimidin herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methyib enzolsulfonamido)-5-('3-hydroxy- a-methyl-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy a-methyl-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

20. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzol sulfonamido-5-(#-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin herstellt.

21. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter an spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(y-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin herstellt.

22. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-(: hlorbenzolsulfonamido)-5-(y-hydroxy-n- butoxy)-pyrimidin herstellt.

23. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(y-hydroxy-n- butoxy)-pyrimidin herstellt.

24. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methoxybenzolslfonamido)-5-(ss-hydroxy äthoxy)-pyrimidin herstellt.

25. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy) pyrimidin-natrium herstellt.

Schering Aktiengesellschaft Vertreter: E. Blum & Co., Zürich