CH303833A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-y-carbolins. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Derivaten des     Tetrahydro-y-carbolins.            Cook    und Reed beschrieben im J.     chem.          Soe.    1945, S. 399 die Darstellung von     3-N-Me-          thyl-tetrahydro-    y-     carbolin-    (3     -Methyl-    3     -aza-          1,2,3,4-tetrahydro-earbazol    )  
EMI0001.0011     
    aus     Phenylhydrazinhydrochlorid    und     N-Me-          thyl-piperidon-(4)

  .    Von     Boekelheide    und     Ans-          worth    (J.     Amer.        Soe.    72, 2132) verwandelten  diese Base mit     Methyljodid    und     Benzylchlorid     durch     Alkylierung    in der     3-Stellung    in     quater-          näre    Salze.  



  Es wurde nun gefunden, dass sich von  diesen Verbindungen pharmazeutisch wert  volle Verbindungen ableiten, die am Stick  stoffatom 9 substituiert sind. Es handelt sieh  dabei um Basen der allgemeinen Formel:  
EMI0001.0026     
    worin     R1    Wasserstoff oder einen einwertigen  Rest, R2 einen     Alkyl-,        Aminoalkyl-,        Aralkyl-,          Aryl-,        Heteroaryl-    oder     Heteroaralkylrest,    Z       Alkyl    und Y H oder     Alkyl    bedeuten.    Die Synthese der neuen Verbindungen  kann auf verschiedene Weise erfolgen.

   So kann  man     9-substituierte        Tetrahydro-y-carboline    er  halten, indem man     N,N-substituierte        Phenyl-          hvdrazine    der Formel  
EMI0001.0041     
    in Gegenwart saurer Kondensationsmittel, z. B.  in alkoholisch oder     wässrig-mineralsai-trer    Lö  sung mit     N-Alkylpiperidonen-(4)    umsetzt.  



  Die Basen sind meist im Hochvakuum  destillierbar, zum Teil sehr     kristallisations-          freudig    und können in Form ihrer ebenfalls gut  kristallisierten Salze Verwendung finden.  



  Gegenstand dieses Patentes ist nun ein  Verfahren zur Herstellung eines Derivates des       Tetrahydro-y-earbolins,    welches dadurch ge  kennzeichnet ist, dass     N,N-Phenyl-benzyl-          hydrazin    in saurem Medium mit     1-Methyl-          piperidon-(4)    umgesetzt wird. Man erhält  dabei das     3-N-Methyl-9-benzyl-tetrahydro-y-          earbolin.    Diese Verbindung ist ein gutes     Anti-          histaminicum,    welches sich vor allem durch  seine lange Wirkungsdauer und durch das  Fehlen von hypnotischen Eigenschaften aus  zeichnet.

   Das eingangs erwähnte 3-N-Methyl-           tetrahydro-y        -carbolin    besitzt keinerlei     Anti-          histaminwirksamkeit.     



  <I>Beispiel:</I>  23,4 g (0,1     Mol)        N,N-T-Phenyl-benzylhydrazin-          hydrochlorid    und 15 g (0,1     Mol)        1-Methyl-          piperidon-(4)-hydrochlorid    werden in 250     ein-          einer    kalt     gesättigten    alkoholischen Salzsäure  drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen  saugt man von dem gebildeten     Ammonchlorid          D    ab, versetzt mit Wasser und verdampft den  Alkohol im Vakuum. Der Rückstand wird in  Wasser aufgenommen.

   Ein Teil der neuen  Verbindung kristallisiert gelegentlich als  Hydrochlorid aus und kann direkt durch     Kri-          siallisation    aus Alkohol/Äther gereinigt wer  den, den übrigen Teil     gewinnt    man, indem     man     die alkalisch     gemaehte        Lösung    mit Äther extra  hiert und den     Extrakt    nach Trocknen über       Kaliumearbonat    und Verdampfen des Äthers       i    im Hochvakuum destilliert.     Kp.1        m.    207 bis  215 .

   Das     3-N-Methyl-9-benzyl-tetrahydro-y-          carbolin    kristallisiert nach Anreiben mit     Pe-          troläther.    Umkristallisiert wird aus     Ligroin,          Fp.    88 bis 89 . Hydrochlorid aus Alkohol/  Äther     Pp.    230 ; Gesamtausbeute: 69 % d.     Th.     



  3     -N-Methyl-9-benzyl-tetrahydro-y-carbolin     kann man auch in folgender Weise herstellen:  In eine Lösung von 23 g Natrium in 400     cm3          abs.        Alkohol    trägt man 231 g (1     Mol)        Methyl-          iminodipropionsäure-diäthylester    ein und     de-          stilliert    aus dem Gemisch den     Alkohol    im Va  kuum ab,     zuletzt    durch 2- bis 3stündiges Er  hitzen auf 120 bis 130  bei 3 mm     (Prill    u.

         McElvain,    Am.     Soc.    55,     S.1239).    Der Rück  ; stand wird in einer kalten Mischung von 250 g       konz.    Schwefelsäure und 750     em3    Wasser auf  genommen und bis zum Aufhören der Kohlen-         säureentwicklung    (2 bis 3 Stunden) gekocht.

    Man lässt abkühlen und trägt in die so bereitete  Lösung von     1-Methyl-piperidon-    (4) 109 g  (0,55     Mol)        N,N-Benzyl-phenyl-hydrazin    und  ferner 200     em3    einer etwa     2.5'/o        igen        Sehwefel-          säure    ein. Wiederum wird 3 Stunden gekocht.  Aus dem     Reaktionsgemiseh        lässt    sieh das     3-N-          Methyl-9-benzyl-tetrahydro-,        -carbolin    isolieren,  entweder als Sulfat.

   (kristallwasserhaltig) vom  F.120 , durch Verdünnen der Reaktions  mischung mit     Wasser    auf das doppelte Vo  lumen und     Animpfen,    oder als     naphthalin-1,5-          disulfonsaures    Salz (F. 280 ), durch Versetzen  mit einer     wä.ssrigenLösung    von 95 g     naphthalin-          1.,5-disulfonsaurem    Natrium und Abstumpfen  mit     Natriumacetat    oder in der in Absatz 1  angegebenen Weise.

   Ausbeute: 80 bis 85      ö     d.     Th.    bezogen auf eingesetztes     N,N        -Benzv1-          phenyl-hy        drazin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Derivates des Tetrahydro-y -carbolins der Formel EMI0002.0082 dadurch gekennzeichnet, da.ss <B>-_X<I>\N</I></B> -Phenyl- benzyihydrazin in saurem Medium mit 1-.Ie- thyl-piperidon-(4) umgesetzt wird. Das so erhaltene 3-N-methyl-9-benzyl-tetra- hydro-;r-carbolin schmilzt bei 88 bis 89 C. Es besitzt Antihistaminwirkung und soll als Heilmittel Verwendung finden.