CH447194A - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Disphenyl  alkanderiVäten und von    ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphe   nylalkanderiva.

   te der Formel 1   
EMI1.1     
 worin   R    ein Halogenatom oder eine niedrigmolekular   Alkylgruppe, Ri und Rs Wasserstoffatome, niedirigmole      kulare    .Alkyl- oder   Alkoxygruppen oder Halogenatom@    und   n die ZaKen 1 odler    2 bedeuten und ihre Salze wert volle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz und Keislaufwirkung, besitzen und da¯ man diese Ver bindungen erhÏlt, wenn man 1-Phenyl-2-amino-propar mit Halogenkohlenwasserstoffen der Formel II
EMI1.2     
 worin R, Ri, R2 und n die obige Bedeutung besitzen und   Hal für Chlor, Brom odtr Jod steht, gegebenenfallls in :

      Gegenwart Halogenwasserstoff bindender Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen   Verbindun-    gen mit   anorga. nischen oder organischen Säuren in    die    entsprechenden Saitze überfuhrt.   



   Als Halogenkohlenwasserstoffe seien beispielsweise
1-Phenyl-1-p-(m,o)-chlorphenyl-3-chlorpropan und
1-Phenyl-1-p-(m,o)-chlorphenyl-2-chlorÏthan erwähnt, welche in üblicher Weise durch Halogenierung der entsprechenden substituierten   Diphenyl-propyl-bzw.   



  DiphenylÏthylalkohole hergestellt werden k¯nnen, vgl. z. B. Bull. Soc. chim. France [5] 23, 936 (1956).



   Die   Verfahrensorzeugnisse können als basische    Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : HalogenwasserstoffsÏuren wie   Chlorwasser-    stoffsÏure und BromwasserstoffsÏure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und   Amidosulifonsäure.

   Als orga-    nische Säuren seien beispielsweise genannt :
AmeisensÏure, EssigsÏure, PropionsÏure,
MilchsÏure, Glykolsäure, Gluconsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Benzoesäure, SalicylsÏure, ZitronensÏure, 
AcetursÏure, OxyÏthansulfonsÏure und    Athylendiamintetraessigsäure.    Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze überführen, wenn der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.



   Die   Verfabrensprodükte    weisen eine au¯erordentlich günstige Herz-und   Kreislaufwirkung auf.    So führt z. B. die Verabreichung von   
1-Phenyl-2- [l'-p-chlorphenyl-1'- (4"-chlor-
3"-methylphenyl)-propyl- (3')]-amino-propan    im Versuch am isolierten   Kaninchenherzen    nach Lan  gendorff    bei einmaliger Injektion von nur 2, 5 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 50   %    entspricht.



   Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten
1 -Phenyl-2-[1',1'-diphenyl-propyl-(3')]-amino propan die Applikation der doppelten Dosis (5   y)    erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wirkung erreicht werden soll. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. min. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte   coronargefässerwei-    ternde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten bekannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min.   i.    v. bei der Maus 15   mg/kg    beträgt.

   Ein weiterer   wesent-    licher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre   coronargefässerweiternde    Wirkung vergleichsweise we  sentlich länger anhält. Beispielsweise    wirkt das neue Verfahrensprodukt    1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'- (4"-chlor-
3"-methyl-phenyl)-propyl- (3)]-amino-propan    etwa 2-bis 3mal länger   coronargefässerweiternd    als die   erwähnte bekannte Vorbindung.   



   Die   Verfährenserzeugnisse können als solche oder in    Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit   pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenterall    oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder   Dragées    in Frage, zu denen die   Verfahrens-    erzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, StÏrke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden.



   Als Einzeldosis werden 5 bis 10 mg verabreicht.



   Beispiel
20   g      γ-Phenyl-γ-(p-tolyl)-propionsÏure, hergestellt    nach, DBP Nr. 1 064 494, werden entsprechend der in   Bull Soc.    Chim. France [5] 20, 809 (1953) angegebenen Vorschrift   mittels Lithiumaluminiumhydrid zum 1-Phe-      nyl-l- (p-tolyl)-propanol- (3) reduziert, anschliessend    mit   Phosphortribromid    2 Stunden lang bei 60  C behandelt und hierdurch in das   1-Phenyl-l- (p-tolyl)-3-brompropan    überführt. Nach Zusatz von Eiswasser zum   Reaktions-    gemisch wird das Bromid in Benzol aufgenommen und die   Benzollösung    nach Trocknen mittels   Na.    lfat mit 1-Phenyl-2-amino-propan versetzt.

   Nach etwa 6bis 8stündigem Sieden unter Rückfluss wird in üblicher Weise das entsprechende 1-Phenyl-2-[1'-(p-tolyl)-1'-phe  nyl-propyl- (3')]-amino-propan    als Öl erhalten. Das   Hy-      drochlorid    der Base schmilzt bei   172 C    (aus   70% igem      Athanol).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substi tuierten Diphenylalkanderivaten der Formel EMI2.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, RI und Ra Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekenn- zeichnet, dass man 2-Amino-3-phenyl-propan mit Halogenkohlenwasserstoffen der Formel II EMI2.2 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit Halo genwasserstoff bindender Mittel durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahrensprodukt mit anorgani- schen oder organischen Säuren in seine Salze berf hrt.