CH446372A - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und von ihrem Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken.



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphenylalkanderivate der Formel I
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 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,   R,    und   R2      Wasserstoffatome, niedrigmole-      kulare Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome    und   n    die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz-und   Kreislaufwirkung    besitzen, und dass man diese Verbindungen erhalt, wenn man Verbindungen der Formel II
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 worin R,   R,    und   R2    die obige Bedeutung besitzen und   n'    für die Zahl   0    bzw.

     1    steht, hydriert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit   anorgani-    schen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.



   Die   Herstellung derartiger umgesättigter    Verbindungen kann beispielsweise durch Dehydratisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
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 erfolgen. Die Dehydratisierung gelingt im allgemeinen bereits durch kurzes Erwärmen mit Säuren,   beispiels-    weise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure u.   ä.    Sie kann auch   mittels Phosphorpentoxyd,      Phosphorhalogen, iden    oder Thionylchlorid durchgeführt werden. Die ¯berf hrung der ungesättigten Verbindungen der Formel II
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 worin R,   R,    und R2 die erwähnte Bedeutung besitzen und n' f r die Zahlen   0    oder 1 steht, in die Verfahrensprodukte erfolgt vorteilhaft durch katalytische Hydrierung.

   Als Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Metalle der 8. Gruppe des Periodensystems, wie   Palla-    dium, Platin oder Nickel. Es können auch   Raney-Kata-    lysatoren verwendet werden.



   Die   Verfahrenserzeugnisse    können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.



  Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie   Chlorwasserstoff-    säure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsaure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, PropionsÏure, MilchsÏure, GlykolsÏure, Glu  consäure, Maleinsäure, Bernsteinsäuro, Weinsäure, Ben- zoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxy-     äthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von    n    Alkylhalogeniden in entsprechende quatemäre Salze überführen, wenn der basische Rest ein tertiäres Stick  stoffatom    enthält.   



   Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich    g nstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So f hrt z. B. die Verabreichung von 1 -Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl-1'  (4"-chlor-3"-methylphenyl)-propyl- (3')]-amino-propan    im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von nur 2, 5   y    zu einer starken   Coronargefässerweiterung,    die im Vergleich zu dem normalen   unbshandelten    Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von ca.   50  /o    entspricht.



   Die   Verfahrenserzeugnisse    sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten   l-Phenyl-2- [1', 1'-diphenyl-propyl- (3')]-amino-propan die    Applikation der doppelten Dosis   (5 y) erforderlich,    wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wirkung erreicht werden soll. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. min. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im   Hinblick auf die doppelte coronargefässerweiternde      Wirksamkeit geg nüber der erwähnten bekannten    Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der   er-      wähnten    bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg betrÏgt.

   Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coro  nargefässerweiternde    Wirkung vergleichsweise wesentlich länger anhält. Beispielsweise wirkt das neue   Verfahrensv      produkt 1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-l'- (4"-chlor-3"-      methyl-phenyl)-propyl- (3)]-amino-propan etwa    2 bis 3mal länger coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die   Verfahrenserzeug-    nisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. Als Einzeldosis werden 5 bis 10 mg verabreicht.



   Beispiel
1-Phenyl-2-   [1'-phenyl-1'-p-tolyl-propen- (l')-yl- (3')]-    amino-propan, hergestellt durch Wasserabspaltung aus    1-Phenyl-2- [1'-phenyl-1'-p-tolyl-1'-hydroxy-propyl (3')]-    amino-propan mittels Toluolsulfonsäure in Toluol wird in Gegenwart von   Palladiumkatalysatoren    hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrats wird das   1-Phenyl-      2- [1'-phenyl-1'-p-tolyl-propyl    (3') amino-propan als Íl erhalten. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 170 bis   171     C.



   Der benötigte Ausgangsstoff   l-Phenyl-2e [1'-phenyl-      l'-p-tolyl-l'-hydroxy-propyl      (3')]-amino-propan    kann wie folgt hergestellt werden :
Phenyl-p-tolyl-keton (Beilstein 7, 440) wird entsprechend der in Liebigs Ann. Chem. 603, 189 (1957) beschriebenen Weise mit Acetonitril kondensiert. Das so erhaltene ¯ - Phenyl - ¯ - p - tolyl - ¯ - hydroxy-propionnitril wird mittels Raney-Nickel in ammoniakalischem Methanol hydriert.

   Das hierdurch erhaltene   1-Phenyl-l-p-    tolyl-l-hydroxy-propyl (3)-amin wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit Phenylaceton   kon-      densiert    und   anschliessend    mittels Natriumborhydrid zum   1 Phenyl-2-[1'-phenyl-l'-p-tolyl-l'-hydroxy-propyl-(3')]-    aminopropan reduziert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substi tuierten Diphenylalkanderivaten der Formel I EMI2.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R1 und Ra Wasserstoffatotme, niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogen- atcme und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI2.2 worin n'für die Zahlen 0 bzw. 1 steht, hydriert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit anorgani schen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.