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CH446289A - Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten

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Publication number
CH446289A
CH446289A CH277067A CH277067A CH446289A CH 446289 A CH446289 A CH 446289A CH 277067 A CH277067 A CH 277067A CH 277067 A CH277067 A CH 277067A CH 446289 A CH446289 A CH 446289A
Authority
CH
Switzerland
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parts
group
reaction
dependent
radicals
Prior art date
Application number
CH277067A
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English (en)
Inventor
John Kennedy Harper Michael
Nellie Richardson Dora
Leonard Walpole Arthur
Original Assignee
Ici Ltd
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26260578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH446289(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.



   Erfindungsgemäss werden Alkenderivate der Formel
EMI1.1     
 worin die Gruppe   R1R9N(CH2)nO-    in der   m- oder    p-Stellung bezüglich der   Gruppe -CR      = CR4Ro    steht,   R1    und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste bedeuten oder   Rt    und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bildet, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und n eine ganze Zahl von 2-6,   R3    und R4, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und/oder Dialkylaminoalkoxyreste mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste und R5 einen Alkyl-,

   Alkenyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie die Salze derselben hergestellt.



   Es versteht sich, dass die obige Definition der Alkenderivate beide Typen von geometriaschen Isomeren der fraglichen Verbindungen oder Gemische derselben umfasst.



   Als geeignete Bedeutung von   Rt    oder R2, wenn sie einen niederen Alkylrest bedeuten, sei beispielsweise ein Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl- oder Äthylrest, und als geeignete Bedeu  tung    der   Gruppe-NRiR2,    wenn sie einen heterocyclischen Rest bedeutet, sei beispielsweise ein heterocyclischer Rest mit nicht mehr als 6 Ringatomen, beispielsweise der N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N-Pyrrolidinorest, genannt.



   Als geeignete Bedeutung von R3 oder R4 sei beispielsweise der Phenylrest genannt, der gewünschtenfalls durch einen oder mehrere Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder   ss - Diäthylaminoäthoxyreste    und/oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann.



   Als geeignete Bedeutung von   R5    sei beispielsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl- oder Benzylrest, erwähnt.



   Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Alkenderivate sind beispielsweise    1 -(p-fl-Dimethylaminoäthoxyphenyl)
1, 2-diphenylbut- 1 -en,   
1 -(p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl)   
1 ,2-diphenylprop- 1 -en,
1 -(p-y-Diäthylaminopropoxyphenyl)-
1 ,2-diphenylprop-1-en,   
1 -(p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl)   1, 2-diphenylbfut-1-en,
1 -(p-y-Diäthylaminopropoxyphenyl)-
1 -p-methoxyphenyl-2-phenylprop- 1 -en,
1 -(p-/S-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-
1, 2-diphenylbut-1-en,
1, 2-Diphenyl-1-(p-ss-piperidinoäthoxyphenyl)-    but-l-en und    1 ZDiphenyl-l -(p-a-pyrrolidinoäthoxyphenyl)-    but-l-en sowie die Salze derselben.



   Als geeignete Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Aklenderivate seien beispielsweise Säureadditionssalze, z. B. Salze mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Salze mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure, erwähnt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylhalogenid der Formel   R1RN(CHi),,X    mit einer Verbindung der Formel:  
EMI2.1     
 umsetzt, worin die Gruppe MO- in der   oder    p-Stellung bezüglich der   Gruppe-CR3      =      CR4R5    steht und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumatom, bedeutet.



   Falls M Wasserstoff bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ausgeführt. Die Umsetzung kann zweckmässig in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Benzol oder To  luol.    ausgeführt werden und sie kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.



   Diejenigen der Ausgangsmaterialien, in denen M ein Alkalimetallatom bedeutet, können mittels bekannter Verfahren aus den entsprechenden Phenolen (das heisst den entsprechenden Verbindungen, in denen M Wasserstoff bedeutet) erhalten werden; diese können ihrerseits durch Entmethylierung der entsprechenden   MethoXy-    derivate durch Umsetzung derselben mit Pyridinhydrochlorid unter Rückfluss erhalten werden. Die Methoxyderivate können durch Dehydratisierung der entsprechenden Alkohole durch Umsetzung derselben mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, in   l2itha-    nol unter Rückfluss erhalten werden und die Alkohole ihrerseits können durch Umsetzung des entsprechenden Grignardreagenz mit dem entsprechenden Keton erhalten werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkenderivate sind brauchbar für die Änderung des endokrinen Status bei Mensch und Tier, und sie können für die Bekämpfung von hormonabhängigen Tumoren oder für die Behandlung des Sexualzyklus und Abweichungen desselben verwendet werden. Sie besitzen auch eine wertvolle hypocholesterinämische Aktivität.



   In den folgenden Beispielen sind die Teile   gewichts-    mässig angegeben.



   Beispiel 1
1,43 Teile   1-p-Hydroxyphenyl-1 ,2-diphenylpropen-1    werden in einer Lösung von 0,15 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und ergibt das Natriumsalz des l-p-Hy  droxyphenyl-1,      ,2-diphenylpropens-1.    2 Teile   ss-Diäthyl-    aminoäthylchloridhydrochlorid werden in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit 50 Teilen Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet (Kaliumhydroxyd) und dann zu dem Natriumsalz gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rückstand wird in dem Mindestvolumen Aceton gelöst.

   Eine gesättigte Zitronensäurelösung wird zugesetzt, bis die   Ausfällung    vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Aceton kristallisiert. Auf diese Weise wird   l-(p-i-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -1,2-diphenyl-    propen-l-citrat-dihydrat vom Smp.   118-1200C    erhalten (weiteres Trocknen liefert das entsprechende Sesquihydrat vom Smp.   124-1260    C).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(p-Hydroxy  phenyl-1 ,2-diphenylpropen-1    kann folgendermassen erhalten werden:
Zu der Lösung des in bekannter Weise aus 3,9 Teilen Magnesium und 30 Teilen p-Bromanisol in 100 Teilen Äther hergestellten Grignardreagenz wird eine Lösung von 16,8 Teilen   a-Methyldesoxybenzoin    in 70 Teilen   Ather    gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und eine Lösung von 200 Teilen Ammoniumchlorid in 500 Teilen Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird getrennt und die ätherische Phase wird getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert und die in einem Siedebereich von   182-2000C/0,3    mm siedende Fraktion wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich   60-800C)    kristallisiert. Auf diese Weise wird l-p  Methoxyphenyl-1,2-diphenylpropan-1-ol    vom Smp. 86 bis 870 C erhalten.



   Eine Lösung von 2 Teilen   l-p-Methoxyphenyl-l,2-    diphenylpropan-l-ol und 5 Teilen konz. Salzsäure in 20 Teilen Äthanol wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird   l-p-Meth-    oxyphenyl-1,2-diphenylpropen-1 vom Smp.   131-1330C    erhalten.



   3 Teile   1 - p - Methoxyphenyl-l ,2-diphenylpropen-1    und 10 Teile Pyridinhydrochlorid werden eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, 50 Teile Wasser und 50 Teile   Ather    werden zugegeben und das Gemisch wird geschüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die ätherische Phase wird mit 50 Teilen   10% Der    (Gew./Vol.) wässeriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und das resultierende Gemisch zweimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 100 bis    1200 C)    kristallisiert.

   Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl-1,2-diphenylpropen-1 vom Smp. 122 bis
1240 C erhalten.



   Beispiel 2
In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, aber unter Verwendung einer Lösung von
1,22 Teilen   y-Dimethylaminopropylchlorid    in 40 Teilen Benzol an Stelle der Lösung von   ss-Diäthylaminoäthyl-    chlorid in Toluol wird   1 -(p-;'-Dimethylaminopropoxy-    phenyl)-1,2-diphenylpropen-l-oxalat vom Smp. 110 bis    11l0C    erhalten.



   Beispiel 3
In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von l-p-Chlor  phenyl-l-p-hydroxyphenyl-2-phenylpropen-1    (Smp. 152 bis 1540 C) oder   l-p -Hydroxyphenyl-l - p - methyl-      phenyl-2-phenylpropen-1    (Smp.   129-1300    C) an Stelle des   l-p-Hydroxyphenyl-1, 2-diphenylpropens-1    werden l-p-Chlorphenyl-l-   (p-P-diäthylaminoäthoxyphenyl) -2-    phenylpropen-l-hydrochlorid vom Smp.   196-1980C     (entsprechendes Citrat vom Smp.   110-1120C)    und
1 -(p-ss-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -1 -p-methylphenyl-2phenylpropen-l-citrat vom Smp.   llX-1200 C    erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-p-Chlor-      phenyl-l -p-hydroxyphenyl-2-phenylpropen-l    kann in  ähnlicher Weise wie der in Beispiel 1 für die Herstellung von   l-p-Hydroxyphenyl-1, 2-diphenylpropen-1    beschriebenen erhalten werden (Zwischenverbindungen   : l-p-       Chlorphenyl-l-p-methoxyphenyl -2- phenylpropan-l-ol,    Smp.   118-1200    C und   1 - p - Chlorphenyl-1-p-methoxy-    phenyl-2-phenylpropen-1, Smp.   112-1140C).    Das als Ausgangsmaterial verwendete l-p-Hydroxyphenyl-l-pmethylphenyl-2-phenylpropen-1 kann in einer ähnlichen Weise ausgehend von a,4-Dimethyldesoxybenzoin erhalten werden (Zwischenverbindungen:

   1-p-Methoxyphenyl  1-p-methylphenyl -2- phenylpropan-1-ol,    Smp. 116 bis 1180 C und   1 - p - Methoxyphenyl-1-p-methylphenyl-2-    phenylpropen-l, Smp.   98-1000    C).



   4-Chlor-a-methyldesoxybenzoin seinerseits kann folgendermassen erhalten werden:
31,4 Teile 4-Chlordesoxybenzoin werden in einer Lösung von 3, 16 Teilen Natrium in 55 Teilen Äthanol gelöst. Die resultierende Lösung wird gerührt und 19,4 Teile Methyljodid werden tropfenweise hinzugegeben.



  Das Gemisch wird 45 Minuten lang unter Rückfluss gerührt und dann gekühlt. Eine Lösung von 1,55 Teilen Natrium in 35 Teilen Äthanol wird zugegeben, gefolgt von 9,7 Teilen Methyljodid und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 100 Teile Wasser gegossen und das ausgefällte Öl wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Auf diese Weise wird 4-Chlor-a-methyldesoxybenzoin vom Siedepunkt 1470 C/ 0,4 mm erhalten. a-4-Dimethyldesoxybenzoin (Siedepunkt 123-1240 C/0,2 mm) kann mittels eines analogen Verfahrens aus 4-Methyldesoxybenzoin erhalten werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten der Formel: EMI3.1 worin die Gruppe RlRgN (CH2) in der oder p Stellung bezüglich der Gruppe -CR2 = CR4R6 steht, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisenden heterocyclischen Rest bildet und n eine ganze Zahl von 2-6, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und/oder Dialkylaminoalkoxyreste mit mehr als 15 Kohlenstoffatomen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste und R5 einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie der Salze derselben,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylhalogenid der Formel EMI3.2 worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin die Gruppe MO- in der oder p-Stellung bezüglich der Grluppe-CR3 = CR4R5 steht und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass M Wasserstoff bedeutet und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt wird.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, ausführt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.
CH277067A 1962-09-13 1963-09-13 Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten CH446289A (de)

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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (de) * 1962-09-13
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity
DE2860900D1 (en) * 1977-08-22 1981-11-05 Ici Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4206234A (en) * 1977-08-22 1980-06-03 Imperial Chemical Industries Limited Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
HU178253B (en) * 1979-08-15 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
ATE25515T1 (de) * 1983-05-24 1987-03-15 Bristol Myers Co Verfahren zur umwandlung von 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phen l>-1-buten-e-isomeren zu tamoxifen-hydrochlorid.
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4775660A (en) * 1984-08-02 1988-10-04 Fernand Labrie Treatment of breast cancer by combination therapy
US4806685A (en) * 1985-08-05 1989-02-21 Gyogyszerkutato Inteezet/Pharmaceutical Research Institute 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
ATE80152T1 (de) * 1987-04-21 1992-09-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Stabile loesungsmitteladdukte von z-1-(p-betadimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl) 2-phenylbut-1-en.
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5446203A (en) * 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5354861A (en) * 1992-11-04 1994-10-11 National University Of Singapore 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CA2162586C (en) * 1993-05-13 2006-01-03 David J. Grainger Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
IL110052A (en) * 1993-06-24 2001-04-30 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzothiophene used as hypoglycemic compounds
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
GB9326255D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Roussel Lab Ltd Medical device for the prevention and treatment of cancer
US5650425A (en) * 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
ZA956029B (en) 1994-07-22 1997-01-20 Lilly Co Eli Combination treatment for inhibiting bone loss
AU6277396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU725286B2 (en) 1996-01-20 2000-10-12 Bradford University Tamoxifen and analogues thereof
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6083990A (en) 1997-04-02 2000-07-04 Pharmos Corporation Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones
CA2280181A1 (en) * 1997-02-09 1998-08-13 Pharmos Corporation Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones
AU746875B2 (en) * 1997-02-27 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Tamoxifen as a therapy to reduce irinotecan hydrochloride-induced diarrhea
GB9715479D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Univ Bradford Tamoxifen and analogues thereof
PL338555A1 (en) 1997-08-15 2000-11-06 Univ Duke Method of preventing or treating oestrogen-dependent diseases and disorders
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
GB9824207D0 (en) * 1998-11-04 1998-12-30 Zeneca Ltd Neurological disorders
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
ATE343376T1 (de) * 2002-03-20 2006-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren
CN1678296A (zh) * 2002-07-30 2005-10-05 卡里凯昂公司 依泽替米贝的组合物和治疗胆固醇有关的良性与恶性肿瘤的方法
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
BRPI0414448A (pt) * 2003-09-19 2006-11-14 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas e métodos compreendendo combinações de derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina d e um agonista/antagonista de estrogênio
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
EP1729793B1 (de) 2004-03-02 2015-07-22 Acceleron Pharma Inc. Alk7 und myostatin-hemmer zur behandlung von muskelschwund
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
CN101242822B (zh) 2005-07-18 2011-08-24 彼帕科学公司 治疗卵巢癌的药物
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7825107B2 (en) 2006-05-22 2010-11-02 Hormos Medical Ltd. Method of treating men suffering from chronic nonbacterial prostatitis with SERM compounds or aromatase inhibitors
US9693953B2 (en) 2006-06-02 2017-07-04 Janet A. Chollet Method of treating atrophic vaginitis
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
EP2073803B1 (de) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmazeutische kombinationen
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
RS55735B1 (sr) 2007-08-03 2017-07-31 Summit (Oxford) Ltd Kombinacije lekova za lečenje dišenove mišićne distrofije
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
EA022760B1 (ru) 2007-10-16 2016-02-29 Репрос Терапьютикс Инк. Применение транс-кломифена для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
AU2013215251A1 (en) 2012-01-31 2014-08-14 Novartis Ag Combination of a RTK inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
AU2013225869B2 (en) 2012-02-29 2017-06-08 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EP2822955B1 (de) 2012-03-05 2017-07-26 Xavier University 4-hydroxytamoxifen auf borbasis sowie endoxifen-prodrugs zur behandlung von brustkrebs
CN103992234B (zh) * 2014-06-11 2016-05-18 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种枸橼酸他莫昔芬e异构体的制备方法
JP7048505B2 (ja) 2015-11-10 2022-04-05 パラクリン セラピューティクス エービー Ｐｄｇｆ－ｃｃ阻害剤および抗エストロゲン剤によるｅｒ陰性乳癌の処置
EP3400009A2 (de) 2016-01-05 2018-11-14 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Kombination von histondeacetylasehemmer und immuntherapie
WO2017136342A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fulvestrant for inducing immune-mediated cytotoxic lysis of cancer cells
US12059403B2 (en) 2016-08-04 2024-08-13 University Of Iowa Research Foundation Use of SWELL1 inhibitors and modulators to treat type 2 diabetes and obesity
EP3484463B1 (de) 2016-08-19 2020-02-12 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Office of Technology Transfer Selektive östrogenrezeptormodulatoren (serm) zur verleihung von schutz gegen photorezeptordegeneration
MX2020008680A (es) 2018-02-21 2020-09-25 Ai Therapeutics Inc Terapia de combinacion con apilimod y agentes glutamatergicos.
US20220249413A1 (en) * 2019-06-10 2022-08-11 University Of Iowa Research Foundation Swell 1 modulators for treatment of non-alcoholic fatty liver disease, immune deficiencies, male infertility and vascular diseases
CN114133334B (zh) * 2021-11-09 2024-07-19 北京京丰制药(山东)有限公司 枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺
EP4230196A1 (de) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Verbindungen zur verwendung bei der behandlung von dystrophinopathien
EP4311546A1 (de) 2022-07-26 2024-01-31 Dynacure Kombinationstherapie für myopathien
WO2024254189A1 (en) 2023-06-06 2024-12-12 Daré Bioscience, Inc. Compositions and methods for treating vulvar and vaginal atrophy (vva)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013907A (en) * 1962-09-13 1965-12-22 Ici Ltd Alkene derivatives
BE637389A (de) * 1962-09-13
GB1029221A (en) * 1963-09-02 1966-05-11 Ici Ltd Triarylalkane derivatives
US3288806A (en) * 1964-03-23 1966-11-29 Parke Davis & Co Alpha-(aminoethoxyphenyl)-alpha-alkylstilbenes
GB1099093A (en) * 1965-09-03 1968-01-17 Ici Ltd Alkene derivatives
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity

Also Published As

Publication number Publication date
BE678807A (de) 1966-09-30
DE1568834A1 (de) 1970-11-26
CH441286A (de) 1967-08-15
GB1064629A (en) 1967-04-05
CH538447A (de) 1973-06-30
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BR6678265D0 (pt) 1973-09-18
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DK118655B (da) 1970-09-21
DK127777B (da) 1974-01-07
BR6352734D0 (pt) 1973-09-18
BE637389A (de)

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