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Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2- [piperidyl- (1')]-2-alkyl-bzw.-alkenyläthanen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit mehr als zwei, vorzugsweise drei oder vier, Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Cl-Stellung mit dem Piperidinorest substituierte Säurenitrile der allgemeinen Formel
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worin Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit gegebenenfalls im Ring substituierten Benzylmagnesiumhalogeniden umsetzt und dann das Reaktionsgemisch durch Ansäuern zersetzt.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können, falls erwünscht, in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Methylbromid in Aceton, in quartäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Dibutyläther u. dgl. oder Gemischen dieser Lösungsmittel unter Kühlen oder mässigem Erwärmen und führt zu sehr guten Ausbeuten an Amin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten in a-Stel- lung mit dem Piperidinorest substituierten Säurenitrile sind leicht zugängliche Verbindungen, sie werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt (Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, 8. Band, Seite 279 fi.).
Thomson und Stevens (Journ. Chem. Soc., London 1931, Seite 2608) haben die Herstellung von l-Phenyl-2-piperidino-propan und-butan beschrieben, die Herstellung der erfindunggemässen Verbindungen ist jedoch noch nicht bekannt.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Therapeutika und zeigen eine zentralstimulierende Wirkung, die diejenige der beiden oben erwähnten bekannten Substanzen übertrifft. So haben Vergleichsversuche, bei denen die Motilitätssteigerung von Ratten in Zitterkäfigen (vgl.
Schlaginweit, Arch. exp. Path. und Pharm., 1929, Band 131, Seite 212) gemessen wurde,
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abreichung dreimal stärker wirken als 1-Phenyl- 2-piperidino-propan-hydrochlorid und 1-Phenyl- 2-piperidino-butan-hydrochlorid. Ferner wurde festgestellt, dass die Toxizität des l-Phenyl-2piperidino-pentan-hydrochlorids erheblich geringer ist als die des l-Phenyl-2-piperidino-propan- hydrochlorids, so beträgt dieLD50 des 1-Phenyl-2piperidino-pentan-hydrochlorids (an der Maus, per os) 330 mg/kg, während dieLD 50 des I-Phenyl- 2-piperidino-propan-hydrochlorids zu 55 mg/kg bestimmt wurde.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : I-Phenyl-2-piperidino-pentan.
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Unter Rühren lässt man zu 48 g Magnesiumpulver in 800 cm3 Benzol-Tetrahydrofuran (l : l) 260 g Benzylchlorid zutropfen, wobei die Temperatur bei etwa 30 0 C gehalten wird. Nach völliger Umsetzung des Magnesiums mit dem Benzylchlorid gibt man unter stetem Umrühren
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langsam 166 goe-Piperidino-n-valeronitril (Kplo = 1070 C) in 300 cm3 Benzol-Tetrahydrofuran (l : l) derart zu, dass die Temperatur nicht
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Umsetzung wird noch einige Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man entfernt dann im Vakuum die Hauptmenge des Lösungsmittels, gibt zu dem verbleibenden Rückstand Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion und fügt 700 cm3 Benzol zu.
Man trennt die saure wässerige Schicht ab und schüttelt die Benzolschicht zweimal mit verdünnter Salzsäure aus. Aus den vereinigten sauren wässerigen Lösungen macht man durch Zugabe von Ammoniak das Amin frei, welches in Benzol aufgenommen und dann vom Lösungsmittel befreit wird. Nach der Destillation erhält man eine farblose Flüssigkeit vom Kip", = 108'C in einer Ausbeute von 175 g.
Das Hydrochlorid, welches durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhalten wird, bildet farblose Kristalle und schmilzt bei 166-167 C.
Zur Herstellung des Brommethylats werden 4, 6 g Amin und 2 g Methylbromid in 20 cm3 Aceton in einem Druckgefäss 4 Stunden auf 50 - 60 C erhitzt. Der nach dem Verdampfen des Acetons verbleibende Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wenig Aceton bei 177 C.
Beispiel2 :1-phenyl-2-piperidino-penten-(3).
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Zu 9, 6 g Magnesiumpulver in absolutem Äther fügt man langsam unter Rühren 52 g Benzylchlorid zu und erwärmt nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten unter Rückfluss.
Hierauf lässt man unter Rühren eine Lösung von 33 g α-Piperidino-penten-(2)-nitril in 100 cm3 absolutem Äther zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch zwei Stunden weiter. Dann wird der Reaktionsansatz durch Zugabe von Eis und von Salzsäure bis zur sauren Reaktion zersetzt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und verworfen, die wässerige salzsaure Schicht mit Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Amin in Äther aufgenommen.
Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält dabei 30 g Amin vom Kp0, l = 104-106 C.
Das farblose kristalline Hydrochlorid schmilzt bei 173 C.
Das zur Umsetzung verwendete oc-Pyrrolidinopenten- (2)-nitril wurde nach Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", 4. Auflage, Band 8, Seite 284, in der unter "Methode 4" angegebenen Weise aus Crotonaldehyd hergestellt und nicht destilliert.
Beispiel 3 : I-Phenyl-2-piperidino-hexan.
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Zu dem aus 4, 8 g Magnesiumpulver und 37 g p-Xylylbromid in wasserfreiem Äther bereiteten Grignardverbindung gibt man unter Rühren 17 g < x-Piperidinovaleronitril, in Äther gelöst, erwärmt das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss und zersetzt es dann durch Zugabe von Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Man trennt hierauf die Ätherlösung ab, macht aus der salzsauren Lösung und dem abgeschiedenen Niederschlag durch Zugabe von Ammoniak das Amin frei und nimmt es in Äther auf.
Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, wobei man 19, 5 g Amin als farblose Flüssigkeit vom Kpo = 114-116 C erhält. Das farblose Hydrochlorid des Amins schmilzt-aus Aceton umkristallisiert - bei 183 0 C.
In derselben Weise erhält man aus 37 g o-Xylylbromid 9, 5 g l- (o-Methyl-phenyl)-2-piperidino-
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pentan (Kp0,45 = 121-122 C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 179 C).
Neben der oben erwähnten zentralstimulierenden Wirkung weisen die erfindungsgemässen auch noch analeptische bzw. blutdrucksteigernde Eigenschaften auf. Untersuchungen liessen erkennen, dass das 1-Phenyl-2-piperidino-pentan und 1- (p-Methylphenyl) -I-piperidino-pentan in
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dieser Hinsicht besonders wirksame Verbindungen darstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkyl-oder Alkenylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und ihren quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der allgemeinen Formel :
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worin Z die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit Benzolmagnesiumhalogeniden, die im Phenylrest substituiert oder unsubstituiert sein können, in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt, das Reaktionsgemisch durch Ansäuern zersetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre quartären Ammoniumverbindungen überführt.