CH434271A - Verfahren zur Herstellung neuer antiphlogistisch wirksamer Aminoindazol-Derivate - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer antiphlogistisch wirksamer Aminoindazol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, antiphlogistisch wirksamer Aminoindazol-Derivate der Formel
EMI1.1     
 durch Reduktion von   3-Amino-5-nitroindazol    bzw. von 6-Nitro-2-phenylindazol, wobei diese vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel erfolgt.



   Es wurde gefunden, dass die nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen, insbesondere das 3, 5-Di  aminoindazol    und sein Hydrochlorid, deutlich bzw. überraschend stärker antiinflammatorisch wirken als beispielsweise das bereits bekannte 3-und 6-Aminoindazol.



  Da die neuen Verbindungen ausserdem weniger toxisch sind, resultieren im Tierversuch am Kaolin-, Aerosilund   Carrageenan-Odem      (vgl.    z.   B.    Wagner-Jauregg, Jahn und   Büch,    Arzneimittelforschung 12, 1160 [1962] sowie   Wagner-Jauregg    und Jahn, Helv. Physiol. Acta 21, 65 [1963])   Wirkungs-Indices,    die dem des bekannten Rheumamittels Phenylbutazon ebenbürtig bzw. stark überlegen sind, wie die folgende Zusammenstellung zeigt, in welcher zu Vergleichszwecken auch die entsprechenden Werte chemisch nahestehender anderer Aminoindazol-Derivate aufgeführt sind.



     Kaolin-Ödem    Aerosil-Odem   Carrageenan-Odem      
DLso * WI WI
IDso   
3-Aminoindazol (Vergleichsubstanz)    1100/230 = 4,8 1100/130 = 8,5 1100/200 = 5,5 5-Aminoindazol 400 400 @@@ @@@/250 = 1,6 @@@/210 = 1,9  (Vergleichsubstanz)
6-Aminoindazol (Vergleichsubstanz) 1100 = etwa 1,6 1100 = etwa 1,6 1100 = etwa 2,2 etwa 700 etwa 700 etwa 500 5,6-Diaminoindazol (Vergleichsubstanz)    (500 mg/kg:37% Hemmung) (500 mg/kg: 29% Hemmung)    IDso    demnach weit über 500, somit praktisch bedeutungslos    Kaolin-Ödem Aerosil-Ödem Carrageenan-Ödem   
DL50* = WI*** WI WI
ID50** 1-Methyl-6-aminoindazol (Vergleichsubstanz)    470 = 1,9 470 = 2,8
250 170 2-!Phenyl-6-aminoindazol1450,,1450,.,1450..



   -240-="-160="-270= 2-(Phenyl-6-aminoindazol- Hydrochlorid 1250 = 3,9 1250 = 7,8 1250 = 7,6
320 160 165 3, 5-Diaminoindazol 1450 1450 1450
90 70 76 3, 5-Diaminoindazol-2300 2300 2300
Hydrochlorid'"[45'"'-88'"'-75*'
Phenylbutazon (VergleichsprÏparat) 780 = 6,0 780 = 7,8 780 = 4,9
130 100 160       *      50% ige    Letaldosis in mg/kg  ** Dosis f r 50%ige Ídemhemmung in   mg/kg       Wirkungsindex   
Auch im   Hefe-Rattenpfotenödemtest    erweist sich insbesondere das 3, 5-Diaminoindazol-Hydrochlorid im Vergleich mit Phenylbutazon oder     Mephenaminsäure      als stärker schwellungshemmend.



   Die gleiche Verbindung bewirkt ferner im Crotonöl Granulombeuteltest an Ratten eine starke Verringerung der Exsudatbildung, nämlich 50 bzw. 70% Hemmung bei täglicher peroraler Verabreichung von 100 bzw.



  200   mg/kg    innerhalb   zehntägiger    Versuchsdauer. Ein gleicher Effekt wird mit Phenylbutazon selbst im subtoxischen Dosierungsbereich nicht erreicht.



   Die unerwünschten Nebenwirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen, z. B. die   ulcerogene    und die antidiuretische Wirkung, sind gering.



   So treten bei peroraler Verabreichung von 400 mg/ kg 3, 5-Diaminoindazol an Ratten überhaupt keine Ulcera auf, während das 3-Aminoindazol bei gleicher Dosierung an 40% der Tiere und das Phenylbutazon schon mit 100   mg/kg    an 50 % der Tiere Magenge  schwüre    erzeugt.



   F r eine 30% ige Hemmung der   Diurese an    Ratten sind über 200 mg/kg 3, 5-Diaminoindazol bzw. über 400 mg/kg 3,   5-DiaminoindazolHydrochlorid    (perorale Verabreichung) erforderlich ; Phenylbutazon erzeugt den gleichen Effekt bereits bei einer Dosierung von 130 mg/ kg.



   Die neuen Verbindungen sollen für therapeutische Zwecke verwendet werden.



   Beispiel 1    3-Amino-5-nitroindazol (Journ.    Chem. Soc. London 1959, 2365) wird in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus 6 Teilen Wasser in Gegenwart von wenig Natriumhydrosulfit um. Smp. =   178-182     C.



   Ausbeute an 3, 5-Diaminoindazol fast quantitativ.



  Analyse :   C7H8N4    (148)
Ber. : C 56,   75%    H 5,   40%   
Gef. : C 56,   70%    H 5,   70%    % Hydrochlorid
5 g der vorstehend erhaltenen Base werden in 100 ml Alkohol abs. hei¯ gelöst und mit 13 ml mit HCl-Gas gesättigtem Essigester (pH = 2) versetzt. Das pulverige Hydrochlorid wird   genutscht,    mit Äther nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 5, 8 g. Aus 60 ml 80 % igem Alkohol unter Beigabe von   Tierkohle    umkristallisiert schmilzt das Hydrochlorid bei   20  C    (Zers.).



  Analyse :   C7H8N4-2    HC1   (221)   
Ber. : C 38,   00%    H 4, 53 % N 25,34 %
Cl 32,   13%   
Gef. : C 37, 94 % H 4, 63 % N 25,54 %
Cl 32, 31 %
Beispiel 2
Aus   6-Nitro-2-phenylindazol    (Helv. Chim. Acta 23, 1399) erhält man nach obiger Methode 6-Amino-2phenylindazol in quantitativer Ausbeute : Smp. 192 bis   193     C.



  Analyse :   C13H,, Ng    (209)
Ber. : C 74,   64%    H 5,   26%   
Gef. : C 74,   60%    H 5, 35 % Hydrochlorid
11, 5 g der erhaltenen Base werden mit 200 ml   10% iger Salzsäure verrührt.    Man saugt die gebildete feste Substanz ab, wäscht sie mit wenig Alkohol und Äther und kristallisiert aus 200 ml 95 % igem Alkohol unter Zusatz von Tierkohle um. Smp.   223-226     C.



  Analyse : C13H11N3   (245,    5)
Ber. : C 63,   54%    H 4, 89 % Cl 14, 46% %
Gef. : C 63,   65%    H 4,   97%    Cl 14,   51%  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, antiphlogistisch wirksamer Aminoindazol-Derivate der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-5-nitro- indazol bzw. 6-Nitro-2-phenylindazol einer Reduktion unterwirft.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel erfolgt.