DE1301319B - 3,5-Diaminoindazol, dessen Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft das neue antiphlogistisch wirksame 3,5-Diaminoindazol der For- sowie die Salze dieser Base mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung dieser Verbindungen, die dadurch erfolgt. daß man die entsprechenden an Stelle je einer Aminogruppe eine Nitrogruppe aufweisenden Indazol-Derivate auf an sich bekannte Weise einer Reduktion unterwirft und die erhaltene Base gegebenenfalls auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze iiberführt.
• Es wurde gefanden, daß das 3,5-Diaminoindazol und sein hydrochlorid deutlich bzw. überraschend stärker autiinflammatorisch wirken als beispielsweise das bereits bekannte 3- und 6-Aminoindazol.
• Da die neuen Verbindungen außerdem weniger toxisch siirii. resultieren im Tierversuch am Kaolin-, Aerosil- und Carrageenan-Ödem vgl. zum Beispiel W a g e r -J a u r e g g, J a h n und B ü c h, Arzneimittelforschung, 12, 1160 [1962] sowie a a g n e r - J a ti r e g g und d a h 11 n Helv. Phvsiol.
• Acta. 21, 65 [1963]) Wirkungsindices, die dem des bekannten Rheumamittels Phenylbutazon ebenbürtig bzw. stark äberlegen Sind. wie die folgende Zusammenstellung zeigt, in welcher zu Vergleichszwecken aach die entsprechenden Werte chemisch nahestehender anderer Aminoindazol-Derivate aufgeführt sind.

  Kaolin-Ödem
  1 # Carrageenan-Ödem
  DL50*)
  = WI***) WI WI
  ID50**)
  780 780 780
  Phenylbutazon (Vergleichsprnparat) = 6,0 = 7,8 = 4,9
  130 100 160
  1100 1100 1100
  3-Aminoindazol (Vergleichssubstanz) = 4,8 = 8,5 = 5,5
  230 130 200
  1100 1100 1100
  6-Aminoindazol (Vergleichssubstanz) # 1,6 # 1,6 # 2,2
  etwa 700 etwa 700 etwa 500
  1450 1450 1450
  3,5-Diaminoindazol = 16,1 = 20,7 = 19,1
  90 70 76
  2300 2300 2300
  3,5-Diaminoindazol-hydrochlorid = 15,9 = 26,2 = 30,7
  145 88 75

  *) 50°oige Letaldosis in mg. kg.
• **) Dosis für 50°oige Ödemhemmung in mg. kg.
• ***) Wirkungsindex.
• Auch im im Hefe-Rattenpfotenödemtest erweist sich insbesondere das 3,5-Diaminoindazolhydrochlorid im Vergleich mit Phenylbutazon als stärker schwellungshemmend.
• Die gleiche Verbindung bewirkt ferner im Crotonöl-Granulombeuteltest an Ratten eine starke Verringerung der Exsudatbildung, nämlich 50 bzw.
• 70% hemmung bei tnglicher peroraler Verabreichung von 100 bzw. 200 mg/kg innerhalb zehntägiger Versuchsdauer. Ein gleicher Effekt wird mit Phenylbutazon selbst im subtoxischen Dosicrungsbereich nicht erreicht.
• Die unerwünschten Nebenwirkungen der erlindungsgemäß erhältlichen Substanzen. z. 13. die cerogene und die antidiuretische Wirkung sind gering.
• So treten bei peroraler Verabreichung von 4(X) mg kg 3,5-Diaminoindazol an Ratten überhaupt keine Uleera auf. während das 3-Aminoindazol bci gleicher Dosierung an 40% der Tiere und das Phenylbutazon schon mit 100 mg/kg an 50% tier Tiere Magengeschwüre crzeugt.
• Für eine 30%ige Hemmung der Diurese an Ratten sind über 200 mg/kg 3,5-Diaminoindazol bzw. über 400 mg/kg 3,5-Diaminoindazol-hydrochlorid (per- orale Verabreichung) erforderlich; Phenylbutazon erzeugt den gleichen Effekt bereits bei einer Dosierung von 130 mg#kg.
• Die neucn Verbindungen sollen für therapeutische Zwecke verwendet werden.
• B e i s p i e l 3-Amino-5-nitroindazol (Journ. Chem. Soc. London, 1959, 2365) wiid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus 6 Teilen Wasser in Gegenwart von wenig Natriumhydrosulfit um.
• Schmp. = 178 bis 182 C.
• Ausbeute an 3,5-Diaminoindazol fast quantitativ.
• C7H8N1 (148).
• Berechnet . . . C 56,75, 11 5,4()(i; gefunden ... C56,70, H5,70%.
• Hydrochlorid 5 g der vorstehend erhaltenen Base werden in 100 ml Alkohol abs. heiß gelöst und mit 13 ml mit HCl-Gas gesättigtem Essigester versetzt. Das pulverige Hydrochlorid wird abgesaugt. mit Äther nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
• Ausbeute 5,8 g. Aus 60 ml 80%igem Alkohol unter Beigabe von Tierkohle umkristallisiert schmilzt das Hydrochlorid bei 250 - C' (Zersetzung).
• C7H8N1 # 2HCl (221).
• Berechnet: C 38,00, H 4,53, N 25,34, Cl 32,13%; gefunden: C 37.94. H 4,63, N 25,54, Cl 32,31%.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. 3,5-Diaminoindazol und dessen Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diaminoindazol sowie der Salze dieser Base mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden, an Stelle je einer Aminogruppe eine Nitrogruppe aufweisenden Indazol-Derivate auf an sich bekannte Weise einer. Reduktion unterwirft und die erhaltene Base gegebenenfalls auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.