DE2615129B2

DE2615129B2 - Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2615129B2
Application number: DE2615129A
Authority: DE
Inventors: Eraldo Rom Antonini; Luigi Malnate Varese Molteni; Gian Piero Rho Mailand Vercesi
Original assignee: DR L ZAMBELETTI SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: DR L ZAMBELETTI SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1975-04-09
Filing date: 1976-04-07
Publication date: 1978-12-14
Also published as: DE2615129C3; JPS51136669A; IT1049404B; GB1525664A; CA1047485A; US4048305A; FR2306709B1; FR2306709A1; DE2615129A1; JPS5735866B2; BE860382Q

Description

Gegenstand der Erfindung sind Tripeptide sowie Magengeschwüren geeignet sind.

Ester und Amide davon, Verfahren zur Herstellung Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Tri-

dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirk- m peptide der 1-, der d- und der d,l-Konfiguration der

stoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, allgemeinen Formel I
die zur Behandlung von Geschwüren und insbesondere

cn.,

CH CONII CH CONH-CH-C

I !

CH, CH, CH,

N NII

in der R¹ eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe. eine Alkylaminogruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren (wie die Hydrochloride, die Sulfate, die Succinatc, die Maleale).

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen mit die Magenschleimhaut schützender und gegen Geschwüre wirkender Aklivilät, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon sowie übliche, pharmazeutisch inerte Trägcrmaterialien. Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet isi. dall man jeweils in an sich bekannter Weise N-Acelylphcnylalanin der Formel Il

U_SC C HN CU COOH

CH,

zugsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert, das erhaltene Dipeptid der Formel IV

U,C C HN -CH CONHCH COO(MI,,

il I I

O CH, CH,

i" mit einer alkoholischen Alkalihydroi.'d'ösung. vorzugsweise mit Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid in Methanol, verseift, das erhaltene N-Aeetyl-phenylalanyl-phenylalanin der Formel V

H₁C C HN CU CONII CH COOII

CU,

mil l'henylalaniniilhylesler der Formel 111

NII₂

CII COO(MU

CH,

i Ii

mil llislidinmelhyleslcr der Formel Vl

ILN CU COOCH,
CII,

N NH

in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise

Pyridin oder Melhylenchlorid. in Gegenwart von

in einem inerten organischen Lösungsmittel, vor- Dieyclohexylcarbodiimid kondensiert und das erhal-

tene Tripeptid der Formel Ι-Λ

C-C HN CTI CONII - CII CONH CMI ■· COOCH.,

O Cll·

J'

il

(Ι-Λ ι

entweder isoliert oder durch Umsetzen mit NaOH, Ammoniak, einem Alkylamin mil I bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Umestern mit einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in eine weitere Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I umwandelt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in ein Salz überführt.

Bei dem obigen Verfahren kann man die Aiisgiinjismaterialicnin racemischer, linksdreh' nder oder rechtsdrehender Form einsetzen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Teil Λ

Herstellung der Ausgangsverbindungen
der Formeln IV und V

Beispiel I

N-Acetyl-l-phcnylalanyll-phcnylalanin-äthy lesler

Man löst 46 g durch Neutralisation des entsprechenden Hydrochlorids mit einer gesättigten Kaliumcarbonallösung frisch bereiteten 1-Phenylalanin-äthylesler in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid, gibt unter Rühren eine Lösung von 52 g Dicyclohexylcarb'-diimid in 15OmI Methylenchlorid zu, versetzt nach dem Abkühlen mit 49.5 g N-Acctyl-l-phenylalunin in einer Portion, rührl die Mischung während 48 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 2.5 ml Essigsäure zu, filtriert den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab, engt die Methylenchloridlösung ein. kühlt ab und filtriert erneut. Dann cx'rahicrt man die Mcthylenchloridlösung zweimal mit I n-HCI. zweimal mü Wasser und zweimal mil einer I n-Kaliumhicarbonatlösung und wäscht sie bis zur Neutralität mil destilliertem Wasser. Mi.". trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft sie bei niedriger Temperatur zur T'oekene ein und erhält durch Verreiben des festen Rückstands mil Petroläther 82 g des Produkts.

Beispiel 2

N-Acetyl-dl-phenylalanyldl-phenylalanin-älhylestcr

Man löst i 5.8 g unmittelbar zuvor durch Neu-Iralisiilion des cn I.sprechend cn Hydrochlorids mil einer gesättigten Kaliumearbonatlösung bereiteten dl-Phenylalanin-äthvlester in 170 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung mit einem Eisbad von außen, gibt dann 20.18 g Dicyelohexylcaibodiimid in ior.n einer Lösung in 60ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 16.94 g N-Acelyl-dl-phenylalanin zu, entfernt das Eisbad nach einer Stunde, rührl die Masse während 48 Stunden bei Raumtemperatur, gibt I ml Essigsäure zu und filtriert die Mischung. Nach dem Einengen kühlt man die Lösung ab, filtriert sie erneut und entfernt das Tetrahydrofuran durch mehrfaches Eindampfen mit Mclhylcnchlorid. Man löst den festen Rückstand in Methylcnchlorid und wäscht nacheinander zweimal mil 1 n-HC'l, zwennal mit Wjisser, zweimal mit einor I n-Knliumhicarhnnallösung und schließlich mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität. Man dampft die Äthylenchloridlösung zur Trockene ein. verreibt den Rückstand mehrfach mil Diäthyläther und erhält schließlich 27 g des Produkts.

Beispiel 3

N-Aeetyl-l-pher.ylalanyld-phenylalanin-äthylester

Man löst 14,7 g d-Phenylalanin-äthylestcr in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibl zu der auf +5 C abgekühlten Lösung gleichzeitig und unter Rühren eine Lösung von 1 X.5 g Dicyelohexylcarbodiimid in 55 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 15,76 g N-Acctyl-1-phenylalanin. entfernt das Kühlbad nach einer Stunde, rührl die Mischung während 48 Stunden bei Raumtemperatur, gibl 3.5 ml Essigsäure zu. filtriert den gebildeten Niederschlag nach zwei Stunden ab. wäscht mit Methylenchlorid und engt die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Methylcnchlorid, wäsehl die erhaltene Lösung zweimal mit 1 n-l'CI. zweimal mit Wasser, zweimal mit einer 1 n-Kali'imbicarbonallösung und schließlich bis zur Neutralität mit deslilliertem Wasser, trocknet die Lösung über Natriumsulfat.engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein und wandelt den öligen Rückstand durch Vermischen mit Diälliyläther in ein festes Produkt um. das 25.6 g der Verbindung ergibt.

Beispiel 4
N-A eelyl-l-phenylalanyl-l-pheny !alanin

Man suspendiert 82 g l-l'henylai.inin-äthylesler in 422 ml Methanol und gibt 27 ml In-NaOII zu, worauf die Temperatur spontan auf 30 C ansteigt. Man rührt die Mischung während I Stunde bei Raumtemperatur, zieht dann bei vermindertem Druck die grül.itmögliche Menge Methanol ab, scl/.l 5(K) ml destilliertes Wasser zu. filtrier!. sä;ieit die erhaltene Lösung unter Rühren mil konzentrierter Essigsäure an. läßt während mehrerer Stunden stehen, filtrier! ab und wäscht den Niederschlag mehrfach mil eisgekühltem Wasser. Man erhall 74 g des getrockneten Produkts.

Beispiel 5
N-Acetyl-dl-phenylalanyl-dl-phenylalanin

Man suspendiert 27 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Fsters in 56 ml einer 20"„igen methanolischen Kiiliumhydroxidlösung. gibt 14 ml Wasser zu, erhitzt die Suspension während 5 Minuten zum Sieden, kühlt ab, gibt 212 ml Wasser zu. filtriert, säuert die wäßrige Lösung mit konzentrierter Essigsäure an. filtriert den gebildeten Niederschlag ab. wäscht mit Fiswasser und trocknet ihn. Nach der I Imkristallisalion aus absolutem Äthanol erhält man 16 g des Produkts.

Beispiel 6
N-Acetyl-l-pheny la lanyl-d-pheny !alanin

Man suspendiert 25 g des nach Beispiel 3 erhaltenen l-.sters in 52 ml einer 20"„igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung, gibt 13 ml destilliertes Wasser zu. erhitzt die Mischung während 5 Minuten zum Sieden, kühlt die Mischung ab. gibt 196 ml Wasser zu. filtriert, säuert das Fillrat mit konzentrierter Essigsäure an. filtriert den Niederschlag ab. wäscht ihn mit eisgekühltem Wasser und trocknet im Vakuumtrockenschrank. Man kristallisiert das Material bei 96 (aus Alkohol um und erhält 96 g des Produkts.

Die physikalisch-chemischen Kenndaten der Verbindungen der Beispiele I bis ft sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

■fabeile I

ImiuIiim·.·

I	142	145
->	140	142
3	135	137
4	240
S	176	178
6	202	205

ΙΊ

5 Μ"» Äthanol)

+ 6.8 : 0.5 (I "n Äthanol)
4 1.75 (l"o Pyridin)

- 17.5 (I"η Pyridin)
Teil B

Herstellung tier erfindungsgemäßen Verbindungen
der F'ormel I. bzw. 1-A

Beispiel 7

N-Acetyl-l-phenylalanyl-l-phcnylalanyl-1-histidin-methylcstcr

Man löst 74 g N-Acetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanin unter Rühren bei 40 C in 1.3 1 wasserfreiem Pyridin. Dann gibt man 35.32 g (frisch aus dem entsprechenden Hydrochlorid hergestellten) I-Histidinmethylesler in Form einer Lösung in 150 ml wasserfreiem Pyridin gleichzeitig mit einer Lösung von 45,22 g Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Pyridin zu. Man rührt die Mischung während 24 Stunden hei 40^r C. Dann setzt man 2 ml konzentrierte Essigsäure zu, kühlt auf 1 bis 10' C ab und filtriert den DicycIohexylharnstofT-Niederschlag ab.

Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 C ein. Durch mehrfaches Verreiben des Rückstands in Petioläther erhall man einen Feststoff, den man in 4(K) ml Melhylenchlorid suspendiert und zv .irnal mit 4(X) ml In-HCl extrahiert.

Die nach der Beseitigung der Melhylenchloridspurcn erhaltenen Chlorwassersloffsäureexlrakle werden über Aktivkohle filtriert und mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Der gebildete Niederschlag wird mil kaltem destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann aus einer Wasser Methanol-Mischung umkrist.iilisicrl. wobei man nach dem Trocknen 19,0 g des Iripeplids erhält.

Die physikalisch-chemischen Kenndaten dieser Verbindung sind in der nachsiehenden Tabelle Il angegeben.

Beispiel 8

N-Acelyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyll-hislidin-melhylester

Man suspendiert 21.79 g l-Histidin-methylester-clihydrochlorid in KK) ml wasserfreiem Methylenchlorid. Dann gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 20.82 ml I riäthylamin zu und rührt die Mischung während einer halben Stunde.

Man stjtzt eine Lösung von 18.57 g Dicyclohexylcarbodiimid in HX) ml wasserfreiem Mcthylcnchlorid und 21.79 g N-Acetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanin gleichzeitig zu. kühl: die Mischung ab. filtriert sie und extrahiert die feste Masse mit 1 n-HC'l. Die Mcthylenchloridphase wird mit I n-HC'l extrahiert. Die vereinigten (hlorwasserstoffsäurephasen werden mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt, worauf man die gebildete pastenförmige Masse mehrfach mit Wasser wäscht und dann durch Vermischen mit Diäthyläther zu einem Feststoff ausfallt, den man aus einer Methanol Wasser-Mischung umkristallisicrt. Man erhält das Produkt mit einer Ausbeute von 20 g. (Physikalisch-chemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

Beispiel 9

N-Acetyl-dl-phenylalanyl-dl-phcnylalanyldl-histidin-methylestcr

Man löst 16 g N-Acetyl-dl-phcnylalanyl-dl-phenylalanin in 280 ml wasserfreiem Pyridin. Dann gibt man bei 40 C und in einer Portion eine Lösung von 9.77 g Dicyclohexylcarbodiimid in 32 ml Acetonitril und eine Lösung von 7,63 g dl-Histidin-methylestcr in 32 m! Acetonitril zu.

Man rührt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei 40ⁿC. gibt dann 0,5 ml Essigsäure zu, kühlt die Mischung auf — 10^rC und filtriert. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur von nicht mehr als 30⁰C zur Trockene ein. Dann nimmt man den Rückstand mehrfach mit Methylenchlorid auf, um das Pyridin möglichst weitgehend zu entfernen. Man löst das Produkt in Methylenchlorid und extrahiert mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der durch Verreiben mit Petroläther !3g des Produkts ergibt. (Physikalisch-chemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

H e i s ρ i e I IO

N-Acelyl-l-phenylalanyl-d-phenylalanyll-hislidin-methylester

Man löst 16 g N-Aeetyl-l-phenylalanyl-d-phenylalanin in 245 ml wasserfreiem Pyridin unter müßigem Erhitzen auf 40 C Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 7.63 ml l-Histidin-methylcster in 44 ml wasserfreiem Acetonitril und eine Lösung von 9.77 g Dicyelohexylcarbodiimid in 44 ml wasserfreiem Acetonitril.

Man rührt die Misehung während eines Tages bei 40 C". Zwei Stunden vor Beendigung der Reaktion gibt man 0.5 ml konzentrierte Essigsäure zu. kühlt dann auf - IOC ab und filtriert. Man dampft die Lösung im Vakuum ein. wobei man sie mehrfach mit Melhylcnchlorid aufnimmt. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, wäscht ihn mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität mit Wasser.

Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Den Rückstand nimmt man mehrfach mit Aceton auf und dampft ihn zur Trockene ein. Der gebildete Feststoff wird schließlich in wasserfreiem Äther suspendiert und während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wonach man durch Filtrieren 10,6g des Produkts erhält. (Physikalischchemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

Beispiel II

N-Acetyl-1-phenylalanyl-l-phenylalanyll-histidin

Man suspendiert 23 g des gemäß den Beispielen 7 und 8 erhaltenen Esters in 230 ml Methanol und gibt unter Rühren 50 ml einer I n-Natriumhydroxidlösung zu. Man läßt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und neutralisiert dann mit In-HCI.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. mit kaltem Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Isopropylalkohol und Äther umkristaliisiert. Man erhält 6.21 g des Produkts. (Physikalisch-chemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

Be i s ρ ι e I 12

N-Aeetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyll-histidinamid

Man löst 20 g N-Aeetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyl-l-histidinmethylester in 400 ml wasserfreiem Methanol, kühlt auf 0 C ab. sättigt mit wasserfreiem gasförmigem Ammoniak und rührt während fünf lagen bei Raumtemperatur. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Wasser umkristallisierl. wobei man 9 g des Produkts erhält. (Physikalisch-chemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

Beispiel 13

N-Acetyl-l-phcnylalanyl-l-plienylalanyll-histidinamid-hvdrochlorid

Man löst i0g N-Aeetyl-l-phenyhilanyl-l-phenylalanyl-l-histidinamid in der Wärme in der minimalen Menge Methanol, säuert die Lösung mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Diälhyläther an und engt im Vakuum zur Trockene ein. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus n-Butylalkohol und Äther um und erhält 9.5 g des Produkts. (Physikalisch-chemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

Beispiel 14

N-Aeelvl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyl-1-histidin-methylamid

Man löst 50 g N-Acetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyl-1-histidin-methylester in 150 ml absolutem Methanol. Man kühlt die Lösung auf 0 C und sattigt sie mit wasserfreiem gasförmigem Monomethylamin bei einer Temperatur von nicht mehr als 0 C". Nach der Sättigung rührt man die Mischung in einem geschlossenen Gefäß während 3 Tagen bei Raumtemperatur. Man filtriert den gebildeten Feststoff ab, wäscht ihn mit Äther, trocknet ihn und erhält 7 g des Produkts. (Physikalisch-chemische Kenndaten siehe Tabelle II.)

Tabellen

ViT-	S u πι nie	ιπμ	Q-H.,,	nfornicl
hiiuli!	,Ci	QtHj₁
MM)	QtH₁,
7		O₅Ns
8	O₅N₅
9	O₅N₅
10	O₅N₅

12 Q₁₁H₁₀K₁O₄

13 Q₁₁H₁₀N₁₁O₄ · HCI

14 C₂₇FK₂N₁₁O₄

her.

μυί.

Il

her

α-ί Κτ

64,14 64.37 6.IS 6.06 I3.S5 13,71

64,14 64.37 6.18 6.(X) 13,85 13,75

64,14 63.95 6.1X6.15 13.85 13,63

64,14 63,83 6.18 6,10 13.85 13.68

63,52 63,43 5.94 6.06 14.24 14.32

63,66 63.55 6.16 6.17 17.13 16.28

(Ί

her

I Cl

160 165

(Zersetzung)

160 165

(Zersetzung)

IK)

112 115

143 145
178 1X0

59,25 59.21 5.93 5,90 15.95 15.93 6.73 6,69 120

(Zersetzung)

64,27 64,14 6.39 6.51 16.65 16.45 198 2(X)

hl

12
Π "/η Methanol

- 12,5

(1% Methanol)

+ 6.5 i 0.2
(1% Pyridin)
+ 10
(1% Methanol)

- 16.2

(1% Methanol)
+ 12.2 (1% H₂C))

-16.8
(1% Methanol)

Teil C
Pharmakologischc Untersuchungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Toxi/itiit und ihrer den Magen schützenden Wirkung untersucht. Die akute Toxi/ilät sämtlicher untersuchter Verbindungen isl selir gering und ist für einige crfindungsgemiiße Verbindungen zusammen mit der Wirkung gegen Geschwüre in der folgenden Tabelle III angegeben.

Die akute Toxi/ilät wird an Mäusen des Stammes »Swiss« mit einem Gewicht von 20 bis 24 g ermittelt, die vor der Untersuchung während 10 Tagen unter Standard umgebungsbedingungen (Temperatur --22 C. Feuchtigkeit etwa 50%) in Käfigen gehalten und mit einem Slandardfutter versorgt werden (Allromin). Vor der Untersuchung werden die Tiere /war »ad libitum« mit Wasser versorgt, erhalten jedoch warnend IjSiUIiUcM kein ! uiiei.

Die letale Wirkung wird an Gruppen von jeweils IO Tieren untersucht, wobei man insgesamt 60 Tiere pro Produkt einsetzt. Zur Verabreichung werden die zu untersuchenden Produkte in Frdnußöl suspendiert und in einem Maximalvolumen von 0.1 ml pro 10 g des Körpergewichts mit Hilfe einer Magensonde verabreicht.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering, wobei es mit den für die Verabreichung geeigneten Dosierungen unmöglich ist. tödliche Wirkungen zu erzielen, mit Ausnahme von N-Aeetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyl-l-histidin. deren LD_5n etwa 5 g, kg beträgt.

Die den Magen schützende Wirkung der Produkte wird an Ratten nach der Methode von S h a y untersucht (I I. S h a ν. S. A. K ο m a r ο ν. S. S. l·' e I s.

I). M e r a η ζ e, M. (ί ι u e η s I e i η und U. S i ρ I e I »Gaslrocnterology« S [ 1945). Seiten 43 bis 61).

Die Untersuchung erfolgt an weiblichen Ratten des Stammes »Wistar« mit einem durchschnittliehen Gewicht von 200 g. die vor der Untersuchung während IO Tagen in Käfigen bei Standardurngebungsbcdingungen ("Temperatur - 22 C. Feuchtigkeit = etwa 50%) gehalten und mit einer Standarddiät versorgt werden (Altromin). 72 Stunden vor der Untersuchung unterbricht man die Futterzufuhr zu den in Finzelkäligen gehaltenen Tieren, die man jedoch »ad libitum« mit Wasser versorgt.

Nach Ablauf dieser Zeit weiden die Tiere mit /\lher betäubt, wonach man nach der Öffnung des Hauches den Pylorus abbindet und anschließend die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 100 mg kg in Form einer Lösung in Frdnußül verabreicht. Dann wird der Hauch wieder zugenäht und die Tiere weiden erneut in ihre entsprechenden Käfige Uüeüiirii'i.

Pro Produkt verwendet man 15 I'iere. während man eine andere Gruppe von 15 Tieren, die als Kontrolltiere dienen, lediglich mit der gleichen Menge Frdnußöl behandelt.

IS Stunden nach der Verabreichung der Produkte werden die Tiere unter (hloroformnarkose getötet, worauf die Mägen entnommen und längs der großen Kurvatur geöffnet und dann auf Kork-Unterlagen fixiert werden, so daß man die in dem »Pansen« vorhandenen Geschwüre auszählen und die Schwere der Schädigung mit willkürlichen Hewerlungs/ilTern versehen kann, die sich je nach der Intensität von I bis 4 erstrecken.

Die Frgebjnsse dieser pharmakologisehen Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle III zusaninieneestellt.

Tabelle III

FrdiHißöl !Kontrolle)
N-Acetyl-l-phenylalanvl-d-phen\ lalanvl-I-hisiidin-mel hy lester
N-Acclvl-l-phenvlalanvl-d-phenvlalanvll-histidinamid

N-Acetyl-dl-phcnylalanvl-dl-phenvhilanyldlhist idin-met hy!ester

N-Acetvl-l-phenylalanyl-l-phenylalanvl-

1-histidin-methy lester

N-Acetyl-l-phenylalanyl-i-phenylalanvl-

l-histidinamid

N-Aeetyl-l-phenylalanvl-l-phenvlalaiivl-

l-histidin

N-Aeetyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyl-

l-hislidyl-mcthylaniid

li'M/ll.il. M.ins I \|l„.	\ HIILH I I C-I	11.11	tuMirWirklli .h S h .i > 1	μ K.illc
πιμ kiM ρ ι>	\ΠΛΐΙ (IlT ( i ι Nf itii ·. sl.ll Sell«.	■I» list	crt i-Lhe .ιιιιμΙ	Sl.ukc der t ic-ctn\ iir ■ sLlllsllsi'hc SLliw.inkiin^l
	10.7		-ι -ι	2.4 ! 0.5
> 5(X)O	5.6	i	1.5	1.5 i 0.4
> 5(XX)	6.2	t	1.6	1.3 i 0.2
> 5(XX)	6.7	χ	1.7	1.7 t 0.2
> 5(XM)	4.6	i	LI	LI + 0.3
>5<ΧΜ)	3.1	t	1.7	0.9 i 0.4
>5(ΧΧ)	8.4	i-	LS	2.1 i 0.3
>5(ΧΧ)	5.8		1.4	1.4 i 0.3

Siimtliche unlersuelilen Substanzen /eigen eine ilen Magen schül/ende Wirkung und besitzen eine sehr geringe Toxi/iiiii. Die erfindungsgemäßen V'.-rbindungen /eigen sieli in ihrer Wirkung gegen Magengeschwüre auch gegenüber anerkannt luit wirksamen vorbekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtuiig überlegen, se» gegenüber dem aus der ΠΙ-ΟίΊ 21 27 I 76 bekannten N-Acetyl-l.-glulamin-aluminiumsal/ und gegenüber dem aus der I)Ii-OS ! 7 f>S 376 bekannten Aluminium-N-Acetylglyeinal.

Auf Grund ihrer pharniakologischen Wirkung besonders bevorzugte Verbindungen sine!:

N-Acetyl-l-phenyialanyl-d-pheny lala ny I-l-histidin-nielhylestcr und
N-AeiMyl-l-phenylalanyl-l-phenylalanyll-histidin-methykimid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise /ur Verabreichung an Menschen und i lere in pliarma/eulisehe Verabreichungsformen überführt Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische /.übeteilungen oder Arzneimittel, die die erfindiingsgemäßen Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch nichttoxischen Bindemitteln. Trägermaterialien und oder Milfssioffcn enthalten.

Die Auswahl des Trägermaterials, des Bindemittels und oder des llilfsstoffes erfolgt in Abhängigkeil \on der angestrebten pharmazeutischen Form un der üblichen pharmazeutische·,. Praxis. Beispiele für solche Formulierungen sind Tabletten. Kapseln. Lösungen zur oralen Verabreichung. Ampullen für die Injektion etc.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Irläulerung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen.

Beispiel A

Kapseln

N-Acetyl-l-phenylalanyl-

l-phenylalanyl-l-histidinamid

Lactose

100
10

Be

spiel

Tabletten

Hi-sl.iiulU-lk·

N-Aeelyl-l-phenylalanyl-'-pheiivT
akmyl-l-histii!'"-melhyiester
Stärke. Lactose. Talkum

Beispiel C
Ampulle mit trinkbarem Inhalt

N-Acetyl-l-phenylalanvl-

d-phenylalanyl-l-histidiii-

methvlestcr-hydrochlorid

/uck ei

Aromastoffe und Wasser

150
50

200

ad IO ml

Ampullen

Ik'sl.lililli-llr

Beispiel D

N-Acetyl-l-phenylalanyll-phenylalanyl-l-histidinamidhydrochlorid
Destilliertes Wasser

100

ad 2 ml

Unter Anwendung anderer Bindemittel. Triigermaterialien und oder llilfsstolTe kann man eine große Vielzahl von Zubereitungen herstellen. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Arzneimittel neben den beanspruchten Wirkstoffen eine oder mehrere andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten, die mit ilen erfindungsgemäßen Verbindungen verträglich sind und wünsche;. ;werte ergänzende I ffekte entfalten.

Bei der Verabreichung in der I lumantherapie erstreckt sich die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Venrveichung von bis 4(M) mg. wobei die genaue Dosierung jedoch von verschiedenen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Symptome, dem Aller, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten abhänut.

Claims

I 2

Patentansprüche:

1. Tripeptide der I-, der d- und der dJ-Konliguration der allgemeinen Formel I

O O

Il /

-!, — CHN—CH—CONH-CH-CC)NH-CH-C

I I

CH, CH, R¹

¹ H .ι,

N NH

-v

in der R¹ eine Hydroxylgruppe, eine Amino- l-histidinmethylamid.

gruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Koh- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

lenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit I bis nach den Ansprüchen I mit 3, dadurch gekenn-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren pharma- ><i zeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter

zeulisch verträgliche Salze. Weise N-Acetyl-phenylalanin mit Phenylalanin-

2. N-Aceiyl-I-phenylaianyl-d-phenyiaianyl- äihyiesiei in einem inerten organischen Losungsl-histidinmethylester. mittel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid

3. N -Acetyl -1 - phenyiaianyl -1 - phenyiaianyl- kondensiert, das erhaltene Dipeptid der Formel IV

Il

CH₁-CHN-CH -CONH- CH COOC₂H,

CH, CH,

j J (IV)

mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung verseift, das erhaltene N-Acelyl-phenylahinyl-phenyl alanin der Formel V

Il

CH₁-CHN-CH CONH CH COOII

I I

CM₁ CH,

mit Histidinmethylester in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert und das erhaltene Tripeptid der Formel (Ι-Λ)

CW, CIIN (Il CONII CII CONII (Il COOCII,

cn, cn, cn,

ι ; ι

^{1 ;} r - I

ι ' I i N NU Il-Al

entweder isoliert oder durch Umsetzen mit Natri- estern mil einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoff-

umhydroxid. Ammoniak oder einem Alkylamin atomen in eine weitere Verbindung der in An-

mil I bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Um- spruch I definierten allgemeinen Formel I um-

wandelt und diese gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

5. Pharmazeutische Zubereitung mit Antigeschwürwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem oder mehreren Tripepliden gemäß den Ansprüchen I mit 3 als Wirkstoff und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.