Claims (1)
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Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Es ist bekannt, dass man N-Acylimidazole mit Aminen, Aminosäureestlern, Peptidestern und den Salzen von Aminosäuren unter Freisetzung des betreffenden Imidazols und Bildung der entsprechenden N-Acylamine, -aminosäureester, -peptidester und -aminosäuren umsetzen kann. [H. A. Staab, M. Lücking, F. H. Dürr: Ber. 95, 1275, (1962); R. Paul, G. W. Anderson: Journ.
Process for the production of penicillins
It is known that N-acylimidazoles can be reacted with amines, amino acid esters, peptide esters and the salts of amino acids, releasing the imidazole in question and forming the corresponding N-acylamines, amino acid esters, peptide esters and amino acids. [H. A. Staab, M. Lücking, F. H. Dürr: Ber. 95, 1275, (1962); R. Paul, G. W. Anderson: Journ.
Am. Soc. 82, 4596 (1960)1. Dagegen sind Verfahren zur Herstellung von Pem.cillinen durch Umsetzung von N Acylimidazoliden und ähnlichen N-Acylheterocyclen mit 6-Atninopenicillansäure nicht bekannt.
At the. Soc. 82, 4596 (1960) 1. In contrast, processes for the production of pem.cillins by reacting N acylimidazolides and similar N-acylheterocycles with 6-atinopenicillanic acid are not known.
Es wurde nun gefunden, dass man N-Acylverbindungen N-haltiger Heterocyclen aromatischen Charakters, z. B. N-Acylimidazole, mit 6-Aminopenicillansäure unter Bildung der betreffenden Penicilline und Freisetzung der entsprechenden heterocyclischen Verbindungen, z. B.
It has now been found that N-acyl compounds of N-containing heterocycles of aromatic character, e.g. B. N-acylimidazoles, with 6-aminopenicillanic acid to form the penicillins in question and release the corresponding heterocyclic compounds, e.g. B.
Imidazole, mit guten Ausbeuten umsetzen kann. Dieses Ergebnis ist überraschend, weil sich einerseits beispielsweise N-Acylimidazole mit Aminosäuren, die eine freie Carboxygruppe enthalten, nur in schlechter Ausbeute umsetzen lassen und anderseits Penicilline und 6-Aminopenicillansäure von Imidazol, welches ja bei dieser Reaktion gebildet wird, sehr rasch zerstört werden kann.
Imidazoles, can implement with good yields. This result is surprising because on the one hand, for example, N-acylimidazoles can only be converted with amino acids containing a free carboxy group in poor yield and, on the other hand, penicillins and 6-aminopenicillanic acid from imidazole, which is formed in this reaction, can be destroyed very quickly .
[H. A. Staab: Angew. Ch. 74, 414 (1962); N. H. Granit, D. E. Clark, H. E. Album: : Journ. Am. Soc. 83, 4476 (1961)].
[H. A. Staab: Angew. Ch. 74, 414 (1962); N. H. Granit, D. E. Clark, H. E. Album:: Journ. At the. Soc. 83, 4476 (1961)].
Zum Aufbau der verfahrensgemäss zu verwendenden N-Acylverbindungen eignen sich beispielsweise: Imidazole, Benzimidazole, Pyrazole, Thiazole, Benzthiazole, Triazole, Tetrazole, Pyrrole, Indazole und deren Derivate, sofern sie noch an einem Ringstickstoff ein H Atom tragen. Die in diesen N-Acylheterocyclen vorhandenen Acylreste haben die allgemeinen Formeln:
R-CO-, R-SO-, R-SO. in denen R Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes Alkyl, durch Heteroatome unterbrochenes Alkyl, Aryl, oder Heterocyclyl bedeutet.
The following are suitable for building up the N-acyl compounds to be used according to the process: imidazoles, benzimidazoles, pyrazoles, thiazoles, benzthiazoles, triazoles, tetrazoles, pyrroles, indazoles and their derivatives, provided they still have an H atom on a ring nitrogen. The acyl radicals present in these N-acylheterocycles have the general formulas:
R-CO-, R-SO-, R-SO. in which R is alkyl, cycloalkyl, aralkyl, substituted alkyl, alkyl interrupted by heteroatoms, aryl, or heterocyclyl.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt. Man kann aber auch in anderen Medien, sofern diese Salze der 6-Aminopenicillansäure einigermassen zu lösen vermögen, beispielsweise in Wasser oder Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen, zum Beispiel in wässrigem Aceton, arbeiten.
The reaction according to the invention is preferably carried out in an inert solvent, for example chloroform or methylene chloride. But one can also work in other media, provided that these salts of 6-aminopenicillanic acid are able to dissolve to some extent, for example in solvent mixtures containing water or water, for example in aqueous acetone.
Die 6-Aminopenicillansäure wird entweder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie beispielsweise Metallcarbonaten, Ammoniak, Aminen, vorzugsweise tert. Aminen, beispielsweise Triäthylamin oder als Salz in die Reaktion eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -25 und + 400 C, vorzugsweise bei 0 C bis Raumtemperatur.
The 6-aminopenicillanic acid is either in the presence of acid-binding agents such as metal carbonates, ammonia, amines, preferably tert. Amines, for example triethylamine or used as a salt in the reaction. The reaction temperature is between -25 and + 400 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel verwendet werden.
The products of the process are intended to be used as medicinal products.
Beispiel
6-Aminopenicillansäure (5 g; Reinheit 91So) wird bei OOC in der Mischung von Triäthylamin (4,7 g) und Methylenchlorid (50 ml) gelöst, dann Phenoxyessigsäureimidazolid (4,7 g) hinzugegeben, 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, die Reaktionsmischung in 500 ml n/4 Salzsäure bei 0 C eingegossen, gut durch- geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid durchgeschüt tel'b, die vereinigten Methylenchloridlösungen mib gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die vereinigten Bicarbonatextrakte unter Äther auf etwa pH = 2 unter Umschütteln angesäuert, die Ätherlösung abgetrennt,
example
6-aminopenicillanic acid (5 g; purity 91So) is dissolved at OOC in the mixture of triethylamine (4.7 g) and methylene chloride (50 ml), then phenoxyacetic acid imidazolide (4.7 g) is added, the reaction mixture is left to stand for 6 hours at room temperature Poured into 500 ml of n / 4 hydrochloric acid at 0 C, shaken well, the organic phase separated, the aqueous phase shaken again with methylene chloride, the combined methylene chloride solutions extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the combined bicarbonate extracts to about pH = 2 acidified with shaking, the ether solution separated,
mit etwas Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann das Kaliumsalz des Penicillins durch Zugeben einer acetonischen Lösung des < -Äthylcapronsauren-Kaliums ausgefüllt.
Washed with a little water, dried over sodium sulfate and then filled out the potassium salt of penicillin by adding an acetone solution of <-äthylcapronauren-potassium.
Das in guter Ausbeute erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
The product obtained in good yield is filtered off with suction, washed with ether and dried.
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Penicillinen, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acylverbindungen, N-halti ger Heterocyclen aromatischen Charakters mit 6-Aminopenicillansäure unter Bildung von Penicillinen umsetzt.
PATENT CLAIM
Process for the preparation of penicillins, characterized in that N-acyl compounds, N-containing heterocycles of aromatic character, are reacted with 6-aminopenicillanic acid to form penicillins.
UNTERANSPRUCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Verdünnungsmitteln, ins besondere in indifferenten Medien, ausgeführt wird.
SUBClaims
1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in diluents, in particular in inert media.
2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmittelgemischen ausgeführt wird.
2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the reaction is carried out in water or aqueous solvent mixtures.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass bei Temperaturen von -25 bis +40 , vorzugsweise bei 0 C bis Raumtemperatur gearbeitet wird.
3. The method according to claim, characterized in that it is carried out at temperatures from -25 to +40, preferably at 0 C to room temperature.