Verfahren zur Herstellung von neuen Estern =von -5-Halogen-8-oxychinaldinen Es wurde gefunden, dass man zu neuen Estern von 5-Halogen-8-oxychinaldinen der allgemeinen Formel I,
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worin R für Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der einen ein wertigen Substituenten tragen kann, steht und X Halogen bedeutet, gelangt,
indem man 5-Halogen-8- oxychinaldine der allgemeinen Formel II
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worin X obige Bedeutung besitzt, mit einem entspre chenden Säureanhydrid, Säurechlorid oder Mischun gen derselben umsetzt.
Das Verfahren kann aber beispielsweise auch so ausgeführt werden, dass 5-Halogen-8-oxychinaldine mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines kataly tischen Zusatzes, z. B. konzentrierter Schwefelsäure oder Pyridin auf höhere Temperatur, vorzugsweise 130-160 , -erhitzt werden. Die Reaktionslösung wird sodann direkt auf Eis gegossen oder zuerst das über- schüssige Acylierungsmittel teilweise ab:destilliert und .erst dann auf Eis gegossen.
Nach dem Abnutschen und Nachwaschen mit Wasser erhält man. die ent sprechenden =Ester. Ist das für die Acylierung der -5@Halögen-8-oxychinaldine verwendete Acylierungs- mittel ein Säurechlorid oder eine Mischung von Säure chlorid und Säureanhydrid, dann gestaltet sich der Umsatz so, dass die 5-Halogen-8-oxychinaldine mit Acylhalogenid zusammen in einem inerten organi schen Lösungsmittel, z.
B. Benzol, Toluol, Xylol, Äthylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetra chlorkohlenstoff, Dimethylformamid und Pyridin, Triäthylamin, Dirnethylanilin oder Natriumbicarbonat aufgeschlämmt oder gelöst werden. Die Lösung oder Suspension der Reaktionspartner wird bei Zimmer temperatur und/oder bei erhöhter Temperatur ge rührt; schliesslich werden die gebildeten Ester nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren herge stellten, bisher unbekannten Ester der 5-Halogen-8- oxychinaldine sind feste Basen. Sie sind schlechter wasserlöslich als die 5-Halogen 8-oxychinaldine und werden aus diesem Grunde schlechter als diese resor- biert. Sie zeichnen sich durch therapeutisch verwert- bare-pharmakodynamische Eigenschaften aus,
indem sie- eine erhöhte Wirksamkeit gegen pathogene Keime und auch andere Krankheitserreger aufweisen. Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie als Ober- flächen-Antiseptica verwendet werden, wobei ihre schlechte Wasserlöslichkeit resp. Resorbierbarkeit eine besonders gute System-Verträglichkeit gewähr leistet. Sie dienen ferner als Zwischenprodukt zur Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden- Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, den -Umfang der Erfindung aber in -keiner -Weise einschränken sollen, sind die Schmelzpunkte in Celsiusgraden und un- korrgiert angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 5-Chlor-8-acetoxychinaldin EineMischung von 19,3 g 5-Chlor-8-oxychinaldin (Smp. 65,5-66,5 ), 92,5 g Essigsäureanhydrid und 8 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wird während 3 Stunden in einem Ölbad von 160 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gesamte Ansatz auf 500 g Eis gegossen und nach vollständigem Schmelzen des Eises wird das ölig ausgefallene Material in 250 ccm Chloroform aufgenommen.
Diese Chloroformlösung wird mit total 200 ccm einer 5o/oigen wässrigen Na- triumbicarbonatlösung und 100 ccm Wasser ausge zogen, die wässrigen Teile mit total 200 ccm Chloro form nachgewaschen und dann die vereinigten Chloroformteile nach dem Trocknen über Natrium sulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach zwei- maligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus.
Leichtbenzin erhält man das analysenreine 5-Chlor- 8-acetoxychinaldin vom konstanten Smp. 81-82,5 . <I>Beispiel 2</I> 5-Chlor-8-acetoxychinaldin Zu einer Lösung von 40.,7 g 5-chlor-8-oxychinal- din (Smp.65,5-66,5 ), 17,0 ccm Pyridin und 250 ccm Äthylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 29,5 g Benzoylchlorid (Fdp. 194-196 )
hin- zugestopft. Der Ansatz wird hierauf bei einer Bad temperatur von 50 4 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das gebildete Pyridinhydrochlorid abgenutscht, mit 100 ccm Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe 5-Chlor-8 benzoxy- chinaldin hat einen Smp. von 9l-94 .
Nach zwei maligem Umkristalüsieren der Substanz aus Tetra chlorkohlenstoff erhält man das analysenreine 5- Chlor-8-benzoxychinaldin vom konstanten Smp. 93 bis 95 .
<I>Beispiel 3</I> 5-Chlor-8-(p-chlorbenzoxy)-chinaldin Zu einer Lösung von 19,3 g 5-Chlor-8-oxy- chinaldin (Smp. 65,5-66,5 ), l0,1 g Triäthylamin und 250 ccm Äthylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 19,2 g p-Chlorbenzoylchlorid (Sdp. 97-100 /12 mm Hg)
hinzugetropft. Der Ansatz wird hierauf bei einer Badtemperatur von 50 4 Stunden gerührt. Das entstandene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgenutscht, mit 100 ccm Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe 5-Chlor-8-(p-chlorbenizoxy)-chinaldin hat einen Smp. von 161-164 .
Nach zweimaligem Um kristallisieren der Substanz aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man das analysenreine 5-Chlor-8-(p-chlorbenz- oxy)-chinaldin vom konstanten Smp. 163-164 .
<I>Beispiel 4</I> 5-Chlor-8-(p-nitrobenzoxy)-chinaldin Eine Suspension von 5-Chlor-8-oxychinaldin (Smp. 65,5-66,5 ), 10,1 g Triathylamin, 300 ccm Äthylenchlorid und 19,2 g p-Nitro-benzoylchlorid (Smp. 72 ) wird 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 50 gerührt.
Das ausgefallene Triäthylamin- hydrochlorid: wird abgenutscht, mit 100 ccm Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe 5-Chlor-8-(p-nitrobenz- oxy)-chinaldin hat einen Smp. von 177-181'. Nach zweimaligem Umkristallisieren der Substanz aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man das analysenreine 5-Chlor-8-(p-mtrobenzoxy)-chinaldin mit dem kon stanten Smp. 181-182 .
<I>Beispiel 5</I> 5-Brom-8-benzoxychinaldin Zu einer Lösung von 17,8 g 5-Brom-8-oxy- chinaldnn (Smp. 68 ), 5,9 g Pyridin und 50 ccm Benzol werden bei Raumtemperatur<B><I>10,5</I></B> g Benzoyl- chlorid (Sdp. l94-196 ) hinzugetropft. Der Ansatz wird hierauf bei einer Badtemperatur von 100 3 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt, 100 ccm Wasser zugesetzt und das rohe 5 Brom-8-benzoxychinaldin abge- nutscht. Das bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Material hat einen Smp. von 99-102 . Nach zwei maligem Umkristallisieren aus Benzol/Leichtbenzin erhält man das anlysenreine 5-Brom-8-benzoxy- chinaldin mit dem konstanten Smp. 103-104 .
<I>Beispiel 6</I> 5 Brom-8-(p-chlorbenzoxy)-chinaldin Zu einer Lösung von 11,9 g 5-Brom-8-oxychinal- din (Smp. 68 ), 7 ccm Triäthylamin und 150 ccm Äthylenchlorid werden bei Raumtemperatur 9,6 g p-Chlor-benzoylchlorid (Sdp. 97-100 /12 mm Hg) hinzugetropft. Der Ansatz wird hierauf bei einer Rad temperatur von 50 während 4 Stunden gerührt.
Das entstandene Triäthylamin-hydrochlorid wird abge- nutscht, mit 100 ccm Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe 5 Brom-8-(p-chlorbenzoxy)-chinaldin hat einen Smp. von 166-l69 . Nach zweimaligem Umkristallisieren der Substanz aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man das analysenreine 5-Brom-8-(p-chlorbenzoxy)-chinal- din mit dem konstanten Smp. 168-170 .
<I>Beispiel 7</I> 5-Brom-8-(p-nitrobenzoxy)-chinaldin Eine Aufschlämmung von 23,8 g 5 Brom-8-oxy- chinaldin (Smp. 68 ), 7,9 g Pyridin, 250 ccm Tetra chlorkohlenstoff und 19,5 g p-Nitro-benzoylchlorid (Smp. 72 ) wird 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 50 gerührt. Der Ansatz wird abgenutscht und das Pyridinhydrochlorid mit 100 ccm Benzol nach gewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man das analysenreine 5-Brom-8-(p-nitrobenzoxy)- chinaldin mit dem konstanten Smp. 194-196 .
Process for the preparation of new esters = of -5-halo-8-oxychinaldines It has been found that new esters of 5-halo-8-oxychinaldines of the general formula I,
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where R is hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon radical which can carry a monovalent substituent and X is halogen,
by adding 5-halo-8-oxychinaldines of the general formula II
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wherein X has the above meaning, reacts with a corre sponding acid anhydride, acid chloride or mixtures thereof.
The process can, for example, also be carried out so that 5-halo-8-oxychinaldine with an acid anhydride in the presence of a catalytic additive, e.g. B. concentrated sulfuric acid or pyridine to a higher temperature, preferably 130-160, -heated. The reaction solution is then poured directly onto ice or some of the excess acylating agent is first removed by distillation and only then poured onto ice.
After suction filtration and washing with water, one obtains. the corresponding = ester. If the acylating agent used for the acylation of -5 @ Halögen-8-oxychinaldine is an acid chloride or a mixture of acid chloride and acid anhydride, the conversion is such that the 5-halo-8-oxychinaldine with acyl halide together in one inert organic solvent, z.
B. benzene, toluene, xylene, ethylene chloride, trichlorethylene, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide and pyridine, triethylamine, dimethylaniline or sodium bicarbonate can be slurried or dissolved. The solution or suspension of the reactants is stirred at room temperature and / or at elevated temperature; Finally, the esters formed are isolated and purified by known methods.
The previously unknown esters of 5-halo-8-oxychinaldines produced by the present process are solid bases. They are less soluble in water than the 5-halo 8-oxychinaldines and are therefore more poorly absorbed than these. They are characterized by therapeutically utilizable pharmacodynamic properties,
by having an increased effectiveness against pathogenic germs and other pathogens. The new compounds are to be used in therapy as surface antiseptics, their poor water solubility, respectively. Resorbability ensures particularly good system compatibility. They also serve as an intermediate product in the manufacture of drugs.
In the following examples, which explain the implementation of the process, but are not intended to limit the scope of the invention in any way, the melting points are given in degrees Celsius and are not corrected.
<I> Example 1 </I> 5-Chloro-8-acetoxyquinaldine A mixture of 19.3 g of 5-chloro-8-oxyquininaldine (m.p. 65.5-66.5), 92.5 g of acetic anhydride and 8 concentrated drops Sulfuric acid is heated in a 160 oil bath for 3 hours. After cooling, the entire batch is poured onto 500 g of ice and when the ice has completely melted, the oily material which has precipitated is taken up in 250 cc of chloroform.
This chloroform solution is extracted with a total of 200 ccm of a 50% aqueous sodium bicarbonate solution and 100 ccm of water, the aqueous parts are washed with a total of 200 ccm of chloroform and then the combined chloroform parts are concentrated to dryness after drying over sodium sulfate in vacuo. After the crude product has recrystallized twice.
The analytically pure 5-chloro-8-acetoxyquinaldine with a constant melting point of 81-82.5 is obtained. <I> Example 2 </I> 5-chloro-8-acetoxyquinaldine To a solution of 40.7 g of 5-chloro-8-oxychinaldine (melting point 65.5-66.5), 17.0 ccm Pyridine and 250 cc of ethylene chloride are 29.5 g of benzoyl chloride (mp. 194-196) at room temperature with stirring
stuffed up. The batch is then stirred at a bath temperature of 50 for 4 hours. After cooling to room temperature, the pyridine hydrochloride formed is filtered off with suction, washed with 100 cc of benzene and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The crude 5-chloro-8 benzoxyquinaldine has a melting point of 91-94.
After two recrystallization of the substance from carbon tetrachloride, the analytically pure 5-chloro-8-benzoxyquinaldine with a constant melting point of 93 to 95 is obtained.
<I> Example 3 </I> 5-chloro-8- (p-chlorobenzoxy) quinaldine To a solution of 19.3 g of 5-chloro-8-oxyquinaldine (melting point 65.5-66.5) , l0.1 g of triethylamine and 250 ccm of ethylene chloride are stirred at room temperature with 19.2 g of p-chlorobenzoyl chloride (boiling point 97-100 / 12 mm Hg)
added dropwise. The batch is then stirred at a bath temperature of 50 for 4 hours. The resulting triethylamine hydrochloride is filtered off with suction, washed with 100 cc of benzene and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The crude 5-chloro-8- (p-chlorobenzoxy) quinaldine has a mp. 161-164.
After the substance has recrystallized twice from carbon tetrachloride, the analytically pure 5-chloro-8- (p-chlorobenzoxy) -quinaldine of constant melting point 163-164 is obtained.
<I> Example 4 </I> 5-chloro-8- (p-nitrobenzoxy) -quinaldine A suspension of 5-chloro-8-oxychinaldine (melting point 65.5-66.5), 10.1 g of triethylamine, 300 cc of ethylene chloride and 19.2 g of p-nitrobenzoyl chloride (melting point 72) are stirred for 4 hours at a bath temperature of 50.
The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction, washed with 100 cc of benzene and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The crude 5-chloro-8- (p-nitrobenzoxy) quinaldine has a melting point of 177-181 '. After the substance has been recrystallized twice from carbon tetrachloride, the analytically pure 5-chloro-8- (p-mtrobenzoxy) quinaldine with the constant melting point 181-182 is obtained.
<I> Example 5 </I> 5-Bromo-8-benzoxyquinaldine To a solution of 17.8 g of 5-bromo-8-oxyquinaldine (melting point 68), 5.9 g of pyridine and 50 cc of benzene are added Room temperature <B> <I> 10.5 </I> </B> g benzoyl chloride (boiling point 194-196) was added dropwise. The batch is then stirred under reflux at a bath temperature of 100 for 3 hours.
The batch is concentrated to dryness, 100 cc of water are added and the crude 5-bromo-8-benzoxyquinaldine is filtered off with suction. The material, dried to constant weight, has a melting point of 99-102. After two recrystallizations from benzene / light gasoline, the pure 5-bromo-8-benzoxyquinaldine with the constant melting point 103-104 is obtained.
<I> Example 6 </I> 5 bromo-8- (p-chlorobenzoxy) quinaldine To a solution of 11.9 g of 5-bromo-8-oxychinaldine (mp. 68), 7 cc of triethylamine and 150 cc Ethylene chloride is added dropwise 9.6 g of p-chloro-benzoyl chloride (boiling point 97-100 / 12 mm Hg) at room temperature. The batch is then stirred at a wheel temperature of 50 for 4 hours.
The resulting triethylamine hydrochloride is filtered off with suction, washed with 100 cc of benzene and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The crude 5 bromo-8- (p-chlorobenzoxy) quinaldine has a melting point of 166-169. After the substance has been recrystallized twice from carbon tetrachloride, analytically pure 5-bromo-8- (p-chlorobenzoxy) -quinalidine with a constant melting point of 168-170 is obtained.
<I> Example 7 </I> 5-Bromo-8- (p-nitrobenzoxy) quinaldine A slurry of 23.8 g of 5-bromo-8-oxyquinaldine (m.p. 68), 7.9 g pyridine, 250 cc of carbon tetrachloride and 19.5 g of p-nitrobenzoyl chloride (melting point 72) are stirred at an internal temperature of 50 for 4 hours. The batch is suction filtered and the pyridine hydrochloride is washed with 100 cc benzene.
The filtrate is concentrated to dryness in vacuo. After recrystallization from benzene, analytically pure 5-bromo-8- (p-nitrobenzoxy) quinaldine with a constant melting point of 194-196 is obtained.