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Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Es ist bekannt, dass man N-Acylimidazole mit Aminen, Aminosäureestern, Peptidestern und den Salzen von Aminosäuren unter Freisetzung des betreffenden Imidazols und Bildung der entsprechenden
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Es wurde nun gefunden, dass man N-Acylverbindungen pseudoaromatischer, N-haltiger Heterocyclen, z. B. N-Acylimidazole, mit 6-Aminopenicillansäure unter Bildung der betreffenden Penicilline und Freisetzung der entsprechenden heterocyclischen Verbindungen, z. B. Imidazole, mit guten Ausbeuten umsetzen kann. Dieses Ergebnis ist überraschend, weil sich einerseits beispielsweise N-Acylimidazole mit Aminosäuren, die eine freie Carboxygruppe enthalten, nur in schlechter Ausbeute umsetzen lassen, und anderseits Penicilline und 6-Aminopenicillansäure von Imidazol, welches ja bei dieser Reaktion gebildet wird, sehr rasch zerstört werden kann (H. A. Staab : Angew. Ch. 74 [1962], S. 414 ; N. H. Grant, D. E. Clark, H. E. Alburn : Journ.
Am. 8oc.. 83 [1961]. S. 4476).
Zum Aufbau der verfahrensgemäss zu verwendenden N-Acylverbindungen eignen sich beispielsweise : Imidazole, Benzimidazol, Pyrazole, Triazole, Pyrrole und deren Derivate, sofern sie noch an einem
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Die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt. Man kann aber auch in andern Medien, sofern diese Salze der 6-Aminopenicillansäure einigermassen zu lösen vermögen, beispielsweise in Wasser oder Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen, z. B. in wässerigem Aceton, arbeiten. Die 6- Amincpeni- cillansäure wird entweder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie beispielsweise Metallcarbonaten, Ammoniak, Aminen, vorzugsweise tert. Aminen, beispielsweise Triäthylamin, oder als Salz in die Reaktion eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen-25 und +40OC, vórzugsweise bei OOC bis Raumtemperatur.
Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel verwendet werden.
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Beispiel: 6-Aminopenicillansäure (5 g; Reinheit 91%) wird bei 0 C in der Mischung von Triäthylamin (4,7 g) und Methylenchlorid (50 ml) gelöst, dann Phenoxyessigsäureimidazolid (4,7 g) hinzugegeben, 6 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, die Reaktionsmischung in 500 ml n/4 Salzsäure bei 00C eingegossen, gut durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, die wässerige Phase nochmals mit Methylenchlorid durchgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die vereinigten Bicarbonatextrakte unter Äther auf etwa PH = 2 unter Umschütte1n angesäuert, die Ätherlösung abgetrennt, mit etwas Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und dann das Kaliumsalz des Penicillins durch Zugeben einer acetonischen Lösung des 2-thylcapronsauren-Kaliums ausgefüllt.
Das in guter Ausbeute erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
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Process for the production of penicillins
It is known that N-acylimidazoles with amines, amino acid esters, peptide esters and the salts of amino acids with release of the imidazole in question and formation of the corresponding
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It has now been found that N-acyl compounds of pseudoaromatic, N-containing heterocycles, e.g. B. N-acylimidazoles, with 6-aminopenicillanic acid to form the penicillins in question and release the corresponding heterocyclic compounds, e.g. B. imidazoles, can implement with good yields. This result is surprising because on the one hand, for example, N-acylimidazoles can only be reacted with amino acids that contain a free carboxy group in poor yield, and on the other hand, penicillins and 6-aminopenicillanic acid are destroyed very quickly by imidazole, which is formed in this reaction can (HA Staab: Angew. Ch. 74 [1962], p. 414; NH Grant, DE Clark, HE Alburn: Journ.
At the. 8oc. 83 [1961]. P. 4476).
The following are, for example, suitable for building up the N-acyl compounds to be used according to the method: imidazoles, benzimidazole, pyrazoles, triazoles, pyrroles and their derivatives, provided they are still attached to one
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The reaction according to the invention is preferably carried out in an inert solvent, for example chloroform or methylene chloride. But you can also in other media, provided that these salts of 6-aminopenicillanic acid are able to dissolve to some extent, for example in water or water-containing solvent mixtures, eg. B. in aqueous acetone work. The 6-amine penicillanic acid is either in the presence of acid-binding agents, such as metal carbonates, ammonia, amines, preferably tert. Amines, for example triethylamine, or used as a salt in the reaction. The reaction temperature is between -25 and + 40OC, preferably from 0OC to room temperature.
The products of the process are intended to be used as medicinal products.
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Example: 6-aminopenicillanic acid (5 g; purity 91%) is dissolved at 0 C in a mixture of triethylamine (4.7 g) and methylene chloride (50 ml), then phenoxyacetic acid imidazolide (4.7 g) is added, 6 h at room temperature left to stand, the reaction mixture poured into 500 ml of n / 4 hydrochloric acid at 00C, shaken well, the organic phase separated, the aqueous phase shaken again with methylene chloride, the combined methylene chloride solutions extracted with saturated, aqueous sodium bicarbonate solution, the combined bicarbonate extracts under ether to about pH = 2 acidified while pouring, the ether solution separated, washed with a little water,
dried over sodium sulfate and then filled out the potassium salt of penicillin by adding an acetone solution of potassium 2-thylcaproic acid.
The product obtained in good yield is filtered off with suction, washed with ether and dried.
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