Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines, de for mules
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ou
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dans lesquelles X représente un atome de soufre ou un groupe - SO - ou - SOz -, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensemble avec l'atome d'azote adjacent,
un reste hétérocycli- que saturé, tel que par exemple pyrrolidino-, pipéri- dino-, morpholino-, pipérazino-, alcoyl-4-pipérazino, B et B' représentent un radical hydrocarboné alipha tique de 2 à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, respectivement divalent, tel que par exem ple éthylène, propylène, isobutylène, triméthylène, tétraméthylène, ou trivalent, et A est une liaison simple ou un groupe - CH<B><U>.,
</U></B> Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine de formule
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avec un composé de formule
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ou
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ou encore un composé de formule
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ou
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ou
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avec une amine de formule
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Z signifiant un reste d'ester réactif, tel que par exemple un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique.
Selon une forme particulière du procédé on peut faire réagir un composé de formule
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avec un halogénure de formule
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ou
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Hal représentant un atome d'halogène.
La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant en présence ou non d'un agent de conden sation. Il est avantageux d'opérer dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple toluène ou xylène, en présence d'un agent de con densation de préférence, un métal alcalin ou un dé rivé d'un tel métal, par exemple un hydrure, un amidure, un hydroxyde, un alcoolate, métal alcoyle ou aryle tels que le sodium métallique,
l'amidure de sodiun4 l'hydroxyde de sodium ou de potassium en poudre, l'hydrure de lithium, le tertiobutylate de sodium, le butyllithium, le phényllithium. On opère de préférence à la température d'ébullition du sol vant.
Il est avantageux d'utiliser l'halogénure sous forme de base libre en solution par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène et de l'ajouter au mélange des autres réactifs dans lequel la cyano-3- phénothiazine peut déjà se présenter du moins en partie, sous forme de sel alcalin. La réaction peut également être réalisée avec un sel de l'halogénure, mais dans ce cas il faut évidemment mettre une pro- portion d'agent de condensation plus forte de façon à neutraliser l'acide du sel utilisé.
Dans le cas où le radical aliphatique divalent - B - est une chaîne ramifiée dissymétrique comme par exemple
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il peut y avoir transposition au cours de la réaction. Cette transposition est analogue à celle qui a lieu dans le cas de la préparation de la prométhiazine par condensation d'un diméthylaminohalogénopro- pane sur la phénothiazine [cf. Charpentier C. R.<B><I>225,</I></B> 306 (l947)].
Dans ce cas, que l'on parte de di- méthylamina-2-chloro-1-propane ou de diméthyl- amino-1-chloro-2-propane, on obtient toujours le même mélange final dans lequel la prométhiazine est en proportion prédominante.
Lorsque X dans la formule du composé de dé part représente un atome de soufre, on peut traiter la phénothiazine obtenue par un agent oxydant, afin d'obtenir un groupe - SO - ou - SOS -.
Certaines des phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention qui possèdent dans la chaîne B ou B' un atome de carbone asymétrique peuvent donc exister sous forme racémique ou opti- quement active. Les isomères optiquement actifs peu vent être obtenus en partant de matières premières elles-mêmes optiquement actives, ou à partir des racémiques correspondant par résolution optique.
Les phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention possèdent des propriétés pharmacodyna- miques précieuses, les unes, en particulier celles dont le reste
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est égal à
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ou
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sont des antihistaminiques puissants, et celles dont ce reste est égal à - (CHs)sN(CHs)
s et
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sont des potentialisateurs de narcose et des déconnecteurs du système nerveux végétatif très ac tifs et supérieurs aux produits du même type déjà existants. Les phénothiazines comportant le reste
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sont plus particulièrement intéressantes comme spas- molytiques et anesthésiques locaux. D'autres sont également antiémétiques, spasmolytiques ou hypo tenseurs.
Pour l'usage pharmaceutique, les phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention peuvent être utilisées sous forme de sels thérapeutiquement acceptables tels que: chlorhydrate, phosphate, ni trate, sulfate, maléate, fumarate, citrate, tartrate, oxalate, méthanesulfonate,
éthanedisulfonate ou de composés d'ammonium quaternaire thérapeutique- ment acceptables tels que chloro- bromo- ou iodo- méthylate ou -éthylate, chloro- ou bromobenzylate ou -allylate.
Dans les exemples qui suivent, les points de fu sion, sauf indication contraire, ont été déterminés au banc Kofler. <I>Exemple 1:</I> Une solution de 16,3 g de cyano-3-phénothiazine dans 100 cm-3 de xylène anhydre est chauffée à reflux et traitée par 3,45 g d'amidure de sodium à 95 % ;
on continue le chauffage pendant une heure puis ajoute en 15 minutes une solution de 10,2 g de diméthylamino-1-chloro-3-propane dans 100 cm3 de xylène. On chauffe à reflux pendant 2 heures, coule de nouveau une solution de 10,2 g de diméthylamino- 1-chloro-3-propane dans 100 cm3 de xylène, chauffe encore pendant 3 heures et refroidit.
Le milieu réac tionnel est traité par 50 cm3 d'eau et 190 cm3 d'acide méthanesulfonique normal. On élimine la phase xylé- nique et alcalinise la phase aqueuse avec 25 cm3 de lessive de soude<B>(dé:</B> 1,33). La base libérée est extraite avec de l'éther, les extraits éthérés sont sé chés sur carbonate de potassium anhydre et concen trés à sec et le résidu est distillé sous vide. On obtient ainsi 11,5 g de cyano-3-(diméthylamino-3'- propyl)-10-phénothiazine, P. Eb./, """Hg = 200-215, P.
F. = 80().
Le maléate acide, préparé dans l'acétate d'éthyle et recristallisé dans le méthanol fond à 188-189. <I>Exemple 2</I> Une solution de 10,0 g de cyano-3-phénothiazine dans 75<I>ce</I> de xylène anhydre est chauffée à reflux et traitée par 2,15 g d'amidure de sodium à 95 % ;
on continue le chauffage pendant 1 heure puis ajoute en 15 minutes une solution de 7,05 g de diméthyl- amino-l-méthyl-2-chloro-3-propane dans 70 cm3 de xylène. On chauffe à reflux pendant 20 heures et refroidit.
Le milieu réactionnel est additionné de 40 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acide méthanesulfonique normal. On élimine la phase xylénique et alcalinise la phase aqueuse avec de la lessive de soude<B>;</B> la base libérée est extraite avec de l'éther, les extraits éthérés sont séchés, sur carbonate de potassium anhydre et concentrés à sec et le résidu est distillé sous vide.
On obtient ainsi 8,5 g de cyano- 3 -(di- méthylamino - 3' - méthyl-2'-propyl)-10-phénothiazine, P. Eb./o,9 """Ad = 180-205-.
Le maléate acide préparé et recristallisé dans l'éthanol fond à 204-205o.
La phénothiazine obtenue dans cet exemple peut être oxydée de la manière suivante On chauffe à 600, jusqu'à dissolution complète 5 g de cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)- 10-phénothiazine dans 25 cmS d'acide acétique gla cial ;
après, refroidissement à 20 , on coule en 15 minutes une solution de 2,16 g d'acide sulfurique pur (d = 1,83) dans 25 cm3 d'acide acétique glacial puis une solution de 3,9 cm-3 d'eau oxygénée à 34 0/0 dans 6,5 cm- d'acide acétique glacial, en mainte nant la température vers 200 ; on chauffe ensuite à 60,) pendant 16 heures.
Après refroidissement, le liquide réactionnel est versé sur 200 g de glace et la solution obtenue est alcalinisée avec 120 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) ; la base qui précipite est extraite avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle, la base organique est séchée sur carbonate de potassium et concentrée à sec ; le résidu solide, qui pèse 4,5 g est finalement recristallisé dans l'éthanol.
On obtient ainsi la cyano-3-dioxo-9,9-(diméthylan-ino-3'-méthyl- 2'-propyl)-10-phénothiazine, poudre cristalline blanc crème, fondant à 1660.
A une solution refroidie à 100 de 10 g de la même cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)- 10-phénothiazine dans 100 em3 d'acide acétique on verse goutte à goutte une solution de 3,1 cm3 d'eau oxygénée à 34 0/0 et 1,1 cm3 d'acide sulfurique dans 31 cm3 d'acide acétique. Après une nuit d'agitation on ajoute 150 cm3 d'eau et 225 cm3 de soude 10N. On extrait par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la solution obtenue sur carbonate de potassium et évapore le solvant au bain-marie.
On recueille 12 g de cyano-3-oxo-9-(dim6thylamino-3'- méthyl-2'-propyl)-10-phénothiazine brute que l'on peut purifier par chromatographie sur alumine. Le produit obtenu fond vers 135o.
La cyana-3-phénothiazine utilisée comme ma tière première dans les exemples ci-dessus peut être préparée par action du cyanure cuivreux sur la chloro-3-phénothiazine dans la quinoléine bouillante. Elle présente un premier point de fusion vers 1850 et un second vers 203-205 .
<I>Exemple 3:</I> Une solution de 11,2 g de cyano-3-phénothiazine dans 75 cm,' de xylène anhydre est chauffée à reflux et traitée par 2,45 g d'amidure de sodium à 95 % ;
on continue le chauffage pendant 1 heure, puis on ajoute en 45 minutes une solution de 10,6 g de (méthyl4'-p-ipérazinyl-l')-1-chloro-3-propane dans 80 cm3 de xylène. On chauffe à reflux pendant 4 heures et refroidit. Le milieu réactionnel est traité par 50 cm3 d'eau et 90 cm3 d'acide méthanesulfoni- que normal, on écarte la phase xylénique et alcali nise franchement la phase aqueuse avec un excès de lessive de soude<B>(d:</B> 1,33).
La base libérée est ex traite en 3 fois avec 375 cm3 de chloroforme, les ex traits chloroformiques sont séchés sur carbonate de potassium anhydre et concentrés à sec et le résidu est distillé sous vide. On obtient ainsi 10 g de cyano 3-(méthyl-4"-pipérazinyl-1")-3'-propyl-10-phénothia- zine (bouillant à 260-280 sous 0,9 mm de mercure).
Le dichlorhydrate, préparé et recristallisé dans l'éthanol, est une poudre cristalline légèrement jaune qui fond vers 240-250. <I>Exemple 4:</I> Une solution de 11,2g de cyano-3-phénothia- zine dans 75 cm3 de xylène anhydre est chauffée à reflux et traitée par 2,45 g d'amidure de sodium à 95 '% ;
on continue le chauffage pendant une heure puis on ajoute en 45 minutes une solution de 7,3 g de diinéthylamino-1-chloro-2-propane dans 55 cm3 de xylène. On chauffe à reflux pendant 4 heures et fait le même traitement que dans l'exemple 3. On obtient ainsi 11 g de cyano-3-(diméthylamino-2'- propyl-l')-10-phénothiazine, bouillant à 186 - 2280 sous 1,2 mm de mercure, et fondant à 91-920.
Le maléate acide, préparé dans l'éthanol et re- cristallisé dans le méthanol, fond à 2100. <I>Exemple S</I> Une solution de 20,0 g de cyano-3-phénothiazme dans 200 cm3 de xylène anhydre est chauffée à reflux et traitée par 3,7 g d'amidure de sodium à 95 % ; on continue de chauffer pendant 80 minutes puis on ajoute en 15 minutes une solution de 19,4 g de (méthyl-4'-pipérazinyl-l')-1-méthyl-2-chloro-3- propane dans 200 cm3 de xylène.
On chauffe à reflux pendant 23 heures et refroidit ; après refroidisse ment, on opère comme dans l'exemple 3 en rempla çant l'acide méthanesulfonique par de l'acide chlor hydrique 4 N. On obtient après distillation sous vide 10,2 g d'une huile brun rouge, bouillant à 237-246(), sous 0,5 mm de mercure.
L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 500 cm3 d'un mélange à 9 parties de cyclohexane pour 1 par tie de benzène et est filtrée à travers une colonne de 30 g d'alumine ; après filtration, on lave l'alumine avec 100<I>ce</I> de benzène. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec et le résidu est recristallisé dans 50 cm3 d'éther de pétrole ; on obtient ainsi 7,2 g de cyano-3-(méthyl-4"-pipérazinyl-1 ")-3'-méthyl-2'-pro- pyl-l')-10-phénothiazine, fondant à 1160.
<I>Exemple 6:</I> Dans une solution de 22,4 g de cyano-3-phéno- thiazine dans 200 cm3 de xylène anhydre chauffée à 100,), on introduit 4,5 g d'amidure de sodium.
On amène à reflux, coule en une demi-heure une solu tion de 18,1 g de bis-diméthylamino-1,3-chloro-2- propane dans 350 cm3 de xylène et chauffe encore 4 heures à reflux. Après refroidissement, on acidifie le liquide réactionnel par de l'acide chlorhydrique di lué, sépare la phase organique, alcalinise la phase aqueuse avec de la soude en excès et extrait la base libérée avec de l'éther. Après séchage sur carbonate de potassium anhydre, on concentre les jus éthérés à sec et obtient 34,5 g d'une huile brune épaisse.
Le produit brut est dissous dans 700 cm3 de mélange benzène-cyclohexane (1 : 1) et la solution est chro- matographiée sur 500 g d'alumine ; on élue succes sivement par un mélange benzène-cyclohexane, par le benzène et par un mélange benzène-acétate d'éthyle.
Les fractions d'élution par le mélange benzène- cyclohexane sont réunies et concentrées à sec ; le résidu est dissous dans l'éthanol et additionné d'un léger excès d'acide maléique ; le sel qui cristallise est filtré, lavé et recristallisé dans le méthanol. On ob tient ainsi le dimaléate acide de cyano-3-(bis-di- méthylamino-l'-3'-propyl-2')-10-phénothiazine, P. F. 201-204.
Les fractions d'élution par le mélange benzène acétate d'éthyle sont réunies et concentrées à sec ; le résidu est dissous dans l'éthanol et additionné d'un léger excès d'acide maléique ; le sel obtenu est filtré, lavé et recristallisé dans un mélange méthanol-éther puis dans l'isopropanol. On obtient ainsi le maléate neutre de cyano-3-(bis-diméthylamino-2'-3'-propyl)- 10-phénothiazine, P. F. = 1680.
<I>Exemple 7:</I> On chauffe pendant 18 heures à 100 , dans un flacon à pression en verre, une solution de 1,5 g de p-toluènesulfonate de (cyano-3'-phénothiazinyl-10')- 3-propyle et de 10g de monoéthylamine dans 30 g de toluène anhydre.
Après refroidissement la masse réactionnelle est concentrée à sec sous une pression de 25 mm de mercure. Le résidu est repris par 50 cm3 d'un. mélange à parties égales d'éther et d'acé- tate d'éthyle et extrait avec successivement 60, 60 et 30 cm-' d'acide chlorhydrique 0,2 N.
Les phases aqueuses acides réunies sont lavées avec 50 cm' d'éther, puis. alcalinisées avec 5 cm-3 de lessive de soude (d = 1,33) ; la base précipitée est extraite avec 120 cm3 d'éther, la solution éthérée est lavée avec 60 cm3 d'eau, séchée avec du carbonate de potas sium anhydre et concentrée à sec au bain-marie.
Le résidu huileux, qui pèse 1,1 g est dissous en tiédis sant dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée d'une solution tiède de 0,4 g d'acide maléique dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle ; le sel qui cristallise au refroidissement est filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle, séché et recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi le maléate acide de cyano- 3 - (monoéthylamino-3'-propyl)-10-phénothia- zine, poudre cristalline crème, fondant à 230 .
Le p-toluènesulfonate de (cyano-3'-phénothiazi- nyl-10')-3-propyle (P. F. = 1570 est obtenu par condensation du p-toluènesulfochlorure sur la cyano- 3-(hydroxy-3'-propyl)-10-phénothiazine en présence de pyridine ; la cyano-3-(hydroxy-3'-propyl)-10-phé- nothiazine nécessaire (P. F. = 1410) est préparée par hydrolyse chlorhydrique de la cyano-3-(tétrahydro- pyranyloxy-3'-propyl)-10-phénothiazine (P.
F.=105 108 ), elle-même obtenue par condensation du tétra- hydropyranyloxy-1-chloro-3-propane sur la cyano- 3-phénothiazine en présence d'amidure de sodium, dans le xylène bouillant. <I>Exemple 8:</I> On chauffe pendant 18 heures à 100 , dans un flacon à pression en verre, une solution de 1,9 g de p-toluènesulfonate de (cyano-3'-phénothiazinyl-10')- 3-propyle et de 10 g de pipéridine dans 40 cm3 de toluène anhydre.
Après refroidissement, la masse réactionnelle est traitée comme dans l'exemple pré cédent. La base brute, qui pèse 1,2 g se solidifie len tement ; on la recristallise successivement dans l'iso- propanol et dans l'heptane ; on obtient ainsi la cyano-3-(pipéridino-3'-propyl)-10-phénothiazine, pro duit cristallisé jaune fondant à 78 .
<I>Exemple 9:</I> A une solution de tertiobutylate de sodium, pré parée à partir de 11,5 g de sodium et 900 cm3 de tertiobutanol, on ajoute 1500 cm-' de toluène anhy dre et 100,8 g de cyano-3-phénothiazine et on éli mine le tertiobutanol en distillant à la pression atmo sphérique jusqu'à atteindre une température de va peur de 109 . On coule en 30 minutes sans refroidir une solution de 83,
4g de chloro-l-morpholino-3- propane dans 350 cm3 de toluène et chauffe ensuite à reflux pendant 5 heures.
Après refroidissement, on lave la liqueur réac tionnelle avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et 250 cm3 d'acide- chlorhydrique 0,5 N ; on lave la phase aqueuse acide avec 250 cm3 d'éther et on l'acalinise avec 100 cm" de lessive de soude (d = 1,33) ; on extrait la base libérée avec 600 cm3 d'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait organique sur carbonate de potassium et chasse le solvant sous une pression de 20 mm de mercure environ.
On dissout la base brute résiduelle dans 3 litres de benzène, on filtre la solution sur une colonne de 2 kg d'alumine pour chromatographie et on élue avec 8 litres de benzène. On concentre à sec les frac tions benzéniques réunies et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. On obtient ainsi 54 g de cyano- 3-(morpholino-3'-propyl)-10-phénothiazine, produit cristallisé jaune fondant à 98-100. Le picrate, pré paré dans le n-propanol, est une poudre orangée fondant à 196-l97 .
<I>Exemple 10:</I> Dans une suspension de 67,2g de cyano-3- phénothiazine dans 1200 cm3 de toluène anhydre préalablement chauffée à 90o, on introduit <B>12,3g</B> d'amidure de sodium. à 95'% et on chauffe à reflux pendant 30 minutes.
On coule ensuite 66.,3 g de chloro-1-méthyl-2-morpholino-3-propane en 70 mi nutes et chauffe finalement à reflux pendant 19 heures.
Après refroidissement, on lave la liqueur réac, tionnelle avec de l'eau ; on épuise la phase tolué- nique avec 650 cm3 d'acide chlorhydrique normal ; on alcalinise la phase aqueuse avec 200 cm3 de so lution de soude 4 N et on extrait la base libérée avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium sec et on la concentre à sec sous une pression de 20 mm de mercure environ.
On dissout la base résiduelle dans 2,2 litres de mélange benzène-cyclohexane (1 : 1), on filtre la solution sur une colonne de 550 g d'alumine pour chromatographie et on élue avec 5 litres du même solvant. On concentre à sec les fractions, réunies et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. On obtient ainsi 50 g de cyano-3-(méthyl-2'-morphol.ino- 3'-propyl)-10-phénothiazine, produit cristallisé jaune crème fondant à 136-138 . Le maléate acide, pré paré dans l'acétone, fond à 219-221o.
Le chloro-1-méthyl-2-morpholino-3-propane né cessaire (P. E. 13 IriVlF1â = 108-1l0 ) est préparé par condensation de la morpholinë (2 mol) sur le chloro- 1-méthyl-2-bromo-3-propane (1 mol) dans le ben zène à reflux pendant 15 heures.