Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine.
Ces nouvelles amines racémiques, ou optiquement actives, ont pour formule générale
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Dans la formule ci-dessus, X représente un atome de soufre ou un radical - SO - ou - S02 -, Rl et R2 sont identiques ou différents et représentent des ato mes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle renfermant au maximum 4 atomes de carbone ; en outre, le groupe
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peut représenter un radical hétérocyclique tel que pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.
On sait que certaines aminoalcoyl-10-phénothia- zines substituées en position (1) ou (3) du noyau de la phénothiazine (numérotation de Beilstein) par des atomes ou radicaux divers (et en particulier par des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles ou alcoyl- oxy, aryles ou aryloxy, aralcoyles ou aralcoyloxy) possèdent des propriétés potentialisatrices des analgé siques, des hypnotiques ou des anesthésiques,
tandis que les dérivés correspondants non substitués sur le noyau ne les possèdent qu'à un degré notablement plus faible. Ceci conduisait à penser que les proprié tés potentialisatrices des dérivés de la phénothiazine étaient liées à la présence de tels substituants.
Il a maintenant été trouvé que, contrairement à ce que laissaient prévoir les résultats antérieurs, les amines définies ci-dessus, comportant un groupe
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fixé sur l'atome' d'azote de la phénothiazine, pos sèdent ces propriétés potentialisatrices à un degré . très élevé. Elles présentent en outre, par rapport aux produits antérieurement connus, l'avantage d'un rap port plus favorable entre leurs propriétés th6rapeu- tiques et leurs actions secondaires. Ces composés pos sèdent également des propriétés antihistaminiques et spasmolytiques remarquables.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule
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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. La cyclisation est effectuée de préférence dans un sol vant du type des amides aliphatiques inférieures, en présence d'un agent de condensation alcalin tel qu'un hydroxyde ou un carbonate, et, si on le désire, en présence d'un catalyseur tel que la poudre de cuivre.
Lorsque X représente un atome de soufre ou un groupe - SO -, la cyclisation peut être suivie d'une oxydation transformant X en groupe - SO - ou -SO2-. Cette oxydation peut être faite au moyen d'eau oxygénée en milieu acétique ou au moyen d'acide nitrique.
On peut en outre convertir l'amine obtenue en sel d'addition d'acide, en sel d'ammonium quaternaire ou en composé d'addition, par exemple avec la chloro-8- ou la bromo-8-théophylline.
Les isomères optiquement actifs peuvent être pré parés par dédoublement des racémiques correspon- dants ou en partant de composés optiquement actifs.
L'exemple suivant montre comment le procédé de l'invention peut être mis en pratique. Sauf indication spéciale, les points de fusion ont été déterminés au bloc Kofler.
<I>Exemple</I> On chauffe au reflux pendant 56 heures, en agi tent, le mélange suivant [(Diméthylamino-3"-méthyl-2"-propyl)- amino]-2'-bromo-2-diphénylsulfure . . 14,5 g Diméthylformamide . . . . . . . . . . . . . . . . 130 cm3 Carbonate de potassium . . . . . . . . . . . . 8 g Cuivre en poudre . . . . . . . . . . .<B>.......</B> 0,7 g Après refroidissement, on filtre l'insoluble miné ral et verse le filtrat dans 350 cm3 d'eau ;
on extrait la base huileuse qui précipite, par deux fois 100 cm3 puis deux fois 50 cm3 d'éther, lave les extraits éthé rés réunis par 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de so dium et distille l'éther au bain-marie.
On obtient 12,5 g de (phénothiazinyl-10')-3- méthyl-2-dirnéthylamino-1-propane brut que l'on pu rifie par passage au tartrate neutre dans l'alcool éthylique.
On recueille ainsi 4,05 g de tartrate neutre de (phénothiazinyl-10') - 3 -méthyl-2-diméthylamino-1- propane fondant à 162 - 1630.
Le [(diméthylamino-3"-méthyl-2"-propyl)-amino]- 2'-bromo-2-diphénylsulfure est obtenu en chauffant au reflux pendant une heure et demie, en agitant, le mélange suivant Bromo-2-amino-2'-diphénylsulfure 20 g Xylène anhydre . . . . . . . . . . . . . . 125 - cm3 Amidure de sodium à 96 o/o . . . . . . . .
3,16 g et en coulant en 25 minutes dans ce mélange bouil- lant 35 cm3 d'une solution xylénique à 31 % de di- méthylamino-3-méthyl-2-chloro-1-propane ; on pour suit le chauffage au reflux pendant 5 heures.
Après refroidissement on lave le mélange réac tionnel par 50 cm3 d'eau et extrait la solution xylé- nique par deux fois 75 cm3 d'acide chlorhydrique normal ; les extraits chlorhydriques réunis sont lavés par 30 cm3 d'éther puis alcalinisés par 16 cm3 de lessive de soude (d = 1,33).
On extrait la base hui- leuse qui précipite par trois fois 50 cm3 d'éther, lave les extraits éthérés réunis par 50 cm3 d'eau, les sè che sur sulfate de sodium et distille l'éther au bain- marie. Le résidu huileux est distillé sous vide.
On obtient ainsi 15,5 g de [(diméthylamino-3"- méthyl- 2" -propyl) - amino] - 2'-bromo-2-diphénylsul- fure bouillant entre 1790 et 1870 sous 0,25 mm de mercure.
L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut être convertie en sel d'ammonium quaternaire en procédant comme suit 5,96 g de (diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl-l')- 10-phénothiazine et 2,5 cm3 d'iodure d'éthyle sont dissous dans 5 cm3 d'acétone. On laisse séjournerpen- dant 24 heures à température ordinaire; par amor çage, la masse cristallise.
On essore, lave à l'acétone et à l'éther et sèche sous vide sulfurique. On ob tient ainsi 7,9 g d'iodure de [(phénothiazinyl-10')-3- méthyl-2-propyl-1]-diméthyléthylammonium fondant à 180 - 190o (peu net).
L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut être oxydée en procédant de la manière suivante a) On dissout en agitant 19,35 g de (diméthyl- amino-3'-méthyl-2'-propyl-1')-10-phénothiazine dans 120 cm-' d'acide acétique cristallisable ; on ajoute 1,5 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83), en refroidis sant vers 10 - 15,1.
On coule en une heure, en agitant et en mainte nant la température intérieure vers 15,1, un mélange de 30 cm' d'acide acétique cristallisable et de 6<I>ce</I> d'eau oxygénée (à 38 g H20. dans 100 cm,).
On laisse 16 heures à 20,1, puis on ajoute 200<I>ce</I> d'eau et, en refroidissant, 300<I>ce</I> de lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à réaction fortement alcaline.
On agite avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre au bain-marie la solution d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 100 cm3 d'éther de pétrole. On obtient 19,7 g d'oxy-9-(diméthylamino-3'-méthyl- 2'-propyl-l')-10-phénothiazine fondant à 98o.
Le maléate acide obtenu au sein de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 1600.
b) On dissout en agitant 11,9 g de (diméthyl- amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine dans 120 cm3 d'acide acétique cristallisable. On ajoute 0,5 cm3 d'acide sulfurique pur (d = 1,83), puis on coule en 20 minutes un mélange de 10 cm3 d'acide acétique cristallisable avec 8,5 cm3 d'eau oxygénée (à 38 g H202 dans 100 cm3).
La température monte de 25 à 350. On main tient à 600 pendant 18 heures. On refroidit et on ajoute 150 cm8 d'eau et en refroidissant 220 cm3 de lessive de soude (d = 1,33). On épuise avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant au bain-marie et recristallise dans 150 cm3 d'heptane. On obtient 7,8 g de dioxy-9,9-(diméthylamino-3'- méthyl-2'-propyl-l')-10-ph6nothiazine fondant à 115o.
Le chlorhydrate obtenu au sein de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol présente un point de fusion de 2500.