Verfahren zur Herstellung der Aluminiumsalze von p-Amino-salicylsäure und von p-Acylamino-salicylsäuren
Die p-Amino-salicylsäure und auch die p-Acylamino-salicylsäuren, wie die p-Benzoylamino-salicylsäure, werden als Heilmittel verwendet. Die Säuren werden in grösseren Gaben, z. B. täglich ungefähr 15 g, verabreicht und werden oft wegen dem sauren Charakter schlecht vertragen. Um eine bessere Verträglichkeit zu sichern, wurden die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze hergestellt. Diese Salze verursachen weniger Beschwerden, doch sind mit ihnen andere Nachteile verbunden, z. B. nachdem von ihnen bei der medizinischen Verwendung grössere Gaben verabreicht werden und dadurch auch beträchtliche Mengen Alkali oder Calciumionen den Patienten zugeführt werden, vermögen sie das Ionen-Gleichgewicht im Körper gefährlich zu stören.
Deswegen ist die Verwendung dieser Salze als Heilmittel ziemlich begrenzt.
Es hat sich gezeigt, dass die bisher nicht bekannten Aluminiumsalze von p-Amino- und p-Acylaminosalicylsäuren, welche auf je ein Aluminium-Atom ungefähr 1-3 Moleküle der p-Amino bzw. einer p Acylamino-salicylsäure enthalten und je nach der Herstellungsart wasserfrei oder wasserenthaltend sein können, äusserst gut verträglich sind und weder Magenbeschwerden noch Störungen des Ionengleichgewichtes im Körper verursachen. In den Salzen bleibt die Wirksamkeit der Säuren völlig erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Aluminiumsalze von p-Amino-salicylsäure und von p-Acylamino-salicylsäuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man p-Amino-salicylsäure oder eine p-Acylamino-salicylsäure mit Aluminiumhydroxyd oder mit einem Aluminiumalkoholat, oder aber ein Salz einer der Säuren mit einem Aluminiumsalz umsetzt. Erfindungsgemäss kann manz. B.so vorgehen, dass man die p-Amino- bzw. eine p-Acylamino-salicylsäure in einem wässrigen oder alkoholischen Mittel mit zweckmässig frisch bereitetem Aluminiumhydroxyd zur Reaktion bringt. Man kann auch so verfahren, dass man ein Aluminiumalkoholat, z. B. Aluminiumisopropylat in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem Alkohol mit der Säure umsetzt.
Eine sehr vorteilhafte Weise der Herstellung der Aluminiumsalze ist es, wenn man ein lösliches Aluminiumsalz mit einem Salz der p-Amino-salicylsäure bzw. einer p-Acylamino-salicylsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel zur Umsetzung bringt. Diese Umsetzung wird zweckmässig in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem in Wasser löslichen organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Als Ausgangsstoffe werden von den p-Acylaminosalicylsäuren vorteilhaft die p-Benzoylamino-salicylsäure, die p-Dichloracetylamino-salicylsäure und ferner die p-Monochloracetylamino-salicylsäure und p Trichloracetylamino-salicylsäure verwendet. Bei der Ausführungsform des Verfahrens, bei welcher Salze der Säuren als Ausgangsstoffe verwendet werden, benützt man vorteilhaft die Alkalisalze oder die Ammoniumsalze der Säuren.
Wenn man die Aluminiumsalze in einem wässrigen Mittel herstellt, so erhält man wasserhaltige Produkte, welche beim Trocknen etwa 15 32% Wasser hartnäckig zurückhalten. Diese wasserhaltigen Produkte verlieren nur beim Trocknen im Vakuum und/oder bei höherer Temperatur allmählich ihr Wasser.
Arbeitet man jedoch in nichtwässrigen Mitteln, z. B. bringt man ein Aluminiumalkohol in einem wasserfreien Alkohol mit der Säure zur Reaktion, so erhält man Produkte, die kein Wasser enthalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Aluminiumsalze können auf je 1 Atom Aluminium ungefähr 1-3 Moleküle der p-Amino- bzw. einer p-Acylamino salicylsäure enthalten. Die Salze mit verschiedenem Säuregehalt könnenz. B. so hergestellt werden, dass man zur wässrigen Suspension von Aluminiumhydroxyd auf je 1 Mol Aluminiumhydroxyd 1,2 oder 3 Mol Säure hinzugibt, wonach das dem Molverhältnis entsprechende Produkt sich ausscheidet. Die Produkte mit verschiedenem Säuregehalt können auch auf solche Weise erhalten werden, dass man ein Salz der p-Amino-salicylsäure bzw. einer p-Acylamino-salicylsäure, zweckmässig ein Alkalimetallsalz, z.
B. ein Natriumsalz in wässrigem Medium mit einem Aluminiumsalz, z.B. Aluminiumsulfat oder Aluminiumnitrat, zusammenbringt und dem Reaktionsgemisch - insofern man das Aluminiumsalz im Überschuss verwendet hat - eine Alkalimenge hinzufügt, welche diesem Überschuss äquivalent ist. So erhält man z. B. ein Aluminiumsalz, in welchem auf je 1 Atom Aluminium ungefähr 3 Moleküle p-Amino-salicylsäure zugegen sind, wenn man in wässriger Lösung 1 Mol Aluminiumsulfat mit 6 Mol p-aminosalicylsaurem Natrium zusammenbringt. Verwendet man bei einer solchen Umsetzung auf 1 Mol Aluminiumsulfat nur 4 oder 2 Mol p-amino-salicylsaures Natrium und gibt zum Reaktionsgemisch noch 2 bzw.
4 Mol Natronlauge oder Ammoniumhydroxyd hinzu, so erhält man Produkt, die auf 1 Atom Aluminium etwa 2 oder 1 Molekül p-Amino-salicylsäure enthalten.
Beispiele
1. 666 g (1 Mol) kristallines Aluminiumsulfat werden in 1 Liter Wasser gelöst und zu dieser Lösung unter Rühren eine wässrige Lösung von 1266 g (6 Mol) p-amino-salicylsaurem Natrium hinzugefügt. Das Alu miniums alz der p-Amino-salicylsäure scheidet sich aus. Nach einigen Stunden Stehen wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Salz enthält ungefähr 8 Moleküle Kristallwasser und auf je 1 Atom Aluminium ungefähr 3 Moleküle p-Amino-salicylsäure.
Die Ausbeute ist beinahe theoretisch.
2. Zu der wässrigen Lösung von 666 g kristallinem Aluminiumsulfat wird eine aus 306 g p-Amino-salicylsäure und 256 g 20%ige Ammoniaklösung in 600 ml Wasser bereitete Lösung hinzugefügt. Das Produkt wird wie im Beispiel 1 isoliert.
3. Aus 666 g kristallinem Aluminiumsulfat wird auf bekannte Weise Aluminiumhydroxyd bereitet.
Der frisch filtrierte und gründlich ausgewaschene Niederschlag wird in 1 Liter Wasser suspendiert und zur Suspension unter Rühren 1266 g p-Amino-salicylsäure hinzugefügt. Nach 6-8 Stunden Rühren ist die Reaktion beendet, und die Gewinnung des Aluminiumsalzes kann wie im Beispiel 1 ausgeführt werden. Die angewendete Menge der Aminosalicylsäure kann verringert werden, und dementsprechend können basische Aluminiumsalze hergestellt werden.
Wenn das frisch hergestellte Aluminiumhydroxyd nach dem Filtrieren und Waschen mit Äthylalkohol ausgewaschen wird und dann das alkoholfeuchte Aluminiumhydroxyd in Äthylalkohol suspendiert und die Suspension 6 Stunden lang mit p-Amino-salicylsäure gerührt wird, erhält man wasserfreies Aluminiumsalz.
4. 20,7 g (0,1 Mol) Aluminiumisopropylat werden in abs. Alkohol gelöst, dann wird die Lösung mit einer warmen alkoholischen Lösung von 45,9 g (0,3 Mol) p-Amino-salicylsäure vermischt. Das Aluminiumsalz scheidet sich sofort aus. Das Produkt wird filtriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Aluminiumsalz ist wasserfrei.
5. 657 g (3 Mol) p-amino-salicylsaures Natrium werden in 2800 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst und zur Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 17 Minuten 1170 g einer 11 ,68ge- wichtsprozentigen Aluminiumsulfat-Lösung (0,5 Mol) hinzufliessen gelassen. Das ausgeschiedene Aluminiumsalz der p-Amino-salicylsäure wird während 10 Stunden in der Mutterlauge sich selbst überlassen, dann filtriert und mit 4700 ml Wasser gewaschen und zuletzt bei 40"C getrocknet. Man erhält 564 g eines Produktes, welches 77% p-Amino-salicylsäure, 5,4% Aluminium und 17,5% Wasser enthält.
6. 30,6 g p-Amino-salicylsäure werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 23,23 ml 12,9 norm.
Ammoniumhydroxyd-Lösung gelöst und zur Lösung unter Rühren 65,25 ml einer 4,6norm. Aluminiumsulfat-Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wird einen Tag lang stehengelassen, dann abfiltriert und 18mal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und enthält dann 20,5% Wasser. Im Produkt fallen auf je 1 Atom Aluminium ungefähr 2 Moleküle p-Aminosalicylsäure.
7. 15,3 g p-Amino-salicylsäure werden in einem Gemisch aus 50 ml dest. Wasser und 23,23 ml 12,9norm. Ammoniumhydroxydlösung gelöst und die Lösung mit 65,25 ml 4,6norm. Aluminiumsulfatlösung versetzt. Nach dem Stehen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit 9 X 25 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 20,13 g eines Aluminiumsalzes, welches 18,9% Wasser enthält und in welchem auf je 1 Atom Aluminium ungefähr 1 Molekül p-Aminosalicylsäure enthalten ist.
8. 10,28 g p-Benzoylamino-salicylsäure werden in einem Gemisch aus 240 ml Wasser und 40 ml n Natronlauge gelöst, dann nach Hinzufügen von 0,5 g Na0S2O4 werden 4 g in 20 ml Wasser gelöstes kristallines Aluminiumsulfat zum Gemisch hinzugefügt.
Der ausgefällte Niederschlag wird nach Stehen filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Es werden 11 g des Aluminiumsalzes der p Benzoylamino-salicylsäure erhalten. Das Produkt enthält 8% Wasser und auf 1 Atom Aluminium zwischen 2-3 Moleküle p-Benzoylamino-salicyls äure.
9. 3,43 g des Na-Salzes der p-Dichloracetylaminosalicylsäure werden in 30 ml Wasser gelöst und unter Rühren 4,27 g einer 13,4gewichtsprozentigen Aluminiumsulfat-Lösung tropfenweise hinzugefügt. Ein weisser, flockiger Niederschlag scheidet sich aus, welcher nach 24stündigem Stehen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 3,18 g des Aluminiumsalzes der p- Dichloracetylamino- salicylsäure erhalten, welches auf 1 Atom Aluminium ungefähr 2,5 Moleküle p-Dichloracetylamino-salicylsäure und ungefähr 150/0 Wasser enthält. Aus der Mutterlauge des Produktes kann durch Ansäuern p Dichloracetylamino-salicylsäure zurückgewonnen werden.