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Verfahren zur Herstellung neuer anästhetisch wirkender Mittel Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung anästhetisch wirkender Mittel der Formel
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(worin Am den Rest eines primären oder sekundären Amins bedeutet), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2,4,6-Triisopro- pyl-1 -amino-benzol zunächst mit Chlorace- tyielilorid und das so erhaltene Umsetzungsprodukt mit einem primären oder sekundären Amin kondensiert.
Es wurde nun gefunden, dass man anästhe- tisclh wirkende Mittel der Formel R1-NH-CO-R2- Am (worin R1 einen polycy clischen Rest der iso- cyclischen oder heterocyclischen Reihe, in dem die beiden o-Stellungen zur Aminogruppe Substituenten tragen, welche auch Teil des polyey clischen Systems sein können, R2 Alkylen und Am den Rest eines primären oder sekundären, aliphatisehen oder cy elischen Amins bedeuten) von ebenfalls hervorragenden Eigenschaften erhält, wenn man ein Amin der Formel R1- NH2 zunächst mit einem Halo- gencarbonsäurechlorid der Formel Hal-CO-R2- Hal und das so erhaltene Umsetzungsprodukt mit einem primären oder sekundären, aliphatischen oder cyclischen Amin kondensiert.
Die Aufbaumethode verläuft nach folgendem Reaktionsschema: R1- NH2 + Hal-CO-R2 Hal + H-Am. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders starke anästhetische Wirkung aus, die es ermöglicht, mit kleineren Mengen an Substanzen bei der Verwendung auszukommen und dadurch eventuell vorhandene Nebenwirkungen weitgehend zu unterdrücken.
Die Verbindungen kommen in Form ihrer mineralsauren Salze bzw. der quaternären Ammoniumsalze zur Anwendung.
Beispiel 1 1-(#-Dimethylamino-acetylamino)-2-naphthol- äthyldtjaer
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264 Teile 1-Chloracetylamino-2-naphthol- äthyläther (hergestellt aus 1-Amino-2-naph- thol-äthy läther und Chloracetylchlorid in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, F. P. 164 nach Umkristallisieren aus Methanol) werden mit einer Lösung von 135 Teilen Di- methylamin in 1500 Teilen Benzol 10 Stunden unter Druck auf 110-115 erhitzt. Man saugt nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Dimethylamin ab und dampft das Benzolfiltrat im Vakuum ein.
Der als Rückstand hinterbleibende 1-(#-Dimethylamino-acetyl- amino)-2-naphtholäther zeigt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Benzin den Schmelzpunkt 107 .
Zur Darstellung des salzsauren Salzes leitet man in eine Lösung der Base in Benzol bei 0,5 Chlorwasserstoff ein, wobei sich das Salz in Form farbloser Kristalle ausscheidet. Aus wässrigem Dioxan umkristallisiert zeigt die Substanz den Schmelzpunkt 240-241 . Beispiel 2 1-(#-Diäthylamino-acetylamino)-2-naphtol- äthyläther
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Eine Mischung von 132 Teilen 1-Chlorace- tylamino-2-naphthol-ähtyläther und 110 Teilen Diäthylamin in 1500 Teilen Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachdem man das auskristallisierte salzsaure Di- äithylamin abgesaugt hat, erhält man den 1-(#-Diäthylamninoacetylamino)-2-naphtlrol- äthyläther nach Verdampfen des Benzols als festen Rückstand.
Aus Benzin umgelöst bildet die Substanz farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 90-92 .
Das salzsaure Salz, erhalten durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine benzolische Lösung der Base, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan bei 201-202 . Beispiel 3 1-(#-Piperidino-acetylamino)-2-naphthol- äthyläther,
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255 Teile Piperidin und 264 Teile 1-Chlor- acetylamino-2-naphtlrol-äthyläther werden in 3000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachdem man das auskristallisierte salzsaure Piperidin durch Filtration abgetrennt hat, dampft man das Benzolfiltrat im Vakuum ein.
Der dabei erhaltene feste Rückstand wird mit Wasser ausgewaschen und der in Wasser unlösliche 1-(#-Piperidino- acetylamino)-2-naphthol-äthyläther nach dem Trocknen aus Benzin-Benzol umkristallisiert; Schmelzpunkt 126-127 .
Das salzsaure Salz bildet nach dem Umlösen aus wässrigem Dioxan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 251/52 .
Beispiel 1-(#-Diäthylamino-acetylamino)-2-thio- naphthol-methyläther
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189 Teile 1-Amino-2-thionaphtholmethyl- äther werden in 1000 Teilen Eisessig bei Gegenwart von 100 Teilen -wasserfreiem Na- tr-itimacetat mit 125 Teilen Chloracetvlchlorid im Verlauf von 2 Stunden bei 5-100 versetzt. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Rühren bei Zimmertemperatur beendet. Darauf giesst man. unter Rühren auf 5000 Teile Eis, saugt die ausgeschiedene farblose Substanz ab und wäscht mit. Wasser aus.
Der so erhaltene 1-Clrloracetylamino-2-thionaphthol- nrethyläther bildet nach dem Umkristallisie-
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ren aus Methanol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191 .
133 Teile 1-Chloracetylamino-2-thionaph- tholmethyläther werden mit 110 Teilen Di- äthylamin in 750 Teilen Benzol 10 Stunden rückfliessend gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen salzsauren Diäthylamin ab und destilliert aus dem Filtrat das überschüssige Diäthylamin und das Benzol ab, wobei man den 1-(#-Diäthylamino- aeetylamino)-2-thionaphthol-methyläther als feste Masse erhält. Aus Benzin umkristallisiert zeigt das Produkt den Schmelzpunkt S5-86 .
Das salzsaure Salz erhält man, wenn man in eine Lösung der Base in Äther bei 0-5 Chlorwasserstoff einleitet. Aus wässrigem Di- oxan umgelöst, bildet es farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 215/17 . Beispiel 5 1-(Cyclohexylamino-acetylamino)-2-methyl- naphthalin
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234 Teile 1-Chloracetylamino - 2 - methyl- naphthalin werden mit 600 Teilen Cyclohexyl- amin in 1000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten saugt man vom auskristallisierten salzsauren Cyclo- hexylamin ab und entfernt aus dem Filtrat das Benzol und das überschüssige Cyclohexyl- amin durch Destillation unter vermindertem Druck. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen; aus dieser Lösung scheidet sieh durch Einleiten von Chlorwasserstoff das salzsaure 1-(Cyclohexylamino-ace- tylamino)-2-methyl-naphthalin in Form farbloser Kristalle ab, die nach dem Umkristalli- sieren aus wässrigem Dioxan bei 266 schmelzen.
Beispiel 6 1-(Benzylamino-acetylamino)-2-methyl- naphthalin
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Eine Lösung von 234 Teilen 1-Chlorace- tylamino-2-methyl-naphthalin und 430 Teilen Benzylamin in 1000 Teilen Benzol wird 10 Stunden rüickfliessend gekocht. Man saugt nach dem Abkühlen vom auskristallisierten salzsauren Benzylamin ab und erhält nach dem Eindampfen des Filtrats als Rückstand das 1-(Benzylamino-acetylamino)-2-methyl- naphthalin, das aus Benzol umkristallisiert den Schmelzpunkt 148/149 besitzt.
Sein salzsaures Salz, erhalten durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung der Base in Benzol, bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 222/23 nach Umlösen aus so wässrigäm Dioxan. . Beispiel 1-(o-)-Dimethylamino-acet ylamino)-2-methyl- naphthalin
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Eine Lösung von 135 Teilen Dimethylamin in 1500 Teilen Benzol wird mit 234 Teilen 1-Chloracetylamino-2-methyl-naphthalin (hergestellt aus 1-Amino-2-methyl-naphthalin und Chloracetylchlorid in Eisessiglösung bei Gegenwart von Natriumacetat, F. P. 181-182 nach Umkristallisieren aus Methanol) 10 Stunden unter Druck auf 110-120 erhitzt.
Nach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene salzsaure Dimethylamin ab und dampft das klare Benzolfiltrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Benzin umkristallisiert; man erhält so das 1-(#-Dimethylamin-acetylamino)- 2-methyl-naphthalin in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 130-131 .
Zur Darstellung des salzsauren Salzes leitet man in eine Benzollösung der Base 0-5 Chlorwasserstoff ein, wobei sich das Salz in Form farbloser Kristalle abscheidet. Aus Di- oxan unter Zusatz von etwas Wasser umkristallisiert zeigt die Substanz den Schmelzpunkt 246-248 .
Beispiel 8 1-(#-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl- naphthalin
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Eine Misehung aus 234 Teilen 1-Chlorace- tylamino-2-methyl-naphthalin und 220 Teilen Diäthvlamin in 2000 Teilen Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird das ausgeschiedene salzsaure Di- äthylamin abgesaugt und aus dem Filtrat das überschüssige Diäthylamin und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand zeigt nach dem Umkristallisieren aus Benzin den Schmelzpunkt 98 .
Das salzsaure Salz, erhalten durch Auflösen der Base in wässriger Salzsäure, bildet nach dem Umkristallisierenaus v erd. Dioxan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 225 bis 226 . Beispiel 9 1-(#-Piperidino-acetylamino)-2-methyl- naphthalin
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255 Teile Piperidin und 234 Teile 1-Chlor- acetylamino-2-methyl-naphthalin werden in 1000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man saugt nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Pi- peridin ab und dampft das Benzolfiltrat im Vakuum ein.
Der feste Rückstand wird zur Entfernung der letzten Reste Piperidin mit Wasser ausgekocht und das in Wasser unlösliche 1- (Piperidino-acetylamino) -2-methyl- naphthalin nach dem Trocknen aus Benzin umkristallisiert: Schmelzpunkt 103 .
Das in üblieher Weise dargestellte salzsaure Salz zeigt nach dem Umkristallisieren aus werd. Dioxan den Schmelzpunkt 219-220 .
Verwendet man anstelle von 255 Teilen Piperidin in obigem Beispiel 213 Teile Pyrro- lidin, so erhält man unter den gleichen Bedingungen das 1-(Pyrrolidino-aeetylamino)-2- methyl-naphthalin vom Schmelzpunkt 148 bis 149 nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol. Das salzsaure Salz dieser Base zeigt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan den Schmelzpunkt 214-216 .
Beispiel 10 1-(#-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl- 5,6,i,8-tetrah ydro,ii.apltthaliit
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Eine Lösung von 110 Teilen Diäthylamin in 500 Teilen Benzol wird mit 119 Teilen 1- Chloracety lamino - 2-methy 1-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin (hergestellt durch Umsetzung von 1-Amino - 2 -metlhyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthia- lin mit Chloracetylchlorid in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, Schmelzpunkt 761-163 nach Umkristallisieren aus Methanol) 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Man saugt nach Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Diäthylamin ab und erhält nach dem Abdampfen des überschüssigen Diäthyl- amins und des Benzols das 1-(#-Diäthylamino- aeetylamino)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahAronaph- thalin als schwach bräunliches Öl, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden kann. Kp. 1o :226-230 .
Leitet man in eine Lösung dieser Base in Äther bei 5-10 Chlorwasserstoff ein, so scheidet. sich das salzsaure Salz als feste farblose Substanz ab, die, aus Dioxan umkristallisiert, den Schmelzpunkt 215-216 zeigt.
Das 1-(#-Piperidino-acetylamino-2-methyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin erhält man, wenn man in analoger Weise 119 Teile 1-Chlorace- tylamino - 2- methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtha- lin mit 127,5 Teilen Piperidin in 500 Teilen Benzol umsetzt. Das Produkt bildet nach dem U nlösen aus Benzin farblose Kristalle vorn, Schmelzpunkt 78-79 .
Beispiel 11 1-(Meth yl-y-phenyl-propylamino-acetyl- amino)-2-meth yl-naphthalin
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117 Teile 1 - Chloracetylamino - 2 - methyl- tnaphthalin werden mit 225 Teilen Methyl-(y- phenyl-propyl)-amin in 500 Teilen Benzol 12 Stunden rückfliessend gekocht. Nach Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen salzsauren Methyl-(y-phenyl-propyl)-amin ab. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in das Benzol- Filtrat erhält man das salzsaure 1-(Methyl-y- phenyl - propylamino - acetylamino) - 2 - methyl- naphthalin in Form farbloser Kristalle, das nach Umlösen aus verdünnter Salzsäure bei 94-95 schmilzt.
Beispiel 12 1-(Piperidino-aeetylamino)-2-naphthol- propyläther
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278 Teile 1-Chloracetylamino-2-naphthol- propyläther (hergestellt aus 1-Amino-2-naph- tholpropyläther und Chloracetylchlorid in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, Schmelzpunkt 164 nach dem Umkristallisieren aus Methanol) werden mit 250 Teilen Piperidin in 2000 Teilen Benzol 10 Stunden rückfliessend gekocht. Nachdem man das auskristallisierte salzsaure Piperidin durch Filtration abgetrennt hat, dampft man das Benzolfiltrat im Vakuum ein.
Der dabei erhaltene feste Rückstand wird mit Wasser aus- gewasehen und der in Wasser unlösliche 1-(Piperidino-acetylamino) -2-naphtholpropyl- äther nach dem Trocknen aus Benzin umkristallisiert; Schmelzpunkt 93-94 .
Das salzsaure Salz, erhalten durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine benzolische Lösung der Base, schmilzt nach dem Umkri- stallisieren aus wässrigem Dioxan bei 210 .
Beispiel 13 1-(Piperidino-acetylamino)-2-naphthol- butyliither
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291 Teile 1-Chloracetylamino-2-naphthol- butyläther (aus 1-Amino-2-naphthol-butyl- äther und Chloracetylehlorid in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, F. P. 160/161 aus Methanol) werden mit 250 Teilen Piperi- din in 2000 Teilen Benzol wie in Beispiel 12 umgesetzt und in analoger Weise aufgearbei- tet. Der erhaltene 1-(Piperidino-acetylamino)- 2-naphtholbutyläther zeigt nach dem Umkristallisieren aus Benzin den Schmelzpunkt 83 bis 84 ; sein Chlorhydrat bildet nach Umlösen aus wässrigem Dioxan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 213-214 .
Beispiel 14 1-(Methyl-y-phenyl-propylamino-acetylamino)- 2-naphthol-butyläther
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291 Teile 1-Chloracetylamino-2-naphthol- butyläther werden mit 450 Teilen Methyl-(y- phenyl-propyl)-amin in 2000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rüekfluss gekocht. Nach Erkalten saugt man ab und erhält nach dem Verdampfen des Benzols als Rückstand ein bräunliches Öl, aus dem man mit Wasserdampf das überschüssige Methyl-(y-phenyl- propyl)-amin entfernt. Man nimmt dann in Äther auf und leitet nach dem Trocknen der Lösung über Glaubersalz bei 5-10 bis zur Sättigung Chlorwasserstoff ein.
Der so erhaltene salzsaure 1-(Methyl-y-phenyl-propyl- amino-acetylamino)-2-naphthol-butyläther bildet nach dem Umlösen aus verdünntem Dioxan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 156 bis 157 . Beispiel 15 1-(Piperidino-acetylamino)-2-naphthol- isobutyläther
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291 Teile 1-Chloracetylamino-2-naphthol- isobutyläther (aus 1-Amino-2-naphthol-isobu- tyläther und Chloracetylehlorid in Eisessiglösung bei Gegenwart von Natriumacetat, F.
P. 171 aus Methanol) werden mit 250 Teilen Piperidin in 2000 Teilen Benzol in gleicher Weise wie bei der Herstellung des 1-(Piperidino-acetylamino)-2-naphthol-pr opyl- äthers beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Der 1-Piperidino-acetylamino)-2-naphthol- isobutvläther bildet nach dem Umlösen aus Benzin farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 103-105 . Das salzsaure Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan bei 203-204).
Beispiel 16 1-(#-Diäthylamino-propionylamino)-2- naphthol-äthyläther
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278 Teile 1-(ss-Chlor-propionylamino)-2- naphthol-äthylätlier (hergestellt. aus 1-Amino- 2-naphtholäthyläther und ss-Chlor-propionyl-
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ehlorid in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, aus Alkohol F. P. 167/168 ) werden mit 220 Teilen Diäthylamin in 1000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rückfluss ge- koeht und wie in den vorhergehenden Bei- spielen angegeben aufgearbeitet.
Der 1-(ss-Di- äthylamino - propionylamino) - 2-naphtholäther kristallisiert aus Benzin in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 98-99 , sein Chlor- lhy drat zeigt. den Schmelzpunkt 159-160 . Beispiel 17 1-(Piperidin o-atcetylamino)-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthol-äthyläther
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In eine Lösung von 191 Teilen 1-Amino- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-äthyläther (hergestellt durch Hydrierung von 1-Amino-2- naphtholäthyläther mit Natrium in Amylalko- hol, Kp. 19:
190-195 ) in 1000 Teilen Eisessig lässt man nach Zugabe von 100 Teilen Natriumacetat bei 5-10 im Verlauf von Stunden 125 Teile Chloraeetylchlorid zutropfen. Nachdem man noch 12 Stunden bei 15-20 nachgerührt hat, giesst man auf Eis, saugt die abgeschiedene farblose Substanz ab und wäscht mit Wasser aus. Der so erhaltene 1-Chlor-acetylamino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naph- thol-ätlhyläther kristallisiert aus Alkohol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 153-154 .
130 Teile Piperidin und 134 Teile 1-Chlor- acetylamino - 5,6,7,8 - tetrahydro - 2 -naphthol- ähyläther werden in 500 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugt nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Piperidin ab und dampft das Benzol- Filtrat im Vakuum ein. Der dabei als Rückstand erhaltene 1-(Piperidino-acetylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-äthyläther wird aus Benzin umkristallisiert; Schmelzpunkt 81 bis 82 . Das in üblicher Weise dargestellte salzsaure Salz schmilzt nach dem Umlösen aus Dioxan bei 198-199 .