Verfahren zur Herstellung eines Anhydro#corticosterons. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 4 9-An- hydro-corticosteronacetats der Formel
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 44;9-3-Keto-ätio-choladiensäurehalogenid mit Diazomethan umsetzt und das erhaltene Pro dukt unter Verwendung eines Acetylierungs- mittels in das Acetoxvketon überführt.
Wie gefunden wurde, zeigt das schon be kannte Verfahrensprodukt eine überaus gute pharmakologische Wirkung; es soll als Heil mittel oder als Zwischenprodukt zur Herstel lung von Heilmitteln Verwendung finden. So erwies sich das d 9-Anhy dro-corticosteron-ace- tat, im Everse-de-Fremery-Test etwa zwei- bis dreimal stärker wirksam, im Überlebenstest an adrenalektomierten jungen Ratten ungefähr gleich oder wenig stärker wirksam als 11-Des- oxy-corticosteron-acetat.
Man kann beispielsweise das Carbonsäure- halogenid wie das Chlorid mit einem LTber- sehuss von Diazomethan behandeln, wobei un ter IIalogenwasserstoffabspaltung das Diazo- keton erhalten wird, und dann Essigsäure ein wirken lassen. Man kann aber auch das Diazo- methan allmählich zum Sä.urehalogenid zu geben, wobei das Diazoketon sofort.
mit, der bei der Kondensation frei werdenden Halogen- wasserstoffsäure unter Bildung des entspre- ehenden Halogenketons reagiert. Das so erhal tene Halogenketon lässt sich zum Beispiel durch Behandlung mit einem essigsauren Salz, beispielsweise mit Kaliumacetat, in das An- hydro-eorticosteron-acetat umwandeln.
<I>Beispiel:</I> 10 Gewichtsteile des 44-9-3-Keto-ätio-cho- ladiensäurechlorids (herstellbar zum Beispiel aus der d 4; 9-3-Keto-ätio-choladiensäure nach der Methode von A. L. )Vilds und C.
H. Shunk [J. Amer. Chem. Soc. 70, 2427, 19J8]) wer den in 300 Volumteilen trockenem Äther und 300 Volumteilen trockenem Benzol bei -15 mit 600 Volumteilen einer ätherisehen, 1,5 /oigen Diazomethan-Lösung versetzt. Die Lösung lässt man eine Stunde bei -15 , dann eine Stunde bei 0 stehen und engt sie im Vakuum ein.
Die so gewonnene Lösung des Diazoketons versetzt man mit einer gesättig ten, trockenen, ätherischen Chlorwasserstoff- Lösung, bis die Stickstoffentwicklung voll ständig aufhört.. Die Lösung der gebildeten 21-Chlor-Verbindung wird im Vakuum ein gedampft, der Rüekstand in 300 Volumteilen trockenem Aceton aufgenommen und mit 30 Gewichtsteilen entwässertem Kaliumacetat versetzt. Die Suspension wird dann sechs Stun den am Rückflusskühler unter Feuchtigkeits- ausschluss gekocht.
Hierauf dampft man das Aceton im Vakuum ab, löst den Rückstand in Äther und )'irasser, wäscht die ätherisehe Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton-Äther- Gemischen und gibt farblose Prismen des d4-9-3,20-Diketo-21-acetoxy-pregnadiens vom Smp. 159 bis 160 (d 9-Anhydro-corticosteron- acetat).
Die Mutterlaugen chromatographiert man mittels Aluminiumoxyd. Die Benzol- sowie die mit 1% Äther versetzten B enzol-Fraktionen er- geben einen Rückstand, der, wie oben umkri stallisiert, eine weitere kleine Menge desselben Pregnadien-Derivates liefert.
Die Lösung des Diazoketons kann auch fol gendermassen aufgearbeitet werden: Man dampft sie im Vakuum ein, versetzt den Rück stand mit Eisessig und erhitzt auf 90 , bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Dann wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert und das ge bildete d4%9-3,20-Diketo-21-acetoxy-pregnadien wie oben gereinigt. Es besitzt dieselben Eigen schaften wie das über das Chlorketon erhal tene Präparat.
Die für die Darstellung des Ausgangsmate rials verwendete 44;9-3-Keto-ätio-chola.dien- säure kann man zum Beispiel aus der 4 4-3- Keto-11-oxy-ätio-cholensä.ure durch Kochen in Eisessig in Gegenwart von konzentrierter wäs seriger Salzsäure herstellen.
Process for the preparation of an anhydro # corticosterone. The present invention relates to a process for the preparation of the 4 9-anhydrocorticosterone acetate of the formula
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which is characterized in that a 44; 9-3-keto-etio-choladienoic acid halide is reacted with diazomethane and the product obtained is converted into the acetoxy ketone using an acetylating agent.
As has been found, the already known process product shows an extremely good pharmacological effect; it should be used as a remedy or as an intermediate product for the manufacture of remedies. The d 9-anhydro-corticosterone-acetate was found to be about two to three times more effective in the Everse-de-Fremery test, and about the same or slightly more effective than 11-desoxy in the survival test on adrenalectomized young rats -corticosterone acetate.
For example, the carboxylic acid halide can be treated like the chloride with an excess of diazomethane, the diazo ketone being obtained under the elimination of hydrogen halide, and acetic acid can then be allowed to act. But you can also gradually add the diazoketone to the acid halide, the diazoketone immediately.
with, which reacts with the hydrohalic acid released during the condensation to form the corresponding halogen ketone. The haloketone obtained in this way can be converted into anhydro-eorticosterone acetate, for example by treatment with an acetic acid salt, for example with potassium acetate.
<I> Example: </I> 10 parts by weight of 44-9-3-keto-etio-choladienoic acid chloride (can be prepared, for example, from d 4; 9-3-keto-etio-choladienoic acid according to the method of AL) Vilds and C.
H. Shunk [J. Amer. Chem. Soc. 70, 2427, 19J8]) who added 600 parts by volume of an ethereal, 1.5% diazomethane solution in 300 parts by volume of dry ether and 300 parts by volume of dry benzene at -15. The solution is left to stand for one hour at -15, then for one hour at 0, and it is concentrated in vacuo.
The solution of the diazoketone obtained in this way is mixed with a saturated, dry, ethereal hydrogen chloride solution until the evolution of nitrogen completely ceases .. The solution of the 21-chloro compound formed is evaporated in vacuo, the residue in 300 parts by volume of dry acetone added and treated with 30 parts by weight of dehydrated potassium acetate. The suspension is then boiled for six hours on the reflux condenser with the exclusion of moisture.
The acetone is then evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in ether and water, the ethereal phase is washed with water, dried and evaporated. The residue crystallizes from acetone-ether mixtures and gives colorless prisms of d4-9-3,20-diketo-21-acetoxy-pregnadiene with a melting point of 159 to 160 (d 9-anhydro-corticosterone acetate).
The mother liquors are chromatographed using aluminum oxide. The benzene fractions and the benzene fractions to which 1% ether has been added give a residue which, as recrystallized above, yields a further small amount of the same pregnadiene derivative.
The solution of the diazoketone can also be worked up as follows: It is evaporated in vacuo, the residue is treated with glacial acetic acid and heated to 90 ° until the evolution of gas has ceased. The glacial acetic acid is then distilled off in vacuo and the d4% 9-3,20-diketo-21-acetoxy-pregnadiene formed is purified as above. It has the same properties as the preparation obtained from the chloroketone.
The 44; 9-3-keto-etio-chola.dienic acid used for the preparation of the starting material can be obtained, for example, from 4 4-3-keto-11-oxy-etio-cholenic acid by boiling in glacial acetic acid in Establish the presence of concentrated aqueous hydrochloric acid.