Verfahren zur Darstellung eines Ozyketonesters der Androstenreihe. Es wurde ,gefunden, dass man zu einem Oxyketonester der Androstenreihe gelangen kann, wenn man die Doppelbindung des 45.6-Androstendiol-(3,17)-17-iso-butyrat der Formel
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vor der folgenden Einwirkung des Oxyda tionsmittels schützt, auf das so erhaltene Zwisehenprodukt ein Oxydationsmittel ein wirken lässt und hierauf die Kohlenstoff doppelbindung unter Verschiebung in 4,5- Stellung regeneriert.
Das so gewonnene 44,5-Androstenol-(17)- on-(3)-iso-butyrat der Formel
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bildet farblose Kristalle vom F. 134-136'. Wie Versuche ergaben, gelingt es- leicht, den Ketoester entweder durch direkte Kri stallisation oder durch Bereitung schwer lös licher Derivate in reiner Form abzuscheiden.
Solche schwer lösliche Derivate erhält man zum Beispiel durch Umsetzung des Keto- esters mit den üblichen Ketonreagenzien wie Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Hydroxyl- amin, Aminoguanidin, Phenylhydrazinen,
neutralen oder basisehen Acylhydraziden. Durch Einwirkung hydrolytisch wirkender Mittel werden die zwecks Reinigung des Oxyketons hergestellten Verbindungen wie der in ihre Komponenten gespalten, Geeignete Oxydationsmittel sind zum Beispiel 6wertige Chromverbindungen wie Chromsäure in Eisessig, ferner liupferoxyd, Permanbanat und dergleichen.
Der Schutz der Kohlenstoffdoppelbindunb erfolgt zum Beispiel durch Anlagerung von Halogen bezw. Halogenwasserstoff an den @n#bangs- stoff. Nach erfolgter Oxydation wird die Kohlenstoffdoppelbindung unter Verschie- bünb in 4.5-Stellunb regeneriert.
Die Ent fernung des Halogens kann in bekannter Weise zum Beispiel durch Zinkstaub und Essigsäure oder Benzol, durch ka.t.alytisch angeregten "Tasserstoff oder dureh Behan- deln mit Alkalijodiden und die des Halogen- wasserstoffes zum Beispiel durch tertiäre Basen wie Pyridin oder Dimetliylanilin oder durch Umsetzen
mit Salzen von Carbonsäu- ren, wie z. B. All.:aliacetaten, erfolgen.
Die erhaltene Verbindung ist am Kapau nenka.mm und an der Samenblase wirksam. Sie soll therapeutische Verwendung finden. Beispiel: <B>3,7</B> b Js,s-Androstendiol-(3,17)-17-iso-bu- tyrat werden in 50 cm' Eisessig gelöst. Nun gibt man unter Kühlung tropfenweise so lange Brom-Eisessib-Lösung zu, als sofort Entfärbunb eintritt.
Schliesslich wird eben falls in der Kälte 1,0 b Chromtrioxyd, gelöst in 30 cm' 90@ iber Essigsäure, zugefügt und das Ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehen belassen. Dann giesst man in 1 Liter Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit viel Wasser nach.
Das so erhaltene bromierte Keton nimmt. man zur Entbromun- in 50 cm' Eisessig auf, gibt 20 b Zinkstaub zu und erhitzt unter inten sivem Schütteln 12 'Minuten am siedenden Wasserbade.
Dann wird durch Glasfilter ab- besaubt, mit wenig heissem Eisessig nach gewaschen, die Lösung mit Wasser gekillt und mit Äther ausgezogen. Die mit verdünn ter Sodalösung und Wasser gewaschene Ätherlösung liefert beim Eindampfen einen Rückstand, aus dem sich zum Beispiel über das schwer lösliche Semicarba.zon das 44,5- Androstenol-(17)-on-(3)-iso-butyrat isolieren lässt,
das n < cli LTinkristallisieren aus Hexan bei 134-136 schmilzt.
Zur Oxydation kann inan an Stelle von Chromsäure zum Beispiel auch Kupferoxyd verwenden.
Matt durch Brom lässt sich die Doppel- bindung ziem Beispiel auch durch Chlor ,schützen.
Process for the preparation of an ocyketone ester of the androsten series. It has been found that an oxyketone ester of the androstene series can be obtained by removing the double bond of 45.6-androstenediol (3,17) -17-isobutyrate of the formula
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protects against the subsequent action of the oxidizing agent, allows an oxidizing agent to act on the intermediate product obtained in this way and then regenerates the carbon double bond by shifting it to the 4,5 position.
The 44,5-androstenol- (17) -on- (3) -iso-butyrate of the formula obtained in this way
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forms colorless crystals from F. 134-136 '. Experiments have shown that it is easy to separate the ketoester in pure form either by direct crystallization or by preparing poorly soluble derivatives.
Such poorly soluble derivatives are obtained, for example, by reacting the keto ester with the usual ketone reagents such as semicarbazide, thiosemicarbazide, hydroxylamine, aminoguanidine, phenylhydrazines,
neutral or basic acyl hydrazides. By the action of hydrolytic agents, the compounds produced for the purpose of purifying the oxyketone are split into their components. Suitable oxidizing agents are, for example, hexavalent chromium compounds such as chromic acid in glacial acetic acid, as well as liupferoxyd, permanbanate and the like.
The carbon double bond is protected, for example, by the addition of halogen or. Hydrogen halide to the @ n # fear substance. After oxidation has taken place, the carbon double bond is regenerated with a shift in the 4.5 position.
The removal of the halogen can be carried out in a known manner, for example, by zinc dust and acetic acid or benzene, by ka.t.alytically excited hydrogen or by treatment with alkali iodides and that of the hydrogen halide, for example by tertiary bases such as pyridine or dimethylaniline or through implementation
with salts of carboxylic acids, such as B. All.:aliacetaten.
The compound obtained is effective on the Kapau nenka.mm and the seminal vesicle. It should find therapeutic use. Example: <B> 3.7 </B> b Js, s-Androstenediol- (3.17) -17-isobutyrate are dissolved in 50 cm 'glacial acetic acid. The bromine-glacial sessib solution is then added dropwise with cooling for as long as the color changes immediately.
Finally, 1.0 b of chromium trioxide, dissolved in 30 cm. Of acetic acid, is also added in the cold and the whole is left to stand overnight at room temperature. It is then poured into 1 liter of water, the product which has precipitated is filtered off with suction and washed with plenty of water.
The brominated ketone thus obtained takes. glacial acetic acid is added to the debromination in 50 cm, 20 g of zinc dust are added and the mixture is heated in a boiling water bath for 12 minutes with intensive shaking.
Then it is dusted off through a glass filter, washed with a little hot glacial acetic acid, the solution is cooled with water and extracted with ether. The ether solution washed with dilute soda solution and water yields a residue on evaporation from which, for example, 44,5-androstenol- (17) -one- (3) -iso-butyrate can be isolated via the sparingly soluble semicarba.zon,
the n <cli LTin crystallization from hexane melts at 134-136.
Instead of chromic acid, for example, copper oxide can also be used for oxidation.
The double bond can be protected matt by bromine, for example also by chlorine.