Verfahren zur Herstellung eines mehrkernigen Ringketons. Es wurde gefunden, dass Sterine oder Gallensäuren mit gesättigtem Ringsystem bezw. ihre Derivate oder partiellen Abbau produkte, deren im Kern befindlichen Hy- droxylgruppen durch Substitution des Was serstoffatoms, zum Beispiel durch Esterbil- dung, oder durch Halogen der Oxydation entzogen wurden, bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie zum Beispiel Chrom säure, neben andern Abbauprodukten über raschenderweise auch mehrkernige Ring ketone liefern,
welche ihre Entstehung der Absprengung der in den Ausgangsprodukten befindlichen langen Seitenkette verdanken.
Znr Gewinnung der Ringketone aus der Oxydationsmasse werden die neutralen An teile, unter Vertreibung flüchtiger Bestand teile zum Beispiel mit Wasserdampf oder durch Erhitzen im Vakuum, in bekannter Weise abgetrennt. Hierauf scheidet man aus den nichtflüchtigen neutralen Anteilen nach Entfernung des unveränderten Ausgangsma terials durch Kristallisation und gegebenen- falls nach vorangehender Destillation,
die darin enthaltenen Ringketone mit Keton- reagenzien ab und verwandelt die Reaktions produkte in üblicher Weise wieder in die zu Grunde liegenden Ketone. Anschliessend lassen sieh vorhandene Ester- oder Halogen gruppen gegebenenfalls in Hydroxylgruppen überführen, Als Ausgangsmaterialien können neben beliebigen Sterinen, Gallensäuren oder der gleichen mit gesättigtem Ringsystem auch Gemische dieser Verbindungen Verwendung finden, und zwar vorzugsweise solche,
die bei der Aufarbeitung von Naturprodukten gemeinsam erhalten werden und überein stimmende stereochemische Struktur auf weisen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet ein Verfahren zur Herstellung eines mehrkernigen Ringketons, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass' man Dihydrochole- sterylchlorid mit einem Oxydationsmittel behandelt, die neutralen Oxydationsprodukte abtrennt, auf letztere nach Befreiung von flüchtigen Produkten und unverändertem Ausgangsmaterial ein Ketonreagens einwir ken lässt und das Reaktionsprodukt mit hy- drolytisch wirkenden Mitteln spaltet.
Die auf diese Weise gewonnene Verbin dung der Formel
EMI0002.0007
bildet farblose Kristalle vom F. 128 bis 129 . Sie lässt sich aus Methanol umkristalli- sieren.
Geeignete Oxydationsmittel sind zum Beispiel Chromsäure, Permanganat und der gleichen. Als Ketonreagenzien können !Semi- carbazid, Thiosemicarbazid, Hydroxylamin, Aminoguanidin, neutrale oder basisch sub stituierte Acylhydrazide, wie zum Beispiel das Chlorid des Trimethylammoniumacet- hydrazids, Phenylhydrazin, Diphenylhydra- zin, Mono- oder Dinitrophenylhydrazin,
Phenylhydrazinsulfosäure usw., Verwendung finden.
Das neue Keton steht den Sexualhor monen nahe; es soll therapeutische Verwen dung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbin dungen dienen. <I>Beispiel:</I> Zu einer Lösung von 6 Teilen Dihydro- cholesterylchlorid in 250 Teilen Eisessig lässt man bei etwa 95 bis<B>100</B> eine Lösung von 13 Teilen Chromtrioxyd in 50 Teilen wasser haltigem Eisessig unter Rühren im Laufe einer halben Stunde zufliessen, worauf man noch 6 -Stunden weiter erhitzt.
Die über schüssige Chromsäure wird durch Zusatz von Methanol zerstört und die Lösung im Va- kuum stark eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausge zogen. Durch Schütteln mit 10%iger Kali lauge werden, der ätherischen Lösung die sauren Anteile entzogen, wobei das schwer lösliche Kaliuni-salz der Chlorcholansäure ausfällt. Die in ätherischer Lösung enthalte nen neutralen Anteile werden nach dem Verdampfen des Lösungsmittels durch De stillation mit Wasserdampf oder durch Er wärmen im Vakuum von bei der Oxydation entstandenem Methylheptanon befreit.
Die vom Wasser abgetrennten Produkte zieht man in der Kälte mit Alkohol aus, wobei die Hauptmenge des unveränderten Aus gangsstoffes ungelöst bleibt. Die in Al kohol gelösten Anteile setzt man entweder direkt oder nach vorhergehender fraktionier ter Destillation, wobei man die bis etwa 230 (1 mm) siedende Fraktion gesondert auf fängt, mit Semicarbazid um.
Das entstandene Semicarbazon schmilzt nach dem Umkri- stallisieren aus einem Alkohol-Benzolgemisch bei 268 bis '269'. Erwärmt 'man das Semi- earbazon mit 20 % iger Salzsäure während 15 Minuten am Wasserbade, so scheidet sich das Chlorketon nach dem Erkalten kristallin ab. Man zieht es mit Äther aus und kristalli siert es aus Methanol um. Es schmilzt bei 128 bis<B>128,5'.</B>
Die Hydrolyse lässt sich zum Beispiel auch durch wässrige oder alkoholische Oxal- säure oder mit einem Essigsäure-Oxalsäure- gemisch bewirken.
Process for the production of a polynuclear ring ketone. It has been found that sterols or bile acids with a saturated ring system BEZW. Their derivatives or partial degradation products, the hydroxyl groups of which in the core were removed from oxidation by substitution of the hydrogen atom, for example by ester formation, or by halogen, during treatment with oxidizing agents such as chromic acid, among other degradation products surprisingly also deliver multinuclear ring ketones,
which owe their emergence to the breaking off of the long side chain in the starting products.
To obtain the ring ketones from the oxidation mass, the neutral parts are separated off in a known manner, with the expulsion of volatile components, for example with steam or by heating in a vacuum. The non-volatile, neutral components are then separated after the unchanged starting material has been removed by crystallization and, if necessary, after a preceding distillation,
the ring ketones contained therein with ketone reagents and converts the reaction products in the usual way back into the underlying ketones. Subsequently, existing ester or halogen groups can optionally be converted into hydroxyl groups. In addition to any sterols, bile acids or the like with a saturated ring system, mixtures of these compounds can also be used as starting materials, preferably those
which are obtained together in the processing of natural products and have the same stereochemical structure.
The subject of the present patent is a process for the production of a polynuclear ring ketone, which is characterized in that dihydrocholesteryl chloride is treated with an oxidizing agent, the neutral oxidation products are separated off, a ketone reagent is allowed to act on the latter after it has been freed from volatile products and unchanged starting material and the reaction product splits with hydrolytic agents.
The compound of the formula obtained in this way
EMI0002.0007
forms colorless crystals from F. 128 to 129. It can be recrystallized from methanol.
Suitable oxidizing agents are, for example, chromic acid, permanganate and the like. Semicarbazide, thiosemicarbazide, hydroxylamine, aminoguanidine, neutral or basic substituted acylhydrazides, such as the chloride of trimethylammonium acethydrazide, phenylhydrazine, diphenylhydrazine, mono- or dinitrophenylhydrazine, can be used as ketone reagents.
Phenylhydrazine sulfonic acid, etc., use.
The new ketone is close to the sex hormones; it should find therapeutic use or serve as an intermediate for the production of therapeutically valuable compounds. <I> Example: </I> A solution of 13 parts of chromium trioxide in 50 parts of aqueous glacial acetic acid is added to a solution of 6 parts of dihydrocholesteryl chloride in 250 parts of glacial acetic acid at about 95 to <B> 100 </B> with stirring flow in over the course of half an hour, whereupon the mixture is heated for a further 6 hours.
The excess chromic acid is destroyed by adding methanol and the solution is strongly concentrated in vacuo. The residue is diluted with water and extracted with ether. The acidic components are removed from the ethereal solution by shaking with 10% potassium hydroxide solution, whereby the poorly soluble potassium salt of chlorocholanic acid precipitates. The neutral components contained in the ethereal solution are freed from the methylheptanone formed during the oxidation after evaporation of the solvent by De stillation with steam or by heating in vacuo.
The products separated from the water are extracted in the cold with alcohol, with the bulk of the unchanged starting material remaining undissolved. The fractions dissolved in alcohol are reacted with semicarbazide either directly or after a previous fractional distillation, with the fraction boiling up to about 230 (1 mm) being collected separately.
The resulting semicarbazone melts after recrystallization from an alcohol-benzene mixture at 268 to '269'. If the semi-earbazon is heated with 20% hydrochloric acid for 15 minutes in a water bath, the chloroketone separates out in crystalline form after cooling. It is extracted with ether and crystallized from methanol. It melts at 128 to <B> 128.5 '. </B>
The hydrolysis can also be brought about, for example, with aqueous or alcoholic oxalic acid or with an acetic acid-oxalic acid mixture.