BRPI0813235B1 - uso de 2-desoxoparaherquamide e abamectina e composição anti-helmíntica - Google Patents
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Abstract
combinação anti-helmíntica é provido um processo para o tratamento de infestações parasíticas em mamíferos, compreendendo a etapa de administração simultânea ou sequencialmente ao mamífero de quantidades efetivas de (a) 2 desoxoparaherquamide; e (b) abamectina. é também provida uma composição anti-helmíntica compreendendo 2-desoxoparaherquamide e abamectina.
Description
“USO DE 2-DESOXOPARAHERQUAMIDE E ABAMECTINA E
COMPOSIÇÃO ANTI-HELMÍNTICA” [001 ]A presente invenção refere-se a um processo de tratamento de infestações parasíticas, particularmente infestações helmínticas, usando uma combinação de 2-desoxoparaherquamide e abamectina, e a novas composições anti-helmínticas compreendendo estes agentes como ingredientes ativos.
Antecedentes da Invenção [002]O controle de infestações parasíticas em populações de humanos e animais permanece um importante esforço global. Os organismos causadores podem ser categorizados como membros endoparasíticos das classes Nematoda, Cestoidea e Trematoda ou phylum Protozoa, ou como membros ectoparasíticos do phylum Arthropoda. Os anteriores compreendem infecções do estômago, tratos intestinais, sistema linfático, tecidos, fígado, pulmões, coração e cérebro. Exemplos incluem triquinose, filaríase linfática, oncocercíase, cistossomíase, leismaníase, tripanossomíase, giardíase, coccidiose e malária.
[003]Os últimos, ectoparasitas, incluem piolhos, carrapatos, ácaros, moscas que picam, pulgas e mosquitos. Estes frequentemente servem como vetores e hospedeiros intermediários para ectoparasitas para transmissão para hospedeiros humanos ou animais.
[004]Embora certas helmintíases possam ser tratadas com drogas conhecidas, desenvolvimento evolucionário de resistência ainda necessita uma busca por aperfeiçoada eficácia na geração seguinte de agentes anti-helmínticos.
[005]O controle de endo e ectoparasitas, foi há muito reconhecido como um importante aspecto de regimes de saúde humana e animal. Tradicionais tratamentos foram administrados oralmente ou topicamente e realmente tais tratamentos ainda estão em amplo uso. O mais moderno impulso de pesquisa, entretanto, tem sido na direção de compostos que podem ser administrados oralmente ou parenteralmente
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2/19 aos animais e que controlarão populações endo e ectoparasíticas através da morte de parasitas individuais quando eles ingerem o sangue de um animal tratado.
[006]Embora um número de ectoparasiticidas estejam em uso, estes sofrem de uma variedade de problemas, incluindo um limitado espectro de atividade, a necessidade de repetido tratamento e, em muitos exemplos, resistência por parasitas. O desenvolvimento de novos tratamentos de endo- e ectoparasiticídicos é por isso essencial para assegurar controle seguro e efetivo de uma ampla faixa de parasitas.
[007]O pedido de patente internacional WO2001/076370 discute composições anti-helmínticas compreendendo um spiro dioxepinoindol, particularmente uma para herquamida ou derivado ou análogo de marcfortina, e uma lactona macrocíclica, particularmente um derivado ou análogo de avermectina ou milbemicina.
[008]Combinações de agentes, que são menos propensos a resistência, ou que são ativos contra uma mais ampla faixa de parasitas são especialmente desejadas.
Resumo da Invenção [009]Um objeto da presente invenção é prover um processo para prevenção ou tratamento de doenças parasíticas em mamíferos que possa ser amplamente usado contra parasitas que são tipicamente resistentes a lactonas macrocíclicas e outras classes de anti-helmínticos. Ainda um outro objeto da presente invenção é prover novas composições anti-helmínticas. Ainda um objeto da presente invenção é prover um processo para produção de um medicamento usando uma nova composição da presente invenção.
[010]Em uma primeira realização, a presente invenção provê um processo para o tratamento de infestações parasíticas, compreendendo a etapa de administração simultânea I ao mamífero de quantidades efetivas de (a) 2desoxoparaherquamide; e (b) abamectina.
[011]Em uma outra realização, a presente invenção provê uma composição
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3/19 anti-helmíntica compreendendo: (a) 2-desoxoparaherquamide; e (b) abamectina. A composição opcionalmente ainda pode compreender um carreador farmaceuticamente aceitável.
[012]Em uma outra realização, a presente invenção provê a composição descrita acima para uso como um medicamento.
[013]Em uma outra realização, a presente invenção provê o uso da composição descrita acima para preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças parasíticas em mamíferos.
[014]Em uma outra realização, a presente invenção provê um kit compreendendo: (a) uma composição compreendendo 2-desoxoparaherquamide e opcionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável; e (b) abamectina e opcionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável, para administração sequencial a um mamífero.
[015]Em uma outra realização, a presente invenção provê um processo para redução de frequência de indivíduos resistentes a lactona macrocíclica em populações de nematódeos trichostrongilóides compreendendo a etapa de tratamento de tais populações com uma quantidade efetiva de (a) 2-desoxoparaherquamide; e (b) abamectina.
Descrição Detalhada da Invenção [016]A presente invenção é direcionada à prevenção e tratamento de ataque parasítico sobre mamíferos hospedeiros e provê uma nova ferramenta para o controle de organismos parasíticos. Em particular, a presente invenção provê para tal um processo de tratamento compreendendo o uso de:
2-desoxoparaherquamide; e abamectina.
[017]O mamífero pode ser um humano ou um mamífero não-humano. Mamíferos não-humanos incluem animais de alimentação, animais de fazenda, e animais
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4/19 de companhia, por exemplo, gado, ovelha, cabras, porcos, cavalos, cervo, cães e gatos. O processo de tratamento é particularmente aplicável a ovelhas e cabras, especialmente ovelha.
[018]O processo de tratamento pode ser utilizado para tratamento de uma ampla faixa de organismos parasíticos. Ainda, deve ser notado que tratamento é obtido em animais com infecções parasíticas existentes através de eliminação de parasitas existentes.
[019]Organismos parasíticos representativos incluem o seguinte: Nematelmintos, incluindo, por exemplo, Ancylostoma, Angiostrongylus, Anisakis, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Cooperia, Chabertia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Dictyocaulus (verme pulmonar), Dipetalonema, Dirofilaria (verme de coração), Dracunculus, Elaeophora, Gaigeria, Globocephalus urosubulatus, Haemonchus, Metastrongylus (verme pulmonar), Muellerius (verme pulmonar), Necator americanus, Nematodirus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Parascaris, Protostrongylus (verme pulmonar), Setaria, Stephanofilaria, Syngamus, Teladorsagia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria stenocephala, e Wuchereria bancrofti;
[020]Arthropoda, incluindo, por exemplo, Crustácea como Argulus e Caligus, Arachnida como Amblyomma americanum (carrapato Lone-star), Amblyomma maculatum (carrapato de Costa do Golfo), Argas persicus (carrapato de ave doméstica), Boophilus microplus (carrapato de gado), Demodex bovis (ácaro de folículo de gado), Demodex canis (ácaro de folículo de cão), Dermacentor andersoni (carrapato de febre manchada de Montanhas Rochosas), Dermacentor variabilis (carrapato de cão Americano), Dermanyssus gallinae (ácaro de galinha), Ixodes ricinus (carrapato de ovelha comum), Knemidokoptes gallinae (ácaro deplumming), Knemidokoptes mutans (ácaro de perna escamosa), Otobius megnini (carrapato de orelha), Psoroptes equi (ácaro de casca), Psoroptes ovis (ácaro de casca), Rhipicephalus sanguineus
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5/19 (carrapato marrom de cachorro), e Sarcoptes scabiei (ácaro de sarna), Insecta tais como Aedes (mosquito), Anopheles (mosquito), Culex (mosquito), Culiseta (mosquito), Bovicola bovia (piolho de picar gado), Callitroga hominivorax (varejeira), Chrysops spp. (mosca deer), Cimex lectularius (besouro de cama), Culicoides spp. (maruins, biriguis, punkies, ou no-see-ums), Damalinia ovis (piolho mordedor de ovelha), Dermaobia spp. (mosca de berne), Gasterophilus haemorrhoidalis 9mosca de nariz quente), Gasterophilus intestinalis (mosca quente de cavalo comum), Gasterophilus nasalis (mosca chin), Glossina spp. (mosca tse-tsé), Haematobia irritans (mosca de chifre, mosca de búfalo), Haematopinus eurysternus (piolho de gado de nariz curto), Haematopinus ovilius (piolho de corpo), Haematopinus suis (piolho de porco), Hydrotaea irritans (mosca de cabeça), Hypoderma bovis (mosca bomba), Hypoderma lineatum (mosca de pata traseira), Linognathus ovilius (piolho de corpo), Linognathus pedalis (piolho de pé), Linognathus vituli (piolho de gado de nariz longo), Lucilia spp. (mosca vareja), Melophagus ovinus (sheep ked), Oestrus ovis (mosca de nariz quente), Phormia regina (blowfly), Solenopotes capillatus (piolho de gado azul pequeno).
[021 ]O processo de tratamento é particularmente útil para o controle de parasitas helmínticos incluindo Nematelmintos.
[022]2-desoxoparaherquamide (alternativamente conhecida como 2-deoxiparaherquamide) é mostrada na patente US 5 750 695, e sua síntese é descrita em Exemplo 37 daquela patente. A fórmula estrutural de 2-desoxoparaherquamide é mostrada na fórmula (I):
d)
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6/19 [023]Abamectina (alternativamente conhecida como avermectina Bi) é mostrada na patente US 4 310 5199. Ela é uma mistura de avermectina Bia (fórmula ((lia)) e avermectina Bib (fórmula (Ilb)), onde pelo menos 80% da mistura é o com ponente Bia.
(lla) R = C2H5 (llb) R = CH3 [024]Os dois componentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Como aqui usado, administração simultânea significa a administração de ambos componentes para o animal hospedeiro em uma ação simples, que requer que os dois componentes sejam incorporados em uma forma de dosagem simples, tal como uma solução ou suspensão oral simples, comprimido ou solução de verter - sobre.
[025]Administração sequencial significa a administração de cada componente em uma ação separada, mas as duas ações estando ligadas. Por exemplo, administração de um comprimido compreendendo um componente e um segundo comprimido compreendendo o segundo componente é considerada ser uma administração sequencial, mesmo se os dois comprimidos são dados ao animal hospedeiro ao mesmo tempo. Por exemplo, administração de uma formulação líquida compreenPetição 870180136641, de 01/10/2018, pág. 68/83
7/19 dendo um componente e uma segunda formulação líquida compreendendo o segundo componente é considerada ser administração sequencial, se as formulações são dadas para o animal hospedeiro ao mesmo tempo ou se uma formulação é dada para o animal hospedeiro imediatamente ou logo após a administração da outra formulação.
[026]Por conveniência, administração simultânea pode ser preferível.
[027]A exata dosagem e frequência de administração dos dois agentes dependem de muitos fatores, incluindo (mas não limitado a) severidade da particular condição sendo tratada, a idade, peso, e condição física genérica do particular paciente (humano ou animal), e outra medicação que o paciente possa estar tomando. Estes fatores são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, e a exata dosagem e frequência de administração podem ser mais precisamente determinadas através de medição de concentração da composição inventiva no sangue do paciente e/ou a resposta do paciente para a particular condição sendo tratada.
[028]Em geral, a quantidade de 2-desoxoparaherquamide (2-DOPH) a ser administrada varia de cerca de 0,05 a 20 mg por kg de peso de corpo de animal, tal dose total sendo dada de uma vez ou em doses divididas sobre um período de tempo relativamente curto tal como 1-5 dias. Excelente controle de parasitas é obtido em animais através de administração de cerca de 0,1 a 10,0 mg por kg de peso de corpo em uma dose simples. Mais especificamente, a dose é de cerca de 0,25 a 2 mg por kg de peso de corpo em uma dose simples. Mais especificamente, a dose é de cerca de 2 mg por kg de peso de corpo em uma dose simples.
[029]A quantidade de abamectina a ser administrada varia de cerca de 0,001 a 10 mg por kg de peso de corpo de animal, tal dose total sendo dada de uma vez ou em doses divididas sobre um período de tempo relativamente curto tal como 1 -5 dias. Excelente controle de tais parasitas é obtido em animais através de administração de cerca de 0,025 a 0,5 mg por kg de peso de corpo em uma dose simples.
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Mais especificamente, a dose é cerca de 0,025 a 0,2 mg por kg de peso de corpo em uma dose simples; mais especificamente, a dose é cerca de 0,2 mg por kg de peso de corpo em uma dose simples. Tratamentos repetidos podem ser dados quando requeridos para combater re-infecções e são dependentes das espécies de parasitas e as técnicas de administração sendo empregadas. As técnicas para administração destes materiais a animais são conhecidas por aqueles versados no campo veterinário.
[030]Os agentes podem ser administrados através de qualquer rota apropriada, incluindo administração oral, parenteral ou tópica. Quando os dois agentes são administrados sequencialmente então eles podem ser administrados através de diferentes rotas. Os agentes genericamente serão incorporados em formulações ainda compreendendo apropriados excipientes, onde as formulações são adaptadas à rota de administração pretendida. Quando os dois agentes são administrados simultaneamente então eles são incorporados em um a formulação única.
[031]Para administração oral os agentes podem ser administrados em uma forma de dosagem tal como uma solução, suspensão, cápsula, comprimido relativamente grande, comprimido, ou aditivo de alimentação medicado como exemplos. As formas de dosagem sólida (isto é, não líquida) compreendem os ingredientes ativos misturados com excipientes funcionais. Estes excipientes são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de produção de cápsulas, comprimidos, comprimidos relativamente grandes, ou aditivos de alimentação medicada sólida. Estas formas de dosagem sólida são preparadas através de diferentes processos dependendo da forma de dosagem sendo produzida. Aqueles versados em fabricação das formulações serão familiares com os procedimentos.
[032]Cápsulas são genericamente preparadas através de combinação de ativo com um pulverizado de formação de volume / enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina) e potencialmente outros excipientes tais como glidantes
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9/19 / lubrificantes para auxílio no escoamento do pulverizado (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico) e/ou desintegração (por exemplo, amido glicolato de sódio, amido) da cápsula. Este pulverizado escoável contendo o ativo é então enchido em cápsulas de concha dura. Um outro tipo de cápsula e referido como cápsulas de gelatina moles (isto é, géis moles). Estas são preparadas através de mistura de ativo com um carreador líquido tal como um óleo (por exemplo, óleo de milho, óleo sésamo, óleo de coco fracionado) e então enchido na cápsula mole.
[033]Comprimidos são um segundo tipo de forma de dosagem sólida que pode ser usada. Comprimidos usam excipientes que são diluentes / materiais de enchimento (lactose, fosfato de di-cálcio, celulose microcristalina), agentes desintegrantes (amido, sódio carboxi metil celulose), ligantes (polivinil pirrolidona, metil celulose) e lubrificantes / glidantes (ácido esteárico, estearato de magnésio). Três principais processos de produção de comprimidos são utilizados incluindo compressão direta, granulação seca e granulação úmida. Em compressão direta todos os excipientes e ativos são combinados para produção de uma mistura homogênea. Este pulverizado combinado é então alimentado em uma máquina de formação de comprimido que produz comprimidos via compressão de quantidade definida de pulverizado em um comprimido unitário individual. Granulação seca inclui mistura de excipientes com o ativo e então colocação desta mistura homogênea através de um compactador de rolo. O compactador de rolo produzirá compactos ou fitas grandes que então podem ser reduzido em tamanho com um moinho. São estes grânulos menores que fluirão bem e podem ser colocados em uma máquina de formação de comprimidos para produção de comprimidos. O processo de granulação úmida inclui mistura de agente ativo e excipientes e então adição de um líquido (água, álcool) via espargimento ou mistura. Este líquido frequentemente também inclui o agente ligante. Esta mistura de sólido e líquido é forçada através de uma tela para produzir grânulos e secada se usando um processo de granulação tradicional. Ou, se usando
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10/19 um secador de leito fluido a granulação é secada no secador de leito fluido. Estes grânulos se necessário, são ainda reduzidos em tamanho com um moinho e então combinados com um lubrificante e alimentados em uma máquina de formação de comprimidos para produção de comprimidos.
[034]Comprimidos relativamente grandes são outra forma de dosagem potencial. Comprimidos relativamente grandes nesta patente significam comprimidos grandes pretendidos para administração a animais grandes produzidos pelos processos mencionados acima ou alguma maneira similar. Ou, formas de dosagem sólidas grandes que são dadas oralmente para animais que podem ser diferentes de comprimidos convencionais.
[035]Aditivos de alimentação sólida são outras formas de dosagem potenciais. Estes produtos são produzidos através de mistura de agentes ativos com apropriados carreadores de alimento (cascas de arroz, cascas de soja, fosfato de dicálcio) para produção de um Artigo Tipo A Medicado algumas vezes chamado uma pré-mistura. Frequentemente óleo mineral também é incluído para minimizar formação de pó. Estes Artigos Tipo A Medicados ou aditivos de alimentação são ainda diluídos através de colocação dos mesmos nas alimentações que são consumidas pelos animais. Uma outra versão destes aditivos de alimentação é formada nos blocos de alimentação contendo a droga que então pode ser lambida pelos animais para consumo de agente ativo.
[036]Mais preferivelmente, formulações líquidas para administração oral são contempladas. Da mesma maneira, os agentes podem ser formulados como uma suspensão, solução ou emulsão em um apropriado veículo aquoso ou não-aquoso. Veículos não-aquosos podem incluir, mas não são limitados a polietileno glicol, glicerol formal, triacetina, propileno glicol, n-metil pirrolidona e vários óleos (por exemplo, amendoim, mineral, oliva, coco fracionado, girassol, soja, milho). Algumas vezes os óleos de escolha são chamados triglicerídeos de cadeia média com marcas registraPetição 870180136641, de 01/10/2018, pág. 72/83
11/19 das tais como Miglyol 810/820 ou Captex 355. Um outro líquido de escolha s]aos ésteres de propileno glicol com dicapriloato de propileno glicol (Miglycol 840). Estes veículos não-aquosos podem conter preservativos microbianos (por exemplo, álcool) e estabilizadores químicos (por exemplo, butil hidróxi tolueno, vitamina E). Veículos aquosos podem ser, água com certos agentes como aperfeiçoadores de aroma (aromas de frutas, sucrose, glicose), preservativos microbianos (álcool benzílico, ácido benzóico, cloreto de benzalcônio, tampões (citrato, fosfato) ou ajustadores de pH (ácido clorídrico, hidróxido de sódio). Estas formas de dosagem líquida são preparadas através de dispersão ou dissolução de agentes ativos nos veículos líquidos carreadores através de mistura para criar uma solução ou suspensão. Líquidos que são miscíveis também podem ser combinados para produção de co-solventes e atuarem como o veículo carreador. Em alguns casos líquidos não-miscíveis podem ser combinados com um apropriado agente emulsificante (por exemplo, lecitina), se necessário para criar uma microemulsão ou emulsão.
[037]Exemplos de administração parenteral incluem injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea onde os ingredientes ativos são dissolvidos ou dispersos em um veículo carreador líquido ou implante e injetados no corpo. Para administração parenteral usando um líquido, os materiais ativos são apropriadamente misturados com um veículo aceitável que é aquoso ou não-aquoso. Para administração parenteral com um implante o ativo é formulado em um implante sólido ou líquido que é administrado parenteralmente. Formas de dosagem aquosa parenteral podem ser compostas por água junto com, se necessário, tampões (por exemplo, citrato, fosfato), ajustadores de pH (ácido clorídrico, hidróxido de sódio), preservativos microbianos (por exemplo, álcool benzílico, ácido benzóico, cloreto de benzalcônio e preservativos de estabilidade química (por exemplo, antioxidantes tais como gaiato de propila, ácido ascórbico). Formas de dosagem não-aquosas parenterais podem usar, mas não são limitadas a polietileno glicol, glicerol formal, triacetina,
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12/19 n-metil pirrolidona, 2-pirrolidona e vários óleos (por exemplo, amendoim, mineral, oliva, coco fracionado, girassol, soja, milho). Estas formas de dosagem parenteral não-aquosa também podem incluir preservativos microbianos, e agentes de estabilização química. Co-solventes (isto é, dois ou mais solventes) também podem ser usados. Em adição, combinação de solventes imiscíveis para criação de emulsões pode ser uma outra forma de dosagem para administração parenteral. Formas de dosagem parenteral são produzidas através de mistura de agente ativo com o respectivo líquido e quaisquer outros excipientes. Esta mistura é feita sob condições assépticas com uma filtração final através de filtros de 0,22 micron para produzir um produto estéril ou submetendo o produto final a esterilização terminal (por exemplo, calor, irradiação gama) para criar um produto estéril para injeção.
[038]Para administração tópica os agentes podem, por exemplo, ser formulados como uma forma de dosagem de verter - sobre ou fazer ponto - sobre. Os mesmos veículos aquosos e não-aquosos mencionados acima podem ser utilizados. Aditivos de aperfeiçoamento de viscosidade (por exemplo, carboxi metil celulose, ceras) também podem ser utilizados para adicionar em retenção sobre o animal ou aperfeiçoadores de penetração (por exemplo, álcoois) para auxiliarem em ganho de absorção sistêmica podem ser incluídos. As formas de dosagem típicas são produzidas usando processos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Em um processo simples, o agente ativo é misturado com os solventes junto com quaisquer aditivos para criação de uma solução ou suspensão que então pode ser vertida ou feita ponto sobre o animal.
[039]Formas de dosagem parasiticidas para animais são algumas vezes chamadas produtos de beber. A forma de dosagem “de beber” pode ser dada topicamente ou oralmente. O termo “beber” é usado porque a forma de dosagem líquida é administrada toda de uma vez na boca / garganta do animal ou vertida (por exemplo, encharcada) sobre a pele / couro do animal. Esta patente é pretendida incluir
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13/19 formulações de banhar.
[040]Tais formulações de dosagem como mencionadas acima (por exemplo, suspensões, soluções, cápsulas, comprimidos, emulsão, comprimidos relativamente grandes e aditivos de alimentação sólida) podem ser amplamente variadas com relação ao seu peso total e teor do agente antiparasita dependendo de fatores tais como o tipo de animal hospedeiro a ser tratado, a severidade e tipo de infecção e o peso do hospedeiro.
[041 ]Os agentes podem ser usados em combinação com um ou mais adicionais agentes ativos, e estes agentes podem ser incorporados como parte da formulação para administração.
[042]Ainda apropriados agentes ativos incluem benzimidazóis (tais como albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol e parbendazol), imidazotiazóis (como tetramisol, levamisol), e tetraidro pirimidinas (como pamoato de pirantel, oxantel ou morantel), nitroscanato, oxazolinas antiparasíticas (como aquelas mostradas em US 5478855, US 4639771 e DE19520936), derivados e análogos da classe genérica de agentes antiparasitas dioxomorfolina como descritos em WO-9615121, depsipeptídeos cíclicos (tais como aqueles descritos em WO-9611945, WO-9319053, WO-9325543, EP-626375, EP382173, WO-9419334, EP-382173, e EP-503538, e particularmente emodepsídeo), fipronil; piretróides; organo fosfatos; reguladores de crescimento de inseto (como lufenuron); agonistas de ecdisona (como tebufenozida e semelhantes); spinosinas (como Spinosad), amido acetonitrilas (como aquelas mostradas em WO2005044784); neonicotinóides (como imidaclopride e semelhantes); organo fosfatos (tal como triclorfon, naftalofos, piraclofos); sacilicilanilidas (como closantel, niclosamida); benzoeno di-sulfonamida (como clorsulon); e pirazina isoquinolina (como praziquantel).
[043]Para administração sequencial, as composições compreendendo s atiPetição 870180136641, de 01/10/2018, pág. 75/83
14/19 vos podem ser convenientemente apresentadas em forma de kit. Um tal kit compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contem 2-desoxoparaherquamide e uma contem abamectina, e significa retenção separadamente das ditas composições, tal como um recipiente, uma garrafa dividida, ou pacote de folha dividido.
[044]O kit da invenção é particularmente apropriado para administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administração de composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titulação de composições separadas uma contra a outra.
[045]Embora não desejando estar preso a qualquer teoria científica específica, é acreditado que a combinação de 2-desoxoparaherquamide com abamectina é capaz de especificamente reduzir a frequência de alelos codificando proteínas resistentes em populações de trichostrongilóides, assim mantendo e restaurando a utilidade de proteínas parra controle de trichostrongilóides.
Exemplo 1 [046]A eficácia da combinação é demonstrada no seguinte experimento.
[047]Cinqüenta e quatro (54) ovelhas (Merino whether hoggets) foram designadas randomicamente em um de nove grupos. No dia -41 do experimento as ovelhas foram tratadas com naftalafos e levamisol para remoção de qualquer carga de parasitas pré-existente. Amostras fecais foram coletadas no dia -27 do experimento e analisadas para confirmar erradicação de parasita. No dia -24 as ovelhas foram infectadas através de injeção intra-ruminal com os seguintes parasitas:
[048].aproximadamente 3000 3o estágio (L3) linhagem suscetível Kirby Haemonchus contortus [049].aproximadamente 6000 3o estágio (L3) linhagem suscetível McMaster Teladorsagia circumcincta [050].aproximadamente 6000 3o estágio (L3) linhagem suscetível McMaste
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Trichostrongylus colubriformis [051]Amostras fecais foram coletadas no dia -1 do experimento e contagens de ovos foram determinadas.
[052]No dia 0 do experimento, as ovelhas foram tratadas de acordo com o seguinte programa:
| Grupo | Número de animais | Formulação | Dose de 2DOPH* | Dose de ABA* |
| G1 | 6 | Nenhum tratamento (controle negativo) | 0 | 0 |
| G2 | 6 | F1 | 2 mg/kg | 0,2 mg/kg |
| G3 | 6 | F1 | 1 mg/kg | 0,1 mg/kg |
| G4 | 6 | F1 | 0,5 mg/kg | 0,05 mg/kg |
| G5 | 6 | F1 | 0,25 mg/kg | 0,025 mg/kg |
| G6 | 6 | F2 | 2 mg/kg | 0,2 mg/kg |
| G7 | 6 | F2 | 1 mg/kg | 0,1 mg/kg |
| G8 | 6 | F2 | 0,5 mg/kg | 0,05 mg/kg |
| G9 | 6 | F2 | 0,25 mg/kg | 0,025 mg/kg |
‘2-DOPH = 2-desoxoparaherquamide; ABA = abamectina [053]A Formulação F1 compreende 2-DOPH (10 mg/mL), ABA (1,0 mg/mL), glicerol formal (50 mg/mL), butil hidroxi tolueno (0,5 mg/mL), e triacetina (1096,8 mg/mL).
[054]Formulação F2 compreende 2-DOPH (10 mg/mL), ABA (1,0 mg/mL), glicerol formal (50 mg/mL), butil hidroxi tolueno (0,5 mg/mL), triacetina (400 mg/mL) e dicapriloato de propileno glicol (550,8 mg/mL).
[055]Dois animais de cada grupo foram sacrificados em cada um de dias 13, 14 e 15 do experimento. Órgãos gastrointestinais e amostras fecais foram analisadas para evidência de infestação parasítica restante.
Contagem de ovos fecais
| Grupo | Contagem de ovos média geométrica de grupo | % de eficácia |
| G1 | 11921,4 | |
| G2 | 0,9 | 99,99 |
| G3 | 0,0 | >99,99 |
| G4 | 1,1 | 99,99 |
| G5 | 37,6 | 99,68 |
| G6 | 0,0 | >99,99 |
| G7 | 0,9 | 99,99 |
| G8 | 0,0 | >99,99 |
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G9 I 11,3 I 99,90
Contagem total de vermes
| Grupo | Haemonchus contortus | Teladorsagia circumcincta | Trichostrongylus colubriformis | |||
| Média geométrica de contagem de vermes | % de eficácia | Média geométrica de contagem de vermes | % de eficácia | Média geométrica de contagem de vermes | % de eficácia | |
| G1 | 801,7 | 2208,4 | 2539,0 | |||
| G2 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 |
| G3 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 |
| G4 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 | 0,7 | 99,97 |
| G5 | 2,1 | 99,74 | 110,1 | 95,02 | 26,8 | 98,94 |
| G6 | 0,7 | 99,92 | 0,7 | 99,97 | 0,0 | >99,99 |
| G7 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 |
| G8 | 0,7 | 99,92 | 0,0 | >99,99 | 0,0 | >99,99 |
| G9 | 1,1 | 99,87 | 50,6 | 97,71 | 6,1 | 99,76 |
Exemplo 2 [056]O tratamento de linhagens resistentes de parasitas gastrointestinais em ovelhas.
[057]Ovelhas foram artificialmente infectadas com larvas L3 de Telado(Ostertagia) circumcincta e Trichostrongylus colubriformis e eficácia foi medida através de contagens de vermes totais no grupo de tratamento comparado ao grupo controle seguindo administração de tratamento. Os animais foram tratados como esboçado abaixo com os produtos referências comercialmente disponíveis incluídos para confirmar o perfil de resistência dos parasitas acima.
| Grupo de tratamento | Item teste / referência | Taxa de dose | Volume de dose | Rota | Freq. | Dia de tratamento | N°- de animais |
| T01 | Placebo (água da bica) | N/A | 0,20 ml_/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T02 | 2-DOPH plus Abamectina | 2 mg/kg 0,2 mg/kg | 0,20 ml_/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T03 | Albendazol | 3,8 mg/kg | 0,15 ml_/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T04 | Levam isol | 8 mq/kq | 0,20 ml/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T05 | Ivermectina | 0,2 mq/kq | 0,25 ml_/kg | Per os | Uma vez | Dia 10 | 10 |
[058]Todos os animais sofreram autópsia no Dia 15 após tratamento. Abomaso e intestinos delgados foram coletados para recuperação de vermes e estimativas de contagem de vermes totais. Média aritmética de grupo de contagens de verPetição 870180136641, de 01/10/2018, pág. 78/83
17/19 mes totais, valores-p e eficácias de tratamento de 2-DOPH / abamectina, albendazol, levamisol, e ivermectina contra linhagens resistentes de três nematódeos gastrointestinais em ovelhas (15 dias após tratamento).
Contagem total de vermes
| Grupo de tratamento | Variável | Teladorsagia circumcincta | Teladorsagia trifu reata | Trichostrongylus colubriformis |
| Controle negativo (T01) | Prevalência Faixa Média aritmética | 10/10 120-3024 1689,5 | 9/10 0-522 230,5 | 10/10 3040-5740 4160,0 |
| 2-DOPH / abamectina (T02) | Prevalência Faixa Média aritmética Valor-p (vsT01) | 0/10 0-0 0,0 <0,0001 | 0/10 0-0 0,0 <0,0001 | 0/10 0-0 0,0 <0,0001 |
| % de eficácia (média aritmética) | 100,00 | 100,00 | 100,00 | |
| Albendazol (T03) | Prevalência Faixa Média aritmética Valor-p (vsT01) | 10/10 80-3708 2184,4 0,1488 | 7/10 0-712 281,6 0,4526 | 10/10 1320-2660 1812,0 <0,0001 |
| % de eficácia (média aritmética) | NEGA | NEGA | 56,44 | |
| Levamisol (T04) | Prevalência Faixa Média aritmética Valor-p (vsT01) | 7/9 0-1020 292,8 0,0003 | 4/9 0-180 36,7 0,0083 | 9/9 300-1500 652,6 <0,0001 |
| % de eficácia (média aritmética) | 82,67 | 84,08 | 84,31 | |
| Ivermectina (T05) | Prevalência Faixa Média aritmética Valor-p (vsT01) | 10/10 680-3600 2093,2 0,2366 | 7/10 0-459 194,8 0,5990 | 10/10 400-4060 1860,0 <0,0001 |
| % de eficácia (média aritmética) | NEGA | 15,49 | 55,29 |
ANEG = eficácia negativa; eficácia não calculada como a contagem média foi maior no grupo tratado que no grupo controle (T01).
[059]O presente estudo mostra zero % de eficácia de ivermectina (que está na mesma classe de compostos como abamectina) contra Teladorsagia circumcincta; e 100% de eficácia da combinação de 2-DOPH / abamectina contra Teladorsagia circumcincta; por isso, está verificação é inesperada e imprevista.
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Exemplo 3 [060]O tratamento de linhagens resistentes de parasitas gastrointestinais em ovelhas [061]Ovelhas foram artificialmente infectadas com larvas L3 infecciosas em uma cultura mista contendo Haemonchus contortus, Teladorsagia spp. e Trichostrongylus spp., e eficácia foi medida por contagens de vermes totais no grupo de tratamento comparado ao grupo controle seguindo administração de tratamento. Animais foram tratados como esboçado abaixo com os produtos referências comercialmente disponíveis incluídos para confirmar o perfil de resistência dos parasitas aci ma.
| Grupo de tratamento | Item teste / Referência | Taxa de dose | Volume de dose | Rota | Freq. | Dia de tratamento | N°- de animais |
| T01 | Placebo (água da bica) | N/A | 0,2 ml_/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T02 | 2-DOPH plus Abamectina | 2 mg/kg 0,2 mg/kg | 0,2 ml_/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T03 | Albendazol | 3,8 mg/kg | 0,15 ml/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T04 | Levam isol | 8 mg/kg | 0,20 ml/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
| T05 | Ivermectina | 0,2 mg/kg | 0,25 ml/kg | Per os | Uma vez | Dia 0 | 10 |
[062]Todos os animais de estudo sofreram autópsia no Dia 15 após tratamento. Abomaso e intestinos delgados foram coletados parra recuperação de vermes e estimativas de contagem de vermes totais.
Contagem de vermes totais
| Grupo de tratamento | Variável | Haemonchus contortus | Teladorsagia spp (total)9 | Trich. Colubriformis |
| Controle negativo | Prevalência | 9/10 | 10/10 | 10/10 |
| (T01) | Faixa | 0-1660 | 20-3860 | 4250-6228 |
| Média aritmética | 844,0 | 1410,0 | 5103,8 | |
| 2-DOPH / | Prevalência | 0/10 | 5/10 | 1/10 |
| abamectina | Faixa | 0-0 | 0-400 | 0-20 |
| (T02) | Média aritmética | 0,0 | 78,0 | 2,0 |
| Valor-p (vsT01) | <0,0001 | 0,0005 | <0,0001 | |
| % de eficácia (média aritmética) | 100 | 94,47 | 99,96 | |
| Albendazol (T03) | Prevalência | 8/10 | 10/10 | 10/10 |
| Faixa | 0-320 | 160-1200 | 2600-5160 | |
| Média aritmética | 164,0 | 590,0 | 3828,0 | |
| Valor-p (vsT01) | <0,0001 | 0,0350 | <0,0001 |
Petição 870180136641, de 01/10/2018, pág. 80/83
19/19
| % de eficácia (média aritmética) | 80,57 | 58,16 | 25,00 | |
| Levamisol (T04) | Prevalência | 1/10 | 8/10 | 10/10 |
| Faixa | 0-20 | 0-160 | 2120-5800 | |
| Média aritmética | 2,0 | 52,0 | 4320,7 | |
| Valor-p (vsT01) | <0,0001 | 0,0004 | 0,0817 | |
| % de eficácia (média aritmética) | 99,76 | 96,31 | 15,34 | |
| Ivermectina (T05) | Prevalência | 8/10 | 10/10 | 10/10 |
| Faixa | 0-940 | 280-3800 | 3140-5920 | |
| Média aritmética | 442,0 | 1680,0 | 4510,0 | |
| Valor-p (vsT01) | 0,0020 | 0,6068 | 0,0761 | |
| % de eficácia (média aritmética) | 47,63 | NEG | 11,63 |
[063]Os exemplos acima mostram um adicional estudo demonstrando a alta eficácia da combinação de 2-DOPH / abamectina em face de resistência para a classe de compostos lactona macrocíclica.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Uso de 2-desoxoparaherquamide e abamectina CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar uma infestação endoparasitária em ovelhas, em que a combinação de 2-desoxoparaherquamida e abamectina está em uma razão de 10:1 para fornecer uma dose eficaz de 2desoxoparaherquamida variando de cerca de 0,25mg/kg a 2mg/kg e uma dose eficaz de abamectina variando de cerca de 0,025 mg/kg a 0,2 mg/kg.
- 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o endoparasita é um helminto.
- 3. Uso de 2-desoxoparaherquamide e abamectina, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para reduzir a frequência de genes de resistência de anti-helmíntico em populações de nematódeos trichostrongilóides, em que o referido medicamento tem uma razão de concentração de derquantel para abamectina a uma razão de 10:1.
- 4. Composição anti-helmíntica CARACTERIZADA pelo fato de compreender: (a) 10 mg/mL de 2-desoxoparaherquamide; e (b) 1 mg/mL de abamectina.
- 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de ainda compreender um carreador farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de ser para uso como um medicamento.
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