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BRPI0710943A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents

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Publication number
BRPI0710943A2
BRPI0710943A2 BRPI0710943-1A BRPI0710943A BRPI0710943A2 BR PI0710943 A2 BRPI0710943 A2 BR PI0710943A2 BR PI0710943 A BRPI0710943 A BR PI0710943A BR PI0710943 A2 BRPI0710943 A2 BR PI0710943A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
morpholinothieno
pyrimidin
indazol
pyrimidine
Prior art date
Application number
BRPI0710943-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Goldsmith
Adrian FOLKES
Stephen Shuttleworth
Irina S Chuckowree
Sally Oxenford
Nan Chi Wan
Georgette Castanedo
Janet Gunzner
Tim Heffron
Simon Mathieu
Alan Olivero
Bing-Yan Zhu
Daniel P Sutherlin
Original Assignee
Genentech Inc
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc, Hoffmann La Roche filed Critical Genentech Inc
Publication of BRPI0710943A2 publication Critical patent/BRPI0710943A2/pt

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Abstract

COMPOSTOS FARMACêUTICOS. Compostos das fórmulas la e lb e estereolsómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabólitos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis para inibição de quínases de lipídio, incluindo PI3K e para o tratamento de câncer mediado por quínases de lipídio. Métodos de uso de compostos de fórmula la e lb para diagnóstico ín vitro, in situ e in vivo, prevenção ou tratamento de tais distúrbios em células de mamífero ou condições patológicas associadas são divulgados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS FARMACÊUTICOS"
Prioridade da Invenção
O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos Número 60/795.048 que foi depositado em 26 de abril de 2006. O conteúdo todo do presente pedido provisório é aqui incorporado por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de piridimidina e seu uso como inibidores de 3-quinase de fosfatidil inositol (PI3K).
Antecedentes da Invenção
Fosfatidil inositol (aqui abreviado como "PI") é um de uma série de fosfolipídios encontrados em membranas celulares. Em anos recentes, se tornou claro que o Pl exerce um papel importante na transdução de sinal intracelular. Na década de 1980, descobriu-se que a quinase de PI3 (PI3K) era uma enzima a qual fosforila a posição 3 do anel de inositol do fosfatidil inositol (D. Whitman e outros, 1988, Nature, 332, 664).
A PI3K foi originalmente considerada como sendo uma enzima única, mas agora foi esclarecido que uma pluralidade de subtipos estão pre- sentes em PI3K. Cada subtipo tem seu próprio mecanismo para regulação de atividade. Três principais classes de PI3Ks foram identificadas com base em sua especificidade por substrato in vitro (B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol. Sei, 22, 267). Substratos para PIKs da classe I são PI, 4-fosfato de Pl (PI4P) e 4,5-fosfato de PI (PI (4,5)P2). PIKs da classe I são ainda divididas em dois grupos, classes Ia e Ib, em termos de seu mecanismo de ativação. PIKs da classe Ia incluem os subtipos ρ110α, ρ110β e ρ110δ de PIK, os quais transmitem sinais a partir de receptores quinase de tirosina-acoplados. PIK da classe Ib inclui um subtipo p110y ativado por um receptor proteína G- acoplado. Pl e PI(4)P são conhecidos como substratos para PIKs da classe II. PIKs da classe Il incluem os subtipos C2a, C2p e C2y de PIK, os quais são caracterizados por conter domínios C2 no C-término. O substrato para PIKs da classe Ill é PI apenas. Nos subtipos de PIK, os subtipos da classe Ia têm sido mais extensivamente investigados até o momento. Os três subtipos da classe Ia são heterodímeros de uma subunidade catalítica de 100 kDa e subunidades regulatórias de 85 kDa ou 55 kDa. As subunidades regulatórias contêm domínios SH2 e se ligam a resíduos de tirosina fosforilados por re- ceptores de fator de crescimento com uma atividade de quinase de tirosina ou produtos de oncogene, desse modo, induzindo à atividade de PI3K na subunidade catalítica p110, a qual fosforila seu substrato lipídico. Assim, os subtipos da classe Ia são considerados como estando associados à prolife- ração celular e carcinogênese.
Continua a existir uma necessidade por inibidores de quinase PI3 da classe I com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas a- perfeiçoadas. A via da quinase PI3/Akt/PTEN é, assim, um alvo atraente pa- ra desenvolvimento de fármacos para o câncer, uma vez que seria esperado que tais agentes inibam a proliferação, revertam a repressão de apoptose e superem a resistência a agentes citotóxicos em células cancerígenas. Inibi- dores de quinase PI3 foram reportados (Yaguchi e outros (2006) Jour. of the Nat. Câncer Inst. 98(8): 545-556; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070). Análogos de wortmanina têm atividade de quinase PI3 em mamíferos (US 6703414; WO 97/15658).
Sumário da Invenção
Agora, descobriu-se que uma nova classe de compostos de pi- rimidina fundida são inibidores eficazes de PI3K com propriedades físico- químicas e farmacocinéticas semelhantes a fármaco. Os compostos exibem seletividade por PIKs da classe Ia com relação à classe Ib, em particular pe- lo subtipo ρ110a.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona um com- posto o qual é uma pirimidina fundida da fórmula (Ia) ou (Ib): <formula>formula see original document page 4</formula>
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X é O ou S. Grupos R11 R2 e R3 são conforme definido aqui.
Outro aspecto da invenção proporciona uma composição farma- cêutica compreendendo um composto de tienopirimidina ou furanopirimidina das fórmulas Ia ou Ib e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composi- ção farmacêutica pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de agentes antiproliferativas, agentes antiinflamató- rios, agentes imunomodulatórios, fatores neurotróficos, agentes para o tra- tamento de doença cardiovascular, agentes para o tratamento de doença hepática, agentes antivirais, agentes para o tratamento de distúrbios sangüí- neos, agentes para o tratamento de diabetes e agentes para o tratamento de distúrbios de imunodeficiência.
Outro aspecto da invenção proporciona métodos de inibição de atividade da quinase PI3, compreendendo contato de uma quinase PI3 com uma quantidade inibitória eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Outro aspecto da invenção proporciona métodos de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio modulado por quinases PI3 com- preendendo administração, a um mamífero que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula Ia ou Ib ou um estereoi- sômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito ou sal farma- ceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo. Exemplos de tais doen- ças, condições e distúrbios incluem, mas não estão limitados a, distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, câncer, incluindo melanoma e outros cânce- res da pele), neurodegeneração, hipertrofia cardíaca, dor, enxaqueca, doen- ças neurotraumáticas, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovas- cular, mal de Alzheimer, fibrose cística, doenças virais, doenças auto- imunes, aterosclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, doenças relacionadas a hormônio, condições asso- ciadas ao transplante de órgãos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, condições associados à morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mielogênea crônica (CML), doença hepática, condições imunes patológicas envolvendo ativação de células T e distúrbios do CNS.
Outro aspecto da invenção proporciona métodos de prevenção ou tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo administra- ção, a um mamífero que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula Ia ou Ib ou um estereoisômero, isômero geomé- tricô, tautômero, solvato, metabólito ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais com- postos adicionais tendo propriedades anti-hiperproliferativas.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de uso de um composto da presente invenção para tratar uma doença ou condição modulada por quinase PI3 em um mamífero.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por quinase PI3 em um mamífero.
Outro aspecto da invenção inclui kits compreendendo um com- posto da fórmula Ia ou Ib ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautô- mero, solvato, metabólito ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, um recipiente e opcionalmente uma bula na embalagem ou rótu- lo indicando um tratamento.
Descrição Detalhada da Invenção
Compostos das fórmulas Ia e Ib são regioisômeros, isto é, eles diferem pela colocação do átomo X no sistema de anel fundido de tienopiri- midina (Χ = enxofre) ou furanopirimidina (Χ = oxigênio). As quatro formas regioisoméricas possíveis dos sistemas de anel abrangidas pelas fórmulas Ia e Ib são:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Compostos da invenção, assim, incluem os regioisômeros de cada um dos compostos de 4-morfolino tienopirimidina e 4-morfolino furano- pirimidina das fórmulas (Ia), (Ia'), (la") e (la'") e (lb), (Ib'), (lb") e (lb").
Definições
Conforme usado aqui, os termos "tratar" e "tratamento" se refe- rem a medidas de tratamento terapêutico e profilático ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou diminuir (reduzir) uma alteração fisiológica ou distúrbio indesejado, tal como o desenvolvimento ou disseminação de cân- cer. Para fins da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou deseja- dos incluem, mas não estão limitados a, alívio de sintomas, diminuição de extensão da doença, estado doentio estabilizado (isto é, não piora), retardo ou redução de progressão da doença, alívio ou paliação de um estado doen- tio e remissão (quer parcial ou total), quer detectável ou indetectável. "Tra- tamento" também pode significar sobrevivência prolongada quando compa- rado com a sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbio, bem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles nos quais a condição ou distúrbio tem de ser prevenida.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio em particular, (ii) atenua, alivia ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular ou (iii) pre- vine ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou dis- túrbio em particular descritos aqui. No caso de câncer, a quantidade terapeu- ticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir até algum ponto e, de pre- ferência, cessar) a infiltração de células cancerígenas em órgãos periféricos; inibir (isto é, reduzir até algum ponto e, de preferência, cessar) a metástase de tumor; inibir, até algum ponto, o crescimento do tumor; e/ou aliviar, até algum ponto, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Até o ponto em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar células cancerí- genas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxicos. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando o tempo para progressão da doença (TIP) e/ou determinando a proporção de resposta (RR).
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível química e/ou toxicologicamente com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero que está sendo tratado com a mesma.
Os termos "câncer" e "cancerígeno" se referem a ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crescimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais cé- lulas cancerígenas. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfói- des. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pul- mão de células não-pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fíga- do, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer vulval, câncer da tiróide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, bem como câncer de cabeça e pescoço.
Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem Er- lotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Mil- lennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozola (FEMARA®, Novartis), Imatinib mesilato (GLE- EVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracila), Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPA- MUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafamib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs) e Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes de alquilação, tais como tiotepa e CYTOXAN® ciclosfosfamida; alquil sulfona- tos, tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas, tais como ben- zodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilmelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotio- fosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozele- sina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; sarcodictilna; espongis- tatina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucila, clomafazina, cloro- fosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de oxido de mecloretamina, melphalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofos- famida, mostarda de uracila; nitrosuréias, tais como carmustina, clorozotoci- na, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimustina; antibióticos, tais como os antibióticos de enodiina (por exemplo, calicheamicina, especialmente ca- licheamicina gamai I e calicheamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinos- tatina e cromóforos de antibiótico de enodiina de cromoproteína relaciona- dos), aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dacti- nomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, ADRI- AMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino- doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e deoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromici- na, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como de- nopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pi- rimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; erogênios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testo- lactona; antiadrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repo- sitores de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevúlmico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; a- cetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinan; lonidainina; maitansinóides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenomet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podopfilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo polissacarídico PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razo- xano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretan; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ci- clofosfamida; tiotepa; taxóides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (Cremophor-isento), formulações de nanopartícula albumina-manipuladas de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhona-Poulenc Rorer, Antony, França); clorambucila; GEMZAR® (gemcita- bina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINA® (vinorelbina); novantrona; teniposí- deo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); i- bandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilomi- tina (DMFO); retinóides, tal como ácido retinóico; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos acima.
Também incluídos na definição de "agente quimioterapêutico" estão: (i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal sobre tumores, tais como antiestrogênios e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (in- cluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidróxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARES- TON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzi- ma aromatase, a qual regula a produção de estrogênio nas glândulas adre- nais tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fa- drozola, RTVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogênios, tais como flutamida, niluta- mida, bicalutamida, Ieuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um a- nálogo de citosina de nucleosídeo 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de quinase de proteína; (v) inibidores de quinase de lipídio; (vi) oligonucleotídeos anti- sentido, particularmente aqueles os quais inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas em proliferação anormal de células, tais co- mo, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas, tais como inibido- res de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapia genérica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rlL- 2; um inibidor de topoisomerase 1, tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogênicos, tal como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos acima. O termo "pró-fármaco", conforme usado no presente pedido, se refere a um precursor ou forma derivada de um composto da invenção que é menos citotóxica para as células comparado com o composto ou fármaco precursor e é capaz de ser enzimática ou hidroliticamente ativado ou conver- tido à forma precursora mais ativa. Veja, por exemplo, Wilman, "Prodrugs in Câncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, páginas 375- 382, 615ã Meeting Belfast (1986) e Stella e outros, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt e outros, (ed.), páginas 247-267, Humana Press (1985). Os pró-fármacos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, pró-fármacos con- tendo fosfato, pró-fármacos contendo tiofosfato, pró-fármacos contendo sul- fato, pró-fármacos contendo peptídeo, pró-fármacos D-aminoácido- modificados, pró-fármacos glicosilados, pró-fármacos contendo β-lactama, pró-fármacos contendo fenóxiacetamida opcionalmente substituída, pró- fármacos contendo fenilacetamida opcionalmente substituída, 5- fluorocitosina e outros pró-fármacos de 5-fluorouridina os quais podem ser convertidos ao fármaco citotóxico livre mais ativo. Exemplos de fármacos citotóxicos que podem ser derivatizados em uma forma de pró-fármaco para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, compostos da invenção e agentes quimioterapêuticos, tal como descrito acima.
Um "metabólito" é um produto produzido através de metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo. Metabólitos de um composto podem ser identificados usando métodos de rotina conhecidos na técnica e suas atividades determinadas usando testes tais como aqueles descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, re- dução, hidrólise, amidação, deamidação, esterificação, desesterificação, cli- vagem enzimática e semelhantes do composto administrado. Conseqüente- mente, a invenção inclui metabólitos de compostos da invenção, incluindo compostos produzidos através de um processo compreendendo contato de um composto da presente invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para proporcionar um produto metabólico do mesmo.
Um "lipossoma" é uma pequena vesícula composta de vários tipos de lipídios, fosfolipídios e/ou tensoativo a qual é útil para a distribuição de um fármaco (tal como os inibidores de quinase PI3 divulgados aqui e, opcionalmente, um agente quimioterapêutico) a um mamífero. Os compo- nentes dos Iipossomas estão comumente dispostos em uma formação em bicamada, similar à disposição lipídica de membranas biológicas.
O termo "quiral" se refere a moléculas as quais têm a proprieda- de de não superimpor o parceiro de imagem de espelho, enquanto que o termo "aquiral" se refere a moléculas as quais são passíveis de superimpo- sição sobre seu parceiro de imagem de espelho.
O termo "estereoisômeros" se refere a compostos os quais têm constituição química idêntica, mas diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
"Diastereômero" se refere a um estereoisômeros com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por e- xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e rea- tividades. Misturas de diastereômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta decomposição, tais como eletroforese e cromatografia.
"Enantiômeros" se refere a dois estereoisômeros de um compos- tos os quais são imagens de espelho não passíveis de superimposição um do outro.
Definições estereoquímicas e convenções usadas aqui geral- mente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., "Ste- reochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou qui- rais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende- se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção inclu- indo, mas não limitado a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos, tais como misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz po- larizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos DeL ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empre- gados para designar o sinal de rotação da luz de plano polarizada pelo com- posto, com (-) ou I significando que o composto é levo-rotatório. Um compos- to com prefixo (+) ou d é dextro-rotatório. Para uma determinadas estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens de espelho uns dos outros. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero e uma mistura de tais isômeros é freqüente- mente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiôme- ros a 50:50 é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, o qual pode ocorrer onde não haja estéreo-seleção ou estéreo-especificidade em uma reação ou processo químico. Os termos "mistura racêmica" e "racema- to" se referem a uma mistura equimolar das duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.
O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de diferentes energias os quais são interconversíveis via uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons (também co- nhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões via mi- gração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões através de reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
Um grupo alquila é um radical hidrocarboneto saturado de ca- deia reta ou ramificada o qual é não-substituído ou substituído. Tipicamente, ele é C1-C2O alquila, por exemplo, C1-C10 alquila, tal como C1-C6 alquila. C1- C6 alquila é, tipicamente, C1-C4 alquila. Ela pode ser, por exemplo, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2- propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n- pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2- butila (-C(CH3)2CH(CH3)2) ou 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3.
Quando um grupo alquila é substituído, ele traz, tipicamente, um ou mais substituintes R20 selecionados de halogênio, alcóxi, carbociclila, um grupo heterocíclico contendo N de 5 ou 6 elementos conforme definido abai- xo, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(O)R, S(O)mR e -CONR2, em que ca- da R é H, alquila não-substituída ou C3-C10 cicloalquila e m é 1 ou 2. Ele é, por exemplo, um grupo hidróxialquila, um grupo haloalquila ou um grupo - alqu-N(R4)(Rs) em que alqu é uma cadeia de alquileno e R4 e R5 formam, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos o qual inclui O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de N, S e O, o qual pode ser fundido a um anel de benzeno e o qual é não-substituído ou substituído.
Tipicamente, R20 é selecionado de halogênio, alcóxi, carbociclila, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos conforme definido abaixo, OH, CN, NR2, -COOR e -CONR2, em que cada R é H ou alquila não-substituída conforme definido acima. Ela é, por exemplo, um grupo haloalquila ou um grupo -alqu-N(R6)(R5) em que alqu é uma cadeia de alquileno e R4 e R5 formam, junto com o átomo de N ao qual eles estão pre- sos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos con- forme definido acima.
Um grupo alquileno é um grupo hidrocarboneto divalente satura- do não-substituído ou substituído, de cadeia reta ou ramificada. Tipicamente ele é C1-C8 alquileno, por exemplo, C1-C6 alquileno. De preferência, ele é C1- C4 alquileno, por exemplo, C2-C4 alquileno, tal como metileno, etileno, i- propileno, n-propileno, t-butileno, s-butileno ou n-butileno. Ele pode também ser pentileno, hexileno, heptileno, octileno e os vários isômeros com cadeia ramificada dos mesmos. Quando o grupo alquileno é substituído, ele é, tipi- camente substituído por um grupo R20 conforme definido acima.
Um grupo alquenila é um radical hidrocarboneto não-substituído ou substituído, de cadeia reta ou ramificada tendo um ou mais ligações du- pias. Tipicamente, ele é C2-C8 alquenila, por exemplo, C2-C6 alquenila, tal como alila, butenila, butadienila, pentenila ou hexenila. Quando o grupo al- quenila é substituído, ele é, tipicamente substituído por um grupo R20 con- forme definido acima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima.
Um grupo alquinila é um radical hidrocarboneto não-substituído ou substituído, de cadeia reta ou ramificada tendo uma ou mais ligações tri- plas. Tipicamente, ele é C2-C6 alquinila, por exemplo, C2-C6 alquinila, tal co- mo etinila, propinila ou butinila. Quando o grupo alquinila é substituído, ele é, tipicamente substituído por um grupo R20 conforme definido acima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima.
Um grupo haloalquila é um grupo alquila conforme definido aci- ma, substituído por um ou mais átomos de halogênio. Ele pode ser um grupo perhaloalquila, por exemplo, trifluorometila ou perfluorohexila.
Um halogênio é cloro, flúor, bromo ou iodo. Ele é, tipicamente, bromo ou iodo.
Um grupo alcóxi é tipicamente C1-C6 alcóxi, por exemplo, C1-C4 alcóxi, tal como metóxi, etóxi, i-propóxi, n-propóxi, t-butóxi, n-butóxi ou s- butóxi. Ele é não-substituído ou substituído, por exemplo, por um grupo R20 conforme definido acima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituí- da por um grupo R20 conforme definido acima ou por alquila a qual é não- substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima. Tipi- camente, ele é substituído por carbociclila, morfolino, OH, CN, NR2, -COOR ou -CONR2, em que cada R é H ou alquila não-substituída conforme definido acima.
Um grupo carbociclila é um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado não aromático, tipicamente tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Ele pode ser um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo C5-C10 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ci- clooctila. Um grupo carbociclila pode também ser não-substituído ou substi- tuído, por exemplo, por um grupo R20 conforme definido acima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima. Tipicamente, ele é substituído por alcóxi, morfolino, OH, CN, NR2, - COOR e -CONR2, em que cada R é H ou alquila não-substituída conforme definido acima.
O termo, "ciclila", conforme usado aqui, se refere a um grupo C3- C6 ciclo alquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohe- xila. Em particular, ciclila é um grupo ciclopropila.
Um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elemen- tos o qual inclui O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de N, S e O é não-substituído ou substituído e é, tipicamente, selecionado de morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina e tiomorfolina. Quando um grupo heterocí- clico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos conforme definido acima é substituído, ele é, tipicamente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2 ou 3 substituintes, tipicamente por 1 ou 2 substituintes. Tipi- camente, os substituintes são selecionados de alquila a qual é não- substituída ou substituída, alcóxi o qual é não-substituído ou substituído, - NR2, -N(R'")-alqu-OR, -alqu-OR, -O-alqu-OR, -alqu-C(0)NR2, -C(O)NR2, - alqu-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(0)-alqu-0R, -C(0)-N(R)-alqu-0R, - alqu-S(0)2R, -N(R)-alqu-OR, -alqu-NR'R", -N(Riu)-S(O)2R, S(O)2R", -alqu- N(R)-alqu-OR, -S(0)2-alqu-0R, um segundo grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos conforme definido acima, um grupo heteroarila contendo N de 5 ou 6 elementos o qual é não-substituído ou substituído e o qual pode ser fundido a um anel de benzeno, -COOR, -CONR2, oxo (=0), - SO2NR2, -S02-alqu-NR2 e -CO-alqu-OR, em que: alqu é uma cadeia de al- quileno conforme definido acima; Het é um grupo heteroarila contendo N de 5 ou 6 elementos definido aqui, o qual é não-substituído ou substituído; R é H ou alquila ou quando dois grupos R são ligados ao N eles podem formar, junto com o átomo de N, um grupo heterocíclico contendo N de 5 ou 6 ele- mentos conforme definido aqui o qual é não-substituído ou substituído; cada um de R' e R" é, independentemente H, alquila ou alcóxi; e R'" é alquila a qual é não-substituída ou substituída, por exemplo, por CF3, NR2, OR1 um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos conforme defi- nido aqui ou um grupo heteroarila contendo N de 5 ou 6 elementos conforme definido aqui, os referidos grupos heterocíclico e heteroarila sendo não- substituídos ou substituídos. Eles podem ser substituídos por um grupo R20 conforme definido acima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituí- da por um grupo R20 conforme definido acima.
Tipicamente, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos conforme definido acima é substituído por um grupo selecio- nado de alquila a qual é não-substituída ou substituída, alcóxi o qual é não- substituído ou substituído, um segundo grupo heterocíclico contendo N satu- rado de 5 ou 6 elementos conforme definido acima, um grupo heteroarila contendo N de 5 ou 6 elementos o qual é não-substituído ou substituído e o qual pode ser fundido a um anel de benzeno, -COOR, -CONR2, -CONR, oxo (=O), OH, -NSO2R, -SO2NR2 ou -CO(CH2)nOR em que R é H ou alquila, - NR'R", em que cada um de R' e R" é, independentemente, H, alquila ou al- cóxi e -SO2R'", em que R'" é alquila a qual é não-substituída ou substituída, por exemplo, por NR2 ou um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos conforme definido acima.
Mais tipicamente, um grupo heterocíclico saturado contendo N de 5 ou 6 elementos é substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila conforme definido acima a qual é não-substituída ou substituída (por exemplo, por R20 conforme definido acima), haloalquila conforme defini- do acima, alcóxi conforme definido acima o qual é não-substituído ou substi- tuído, halogênio, hidróxi, CN, nitro, amino, oxo (=0) e -NR1R" em que cada um de R' e R" é independentemente H ou alquila.
Um grupo heteroarila é um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais se- lecionados de O, N e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído. Ele é, tipicamente, um anel de 5 a 12 ele- mentos. Exemplos de um grupo heteroarila incluem grupos pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, indazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, indol, isoindol, 1,3-dihidro-indol-2-ona, piridina-2-ona, piridina, piridin-3-ol, imidazol, 1,3- dihidro-benzimidazolona, benzimidazola, benzotiazola, benzotiadiazola, qui- nolina, isoquinolina, quinoxalina, pirazolopiridina, aminopirazolinona, imida- zopiridina, pirimidina, piridazina, pirazina e isatina. Exemplos preferidos in- cluem grupos indazol, indol, pirazol e tetrazol. Esses grupos podem ser não- substituídos ou substituídos, por exemplo, por um grupo R20 conforme espe- cificado acima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima.
Um grupo heteroarila contendo N de 5 ou 6 elementos o qual pode ser fundido a um anel de benzeno é, tipicamente, selecionado de pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, indazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, indol, iso- indol, 1,3-dihidro-indol-2-ona, piridina-2-ona, piridina, piridin-3-ol, imidazol, 1,3-dihidro-benzimidazolona, benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, qui- nolina, isoquinolina, quinoxalina, pirazolopiridina, aminopirazolinona, imida- zopiridina, pirimidina, piridazina e pirazina. Quando tal grupo heteroarila é substituído, ele pode ser substituído por um grupo R20 conforme definido a- cima ou por alquila a qual é não-substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima.
Compostos Inibidores de Quinase PI3
A presente invenção proporciona pirimidinas fundidas as quais são compostos de 4-morfolino tienopirimidina e furanopirimidina e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por quinases PI3. Os compostos podem inibir isoformas p110, incluindo alfa, beta, gama e delta, como inibidores de pan. Os compostos podem ser inibidores seletivos da isoforma p110 através de inibição seletiva de uma das isoformas p110.
Mais especificamente, a presente invenção proporciona um composto o qual é uma pirimidina fundida das fórmulas Ia ou Ib: <formula>formula see original document page 19</formula>
na qual:
X é O ou S;
R1 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
R2 é H, halo ou C1-C6 alquila,
R4 e R5 formam, junto com o átomo de N ao qual eles estão pre- sos, um grupo selecionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidino- na, diazepano e 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano, grupo o qual é não- substituído ou substituído por -[(alqu)q-NR]r-S(0)2-(alqu)q-Z ou -C(0)-(alqu)q- S(O)2Z em que Z é R10 ou -NR11R12 ou por C1-C6 alquila não-substituída, Ndroxil-C1-C6 alquila, oxo (=0), -(alqu)q-OR, -C(O)-C(R1)2-N(R)2, -C(R)2- C(O)-N(R)2, -C(0)-(NR)q-(alqu)q-0R, -C(0)-ciclila, -C(O)R,-C(O)OR,-C(O)- Tet ou -NR13R14;
ou um de R4 e R5 é Ci-C6 alquila, -(alqu)q-Heterociclila ou - (alqu)q-OR e o outro é uma piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou heterociclila são não-substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila, -(alqu)q-OR ou -S(O)2 R10;
R é H ou C1-C6 alquila a qual é não-substituída; cada R1 é, independentemente, H ou C1-C6 alquila a qual é não- substituída ou os dois grupos R' formam, junto com o átomo de C ao qual eles estão presos, um grupo ciclila;
R10 é H, ciclila, C1-C6 alquila a qual é não-substituída ou CF3; R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 elementos contendo N contendo 0 ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de C1-C6 alquila, -S(O)2R10 e -(alqu)q-OR;
Tet é um grupo tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, grupo o qual é não-substituído ou substituído;
Heterociclila é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 ele- mentos contendo N contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
Ciclila é um grupo C3-C6 cicloalquila; cada q é independentemente 0 ou 1; r é 0 ou 1;
alqu é CrC6 alquileno; e
R3 é selecionado de:
(a) um grupo da seguinte fórmula:
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)q OR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, - S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR1 -NRC(O)N(R)2, CN, halo- gênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elemen- tos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não- substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila confor- me definido acima;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(i) quando X na fórmula (Ia) é S, então, R3 é outro que não um grupo indol ou 3-hidroxifenila;
(ii) quando X na fórmula (Ib) é S, então, R3 é outro que não um grupo indol;
(iii) na fórmula (Ia) apenas, quando XéSeR2éHeR3é inda- zol-4-ila, então, R4 e R5 não formam: (i) piperazina a qual é não-substituída ou substituída por um grupo selecionado de metila, -S(0)2Me, -S(0)2 NMe2, - alqu-OH, -alqu-OMe, -S(0)2-alqu-NMe2 e -S(0)2-alqu-morfolino; ou (ii) pipe- ridina a qual é substituída por um grupo selecionado de -S(O)2Me, -C(O)- NR-(alqu)q-OR, -NMe-S(O)2-Me, metila, piperidina e -NR13R14 em que um de R13 e R14 é -(alqu)q-OR.
Em uma modalidade, a invenção proporciona um composto o
qual é uma pirimidina fundida da fórmula (Ia'):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que:
X é O ou S;
Y é N ou -CH-;
R2 é H, halo ou C1-C6 alquila;
cada R' é, independentemente, H, C1-C6 alquila ou hidroxil-CrC6 alquila ou dois grupos R' sobre o mesmo átomo de carbono formam um gru- po oxo (=0); ou quando Y é N, dois grupos R1 sobre diferentes átomos de carbono juntos formam uma ligação em ponte de -CH2-;
cada R" é, independentemente, H ou C1-C6 alquila ou dois gru- pos R" sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=0); Zé R10 ou -(alqu)q-NR11R12;
R10 é H, um grupo C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila a qual é não- substituída ou CF3;
R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída e (alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos for- mam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 elementos contendo N- contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S; q é O ou 1;
r é 0 ou 1;
alqu é CrC6 alquileno; e R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula:
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, - S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -RC(O)N(R)2, CN, halogê- nio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-Ci0 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elemen- tos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não- substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila confor- me definido acima;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(i) R3 seja outro que não um grupo indol ou 3-hidroxifenila quan- do X é S;
(ii) Z é outro que não um grupo selecionado de Me, -(alqu)q- ΝΜβ2 e -alqu-morfolino quando o seguinte é satisfeito: Y é N, cada um de R1 e R" é H, R2 é H e R3 é indazol-4-ila;
(iii) Z é outro que não Me quando o seguinte é satisfeito: Y é - CH-, cada um de R' e R" é H, R2 é H e R3 é indazol-4-ila.
Em outra modalidade, a invenção proporciona um composto o qual é pirimidina fundida da fórmula (Ib'):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que:
X é O ou S;
Y é N ou -CH-;
R2 é H, halo ou C1-C6 alquila;
cada R' é, independentemente, H, C1-C6 alquila ou hidróxi-C1-C6 alquila ou dois grupos R' sobre o mesmo átomo de carbono formam um gru- po oxo (=0); ou quando Y é N, dois grupos R' sobre diferentes átomos de carbono juntos formam uma ligação em ponte de -CH2-;
cada R" é, independentemente, H ou C1-C6 alquila ou dois gru- pos R" sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=0);
Z é R10 Ou -(alqu)q-NR11R12;
R10 é H, um grupo C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila a qual é não- substituída ou CF3;
R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída e (alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos for- mam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo N contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S; q é O ou 1;
r é 0 ou 1;
alqu é C1-C6 alquileno; e R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula:
em que B é um anel de feniia o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR1 -SR, CH2OR1 -CO2R1 CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R,- S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -RC(O)N(R)2, CN1 halogê- nio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elemen- tos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não- substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila confor- me definido acima;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona um com- posto o qual é pirimidina fundida da fórmula (Ia") ou (Ib"):
<formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula>
em que
X é O ou S;
R2 é H, halo ou CrC6 alquila;
R4 é C1-C6 alquila,-(alqu)q-Heterociclila ou -(alqu)q-OR;
R5 é uma piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos piperazina, piperidina, pirro- lidina, sulfonilpirano ou Heterociclila são não-substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila, -(alqu)q-OR ou -S(O)2R10;
R é H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída;
R10 é H, um grupo C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila a qual é não- substituída ou CF3;
Heterociclila é um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 ele- mentos contendo N contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
q é O ou 1;
alqu é C1-C6 alquileno; e
R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula:
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR1 -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, - S(O)mN(R)2, -OC(O)R,
OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -RC(O)N(R)2, CN, halogênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3- C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é 0, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não- substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila confor- me definido acima;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
contanto que:
(i) quando X na fórmula (Ia) é S, então, R3 é outro que não uma indol ou grupo 3-hidroxifenila; e
(ii) quando X na fórmula (Ib) é S, então, R3 é outro que não um grupo indol.
Em R1, o grupos R4 e R5 formam, tipicamente, junto com o áto- mo N o qual eles estão presos, um grupo selecionado de piperidina, pipera- zina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepano e 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano. Tipicamente, o grupo formado por R4 e R5 é piperidina, piperazina ou pirroli- dina.
O grupo formado por R4 e R5 com o átomo N é não-substituído ou substituído por -[(alqu)q-NR]r-S(O)2-(alqu)q-Z ou por C1-C6 alquila não- substituída, oxo (=O), -(alqu)q-OR, -C(O)-C(R)2-N(R)2, -C(R)2-C(O)-N(R)2, - C(O)-(NR)q-(alqu)q-OR, -C(O)-ciclila -C(O)R, -C(O)OR ou -NR13R14.
Alternativamente, um de R4 e R5 é C1-C6 alquila, -(alqu)q- Heterociclila ou -(alqu)q-OR e o outro é uma piperazina, piperidina, pirrolidi- na, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos pipera- zina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo heterociclila são não- substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila, -(alqu)q-OR ou -S(O)2 R10.
Exemplos de heterociclila incluem piperidina, por exemplo, pipe- ridin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila ou piperidin-4-ila, em particular pipe- ridin-4-ila; morfolina; e pirrolidina, por exemplo, grupos pirrolidin-2-ila ou pir- rolidin-3-ila.
Exemplos de-[(alqu)q-NR]rS(0)2-(alqu)q-Z incluem -S(O)2R101 - S(OMalqu)q-NR11R12 e -(alqu)q-NR-S(0)2R10. Exemplos de -S(O)2R10 inclu- em -S(O)2 Me e -S(0)2-ciclopropila.
Exemplos de -C(OMaIqu)q-S(O)2Z incluem -O(O)-CH2 -S(O)2Me1 -C(O)-C(Me)2, -S(O)2Me e -C(O)-C(Me)2-S(O)2Me.
R10 é, tipicamente H, metila, propila (quer n-propila ou i-propila) ou CF3.
Exemplos de -S(0)2-(alqu)q-NR"R12 incluem -S(O)2-N(Me)2, - S(O)2-NHMe1 -S(O)2-N(Me)(CH2CH2OMe)1 -S(O)2-N(Me)(CH2CH2OH),
<formula>formula see original document page 27</formula>
Exemplos de -(alqu)q-NR-S(0)2R1° incluem -CH2NH(SO2Me), - CH2N(Me)(SO2Me)1 -NH-SO2Me e -N(Me)(SO2Me).
Exemplos de -(alqu)q-OR incluem -OH1 -OMe1 -CH2OH1 - CH2OMe1 -CH2CH2OMe1 -CH2CH2OH1 -CH2CH2CH2OMe e -CH2CH2CH2OH.
Exemplos de -C(O)-C(R1)2-N(R)2 incluem -C(O)-CH2-N(Me)2, - C(O)-CH2-NHMe, -C(O)-CH2-NH2, -C(O)-CHMe-N(Me)2l -C(O)-CHMe-NHMe, -C(O)-CHMe-NH2, -C(O)-C(Me)2-N(Me)2, -C(O)-C(Me)2-NHMe, -C(O)- C(Me)2-NH2,-C(0)-C(Me)2-NH2,
<formula>formula see original document page 27</formula>
Exemplos de -C(R)2-C(O)-N(R)2 incluem -C(Me)2-C(O)-NH2l - CH2-C(O)-NH2, -CHMe-C(O)-NH2, -C(Me)2-C(O)-NHMe, -CH2-C(O)-NHMe, - CHMe-C(O)-NHMe, -C(Me)2-C(O)-N(Me)2, -CH2-C(O)-N(Me) e -CHMe-C(O)- N(Me)2.
Exemplos de -C(0)-(NR)q-(alqu)q-0R quando cada q é 1 incluem -C(O)-N(Me)-CH2-OMe, -C(O)-N(Me)-CH2-OH, -C(O)-NH-CH2-OH e -C(O)- NH-CH2-OMe. Exemplos de -C(0)-(NR)q-(alqu)q-0R quando um q é 0 e o outro q é 1 incluem -C(O)-CH2-OMe, -C(O)-CH(Me)-OMe, -C(O)-C(Me) 2-OMe, - C(O)-CH2-OH1 -C(O)-CH(Me)-OH, -C(O)-C(Me)2-OH e -C(O)-CH(Me)-OMe.
Exemplos de -C(0)-ciclila incluem -C(0)-(ciclopropila).
Exemplos de -C(O)R incluem -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et e -C(O)-C(CH3)3.
Exemplos de -C(O)OR incluem -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt e -C(O)OC(CH3)3.
Na definição (a) para R3, o anel de fenila B é não-substituído (além do grupo Z) ou substituído. Quando ele é não-substituído, o grupo Z é o único substituinte. Z pode estar na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 sobre o anel feni- la. Tipicamente, ele está na posição 2, 3 ou 4, mais tipicamente na posição 3 ou 4. Z é, ainda mais tipicamente, outro que não H, de modo que a porção - BZ é um anel de fenila substituído. Exemplos específicos do grupo Z incluem -OH1 -CH2OH, F1 Cl, 1-hidroxietíla, -NHS(O)2Me, -NC(O)Me, -S(O)2NH2Me e -C(O)Me.
Quando o anel de fenila B é substituído, ele compreende, tipi- camente, além do grupo Z, um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila, alquenila, alquinila, CN, NO2, OR1, SR', NR12, C(O)R', SOR', SO2 R1, SO2NR12, NC(O)R' e CO2R', em que cada R1 é independentemente H ou C1- C6 alquila.
Na definição (b) para R3, o grupo heteroarila é não-substituído ou substituído. Ele é, tipicamente, selecionado de indazol, indol, piridina, pi- rimidina, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, imidazol e pirazol, cada um dos quais é ligado via qualquer átomo de C ou N disponíveis no anel. Por exemplo, um grupo indazol pode ser ligado como indazol-4-ila, indazol-5-ila ou índazol-6-ila. Pirimidina pode ser ligada como pirimidin-1-ila, pirimidina-2- ila, pirimidin-3-ila ou pirimidin-4-ila. Piridina pode ser ligada como piridin-1- ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila ou piridina-4-ila. Benzimidazol pode ser ligada via N como benzimidazol-1-ila. Quinolina pode ser ligada como quinolin-3-ila ou quinolin-4-íla. Isoquinolina pode ser ligada como isoquinolin-3-ila ou iso- quinolin-4-ila. Imidazol pode ser ligada via N como imidazol-1-ila. Se o grupo heteroarila é substituído, pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo Z, R20 conforme definido acima, alquila a qual é não-substituída ou substituída por um R20 conforme definido acima, qualquer grupo especificado acima como um substituinte adicional sobre o anel de fenila B e um grupo oxo (=0). Tipicamente, se substituído, o grupo heteroarila é substituído por OH, OMe, NH2, NMe2, F ou Cl. em um modalidade, o grupo heteroarila é não-substituído.
Na definição (c) para R3, o anel de benzeno é não-substituído ou substituído. Se é substituído, pode ser substituído por um ou mais substituin- tes selecionados de um grupo Z, R20 conforme definido acima, alquila a qual é não-substituída ou substituída por R20 conforme definido acima e qualquer um dos grupos especificados abaixo como um substituinte adicional sobre o anel de fenila Β. O grupo heteroarila ao qual o anel de benzeno é fundido é, em si, não-substituído ou substituído, por exemplo, por um grupo Z, R20 ou alquila a qual é não-substituída ou substituída por um grupo R20 conforme definido acima; por qualquer grupo especificado acima como uma opção pa- ra um substituinte adicional sobre o anel de fenila B; ou por um grupo o- xo(=0). Em uma modalidade, o anel de benzeno e o grupo heteroarila são não-substituídos.
Grupos incluídos nas definições (b) e (c) para R3, conforme defi- nido acima, incluem as estruturas a seguir:
<formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula>
em que cada R10 é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 acila, -C(O)NR1R", -S(O)tNR1R", arila, heteroarila, sulfonila e halogênio, em que R1 e R" são, cada independentemente, H ou CrC6 alquila e t é 1 ou 2; cada R11 é independentemente selecionado de -OR10 e -N(R10)2, em que R10 é conforme definido acima;
cada R12 é independentemente H, F ou CF3; cada W é independentemente selecionado de CR10 e N, em que R10 é conforme definido acima; e
W é selecionado de O, S e NR12, em que R12 é conforme defini- do acima.
Exemplos típicos de R3 incluem: <formula>formula see original document page 32</formula>
em que P é selecionado de H, -OR1-NR2, -CN, halo e C1-C6 alquila.
Tipicamente, em compostos da invenção, R3 toma a definição (a) ou (b) conforme definido acima.
Em um aspecto, a invenção proporciona um composto o qual é uma pirimidina fundida da fórmula (Ia1") ou (Ib'"):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que:
R2, R31X, Υ, Z, R' e R" são conforme definido acima para a fórmulas (Ia') e (Ib');
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que, na fórmula (Ia"') apenas:
(i) R3 é outro que não um grupo indol ou 3-hidroxifenila quando X e S; (ii) Z é outro que não um grupo selecionado de Me, -(alqu)q-NMe2 e -alqu-morfolino quando o seguinte é satisfeito: Y é N, cada um de R' e R" é H1 R2 é H e R3 é indazol-4-ila; e
(iii) Z é outro que não Me quando o seguinte é satisfeito: Y é -CH-, cada um de R1 e R" é H, R2 é H e R3 é indazol-4-ila.
Em um aspecto, a invenção proporciona um composto o qual é uma pirimidina fundida da fórmula (Ia) ou (Ib):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que:
X é O ou S;
R1 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
R2 é H, halo ou C1-C6 alquila;
R4 e R5 formam, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo selecionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidino-na, diazepano e 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano, grupo o qual é não-substituído ou substituído por -[(alqu)q-NR]rS(0)2-(alqu)q-Z ou -C(O)-(alqu)q-S(O)2Z em que Z é R10 ou -NR11 R12 ou por C1-C6 alquila não-substituída, Ndroxil-C1-C6 alquila, oxo (=O), -(alqu)q-OR, -C(O)-C(R1)2-N(R)2, -C(R)2-C(O)-N(R)2, -C(0)-(NR)q-(alqu)q-0R, -C(O)-ciclila, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)-Tet ou -NR13R14, contanto que, na fórmula (Ia) apenas, quando X é S e R2 é H e R3 é indazol-4-ila, o referido grupo é outro que não (i) piperazina, a qual é não-substituída ou substituída por um grupo selecionado de metila, -S(O)2Me, -S(O)2NMe2, -alqu-OH, -alqu-OMe, -S(0)2-alqu-NMe2 e -S(0)2-alqu-morfolino; e (ii) piperidina, a qual é substituída por um grupo selecionado de -S(O)2Me, -C(O)-NR-(alqu)q-0R, -NMe-S(O)2-Me, metila, piperidina e - NR13R14 em que um de R13 e R14 é -(alqu)q-OR;
ou um de R4 e R5 é CrC6 alquila, -(alqu)q-Heterociclila ou -(alqu)q-OR e o outro é uma piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou heterociclila são não-substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila, -(alqu)q-OR ou -S(O)2 R10;
R é H ou C1-C6 alquila a qual é não-substituída; cada R' é, independentemente, H ou C1-C6 alquila a qual é não-substituída ou os dois grupos R' formam, junto com o átomo de C ao qual eles estão presos, um grupo ciclila;
R10 é H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída ou CF3; R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo N- saturado contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de C1- C6 alquila, -S(O)2R10 e -(alqu)q-OR;
Tet é um grupo tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, grupo o qual é não-substituído ou substituído;
Heterociclila é um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
Ciclila é um grupo C3-C5 cicloalquila;
cada q é independentemente O ou 1;
r é O ou 1;
alqu é CrC6 alquileno; e
R3 é selecionado de:
(a) um grupo da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de Η, -OR1 -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR1 -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, CN, halo-gênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e 0,1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não-substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(i) quando X na fórmula (Ia) é S, então, R seja outro que não um grupo indol ou 3-hidroxifenila; e
(ii) quando X na fórmula (Ib) é S, então, R é outro que não um grupo indol.
Em um aspecto, a invenção proporciona um composto o qual é uma pirimidina fundida da fórmula (Ia1):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que:
X é O ou S;
Y é N ou -CH-;
R2 é H, halo ou d-C6 alquila;
cada R1 é, independentemente, H, C1-C6 alquila ou hidroxil-C1-C6 alquila ou dois grupos R' sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=O); ou quando Y é N, dois grupos R1 sobre diferentes átomos de carbono juntos formam uma ligação em ponte de -CH2-;
cada R" é, independentemente, H ou C1-C6 alquila ou dois grupos R" sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=O);
Z é R10 Ou -(alqu)q-NR11R12;
R10 é H, CrC6 alquila a qual é não-substituída ou CF3;
R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
q é O ou 1;
alqu é C1-C6 alquileno; e
R3 é selecionado de:
(a) um grupo da seguinte fórmula:
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, CN, halo-gênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e
S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não-substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(i) R3 seja outro que não um grupo indol ou 3-hidroxifenila quando X é S;
(ii) Z é outro que não um grupo selecionado de Me, -(alqu)q-ΝΜβ2 e -alqu-morfolino quando o seguinte é satisfeito: Y é N, cada um de R' e R" é H, R2 é H e R3 é indazol-4-ila;
(iii) Z é outro que não Me quando o seguinte é satisfeito: Y é -CH-, cada um de R' e R" é H, R2 é H e R3 é indazol-4-ila.
Em um aspecto, a invenção proporciona um composto o qual é pirimidina fundida da fórmula (Ib'):
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que:
X é O ou S;
Y é N ou -CH-;
R2 é H, halo ou C1-C6 alquila;
cada R' é, independentemente, H, C1-C6 alquila ou hidróxi-C1-C6 alquila ou dois grupos R' sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=O); ou quando Y é N, dois grupos R' sobre diferentes átomos de carbono juntos formam uma ligação em ponte de -CH2-;
cada R" é, independentemente, H ou C1-C6 alquila ou dois grupos R" sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=O);
Z é R10 ou -(alqu)q-NR11R12;
R10 é H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída ou CF3;
R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico saturado de 5 ou 6 elementos contendo N contendo 0 ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S;
q é 0 ou 1;
alqu é C1-C6 alquileno; e
R3 é selecionado de:
(a) um grupo da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR1 -SR1 CH2ORj -CO2R1 CF2OH1 CH(CF3)OH1 C(CF3)2OH1 -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2l -C(O)N(R)2l -NR2, -NRC(O)R1 -10 S(O)2N(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2l -NRS(O)MR, -NRC(O)N(R)2l CN1 halo-gênio e -NO2l em que cada R é independentemente selecionado de H1 C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2;
(b) um grupo heteroarila o qual contém 1,2, 3 ou 4 átomos de 15 nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não-substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um aspecto, a invenção proporciona um composto o qual é
uma pirimidina fundida da fórmula (Ia") ou (Ib"):
<formula>formula see original document page 38</formula> em que:
X é O ou S;
R2 é H, halo ou C1-C6 alquila;
R4 é C1-C6 alquila, -(alqu)q-Heterociclila ou -(alqu)q-OR;
R5 é uma piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos grupos piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou heterociclila são não-substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila, -(alqu)q-OR ou -S(O)2R10;
R é H, C1-C6 alquila, a qual é não-substituída;
R10 é H, C1-C6 alquila a qual é não-substituída ou CF3;
Heterociclila é um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, NeS;
q éO ou 1;
alqu é C1-C6 alquileno; e
R3 é selecionado de:
(a) um grupo da seguinte fórmula:
em que B é um anel de fenila o qual é não-substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, CN1 halo-gênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não-substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2; (b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não-substituído ou substituído; e
(c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não- substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(i) quando X na fórmula (Ia") é S, então, R3 é outro que não uma indol ou grupo 3-hidroxifenila; e
(ii) quando X na fórmula (lb") é S, então, R3 é outro que não um grupo indol.
Exemplos específicos de compostos da invenção incluem:
Tabela 1 a
<table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos das fórmulas Ia e Ib da invenção podem conter
centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas de tais formas estereoisoméricas dos compostos da invenção incluindo, mas não limitado a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos, tais como misturas racêmicas, formem parte da presente invenção.
Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da fórmula Ia e Ib incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas eis- e trans-, bem como misturas das mesmas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. Os isômeros posicionais simples e misturas de isômeros posicionais estão dentro do escopo da presente invenção.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral em particular não é especificada, então, todos os estereoi-sômeros são considerados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica é especificada por uma borda sólida ou linha pontilhada representando uma configuração em particular, então, esse estereoisômero é assim especificado e definido. Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas, com solventes far-maceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes e se pretende que a invenção abranja formas solvatadas e não solvatadas.
Os compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas tautoméricas e todas de tais formas são abrangidas dentro do escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de diferentes energias os quais são interconversí-veis via uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões via migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imi-na-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões através de reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção os quais são idênticos àqueles mencionados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento em particular, conforme especificado, são considerados dentro do escopo dos compostos da invenção e 30 seus usos. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36CI, 123I e 125I. Determinados compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou tecido em substrato. Isótopos tritiados (3H) e carbono-14 (14C) são úteis pela sua facilidade de preparo e detectabilidade. Ainda, substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade me-tabólica (por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzida) e, conseqüentemente, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Isótopos que emitem positron, tais como 15O, 13N, 11C e 18F1 são úteis para estudos de tomografia por emissão de positron (PET) para examinar a ocupação do receptor sobre o substrato. Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, através de substituição de um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.
Os compostos da invenção podem existir na forma de isômeros geométricos ou tautômeros, dependendo do tipo de grupo substituinte e esses isômeros, em formas separadas ou misturas dos mesmos, podem ser usados na presente invenção. Onde os compostos têm átomos de carbono assimétricos, formas de isômero óptico podem existir baseado em tais átomos de carbono. Todas as misturas e as formas isoladas desses isômeros ópticos podem ser usados na presente invenção.
Uma estratégia sintética adequada para a produção de compostos da invenção conforme definido acima emprega o precursor carboxaldeído da fórmula (IIa) ou (llb):
<formula>formula see original document page 81</formula> em que X e R2 são conforme definido acima. Começando a partir desse precursor, a síntese compreende realização, em qualquer ordem, de uma reação de acoplamento cruzado paládio-mediada (tipo Suzuki) e uma aminação redutiva. O processo compreende:
(a) tratamento de um composto da fórmula (IIa) ou (IIb):
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que X e R2 são conforme definido acima, com um ácido borônico ou és-ter do mesmo da fórmula R3B(OR15)2, no qual R3 é conforme definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, junto com o átomo de boro ao qual eles estão presos, um grupo éster boronato de pina-colato, na presença de um catalisador de Pd; e tratamento do composto resultante da fórmula (IIIa) ou (IIIb):
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que X, R2 e R3 são conforme definido acima, com uma amina da fórmula NHR4R5, na qual R4 e R5 são conforme definido acima, na presença de um agente de redução adequado; ou
(b) tratamento de um composto da fórmula (IIa) ou (IIb) conforme definido acima com uma amina da fórmula NHR4R5 em que R4 e R5 são conforme definido acima, na presença de um agente de redução adequado; e tratamento do composto resultante da fórmula (IVa) ou (IVb): <formula>formula see original document page 83</formula>
em que X, R2, R4 e R5 são conforme definido acima, com um ácido borônico ou éster do mesmo da fórmula R3B(OR15)2, na qual R3 é conforme definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, junto com o átomo de boro ao qual eles estão presos, um grupo éster boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de Pd.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona um processo para produção de um composto da invenção, conforme definido acima, processo o qual compreende tratamento de um composto da fórmula (IIIa) ou (lllb):
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que X, R2 e R são conforme definido acima, com uma amina da fórmula NHR4R5 na qual R4 e R5 são conforme definido acima, na presença de um agente de redução adequado.
O processo pode ainda compreender a produção do composto da fórmula (IIIa) ou (IIIb) através de tratamento de um composto da fórmula (IIa) ou (llb): <formula>formula see original document page 84</formula>
em que X e R2 são conforme definido acima, com um ácido borônico ou és-ter do mesmo da fórmula R3B(OR15)2, na qual R3 é conforme definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, junto com o átomo de boro ao qual eles estão presos, um grupo éster boronato de pina-colato, na presença de um catalisador de Pd.
A invenção ainda proporciona um processo para produção de um composto da invenção, conforme definido acima, processo o qual compreende tratamento de um composto da fórmula (IVa) ou (IVb):
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que X, R2, R4 e R5 são conforme definido acima, com um ácido borônico 10 ou éster do mesmo da fórmula R3B(OR15)2 na qual R3 é conforme definido acima e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos R15 formam, junto com o átomo de boro ao qual eles estão presos, um grupo éster boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de Pd.
O processo pode ainda compreender a produção do composto da fórmula (IVa) ou (IVb) através de tratamento de um composto da fórmula (IIa) ou (IIb): <formula>formula see original document page 85</formula>
em que X e R2 são conforme definido acima, com uma amina da fórmula NHR4R5 na qual R4 e R são conforme definido acima, na presença de um agente de redução adequado.
A etapa de aminação e a etapa de acoplamento cruzado Pd-mediada ocorrem sob condições convencionais. O catalisador de paládio pode ser qualquer um que é, tipicamente, usado para acoplamentos cruzados do tipo Suzuki, tal como PdCI2(PPhS)2. O agente de redução é, tipicamente, um borohidreto, por exemplo, NaBH(OAc)3, NaBR ou NaCNBK, em particular NaBH(OAc)3.
Compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) na qual R3 é um grupo 3- ou 4-hidroxifenila podem ser produzidos através de um processo o qual compreende:
(a) tratamento de um composto da fórmula (Va) ou (Vb):
<formula>formula see original document page 85</formula>
em que OR' é ligado na posição 3 ou 4 do anel de fenila ao qual ele está preso, R' é um grupo de proteção hidróxi e X e R2 são conforme definido a-cima, com uma amina da fórmula NHR4R5 em que R4 e R5 são conforme definido acima, na presença de um agente de redução adequado; e (b) remoção do grupo de proteção hidróxi. O agente de redução é, tipicamente, um borohidreto, por exem- plo, conforme especificado acima.
Exemplos de grupos de proteção hidróxi são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito em "Protective Groups in Organic Chemistry", Terceira Edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um acetal, um acetal substituído, um éster, um xantato, um éter ou um silil éter. O acetal é, de preferência, tetrahidropirano. O silil éter é, de preferência, tri-metil-silil éter, t-butil dimetil-silil éter, triisopropil-silil éter ou t-butildifenil-silil éter. Esses grupos de proteção são removidos através de técnicas convencionais.
Um composto da fórmula (Va) ou (Vb) conforme definido acima pode ser produzido através de um processo o qual compreende tratamento de um composto da fórmula (VIa) ou (Vlb):
<formula>formula see original document page 86</formula>
em que X, R2 e R' são conforme definido acima, com um agente de litiação, seguido por Ν,Ν'-dimetilformamida (DMF). A reação é, tipicamente, conduzida através da adição de uma solução do agente de litiação em um solvente orgânico não polar, por exemplo, um solvente de hidrocarboneto, tal como hexano, a uma suspensão do composto de fórmula (VI) em um solvente or- gânico, tal como tetrahidrofurano (THF). Se THF é usado, a adição ocorre em baixa temperatura, de cerca de -78°C. O agente de litiação é, tipicamente, um alquil lítio, por exemplo, n-butil lítio.
Um composto da fórmula (VIa) ou (VIb) conforme definido acima pode ser produzido através de um processo o qual compreende tratamento de um composto de fórmula (Vila) ou (Vllb): O
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que X e R são conforme definido acima, com um ácido borônico da fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que R1 e R15 são conforme definido acima, na presença de um catalisador de paládio. A reação é conduzida sob condições convencionais para uma reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki, por exemplo, conforme descrito acima.
Uma pirimidina fundida da invenção pode ser convertida a um sal farmaceuticamente aceitável e um sal pode ser convertido ao composto livre através de métodos convencionais. A frase "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, tais como ácido metano-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etano-sulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico.
Sais exemplificativos incluem, mas não são limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, ácido fosfórico, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido cítrico, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisi-nato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, gluta-mato, metano-sulfonato (mesilato), etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis -(2-hidróxi-3-naftoato)).
Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra modalidade, tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto precursor. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íons. Conseqüentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.
Se o composto da invenção é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metano-sulfônico, ácido fosfórico e semelhantes ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxáli-co, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa hidróxi ácido, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, a ácido sulfônico, tal como ácido p-tolueno sulfônico ou ácido etano-sulfônico ou semelhantes.
Se o composto da invenção é um ácido, o sal farmaceuticamen- te aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso ou semelhante. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não estão limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primária, secundária e terciária e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
Tipicamente, o sal é um mesilato, um cloridrato, um fosfato, um benzeno-sulfonato ou um sulfato. Mais tipicamente, o sal é um mesilato ou um cloridrato.
Os sais, por exemplo, sais com qualquer um dos ácidos inorgânicos ou orgânicos mencionados acima, podem ser monossais ou bis-sais. Assim, por exemplo, o sal mesilato pode ser o monomesilato ou o bis-mesilato.
Uma pirimidina fundida da invenção e seus sais podem existir como um solvato ou um hidrato. Um "solvato" se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.
Atividade Biológica
Descobriu-se, em testes biológicos, que os compostos da presente invenção são inibidores de quinase PI3. Determinação da atividade de quinase PI3 de um composto da presente invenção é possível através de uma série de métodos de detecção direta e indireta. Determinados compostos exemplificativos descritos aqui foram preparados, caracterizados e ensaiados com relação à sua atividade de ligação à PI3K (Exemplo 7). Determinados compostos exemplificativos da invenção tinham valores de IC50 de atividade de ligação à PI3K de menos de 50 μΜ.
Os compostos da presente invenção podem inibir isoformas de subunidade catalítica p110, incluindo alfa, beta, gama e delta como pan inibidores. Determinados compostos de antígeno podem ser inibidores seletivos da isoforma p110 através de inibição seletiva de uma das isoformas p110, alfa, beta, gama ou delta. Um inibidor seletivo de p110 pode aliviar o risco de toxicidade em virtude de toxicidades potenciais associadas à inibição de outras isoformas p110. Determinados compostos da invenção podem ser pan inibidores de isoforma p110 por possuírem ligação significativa a duas ou mais das isoformas p110.
A ligação de compostos da invenção das Tabelas 1a e 1b acima a preparados purificados de isoformas p110 alfa, beta, delta e gama foi medida através de um Ensaio de Proximidade por Cintilação (SPA) para determinar a atividade de ligação (IC50 μιηοΙ) e seletividade de ligação de isoformas beta, delta e gama com relação a alfa (Exemplo 8). Esses valores são expressos na Tabela 2.
Um composto da presente invenção pode ser usado como um inibidor de quinase PI3, em particular da classe Ia de quinase PI3. Os compostos são, tipicamente, seletivos para quinases da classe Ia com relação à classe Ib e exibem, tipicamente, uma seletividade de 20 vezes por quinases PI3 da classe Ia com relação à classe lb. Em particular, os compostos são seletivos para a isoforma p110 alfa.
Conseqüentemente, um composto da presente invenção pode ser usado para tratar uma doença ou distúrbio originário de crescimento, função ou comportamento celular anormal. Tal crescimento, função ou comportamento celular anormal está, tipicamente, associado à quinase PI3. E-xemplos de tais doenças e distúrbios são discutidos por Drees e outros em Expert Opin. Ther. Patents (2004), 14(5): 703-732. Esses incluem câncer, distúrbios imunes, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúr-30 bios endócrinos/metabólicos e distúrbios neurológicos.
Exemplos de distúrbios endócrinos/metabólicos incluem diabetes e obesidade. Exemplos de cânceres os quais os presentes compostos podem ser usados para tratar incluem leucemia, tumores cerebrais, câncer renal, câncer gástrico e câncer da pele, bexiga, mama, útero, pulmão, cólon, próstata, ovário e pâncreas. Um paciente humano ou animal sofrendo de um distúrbio imune, câncer, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, um distúrbio endócrino/metabólico ou um distúrbio neurológico pode, assim, ser tratado através de um método compreendendo a administração, ao mesmo, de um composto da presente invenção conforme definido acima. A condição do paciente pode, desse modo, ser melhorada ou aliviada.
Doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, mal de Alzheimer, fibrose cística, doença viral, doenças auto-imunes, aterosclerose, restenose, psoría-se, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, uma doença relacionada a hormônio, condições associadas ao transplante de órgãos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proli-ferativos, doenças infecciosas, condições associadas à morte celular, agregação plaquetária trombina-induzida, leucemia mielogênea crônica (CML), doença hepática, condições imunes patológicas envolvendo ativação de células T e distúrbios do CNS em um paciente. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um composto da fórmula Ia ou Ib e um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto da fórmula Ia ou Ib está presente em uma quantidade para inibir detec-tavelmente a atividade de quinase PI3.
Cânceres os quais podem ser tratados de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer de mama, ovário, coluna, próstata, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, queratocantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não-pequenas (NSCLC), carcinoma de pulmão de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma do rim, distúrbios mie-lóides, distúrbios linfóides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, colorretal, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, Hodgkin1S e leucemia.
Doenças cardiovasculares as quais podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, restenose, cardiomegalia, aterosclerose, enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva.
Doenças neurodegenerativas as quais podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e isquemia cerebral e doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade por glutamato e hipóxia.
Doenças inflamatórias as quais podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato e reações de hipersensibi-Iidade retardada.
Além de possuir potência bioquímica, um composto da invenção exibe propriedades físico-químicas e farmacocinéticas as quais o torna particularmente bem adaptado para uso como fármaco. Isso é mostrado, por e-xemplo, nos resultados dos ensaios biológicos descritos no Exemplo 5 o qual segue. Em particular, o composto possui alta solubilidade em água em um pH fisiológico; a solubilidade é maior do que 100 μΜ. Alta solubilidade em um pH fisiológico é desejável, uma vez que ela promove a biodisponibili-dade.
O composto também possui alta estabilidade metabólica, conforme mostrado, em particular, pelo ensaio de desobstrução de hepatócito descrito no Exemplo 2, no qual foi mostrado que o composto tem baixa desobstrução de hepatócito. Baixa desobstrução de hepatócito se correlaciona com uma baixa proporção de metabolismo no fígado. Portanto, pode ser observado que o composto da presente invenção possui propriedades físico- químicas e farmacocinéticas aperfeiçoadas, ao mesmo tempo em que retém a potência bioquímica como um inibidor de quinase PI3.
Um composto da presente invenção pode ser administrado em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou filme, soluções ou suspensões líquidas ou parenteralmente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. O composto pode, portanto, ser fornecido através de injeção ou infusão.
A dosagem depende de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso e condição do paciente e a via de administração. Dosagens diárias podem variar dentro de amplos limites e serão ajustadas aos requisitos individuais em cada caso em particular. Tipicamente, contudo, a dosagem adotada para cada via de administração quando um composto é administrado sozinho a seres humanos adultos é de 0,0001 a 50 mg/kg, mais comumente na faixa de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,01 a 1 mg/kg. Tal dosagem pode ser fornecida, por exemplo, de 1 a 5 vezes ao dia. Para injeção intravenosa, uma dose diária adequada é de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, de preferência de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária pode ser administrada como uma única dosagem ou de acordo com um esquema de dose dividido.
Tipicamente, uma dose para tratar pacientes humanos pode oscilar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de um composto da invenção. Uma dose típica pode ser cerca de 100 mg a cerca de 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez ao dia (QID), duas vezes por dia (BID) ou mais freqüentemente, dependendo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto em particular. Além disso, fatores de toxicidade podem influenciar a dosagem e o regime de administração. Quando administração oralmente, a pílula, cápsula ou comprimido pode ser ingerido diariamente ou menos freqüentemente durante um período de tempo especificado. O regime pode ser repetido durante uma série de ciclos de terapia.
Um composto é formulado para uso como uma composição far- macêutica ou veterinária também compreendendo um veículo ou diluente farmacêutica ou veterinariamente aceitável. As composições são, tipicamente, preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farmacêutica ou veterinariamente adequada. O composto pode ser administrado em qualquer forma convencional, por exemplo, como segue:
A) oralmente, por exemplo, como comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, trociscos, comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, soluções líquidas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em a-gentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de coloração e agentes conservantes de forma a proporcionar preparados farmaceuticamente elegantes e palatáveis.
Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos os quais são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho, amido de batata, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; agentes de lubrificação, por exemplo, sílica, magnésio ou estearato de cálcio, ácido esteárico ou talco; misturas efervescentes; matérias corantes, adoçantes, agentes de umedecimento, tais como lecitina, polisorbatos ou Iauril sulfato. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material com retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Tais preparados podem ser fabricados de uma maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, formação de comprimido, revestimento com açúcar ou revestimento com filme.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina moles, em que o ingrediente ativo está presente como tal ou misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação das suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes de dispersão ou umedecimento podem ser fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por e-xemplo, lecitina ou os produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou os produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenóxi cetanol ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexi-tol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano.
As referidas suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidróxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetí-lico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes de flavorização podem ser adicionados para proporcionar um preparado oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersíveis adequados para o preparo de uma suspensão aquosa através da adição de água para proporcionar o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, adoçantes, flavorizantes e agentes de coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes de emulsifi-cação adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanta, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, Iecitina de soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos, anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etile-no, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Em particular, um xarope para pacientes diabéticos pode conter, como veículos, apenas produtos, por exemplo, sorbitol, os quais não metabolizam em glicose ou os quais metabolizam apenas uma quantidade muito pequena de glicose.
Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e de coloração.
B) Parenteralmente, quer subcutânea ou intravenosa ou intramuscular ou intra-esternalmente ou através de técnicas de infusão, na forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles a-gentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados os quais foram mencionados acima. O preparado injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente farmaceuticamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol.
Dentre os veículos e solventes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, encontram uso no preparo de injetáveis.
C) Através de inalação, na forma de aerossóis ou soluções para nebulizadores.
D) Retalmente, na forma de supositórios preparados através de mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido em temperatura comum, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
E) Topicamente, na forma de cremes, pomadas, geléias, colírios, soluções ou suspensões.
F) Vaginalmente, na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo, além do ingrediente ativo, veículos tal como é conhecido na técnica como sendo apropriado.
Preparados com liberação sustentada de um composto da invenção podem ser feitos. Exemplos adequados de preparados com liberação sustentada incluem matrizes semi-permeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto da fórmula Ia ou Ib, matrizes as quais estão na forma de artigos formatados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. E-xemplos de matrizes com liberação sustentada incluem poliésteres, hidro-géis (por exemplo, (poli)-2-hidroxietil-metacrilato ou álcool (poli)vinílico, poli- lactídeos (Patente U.S. N- 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-1-glutamato, acetato de etileno-vinila não degradável, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradáveis, tal como LUPRON DEPO® (mi-croesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Um composto da invenção pode ser empregado sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui, tal como um distúrbio hiperproliferativo (por exemplo, câncer). Em determinadas modalidades, um composto da invenção é combinado em uma formulação farmacêutica combinada ou regime de dosagem como terapia combinada com um segundo composto que tem propriedades anti-hiperproliferativas ou que é útil para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo (por exemplo, câncer). O segundo composto da formulação farmacêutica ou regime de dosagem combinado tem, de preferência, atividades complementares ao composto da invenção, de modo que eles não afetam adversamente um ao outro. Tais compostos estão, adequadamente, presentes em combinação em quantidades que são eficazes para as finalidades pretendidas. Em uma modalidade, uma composição da presente invenção compreende um composto da invenção em combinação com um agente quimioterapêutico, tal como descrito aqui.
As terapias combinadas podem ser administradas como um regime simultâneo ou seqüencial. Quando administrada seqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui co-administração, usando formulações distintas ou uma única formulação farmacêutica e administração consecutiva em qualquer ordem em que, de preferência, há um período de tempo, enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos exercem simultaneamente suas atividades biológicas.
Dosagens adequadas para qualquer um dos agentes co-administrados são aquelas presentemente usadas e podem ser diminuídas em virtude de ação combinada (sinergia) do agente recentemente identificado e outros agentes quimioterapêuticos ou tratamentos. A invenção será descrita adicionalmente nos exemplos os quais seguem.
Exemplo 1A Procedimentos Sintéticos Gerais
Os procedimentos gerais A, B e C a seguir são referidos nos E-xemplos e Exemplos de Referência subseqüentes.
A) Acoplamento de Suzuki
<formula>formula see original document page 99</formula>
2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina ou 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina substituída foi combinada com 1,5 equivalentes de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (alternativamente, uma variedade de ácidos borônicos ou ésteres borônicos pode ser usada em lugar do éster indazol borônico indicado) e dissolvida em 3,0 equivalentes de carbonato de sódio como uma solução a 1 molar em água e um volume igual de acetonitrila. Em alguns casos, acetato de potássio foi usado em lugar de carbonato de sódio para ajustar o pH da camada aquosa. A reação foi, então, aquecida para entre 140-150°C sob pressão em um reator com microondas Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) durante 10 a 30 minutos. Os conteúdos foram extraídos com acetato de etila. Após evaporação da camada orgânica, o produto foi purificado sobre sílica ou através de HPLC de fase reversa.
B) Acoplamento de Amida <formula>formula see original document page 100</formula>
2-Cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina ou 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-cl]pirimidina é tratada com 1,5 eq de HATU, 3 eq de amina e 3 eq de DIPEA em DMF para uma concentração de aproximadamente 0,1 Μ. A reação é agitada até completa e extraída em acetato de etila com solução saturada de bicarbonato uma vez. A camada orgânica é seca, filtrada e concentrada para proporcionar o intermediário bruto.
C) Aminação Redutiva
<formula>formula see original document page 100</formula>
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído ou 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído foi dissolvido para uma concentração de 0,2 M em dicloroetano. A essa solução, foram adicionados 1,5 a 2,0 equivalentes de uma amina, 10 equivalentes de trimetilortofonato e 1 equivalente de ácido acético. A mistura foi deixada agitar durante 2-6 horas antes da adição de 1,5 equivalente de triacetoxiborohidreto de sódio. Após 12 a 16 horas de agitação, a reação foi entornada em bicarbonato de sódio saturado e extraída várias vezes com acetato de etila. Esse intermediário foi ainda purificado sobre sílica-gel ou usado bruto na próxima reação.
Outros Procedimentos Sintéticos Gerais
Exemplo 1B
D) Remoção do grupo t-butóxicarbonila (BOC)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Dez ou mais equivalentes de HCI a 4N em dioxano, com ou sem diclorometano como um co-solvente, são adicionados ao material de iniciação (esquema geral mostrado acima, mas bases similares também usadas). Aquecimento até 40°C durante várias horas é ocasionalmente requerido para remover o grupo Boc. A reação é concentrada até secagem e usada bruta na reação subseqüente.
E) Reações de Acoplamento de Suzuki
<formula>formula see original document page 101</formula>
Geralmente, 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina substituída 14 (1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (1,7 eq) (ou outro ácido borônico/éster) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,1 eq) em solução aquosa de KOAc a 1M (3 eq) e um volume igual de acetonitrilo (3 eq) foram aquecidos para 100°C em um reator com microondas vedado durante 10-15 min. Quando de término, os conteúdos são extraídos com acetato de etila ou outro solvente orgânico. Após evaporação da camada orgânica, o produto pode ser purificado sobre sílica ou através de HPLC de fase reversa.
Exemplo de Referência 1: 2,4-Dicloro-tienof3,2-d1pirimidina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metila (13,48 g, CO9CH.
<formula>formula see original document page 102</formula>
85,85 mmoles) e uréia (29,75 g, 5 eq.) foi aquecida a 190°C durante 2 horas.
A mistura de reação quente foi, então, entornada sobre solução de hidróxido de sódio e qualquer material insolúvel removido através de filtração. A mistura foi, então, acidificada (HCI, 2N) para proporcionar 1H-tieno [3,2-d]pirimidina-2,4-diona como um precipitado branco, o qual foi coletado através de filtração e seco ao ar (9,49 g, 66%). 1H RMN (400 M Hz, d6-DMSO) 10 6,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,2 Hz), 11,60-11,10 (2H, br, s).
Uma mistura de 1H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona (9,49 g, 56,49 mmoles) e oxicloreto de fósforo (150 mL) foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi, então, esfriada e entornada sobre gelo/água com agitação vigorosa proporcionando um precipitado. A mistura 15 foi, então, filtrada para proporcionar 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco (8,68 g, 75%). 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) 7,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Exemplo de Referência 2: 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina (8,68 g, 42,34 mmoles), morfolina (8,11 mL, 2,2 eq.) e metanol (150 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi, então, filtrada, lavada com água e metanol, para proporcionar o composto do título como um sólido branco (11,04 g, 100%).
1H RMN (400 M Hz, d6-DMSO) 3,74 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,90 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Exemplo de Referência 3:
2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-Carbaldeído
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (65) (1,75 g, 6,85 mmoles) em THF seco (40 mL) a -78°C foi adicionada uma solução a 2,5M de nBuLi em hexano (3,3 mL, 1,2 eq.). Após agitação durante 1 hora, Ν,Ν-dimetilformamida seca (796 μL, 1,5 eq.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a -78°C e então, lentamente aquecida para a temperatura ambiente. Após mais 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação entornada sobre gelo/água, proporcionando um precipitado amarelo. Esse foi coletado através de filtração e seco ao ar para proporcionar o composto do título (1,50 g, 77%).
1H RMN (400 M Hz, d6-DMSO) 3,76 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,95 (4H, t, J = 4,9 Hz), 8,28 (1H, s), 10,20 (1H, s).
2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído foi preparado de uma maneira análoga começando com 2-aminotiofen-3-carboxilato de metila.
2-Cloro-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído foi também preparado de maneira análoga começando com etil éster de ácido 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo de Referência 4:
4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-1H-indazol
Processo 1 A uma solução de 2-metil-3-nitroanilina (2,27 g, 14,91 mmoles) em ácido acético (60 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (1,13 g, 1,1 eq.) em água (5 mL). Após 2 horas, a solução vermelho profundo foi entornada sobre gelo/ água e o precipitado coletado através de filtra-5 ção para proporcionar 4-nitro-1H-indazol (1,98 g, 81 %).
Uma mistura de 4-nitro-1H-indazol (760 mg, 4,68 mmoles), paládio sobre carvão (10%, cat.) e etanol (30 mL) foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 4 horas. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite e o solvente removido in vácuo para proporcionar 1H-indazol-4-ilamina (631 mg, 100%).
Uma solução aquosa de nitrito de sódio (337 mg, 4,89 mmoles) em água (2 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 1H-indazol-4-ilamina (631 mg, 4,74 mmoles) em ácido clorídrico a 6M (7,2 mL) abaixo de 0°C. Após agitação durante 30 minutos, tetrafluoroborato de sódio (724 15 mg) foi adicionado. A mistura de reação se tornou muito viscosa e foi filtrada e lavada rapidamente com água para proporcionar 1 H-indazol-4-diazônio, sal de tetrafluoroborato (218 mg, 20%) como um sólido vermelho profundo.
Metanol seco (4 mL) foi purgado com argônio durante 5 minutos. A esse, foi adicionado 1 H-indazol-4-diazônio, sal de tetrafluoroborato (218 mg, 0,94 mmol), bis-pinacolato diboro (239 mg, 1,0 eq.) e cloreto de ifenilfos- fino)ferroceno]paládio (II) (20 mg). A mistura de reação foi agitada durante 5 horas e, então, filtrada através de celite. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida para proporcionar o composto do título desejado (117mg).
Processo 2
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 3-bromo-2-metil anilina (5,0 g, 26,9 mmoles) em clorofórmio (50 mL) foi adicionado acetato de potássio (1,05 eq., 28,2 mmoles, 2,77 g). Anidrido acético (2,0 eq., 53,7 mmoles, 5,07 mL) foi adicionado com concorrente resfriamento em gelo-água. A mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, tempo após o qual um sólido gelatinoso branco se formou. 18-Crown-6 (0,2 eq., 5,37 mmoles, 1,42 g) foi, então, adicionado, seguido por nitrito de isoamila (2,2 eq., 59,1 mmoles, 7,94 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi dividida entre clorofórmio (3 χ 100 mL) e carbonato de sódio hidrogenado saturado aquoso (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), separados e secos (MgSO4).
O produto bruto foi evaporado sob sílica e purificado através de cromatografia eluindo com EtOAc-petrol a 20%-^40% para proporcionar 1(4-bromo-indazol-1-il)-etanona (A) (3,14 g, 49%) como um sólido alaranjado e 4-bromo-1H-indazol (B) (2,13 g, 40%) como um sólido pálido alaranjado. A 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) 2,80 (3H, s), 7,41(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, 7 = 7,8 Hz). B: 1H RMN (400 M Hz, CDCI3) 7,(1H, t, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,11(1H, s), 10,20 (1H,br s).
A uma solução de 1-(4-bromo-indazol-1-il)-etanona (3,09 g, 12,9 mmoles) em MeOH (50 mL) foi adicionado HCI aquoso a 6N (30 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 h. O MeOH foi evaporado e a mistura dividida entre EtOAc (2 χ 50 mL) e água (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), separadas e secas (MgS04). O solvente foi removido através de evaporação sob pressão reduzida para proporcionar 4-bromo-1H-indazol (2,36 g, 93%).
A uma solução de 4-bromo-1H-indazol (500 mg, 2,54 mmoles) e bis(pinacolato)diboro (1,5 eq., 3,81 mmoles) em DMSO (20 mL) foi adicionado acetato de potássio (3,0 eq., 7,61 mmoles, 747 mg; seco em uma pistola de secagem) e PdCl2(dppf)2(3 moles %, 0,076 mmoles, 62 mg). A mistura foi desgaseificada com argônio e aquecida a 80°C durante 40h. A mistura de reação foi deixada esfriar e dividida entre água (50 mL) e éter (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), separadas e secas (MgSO4). O material bruto foi purificado através de cromatografia eluindo com EtOAc-petrol a 30% → 40% para proporcionar uma mistura inseparável a 3:1 de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (369 mg, 60%) e indazol (60 mg, 20%); essa foi isolada como uma goma amarela, a qual se solidificou quando de descanso, para proporcionar um sólido acinzentado. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 1,41(12H, s),7,40 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,9 Hz), 10,00 (1H, br s), 8,45 (1H, s) e indazol: 7,40 (1H, t), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, s). Impureza a 1,25.
Exemplo de Referência 5:2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tienor3,2-dipirimidina-6-carbaldeído
Uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (100 mg, 0,35 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (95 mg, 0,39 mmol) e carbonato de sódio (112 mg) foi suspensa em tolueno (2,5 mL), etanol (1,5 mL) e água (0,7 mL). A essa, foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (13,5 mg) e o vaso de reação foi submetido a fluxo de argônio. A mistura de reação foi submetida à microondas a 120°C durante 1 hora e, então, dividida entre diclorometano e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia rápida para proporcionar o composto do título (97 mg).
Exemplo de Referência 6:
Preparo de 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-dlpirimidina
A uma mistura de 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (91 mg, 0,26 mmol), 1-metilpiperazina (34 mg, 0,36 mmol) e ácido acético (15 μL) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, basificada (NaH-CO3, saturado), diluída com diclorometano, lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida para proporcionar o composto do título (33 mg).
Exemplo de Referência 7
2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-il metil-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (66) (147 mg, 0,52 mmoles), 1-metil-piperazina (1,5 eq., 87 μL) e ácido acético (1,05 eq., 32 μL) em 1,2-dicloroetano (3 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (1,1 eq., 121mg) e, então, agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução saturada de carbonato hidrogenado de sódio, salmoura, separada e seca (MgSO4). O produto bruto foi evaporado invácuo e purificado através de cromatografia para proporcionar o composto do título 72 como um sólido cristalino acinzentado (51 mg, 45%).
Exemplo de Referência 8:
(2-cloro-4-morfolinotienor3,2-d1pirimidin-6-il)metanol
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (1,0 g, 3,5 mmoles) em MeOH (30 mL) a 0°C foi tratada com NaBHt (0,1 g, 3,5 mmoles). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada 15 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com uma mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio e água (1:1, v/v). A solução aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaaSO4 e concentradas in vácuo. O material bruto não requereu outra purificação (0,9 g, 90%). MS (QI) 286 (M)+.
Exemplo de Referência 9:
6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotienor3,2-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metanol (100 mg, 0,4 mmol) em benzeno (3,0 mL) a 0°C foi adicionado PBr3 (30 uL, 0,4 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Apos resfriamento para a temperatura ambiente a reação foi resfriada rapidamente através de adição de água. A camada aquosa foi extraída com E-tOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaaSO4 e concentradas in vácuo. O material bruto não requer outra purificação (115 mg, 94%). MS (QI) 350 (M)+
Exemplo de Referência 10:
1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tienor3,2-d1pirimidin-6-ilmetil)-4-metano -sulfonil- piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 4-BOC-piperazinona (0,3 g, 1,6 mmol) em DMF (3 mL) a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,9 mmoles). Em seguida, 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (0,6 g,2 mmoles) foi adicionada e a reação agitada durante 15 min. A reação foi resfriada rapidamente com NH4Cl saturado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vácuo. Esse intermediário foi dissolvido em CH2Cl2 (40 mL) e MeOH (40 mL) e Et2O (10mL) e esfriado para 0°C. A essa solução foi adicionado HCl em dioxano a 4 M (20 mL). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada 18 h, então, foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionado CH2Cl2 (50 mL), Et3N (1,5 mL, 11 mmoles) e MeSO2Cl (0,6 mL, 8 mmoles). A mistura de reação agitada 42 h em temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vácuo (0,25 g, 28% sobre 3 etapas). MS (01) 446 (M)+. Exemplo de Referência 11:
2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tienor3,2-d]pirimidina <formula>formula see original document page 110</formula>
Reação entre N-BOC-piperazina e cloreto de metano sulfonila em diclorometano e trietilamina proporcionou terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil-piperazina-1-carboxílico. Clivagem do grupo de proteção BOC usando HCI (2M) em diclorometano proporcionou 1-metano -sulfonil-piperazina, sal de HCl.
Reação entre 1-metano -sulfonil-piperazina, sal de HCl e 2-cloro- 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído usando o procedimento C proporcionou o composto do título.
Exemplo de Referência 12:
2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 110</formula>
Reação entre 1-metano -sulfonil-piperazina, sal de HCl e 2-cloro- 4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído usando o procedimento C proporcionou o composto do título.
Exemplo de Referência 13:
Furan-3-ilcarbamato de terc-butila <formula>formula see original document page 111</formula>
Ácido 3-furóico (5,60 g, 1,0 eq) foi dissolvido em terc-butanol (200 mL) e tratado com trietilamina (10 mL, 1,4 eq) e azida de difenil fosforila (12 mL, 1,1 eq). A mistura foi aquecida em refluxo durante 18 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, então, concentrada para 50 mL e entornada em NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. O sólido foi coletado através de filtração e seco sob vácuo elevado. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida para proporcionar furan-3-ilcarbamato de terc-butila (6,95 g, 76%) : 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,71 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,27 (bs, 1H), 6,20(bs, 1H), 1,50 (s, 9H) ; MS (Q1 )184 (M)+.
Exemplo de Referência 14:
2-(metoxicarbonil)furan-3-ilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução de furan-3-ilcarbamato de terc-butila (1,7 g, 1,0 eq) em THF (50 mL) a -30 0C foi adicionado TMEDA (1,75 mL, 1,3 eq), seguido por solução de n-butilítio a 1,6M (8,4 mL, 2,25 eq, hexanos a 1,6M). A mistura de reação foi deixada aquecer para 0°C e agitada durante 1h, antes de ser esfriada novamente para -30°C. Carbonato de dimetila (2,4 mL, 3,0 eq) foi rapidamente adicionado, antes que a mistura de reação fosse deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com HCl a 2M, seguido pela adição de NaCl saturado aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2S04 e concentrados. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida para proporcionar 2-(metoxicarbonil)furan-3-ilcarbamato de terc-butila (1,14 g, 51%) : MS (Q1)242 (M)+. Exemplo de Referência 15:
3-aminofuran-2-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 112</formula>
2-(metoxicarbonil)furan-3-ílcarbamato de terc-butila (1,14 g, 1,0 eq) foi dissolvido em diclorometano (8 mL) e tratado com ácido trifIuoro acético (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3h e foi, então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NaHCO3 saturado aquoso. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida para proporcionar 3-aminofurano-2-carboxilato de metila (574 mg, 86%): MS (01) 142 (M)+.
Exemplo de Referência 16:
3-ureidofurano-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de 3-aminofuran-2-carboxilato de metila (100 mg, 1,0 eq) em diclorometano (3 mL) a -78°C foi adicionado isocianato de cloro -sulfonila (0,09 mL, 1,4 eq) gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado HCl a 6N (3,5 mL) e a mistura foi aquecida para 100°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso. O sólido foi coletado através de filtração para proporcionar 3-ureidofuran-2-carboxilato de etila (120 mg, 92%) como um sólido bege o qual foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo de Referência 17:
Furor[3,2-d]pirimidina-2,4-diol <formula>formula see original document page 113</formula>
3-ureidofuran-2-carboxilato de etila (120 mg, 1,0 eq) foi suspenso em metanol (6 mL) e tratado com NaOH a 1,5 M (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 90 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi acidificada com HCl a 6N para um 5 pH de 3. A mistura foi concentrada. Metanol foi adicionado ao resíduo e o sólido foi filtrado e seco a 95°C sob vácuo elevado durante 24h para proporcionar furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diol (90 mg, 91%), o qual foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo de Referência 18:
2,4-diclorofuror3,2-d1pirimidina
<formula>formula see original document page 113</formula>
Furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diol (39 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em POCl3 (1,8 mL). A mistura foi esfriada para -40°C e N,N-diisopropiletilamina (0,45 mL) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi, então, aquecida em refluxo durante 48 h, então, esfriada para a temperatura ambiente A mistura de reação foi entornada em gelo/água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso, secas (NaaSO4) e concentradas para proporcionar 2,4-diclorofuro[3,2-d]pirimidina (23 mg, 48%), a qual foi usada na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo de Referência 19:
2-Cloro-4-morfolinofuror3,2-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 113</formula> 2,4-Diclorofuro[3,2-d]pirimidina (23 mg, 1,0 eq) foi suspensa em metanol (1,7 mL) e tratada com morfolina (0,09 mL, 4,0 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h, antes de ser resfriada rapidamente com NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para proporcionar 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (14 mg,48%), a qual foi usada na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo de Referência 20:
2-Cloro-4-morfolinofuror3,2-dlpirimidina-6-carbaldeído
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (40 mg, 1,0 eq) dissolvida em THF (1,7 mL) a -78°C foi adicionada solução a 1,6M de n-butil lítio (0,14 mL, 1,3 eq, hexanos a 1,6M). A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos. DMF (0,05 mL, 4,0 eq) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida para proporcionar 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (22 mg, 50%): 1H RMN (CD-Cl3,400 MHz) δ 9,92 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,12 (m, 4H), 3,86 (dd, 4H) ; MS (Q1) 268 (M)+.
Exemplo de Referência 21:
2-Cloro-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1 -iDmetil) dlpirimidina 2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído {65 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (9,7 mL) e tratado com sal de clori- drato de 1-metano -sulfonilpiperazina (69 mg, 1,4 eq), acetato de sódio (28 mg, 1,4 eq) e ortoformiato de trimetila (0,27 mL, 10 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. triacetoxiborohidreto de sódio (62 mg, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h. A mistura de reação foi resfriada rapida- mente com NaHC03 saturado aquoso e extraída com diclorometano. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas. A mis- tura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida para pro- porcionar 2-cloro-6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (70 mg, 68%): MS (Q1) 416 (M)+.
Exemplo 2:
Compostos da invenção Série A
Os seguintes compostos da invenção foram preparados. A nu- meração de composto corresponde àquela usada na Tabela 1A acima.
14: 1 -(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-4-metano -sulfonil-piperazin-2-ona (100 mg, 0,2 mmol) foi convertida a 14 u-sando o procedimento A geral (10 mg,10 %). MS (Q1) 528 (M)+.
68: A 1g de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído foram adicionados 855 mg de 1-BOC-piperazina via o Procedimento C para proporcionar 1,59 g de 2-cloro-4-morfolino-6-((Boc-piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina. O sal de HCl de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina bruto, então, se formou através de tratamento com 5 eq de HCl a 4N em dioxano em uma solução de DCM e subseqüentemente evaporado até secagem. 100 mg de sal de HCI bruto de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina foram tratados com 135 mg de Boc-Glicina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 31,5 mg de 68. MS (Q1) 493,2 (M)+.
67: 25 mg de sal de HCI bruto de 2-cloro-4-morfolino-6-
((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina foram tratados com 135 mg de N,N-Dimetilglicina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 7,4 mg de 67. MS (Q1) 521,2 (M)+.
66: 400 mg de sal de HCI bruto de 2-cloro-4-morfolino-6- ((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina foram tratados com 175 mg de ácido L-láctico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 212 mg de 66. MS (Q1) 508,2 (M)+.
56: O sal de HCI bruto de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi tratado com 5 eq de cloroformiato de metila e 6 eq de DEPEA em 1 ml_ de DMF. A mistura de reação foi concentrada e extraída em acetato de etila com cloreto de amônio saturado. A camada aquosa foi re-extraída uma vez com DCM. Os orgânicos foram combinados e concentrados até secagem. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 3,7 mg de 56. MS (Q1) 494,2 (M)+.
55: O sal de HCl bruto de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi tratado com 5 eq de cloroformiato de 25 etila e 6 eq de DEPEA em 1 mL de DMF. A mistura de reação foi concentrada e extraída em acetato de etila com cloreto de amônio saturado. A camada aquosa foi re-extraída uma vez com DCM.
Os orgânicos foram combinados e concentrados até secagem. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 35,4 mg de 55. MS (Q1) 508,2 (M)+.
54: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi tratado com 3 eq de anidrido acético e 5 eq de DIPEA em 1 mL de DCM. A mistura de reação foi concentrada e extraída em acetato de etila com cloreto de amônio saturado. A camada a-quosa foi re-extraída uma vez com DCM. Os orgânicos foram combinados e concentrados até secagem. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 20,2 mg de 54. MS (Q1) 478,2 (M)+.
53: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi tratado com 5 eq de ácido fórmico, 5eq de EDC e 5 eq de DIPEA em 1 mL de DMF. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 5,1 mg de 53. MS (Q1) 464,2 (M)+.
52: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi tratado com 2,5 eq de cloreto de pivaloíla e 3 eq de DIPEA em 1 mL de DCM. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 36,7 mg de 52. MS (Q1) 520,3 (M)+.
48: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi tratado com 2,5 eq de cloreto de ciclopropanocarbonila e 3 eq de DIPEA em 1 mL de DCM. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 27,2 mg de 48. MS (Q1) 504,2 (M)+.
107: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 70 mg de ácido D-láctico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (R)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona. MS (Q1) 508,2 (M)+.
108: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 75 mg de ácido 2-Hidroxiisobutírico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona. MS (Q1) 522,2 (M)+. 109: O sal bruto de HCl de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 55 mg de ácido glicóli-co via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidroxietanona. MS (Q1) 494,4 (M)+.
110: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 55 μΙ_ de ácido metóxi acético via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-metoxietanona. MS (Q1) 508 (M)+.
111: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 70 μl. de ácido tetrahi-15 dro-2-furóico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona. MS (Q1) 534,3 (M)+.
112: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 100 mg de ácido Boc-amino-ciclopropano carboxílico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(1-aminociclopropil)metanona. MS (Q1) 519,3 (M)+. 25 113: O sal bruto de HCl de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-
il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 140 mg de Boc-Alanina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (5)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-aminopropan-1-ona. 30 MS (Q1) 507,3 (M)+.
114: O sal bruto de HCl de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 140 mg de Boc-D- Alanina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (R)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-aminopropan-1-ona. MS (Q1) 507,3 (M)+.
115: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 100 mg de ácido metano -sulfonil acético via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metil sulfonil)etanona. MS (Q1) 556,3 (M)+.
116: A 700 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído foi adicionado 645 mg de 1-BOC-piperazina via o Procedimento C para proporcionar 1,12 g de 2-cloro-4-morfolino-6-((Boc-piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina. O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina foi, então, formado através de tratamento com 5 eq de HCl a 4N em dioxano em uma solução de DCM e evaporação subseqüente até secagem.
O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (100 mg) foi tratado com 65 mg de ácido L-20 láctico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (S)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona. MS (Q1) 508,2 (M)+.
117: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-25 il)metil)tieno [2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 51mg de ácido D-láctico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (R)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona. MS (Q1) 508,2 (M)+.
118: O sal bruto de HCl de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 55 mg de ácido 2-Hidroxiisobutírico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona. MS (Q1) 522,2 (M)+.
119: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 40 mg de ácido glicólico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxietanona. MS (Q1) 494,4 (M)+.
120: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 41 μL de ácido metoxil acético via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-metoxietanona. MS (Q1) 508 (M)+.
121: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 50 μL de Ácido Tetrahi-dro-2-furóico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona. MS (Q1) 534,3 (M)+.
122: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-l -il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 100 mg de Ácido Boc-2-Aminoisobutírico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-amino-2-metilpropan-1-ona. MS (Q1) 521,5 (M)+.
123: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 100 mg de ácido Boc-amino-ciclopropano carboxílico via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-c]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(1- aminociclopropil)metanona. MS (Q1) 519,3 (M)+.
124: O sal bruto de HCI de 2 -cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)meti l)tieno [2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 93 mg de ácido de Boc-Glicina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-aminoetanona. MS (Q1) 493,3 (M)+.
125: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 100 mg de ácido de 10 Boc-Alanina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (S)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-aminopropan-1-ona. MS (Q1) 507,3 (M)+.
126: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1-15 il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 100 mg de N-Boc-D-alanina via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar (R)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-aminopropan-1-ona. MS (Q1) 507,3 (M)+.
127: O sal bruto de HCI de 2-cloro-4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina (75 mg) foi tratado com 100 mg de ácido metano -sulfonila acético via o Procedimento B. Esse intermediário bruto foi, então, submetido ao Procedimento A para proporcionar 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metil 25 sulfonil)etanona. MS (Q1) 556,3 (M)+.
63: 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (50 mg) foi reagido com 4-hidroxipiperidina de acordo com o protocolo do procedimento geral C. O material bruto foi, então, usado no procedimento geral A para proporcionar 3 mg de 63 após purificação por HPLC em fase reversa. 30 MS (Q1) 451 (M)+.
64: 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (50 mg) foi reagido com 3-hidroxipirrolidina de acordo com o protocolo do proce- dimento geral C. O material bruto foi, então, usado de acordo com procedimento geral A para proporcionar 7 mg de 64 após purificação por HPLC em fase reversa. MS (Q1) 437 (M)+.
65: 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (50mg) foi dissolvido em 2 mL dimetilformamida. A essa solução foram adicionados 2,6 equivalentes de 3-hidroxipiperidina, 3 equivalentes de sulfato de magnésio e 0,04 mL de ácido acético. A mistura foi deixada agitar durante 6 horas antes da adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiborohidreto de sódio. Após 12 a 16 horas de agitação, a reação foi entornada em bicarbonato de sódio saturado e extraída diversas vezes com acetato de etila. Esse intermediário de cloro bruto foi usado de acordo com o protocolo para o procedimento geral A para proporcionar 6 mg de 65 após purificação por HPLC em fase reversa. MS (Q1) 451 (M)+.
49: 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (175mg) foi reagido com 3-(metano -sulfonil)pirrolidina de acordo com o protocolo do procedimento geral C. O material bruto foi, então, usado no procedimento geral A para proporcionar 177 mg de G-34670 após purificação sobre sílica (gradiente de MeOH em diclorometano a O a 15% durante 40 min, coluna de 40 g). MS (Q1) 499,2 (M)+. 50:
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (200 mg) foi reagido de acordo com Procedimento C com (S)-4-N-tritil-2-metil-piperazina. O material bruto foi, então, dissolvido em 10 mL de metanol e tratado com 0,5 mL de HCI concentrado durante várias horas antes de basi-ficação com NaOH e extração em EtOAc. Após evaporação, a mistura de reação bruta contendo 2-cloro-6-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina foi dissolvida em 10 mL de diclorometano e tratada com 0,3 mL de diisopropiletilamina e 54 μl de cloreto de metano -sulfonila. Após agitação durante a noite, mais 20 μl de cloreto de metano -sulfonila foram adicionados para converter o material de inicial restante ao produto. Quando de término, a reação foi extraída com diclorometano e água e, então, purificada sobre sílica-gel usando um gradiente de MeOH em diclorometano para proporcionar 186 mg de 2-cloro-6-(((S)-4-N -sulfonil-2- metilpiperazin-1-il)metil-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina. 160 mg desse mate- rial foram usados de acordo com o procedimento geral de SUZUKI e purifi- cados através de HPLC de fase reversa para proporcionar o composto 50. MS (Q1) 528 (M)+.
1: 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (100 mg) foi reagido
de acordo com o Procedimento C com (1S,4S)-N-Boc-2,5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano para proporcionar 140 mg de Piperazina Boc-protegida através de purificação em sílica-gel (Gradiente de EtOAc em hexanos a 25% a 100%, coluna de 12 g). O grupo Boc foi removido através de tratamento do composto com 1,5 mmol de HCI em dioxano. Após evaporação, a amina livre foi sulfonilada em 3 mL de diclorometano usando 100 μΙ_ de trietilamina co- mo uma base e 35 μΙ_ de cloreto de metano -sulfonila. Após duas horas, a reação estava completa e foi extraída com diclorometano e NaCI saturado. O material bruto dessa reação foi usado de acordo com o procedimento geral de SUZUKI e purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar 61 mg de composto 1. MS (Q1) 526 (M)+.
75: N-Butilitio (9,4 mL, 22,48 mmol, em solução de hexano a 2,5 M) foi adicionado A uma mistura de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (3,Og, 11,74 mmol) em 60 mL de THF a -78 °C. A mistura de reação foi dei- xada aquecer a -40°C e agitada durante 30 min. Uma solução de iodo (6,Og, 23,48 mmol) em 10 mL de THF foi adicionada gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante 2h. A mistura foi resfriada rapidamente através de diluição com diclorometano (300 mL) e extração com H2O (2 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com Na2S2O3 (2 χ 100 mL), H2O (2 χ 100 mL), seca so- bre MgSO4, filtrada e evaporada a fim de proporcionar 2-cloro-6-iodo-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina(3,4 g, 75%).
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (150 mg), 2- oxazolidinona (103 mg), fosfato de potássio tribásico (250 mg), iodeto de cobre (7 mg), 4 μί de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em 2 mL de 1,4-dioxano foram aquecidos para 100 0C durante 15 hora. A mistura de reação foi eva- porada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com sal- moura (30 mL), seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar 46 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) oxazolidin-2-ona.
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) oxazolidin-2-ona (46 mg) foi acoplada a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol via o Procedimento A. O produto foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar 8,6 mg de 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) oxazolidin-2-ona. MS (Q1) 423 (M)+.
73: 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (150 mg), 90 μl de 2-pirrolidinona, fosfato de potássio tribásico (250 mg), iodeto de cobre (7 mg), 4 μl de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em 2 mL de 1,4-dioxano foram aquecidos para 100 0C durante 16 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (60 mL), lavado com salmoura (30 mL), seco sobre MgSC>4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar 53 mg de 1-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) pirrolidin-2-ona.
1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) pirrolidin-2-ona (35 mg) foi acoplada a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- indazol via o Procedimento A. O produto foi purificado através de HPLC de fase reversa para proporcionar 19,5 mg de 1-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-ona. MS (Q 1)421 (M)+.
81: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1-il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 2-fluoropiridina-5-borônico no Procedimento geral A em uma escala de 18,5 mmols para proporcionar 34,2 mg do produto desejado após purificação por RP-HPLC. MS (Q1) 493,1 (M)+.
80: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-fluorofenil borônico no Proce- dimento A em uma escala geral de 18,5 mmols para proporcionar 20,8 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC. MS (Q1) 492,3 (M)+.
79: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1-il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenil bo- rônico através do procedimento geral A em uma escala de 18,5 mmoles para proporcionar 7,4 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC. MS (Q1) 531,3 (M)+.
78: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno [3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 2-fluoropiridina-3-borônico no procedimento geral A em uma escala de 18,5 mmol para proporcionar 23,5 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC. MS (Q1) 493,4 (M)+.
77: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1-il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido pirimidin-5-borônico no procedi- mento geral A em uma escala de 18,5 mmols para proporcionar 8,1 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC. MS (Q1) 476,3 (M)+.
76: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1-il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-metil -sulfonilaminofenil borôni- co no procedimento geral A em uma escala geral de 18,5 mmols para pro- porcionar 76 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC. MS (Q1) 567,2 (M)+.
2: 2-Cloro-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (40 mg, 1,0 eq) foi dissolvida em tolue- no/etanol/água (4:2:1, 1,6 mL) e tratada com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (59 mg, 2,5 eq), PdCI2(PPh3)2 (6,8 mg, 0,10 eq) e carbonato de sódio (36 mg, 3,5 eq). O frasco foi vedado e aquecido com agitação no microondas para 150 0C durante 15 minutos. A mistura de rea- ção bruta foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1 -il)metil)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina: MS (Q1) 498 (M)+. Exemplo 3:
Outros compostos da invenção - Série B
Os compostos da invenção a seguir foram preparados. A nume- ração do composto corresponde àquela usada na Tabela 1A acima.
5: 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com ácido pirimidina-5-borônico no proce- dimento geral A.Purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. MS (Q1) 476,3 (M)+. RMN (400 MHz, CDCI3): 2,67 (4H, t (J 4,79), CH2), 2,81 (3H, s, CH3), 3,29 (4H, m, CH2), 3,83 (2H, s, CH2), 3,89-4,01 (8H, m, CH2), 7,18 (1H, s, ar), 9,28 (1H, s, ar), 9,67 (2H, s, ar).
11: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com pinacol éster de ácido benzeno- sulfonamida-3-borônico no procedimento geral A. Purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN:(CDCI3): 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,05-4,10 (4H, m), 4,81 (2H, br. s), 7,33 (1H, s), 7,62-7,66 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,0), 8,68 (1H, d, J = 8,0), 9,02 (1H, s) (ESI+): MH+ 553,18.
12: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno [3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 4-(hidroximetil)fenil borônico no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto de- sejado. RMN (DMSO-d6): 2,58-2,62 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,13-3,18 (4H, m), 3,78-3,81 (4H, m), 3,92 (2H, s), 3,95-4,00 (4H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,7), 5,23 (1H, t, J = 5,7), 7,40 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,2), 8,38 (2H, d, J = 8,2) (ESI+): MH+ 504,18.
13: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno [3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-carbamoilfenil borônico no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto de- sejado. (DMSO-d6): 2,58-2,62 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,13-3,18 (4H, m), 3,78- 3,81 (4H, m), 3,92 (2H, s), 3,95-4,00 (4H, m), 7,40 (1H, br), 7,42 (1H, s), 7,53-7,58 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,7), 8,09 (1H, br), 8,51 (1H, d, J = 7,7), 8,38 (1H, s) (ESI+):MH+517,2.
84: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido piridina-3-borônico no procedi- mento geral A. Purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN (CDCI3): 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,05-4,10 (4H, m),7,33 (1H, s), 7,34-7,38 (1H, m), 8,68 (2H, d, J = 5,6), 9,64 (1H, s) (ESI+): MH+ 475,11. 47: 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin- 4-il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-formilfenil borônico no pro- cedimento geral A para proporcionar 3-[6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 - ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzaldeído. Tratamento des- se aldeído com borohidreto de sódio (2,5 equivalentes) em etanol proporcio- nou o composto desejado. 1H RMN (CDCI3):1,67 (t, H, OH, J = 6,08 Hz), 2,64-2,67 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,27-3,29 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,89-3,90 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,96-3,98 (m, 4H, 2 χ CH2), 4,80 (d, 2H, CH2, J = 6,06 Hz), 7,14 (s, H, ArH), 7,46 (m, 2H, 2 χ ArH), 8,38 (m, H, ArH), 8,43 (s,H,
ArH). MH+= 504,15.
85: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com N-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenilmetano-sulfonamida no procedimento geral A. purifica- ção sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN (CDCI3): 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,05-4,10 (4H, m), 6,45 (1H, br. s), 7,27 (2H, d, J = 8,8), 7,32 (1H,
s),
8,44 (2H, d, J = 8,8). MS: (ESI+): MH+ 567,20.
86: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou 4-[6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-anilina. Essa foi, então, reagida com anidrido acéti- co em diclorometano e trietilamina para proporcionar o composto desejado. RMN: (CDCI3): 2,20 (3H, s), 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,05-4,10 (4H, m), 7,22 (1H, br. s), 7,32 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,5), 8,42 (2H, d, J = 8,5) RMN: (ESI+): MH+ 531,19. 89: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina no Procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3Η, s), 3,29-3,33 (4Η, m), 3,90 (2Η, s), 3,90-3,94 (4Η, m), 4,05-4,10 (4Η, m), 7,49 (1 Η, s), 7,58 (1Η, t, J = 7,0), 7,75 (1Η, t, J = 7,0), 7,97 (1 Hj d, J = 7,6), 8,29 (1 Η, d, J = 8,4), 9,17 (1Η, d, J = 1,9), 9,96 (1H, d, J = 2,1) MS: (ESI+): MH+ 525,24.
90: 2-Cloro-6-(4-metil -sulfonil-piperazin-1-il-metil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolina no Procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCI3): 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,90-3,94 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,05-4,10 (4H, m), 7,42 (1H, s), 7,64 (1H, t, J = 7,0), 7,75 (1H, t, J = 7,0), 8,06 (1H, d, J = 8,0), 8,83 (1H, d, J = 8,6), 9,13 (1H, s), 9,32 (1H, s) MS: (ESI+): MH+ 525,23.
87: 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperidin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com ácido piridina-3-borônico no procedi- mento geral A. Purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCI3): 2,65-2,67 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,87(s, 3H, CH3), 3,27-3,30 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,82 (s, 2H, CH2), 3,88-3,90 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,97-3,99 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,16 (s, H, ArH), 7,36-7,39 (m, H, ArH), 8,66-8,69 (m, 2H, 2 χ ArH), 9,62 (d, H, ArH, J = 1,28 Hz). MS: (ESI+): MH+ = 475,18.
91: 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperidin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-acetilfenil borônico no proce- dimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCI3): 2,65-2,67 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,70 (s, 3H, CH3), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,27-3,30 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,82 (s, 2H, CH2), 3,89-3,92 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,98-4,00 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,16 (s, H, ArH), 7,55 (t, H, ArH, J = 7,75 Hz), 8,03 (d, H, ArH, J = 7,73 Hz), 8,64 (d, H, ArH, J = 7,78 Hz), 9,01 (s, H, ArH). MS: (ESI+): MH+ = 516,19.
93: 1- {3-[6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-fenil}-etanona foi tratada com borohidreto de sódio (2,8 eq.) em etanol. purificação sobre sílica proporcionou o composto dese- jado. RMN (CDCI3): 1,57 (d, 3H, CH3), 1,85 (d, Η, OH), 2,64-2,67 (m, 4H, 2,χ CH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,27-3,28 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,81 (s, 2H, CH2), 3,88-3,91 (m, 4Η, 2 χ CH2) 3,96-3,98 (m, 4Η, 2 χ CH2), 5,00-5,03 (m, Η, CH), 7,14 (s, Η, ArH), 7,42-7,49 (m, 2Η, 2 χ ArH), 8,35 (d, Η, ArH, J = 7,27 Hz), 8,43 (s, Η, ArH). MS: (ESI+): MH+ = 518,27.
94: 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperidin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolina no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN (CDCI3): 2,67-2,69 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,29-3,31 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,85 (s, 2H, CH2), 3,88-3,90 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,99-4,01 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,22 (s, H, ArH), 7,63 (t, ArH, J = 7,53 Hz), 7,75 (t, H, ArH, J = 8,31 Hz), 8,03 (d, H, ArH, J = 8,1 Hz), 8,88 (d, H, ArH, J = 8,61 Hz), 9,16 (s, H, ArH), 9,30 (s, H, ArH). MS: (ESI+): MH+ = 525,23.
95: 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperidin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 15 dioxaborolan-2-il)quinolina no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN (CDCI3): 2,66-2,69 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,28-3,31 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,83 (s, 2H, CH2), 3,91-3,91 (m, 4H, 2 χ CH2), 4,01-4,04 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,18 (s, H, ArH), 7,57" (t, H, ArH, J = 7,27 Hz), 7,74 (t, H, ArH, J = 7,14 Hz), 7,96 (d, H, ArH, J = 8,47 Hz), 9,15 (d, H, ArH, J = 2,0 Hz), 9,94 (d, H, ArH, J = 2,0 Hz). MS: (ESI+): MH+ = 525,28.
37: A uma solução de álcool 4-metoxibenzílico (1,73 g) em DM- SO (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (500 mg). A mistura de reação foi agitada durante 75 min e, então, uma solução de 3,5-dibromopiridina (3,0 g) em DMSO (15 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi, então, aquecida a 90 0C durante 2,5 h e, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente, resfriada rapidamente com água (60 mL) e extraída em dietil éter (3 χ 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (MgSO4), reduzidas in vácuo e puri- ficadas através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 3-bromo-5- (4-metóxi-benzilóxi)-piridina como um sólido branco (1,76 g).
A uma solução de 3-bromo-5-(4-metóxi-benzilóxi)-piridina (300 mg) em THF (10 mL) foi adicionado borato de triisopropila (0,28 mL) e a mis- tura esfriada para -78 0C. Então, n-butilítio (0,49 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos) foi adicionado mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. A mistura de reação foi, então, deixada aquecer para -20°C durante 1 h e, en- tão, resfriada rapidamente com ácido clorídrico aquoso a 2 M (2 mL). A mis- tura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 h e, então, diluída com água (25 mL), o pH foi ajustado para 7 e, então, extraída em acetato de etila (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (20 mL), secas (MgSO4) e reduzidas in vácuo. A mistura de produto bruto e pinacol (236 mg) em tolueno (15 mL) foi, então, aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi, então, reduzida in vácuo, dissolvida em acetato de etila (30 mL) e lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e reduzidas in vá- cuo para proporcionar 3-(4-metóxi-benzilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina como um sólido acinzentado (162 mg).
2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2- d]pirimidina foi reagida com 3-(4-metóxi-benzilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou 2-[5-(4-metóxi-benzilóxi)-piridin-3-il]-6-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Essa foi, então, reagida com ácido trifluoro acético em diclorometano para proporcionar o composto dese- jado. RMN: (CDCI3): 2,31 (3 H, s, Me), 2,46-2,68 (8 H, m, CH2), 3,73 (2 H, s, CH2), 3,74-3,82 (4 H, m, CH2), 3,94-3,99 (4 H, m, CH2), 7,20 (1 H1 s, Ar), 8,12 (1 H, s, Ar), 8,22 (1 H, s, Ar) e 9,07 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 25 427,15.
39: 2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com terc-butila éster de ácido 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazola-1 -carboxílico no procedimento geral A. O grupo BOC foi clivado sob as condições de reação de Suzuki, pu- rificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (DMSO): 13,05 (bs, 1H); 8,31 (bs, 2H); 7,26 (s, IH); 3,92 (m, 4H); 3,85 (s, 2H); 3,77 (m, 4H); 2,41 (m, 8H); 2,15 (s, 3H). MS: (ESI+): MH+ 400,21. 40:2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-formilfenil borônico no proce- dimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou 3-[6-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzaldeído. Esse foi, en- tão, tratado com brometo de metilmagnésio em THF para dar o composto desejado. RMN: (CDCI3): 1,49 (d, J = 6,5, 3H), 2,10 (d, J = 1,7, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,46 (s, br, 4H), 2,54 (s, br, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (t, J = 4,8, 4H), 3,98 (t, J = 4,8, 4H), 4,94 (q, J = 6,4, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35- 7,42 (m, 2H), 8,27 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). MS: (ESI+): MH+ 454,27.
41: 2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-formilfenil borônico no proce- dimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou 3-[6-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzaldeído. Esse foi, en- tão, tratado com borohidreto de sódio em metanol para proporcionar o com- posto desejado. RMN: (CDCI3): 2,25 (s, 3H), 2,47 (s, 4H), 2,54 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,80 (t, J = 4,8,4η), 3,98 (t, J = 4,8, 4H), 4,71 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,34 (s, 1H).
MS: (ESI+): MH+ 440,23.
35: Uma solução de álcool 4-metoxibenzílico (10 g) em éter (300 mL) foi agitada com ácido bromídrico a 48%, (150 mL). A fase orgânica foi lavada com brometo de sódio saturado, seca (K2CO3) e os solventes remo- vidos in vácuo para proporcionar brometo de 4-metoxibenzila (l 3,17g).
A uma solução de 3-bromo-4-fluorofenol (0,59 g) em tetrahidro- furano (7 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (0,13 g). A solução foi agitada em temperatura ambien- te. Após 30 minutos, uma solução de brometo de 4-metoxibenzila (0,62 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e salmoura, então, seca (MgSCU). Os solventes foram removidos in vácuo pa- ra proporcionar um resíduo bruto. Esse resíduo bruto foi purificado usando cromatografia rápida para proporcionar 2-bromo-1-flúor-4-(4-metóxi- benzilóxi)-benzeno (0,71 g). A uma solução de 2-bromo-1-flúor-4-(4-metóxi-benzilóxi)- benzeno (0,33 g) em tetrahidrofurano (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado borato de triisopropila (0,29 mL). A mistura foi esfriada para -78°C e solução em hexanos de n-butilítio a 2,5M foi adicionada. A mistura de reação foi agi- tada a -40°C durante 1 hora, então, aquecida para 20°C e resfriada rapida- mente com ácido clorídrico a 2M (aq) (2 mL). A mistura de reação foi aque- cida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi ajustada para um pH de 7 usando solução de bicarbonato de só- dio saturado, então, dividida entre acetato de etila e água, seca (MgSO4) e o solventes removido in vácuo para proporcionar um resíduo bruto (0,31 g).
Uma mistura desse resíduo bruto e pinacol (0,25g) em tolueno (10 mL) foi agitada sob refluxo durante a noite em um aparelho de Dean-Stark. O sol- ventes foram removidos in vácuo. O resíduo foi, então, dividido entre acetato de etila e água, As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com á- gua, então, salmoura e secas (MgSO4). Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar 2-[2-flúor-5-(4-metóxi-benzilóxi-fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2] dioxiborolano (0,28 g).
2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina foi reagida com 2-[2-flúor-5-(4-metóxi-benzilóxi-fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[ 1,3,2]dioxiborolano no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou 2-[2-flúor-5-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-6-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Essa foi, então, rea- gida com ácido trifluoro acético em diclorometano para proporcionar o com- posto desejado. RMN: 400 MHz; CDCI3: 2,34 (3H, s); 2,58 (8H, m); 3,84 (2H, s); 3,90 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,04 (4H, t, J = 4,8 Hz); 6,84 (1H, m); 7,02 (1H, t, J = 9,6 Hz); 7,30 (1H, s); 7,57 (1H, m). MS: (ESI+): MH+ 444.
36: Uma solução de álcool 4-metoxibenzílico (10 g) em éter (300 mL) foi agitada com ácido bromídrico a 48%, (150 mL). A fase orgânica foi lavada com brometo de sódio saturado, seca (K2CO3) e o solvente removido in vácuo para proporcionar brometo de 4-metoxibenzila (13,17 g).
A uma solução de 5-bromo-2,3-difluorofenol (1,0 g) em tetrahi- drofurano (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (0,20 g). A solução foi agitada em temperatura ambien- te. Após 30 minutos, uma solução de brometo de 4-metoxibenzila (0,96 g) foi adicionada em tetrahidrofurano (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e salmoura, então, seca (MgSO4), Os solventes foram removidos in vácuo pa- ra proporcionar um resíduo bruto. Esse resíduo bruto foi purificado usando cromatografia rápida para proporcionar 5-bromo-1,2-diflúor-3-(4-metóxi- benzilóxi)-benzeno (0,76 g).
A uma solução de 5-bromo-1,2-diflúor-3-(4-metóxi-benzilóxi)- benzeno (0,35 g) em tetrahidrofurano (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado borato de triisopropila (0,29 mL). A mistura foi esfriada para -78°C e solução em hexanos de n-butilítio a 2,5M foi adicionada. A mistura de reação foi agi- tada a -40°C durante 1 hora, então, aquecida para 20°C e resfriada rapida- mente com ácido clorídrico a 2M (aq) (2 mL). A mistura de reação foi aque- cida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi ajustada para um pH de 7 usando solução saturada de bicarbona- to de sódio, então, dividida entre acetato de etila e água, seca (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo para proporcionar um resíduo bruto (0,31 g).
Uma mistura desse resíduo bruto e pinacol (0,25 g) em tolueno (10 mL) foi agitada sob refluxo durante a noite em um aparelho de Dean-Stark. Os sol- ventes foram removidos in vácuo. O resíduo foi, então, dividido entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com á- gua, então, salmoura e secas (MgSO4). Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar 2-[3,4-diflúor-5-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolano (0,28 g).
2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina foi reagida com 2-[3,4-diflúor-5-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano no procedimento geral A. Purificação sobre sílica proporcionou 2-[3,4-diflúor-5- (4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-6-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Essa foi, então, reagi- da com ácido trifluoro acético em diclorometano para proporcionar o com- posto desejado. RMN: 400 MHz; CDCl3: 2,36 (3H, s); 2,67 (8H, m); 3,84 (2H, s); 3,90 (4Η, t, J = 4,7 Hz); 4,00 (4Η, t, J = 4,7 Hz); 7,24 (1 Η, s); 7,80 (1Η, m); 7,90 (1 Η, d, J = 7,6 Hz). MS:(ESI+): MH+ 462.
33: Uma solução de álcool 4-metoxibenzílico (10g) em éter (300 mL) foi agitada com ácido bromídrico a 48%, (150 mL). A fase orgânica foi 5 lavada com brometo de sódio saturado, seca (K2CO3) e os solventes remo- vidos in vácuo para proporcionar brometo de 4-metoxibenzila (13,17 g).
A uma solução de 5-bromo-2-clorofenol (1,0 g) em tetrahidrofu- rano (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (0,20 g). A solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de brometo de 4-metoxibenzila (0,97 g) foi adicionada em tetrahidrofurano (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e salmoura, então, seca (MgS04). Os solventes foram removidos in vácuo pa- ra proporcionar um resíduo bruto. Esse resíduo bruto foi purificado usando cromatografia rápida para proporcionar 4-bromo-1-cloro-2-(4-metóxi- benzilóxi)-benzeno (0,96 g).
A uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metóxi-benzilóxi)- benzeno (0,35 g) em tetrahidrofurano (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado borato de triisopropila (0,29 mL). A mistura foi esfriada para -78°C e solução em hexanos de n-butilítio a 2,5M foi adicionada. A mistura de reação foi agi- tada a -40°C durante 1 hora, então, aquecida para 20°C e resfriada rapida- mente com ácido clorídrico a 2M (aq) (2 mL). A mistura de reação foi aque- cida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi ajustada para um pH de 7 usando solução saturada de bicarbona- to de sódio, então, dividida entre acetato de etila e água, seca (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo para proporcionar um resíduo bruto (0,31 g).
Uma mistura desse resíduo bruto e pinacol (0,25 g) em tolueno (10 mL) foi agitada sob refluxo durante a noite em um aparelho de Dean-Stark. O sol- ventes foram removidos in vácuo. O resíduo foi, então, dividido entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água então, salmoura e secas (MgSO4). O solventes foram removidos in vácuo para proporcionar 2-[4-cloro-3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (0,28 g).
2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina foi reagida com 2-[4-cloro-3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano no procedimento geral A. Purificação sobre sílica proporcionou 2-[4-cloro-3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]-6-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Essa foi, então, rea- gida com ácido trifluoro acético em diclorometano para proporcionar o com- posto desejado. RMN: 400 MHz; CDCI3: 2,25 (3H, s); 2,50 (8H, m); 3,77 (2H, s); 3,82 (4H, t, J = 4,9 Hz); 3,98 (4H, t, J = 5,0 Hz); 7,23 (1H, s); 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,04 (1H, s). MS: (ESI+): MH+ 460.
16: A 2-metilbenzimidazol (75 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL), foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60%, 23 mg). Após agita- ção durante 30 mins, 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina (242 mg) foi adicionada e a mistura de re- ação foi aquecida para 90°C. Após 16 horas, a mistura de reação foi esfria- da, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fração orgânica foi concentrada in vácuo e purificada usando cromatografia rápida para propor- cionar o composto do título. [M+H]+ 528,21. (400 MHz, CDCI3): 2,68 (4H, t (J 4,80), CH2), 2,81 (3H, s, CH3), 2,94 (3H, s, CH3), 3,30 (4H, t (J 4,61), CH2), 3,83 (2H, s, CH2), 3,88-4,00 (8H, m, CH2), 7,19 (1H, s, ar), 7,31 (1H, m, ar), 7,70-7,73 (1H, m, ar), 8,10-8,12 (1H, m, ar).
88: 6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(2-metil-imidazol- 1-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi feita de uma maneira similar ao composto acima usando 2-metilimidazol e 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil- piperazin-l -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina. (CDCI3): 2,68-2,72 (4H, m), 2,82 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,05-4,10 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 1,6), 7,25 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 1,6). (ESI+): MH+ 478,17.
101: 6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(2-metil- benzoimidazol-l -il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi feita de uma ma- neira similar ao composto acima usando 2-metilbenzimidazol e 2-cloro-6-(4- metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. (E- Sl+): MH+
(CDCl3): 2,68-2,72 (4Η, m), 2,82 (3Η, s), 2,92 (3Η, s), 3,29-3,33 (4Η, m), 3,90 (2Η, s), 3,90-3,94 (4Η, m), 4,05-4,10 (4Η, m), 7,27-7,30 (2Η, m), 7,32 (1Η, s), 7,71-7,75 (1Η, m), 8,09-8,12 (1Η, m).
Exemplo 4:
Compostos da invenção - Série C
Os compostos da invenção a seguir foram preparados. A nume- ração do composto corresponde àquela usada na Tabela 1A acima.
3: A 1-Boc-4-piperidona (10 g) em etanol agitado a 0°C, foi adi- cionado borohidreto de sódio
(9,45 g) aos poucos. A mistura de reação foi agitada a 0°C du- rante 1 hora. A mistura de reação foi, então, resfriada rapidamente com água e extraída com clorofórmio. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgSO4). O solvente foi removido in vácuo para propor- cionar 9,2 g de terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico.
Ao terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (9,2 g) em diclorometano (170 mL) agitado a 0°C, foi adicionado cloreto de meta- no sulfonila (5,33 mL) e trietilamina. (10,24 mL). A mistura de reação foi len- tamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre clorofórmio e água. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura e secas (MgSO4). O solvente foi removido in vácuo para proporcionar 14 g de terc-butil éster de ácido 4- metano-sulfonil-piperidina-carboxílico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil- piperidina-carboxílico (2,82 g), tioacetato (2,31 g) e DMF (40 mL) foi agitada a 60 °C. Após 4 horas, a mistura de reação foi esfriada e dividida entre ace- tato de etila e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo. A mistura bruta resultante foi purificada através de cromatografia rápida para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-acetil- sulfanil -piperidina-1-carboxílico (1,8 g).
Terc-butil éster de ácido 4-acetil- sulfanil-piperidina-1-carboxílico (400 mg) foi agitado em ácido acético (3 mL) e água (3 mL) a 0°C. Gás cloro foi borbulhado através da mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com água para proporcionar um precipitado, o qual foi coletado através de filtração para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-cloro -sulfonil-piperidina-1-carboxílico (295 mg).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-cloro -sulfonil- piperidina-1-carboxílico (295 mg) em diclorometano agitado a 0 °C, foram adicionadas trietilamina (96 μL) e morfolina (55 μL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, então, resfriada rapidamente com água e extraída em diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas (MgSO4). O solvente foi removido in vácuo para propor- cionar terc-butil éster de ácido 4-(morfolina-4 -sulfonil)-piperidina-1- carboxílico (120 mg).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(morfolina-4 - sulfonil)-piperidina-1-carboxílico em diclorometano (10 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter a 2M (2 μL). A mistura de reação foi agitada durante a noite. O solventes foram removidos in vácuo para proporcionar sal de cloridrato de 4-(piperidina-4-sulfonil)-morfolina.
reação com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina-6- carbaldeído usando o procedimento C proporcionou dimetilamida de ácido 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidina-4-sulfônico.
Esse composto foi submetido ao procedimento A para proporcionar o com- posto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. (M+H)+ 542,28. (400 MHz, CDCl3): 1,95-2,04 (4H, m, CH2), 2,14 (2H, td (J 11,36, 2,99), CH2), 2,94 (6H, s, CH3), 2,99 (1H, m, CH), 3,13 (2H, d (J 11,59), CH2), 3,85 (2H, s, CH2), 3,92-3,95 (4H, m, CH2), 4,08-4,15 (4H, m, CH2), 7,36 (1H, s, ar), 7,50 (1H, t (J 7,73), ar), 7,58 (1H, d (J 8,34), ar), 8,27 (1H, d (J 7,52), 9,02 (1H, s, ar), 10,25 (1H, b, NH).
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira aná- loga usando a amina apropriada.
27: dimetilamida de ácido 1-[2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidina-4-sulfônico foi preparada conforme acima usando sal de cloridrato de dimetilamida de ácido piperidina-4- sulfônico. (M+H)+ 542,28. (400 MHz1 CDCI3): 1,95-2,04 (4H, m, CH2), 2,14 (2H, td (J 11,36, 2,99), CH2), 2,94 (6H, s, CH3), 2,99 (1H, m, CH), 3,13 (2H, d (J 11,59), CH2), 3,85 (2H, s, CH2), 3,92-3,95 (4H, m, CH2), 4,08-4,15 (4H, m, CH2), 7,36 (1H, s, ar),.7,50 (1H, t (J 7,73), ar), 7,58 (1H, d (J 8,34), ar), 8,27 (1H, d (J 7,52), 9,02 (1H, s, ar), 10,25 (1H, b, NH).
22: metilamida de ácido 1-[2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-
piperidina-4-sulfônico foi preparada conforme acima usando sal de cloridrato de metilamida de ácido piperidina-4-sulfônico. MH+ = 528,24. 400 MHz, 1H RMN, CDCI3: 1,60-1,70 (m, 2H, CH2), 1,90-2,0 (m, 2H, CH2), 2,1-2,2 (m, 2H, CH2), 2,58 (d, 3H, CH3, J = 4,76 Hz), 2,95-3,05 (m, 2H, CH2), 3,80-3,85 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,88 (s, 2H, CH2), 3,95-4,05 (m, 4H, 2 χ CH2), 6,90(m, H, ArH), 7,45 (m, H, ArH), 7,64 (d, H, ArH, J = 8,21 Hz), 8,2 (d, H, ArH, J = 7,2 Hz), 8,86 (s, H, ArH), 13,15 (sbr, Η, NH).
24: 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(4-metíl-piperazina-1-sulfonil)- piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi preparada confor- me acima usando sal de cloridrato de 1-metil-4-(piperidina-4 -sulfonil)- piperizina. 400 MHz, 1H RMN, CDCI3: 1,90-2,0 (m, 2H, CH2), 2,05-2,15 (m, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,45-2,55 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,90-3,0 9 (m, H, CH), 3,05-3,15 (m, 2H, CH2), 3,38-3,43 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,35 (s, H, ArH), 7,49 (t, H, ArH, J = 7,6 Hz), 7,58 (d, H, ArH1 J = 8,33 Hz), 8,27 (d, H, ArH, J = 7,53 Hz), 9,00(s, H, ArH), 10,15 (sbr, Η, NH). MH+ = 597,25.
18: (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido 1-[2-(1H-lndazol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidina-4-sulfônico foi prepara- da conforme acima usando sal de cloridrato de (2-metóxi-etil)-metil-amida de ácido piperidina-4-sulfônico. (CDCl3): 1,98-2,10 (4H, m), 2,11-2,19 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,00-3,10 (1H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,41-3,45 (2H, m), 3,53-3,58 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,10-4,14 (4H, m), 7,38 (1H, s), 7,48-7,52 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3), 8,38 (1H, d, J = 7,6), 9,20 (1H, s), 10,10 (1H, br) (ESI+): MH+ 586.
19: dimetilamida de ácido 1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidina-4-sulfônico foi preparada conforme acima usando sal de cloridrato de dimetil amida de ácido piperidina-4- sulfônico. RMN: 1,9-2,0 (m, 2H, CH2), 2,0-2,2 (m, 4h, 2 χ CH2), 2,94 (s, 6H, 2 χ CH3), 2,95-3,0 (m, H, CH), 3,05-3,10 (m, 2H, CH2), 3,79 (s, 2H, CH2), 3,92-3,94 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,15 (s, H, ArH), 7,50 (t, H, ArH, J = 7,79 Hz), 7,59 (d, H, ArH, J = 8,23 Hz), 8,32 (d, H, ArH, J = 7,34 Hz), 9,02 (s, H, ArH), 10,1 (sbr, Η, NH). MH+ = 542,19.
20: dimetilamida de ácido 1-[2-(1H-lndazol-4-il)-7-metil-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-
ilmetil]-piperidina-4-sulfônico foi preparada conforme acima u- sando sal de cloridrato de dimetila amida de ácido piperidina-4-sulfônico. RMN: 1,98-2,08 (4H, m), 2,12-2,18 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,94 (6H, s), 2,98- 3,06 (1H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,10-4,14 (4H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3), 8,38 (1H, d, J = 7,6), 9,20 (1H, s), 10,10 (1H, br). (ESI+): MH+556.
21: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-metano - sulfonilóxi-piperidina-1-carboxílico (1,015 g) e tiometóxido de sódio (635 mg) foi aquecida para 80°C em dimetilformamida (10 mL). Após 4h, A mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo e, então, purificada através de cromatografia rápida para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-metil-sulfanil-piperidina-1- carboxílico (600 mg).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-metil-sulfanil- piperidina-1-carboxílico (600 mg) em clorofórmio (15 mL) foi adicionado mCPBA (1,46 g). Após agitação durante 2 dias, a mistura de reação foi diluí- da com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil-piperidina-1-carboxílico (505 mg) como um sólido branco.
Tratamento desse composto com HCI em diclorometano/metanol proporcionou 4-metano -sulfonil-piperidina, a qual foi isolada como o sal de cloridrato. reação com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metano - sulfonil-piperidin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina. Esse com- posto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. 1H RMN1 CDCI3: 1,9-2,0 (m, 2H, CH2), 2,1-2,2 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,84 (m, 4H, 2 χ CH2),3-15- 3,20 (m, 2H, CH2), 3,90-3,95 (m, 4H, 2 χ CH2), 4,0-4,05 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,15 (s, H, ArH), 7,50 (t, H, ArH, J = 7,78), 7,59 (d, H, ArH, J = 8,32 Hz), 8,32 (d, H, ArH, J = 7,21 Hz), 9,02 (s, H, ArH), 10,1 (sbr, Η, NH). MH+ = 513,19.
Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira aná- loga:
23: (ESI+): MH+ 527. (CDCI3): 1,94-2,03 (2H, m), 2,12-2,24 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,88-2,95 (1H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 4,10-4,14 (4H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3), 8,38 (1H, d, J = 7,6), 9,20 (1H, s), 10,10 (1H, br).
45: reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e 1-metil-4-(metilamino)piperidina usando o procedimento C proporcionou (2-cloro-4-morfolin-4-
il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-(1-metil-piperidin-4-il)- amina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. 1H RMN, 400 MHz, DMSO: 13,2 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 7,65 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,46 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 3,90 (m, CH2 χ 4); 3,93 (s, 2H); 2,79 (d, 2H, J = 11,2); 2,40 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 1,68 (m, CH2 χ 3). M/S (m + 1) = 478,3; LC pureza >95%.
9: A uma solução de piperazina (1 g) e trietilamina (1,78 mL) em diclorometano (20 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota cloreto de trifluoro- metano -sulfonila (1,24 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, resfriada rapidamente com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa, salmoura (2 χ 40 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar 1-trifluorometano -sulfonil- piperazina como um sólido amarelo-claro (1,92 g, 76 %). reação entre 2- cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído e 1-trifluorometano - sulfonil-piperazina usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-4- morfolin-4-il-6-(4-trifluorometano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2- d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para propor- cionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. [M+H]+ 568,23. RMN: (400 MHz, CDCI3): 2,67-2,72 (4 H1 m, CH2), 3,53-3,64 (4 H, m, CH2), 3,90-3,98 (6H, m, CH2), 4,08-4,14 (4 H, m, CH2), 7,40 (1 H, s, Ar), 7,48 (1 H, t, J 8,23, Ar), 7,53 (1 H, d, J 8,28, Ar), 8,27 (1 H, d, J 7,33, Ar), 9,02 (1 H, s, Ar) e 10,11 (1 H, s, NH).
4: A uma solução de (S)-metilpiperazina (400 mg) em diclorome- tano (20 mL) a 0°C foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (871 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e, então, resfriada rapidamente com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquo- sa de salmoura (40 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar terc-butil éster de ácido (S)-3-metil-piperazina-1-carboxílico como um sólido branco (669 mg, 84%).
A uma solução de ácido (S)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (669 mg) e trietilamina (0,56 mL) em diclorometano (10 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota cloreto de metano -sulfonila (0,28 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, resfriada rapida- mente com água (10 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), secos (MgSO4) e concentradas para proporcionar terc-butil éster de ácido (S)-4-metano -sulfonil-3-metil-piperazina-1- carboxílico como um sólido amarelo-claro (924 mg, 99%).
A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-4-metano -sulfonil- 3-metil-piperazina-1-carboxílico (924 mg) em diclorometano (20 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota HCI (6,65 mL de a 2 M solução em dietil éter). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2, h. O pre- cipitado formado foi, então, coletado através de filtração e secos para pro- porcionar (S)-1 -metano -sulfonil-2-metil-piperazina sal de cloridrato como um sólido branco (583 mg, 82%).
reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e sal de cloridrato de (S)-1-metano -sulfonil-2-metil-piperazina usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-6-((S)-4-metano -sulfonil-3- metil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final deseja- do o qual foi purificado usando cromatografia rápida. RMN: (400 MHz1 CD- Cl3): 1,42 (3 H1 d, J 6,75, Me), 2,33 (1 H1 td, J 11,42 e 3,45), 2,43 (1 H, dd, J 3,62 e 11,23), 2,76 (1 H, d, J 11,17), 2,88 (3 H, s, Me), 2,91 (1 H, d, J 11,54), 3,34 (1 H, td, J 12,01 e 3,04), 3,59 (1 H, d, J 12,81), 3,72-3,94 (6 H, m, CH2), 4,08-4,12 (6 H, m, CH2), 7,39 (1 H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J 8,19, Ar), 7,60 (1 H, t, J 8,29, Ar), 8,25 (1 H, d, J 6,96, Ar), 9,01 (1 H, s, Ar) e 10,12 (1 H, s, NH). [M+H]+ 528,26.
O composto a seguir foi preparado de uma maneira análoga u- sando 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído.
96: (400 MHz, CDCI3): 1,34 (3H, d (J 6,77), CH3), 2,25-2,35 (2H, m, CH2), 2,70 (1H, d, CH), 2,80 (3H, s, CH3), 2,90 (1H, d, CH), 3,25-3,30 (1H, m, CH), 3,42 (1H, d, CH), 3,55 (1H, m,CH), 3,67 (1H, d, CH), 3,76 (1H, d, CH), 3,86-3,93 (8H, m, CH2), 7,09 (1H, s, ar), 7,44-7,46 (1H, m,ar), 7,52 (1H, d, ar), 8,25 (1H, d (J 7,56) ar), 8,96 (1H, s, ar), 10,00 (1H, b, NH). (M+H)+ 528,24.
10: Esse composto foi preparado de uma maneira análoga ao composto acima usando (R)-metilpiperazina como o material de iniciação. RMN: (400 MHz, CDCI3): 1,42 (3 H, d, J 6,75, Me), 2,33 (1H, td, J11,42 e 3,45), 2,43(1 H, dd, J 3,62 e 11,23), 2,76(1H, d, J11,17), 2,88 (3H, s, Me), 2,91 (1H, d, J11,54), 3,34 (1H, td, J12,01 e 3,04), 3,59 (1 H, d, J12,81), 3,72-3,94 (6H, m, CH2), 4,08-4,12 (6H, m, CH2), 7,40 (1H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J8,22, Ar), 7,60 (1H, t, J 8,31, Ar), 8,27 (1H, d, J6,79, Ar), 9,01 (1H, s, Ar) e 10,20(1H, s, NH). [M+H]+ 528,27.
O composto a seguir foi preparado de uma maneira análoga u- sando 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído. 98: (Μ+Η)+ 528,23. RMN:(400 MHz1 CDCI3): 1,25-1,28 (1Η, m, CH), 1,42 (3H, d (J 6,71), CH3), 1,54 (1H, s, CH), 2,29-2,40 (2H, m, CH), 2,77 (1H, d (J 11,1), CH), 2,87 (3H, s, CH3), 2,95 (1H, d (J 11,25), CH), 3,30- 3,36 (1H, m, CH), 3,60 (1H, d, (J 12,75), CH), 3,72 (1H, d (J 14,18), CH), 3,85 (2H, d (J 14,13), CH2), 3,92-4,01 (8H, m, CH2), 4,12-4,13 (1H, m, CH), 7,16 (1H, s, ar), 7,51 (1H, t (J 7,75, ar), 7,60 (1H, d (J 8,29), ar), 8,32 (1H, d(J 7,29), ar), 9,04 (1H, s, ar), 10,10 (1H, b, NH).
8: A uma solução de piperazina (1 g) e trietilamina (1,78 mL) em diclorometano (20 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota cloreto de 2- propano -sulfonila (1,30 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, resfriada rapidamente com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de salmoura (2 χ 40 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar 1-(propano-2 -sulfonil)-piperazina como um sólido branco (1,87 g, 84%).
reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e 1-(propano-2 -sulfonil)-piperazina usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(propano-2 -sulfoniI)-piperazin-1 - ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento
A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. [M+H]+ 542,22. RMN: (400 MHz, CDCI3): 1,28 (6 H, d, J 6,84, Me), 2,51-2,61 (4 H, m, CH2), 3,13 (1 H, septeto, J 6,93, CH), 3,35- 3,60 (4 H, m, CH2), 3,81 (2 H, s, CH2), 3,83-3,90 (4 H, m, CH2), 3,96-4,04 (4 H, m, CH2), 7,32 (1 H, s, Ar), 7,40 (1 H, t, J 8,20, Ar), 7,48 (1 H, d, J 8,22; Ar), 8,20 (1 H, d, J 7,32, Ar), 8,92 (1 H, s, Ar) e 10,26 (1 H, s, Ar).
O composto a seguir foi preparado de uma maneira análoga u- sando 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído.
97: RMN:(400 MHz, CDCI3): 1,24 (1H, m, CH), 1,36 (6H, d (J 6,84), CH3), 2,62 (4H, m, CH2), 3,44-3,49 (4H, m, CH2), 3,82 (2H, s, CH2), 3,93-4,00 (8H, m, CH2), 7,17 (1H, s, ar), 7,51-7,53 (1H, m, ar), 7,59 (1H, m, ar), 8,32 (1H, d (J 6,69), ar), 9,04 (1H, s, ar), 10,05 (1H, b,NH). (M+H)+ 542,24. 7: A uma solução de cis-2,6-dimetil-piperazina (600 mg) e trieti- Iamina (0,80 mL) em diclorometano (10 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota cloreto de metano -sulfonila (0,43 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, resfriado rapidamente com á- gua (10 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar (3S,5R)-1- metano -sulfonil-3,5-dimetil-piperazina como um sólido branco (817 mg, 81%).
reação entre 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina e (3S,5R)-1 -metano -sulfonil-3,5-dimetil-piperazina usando car- bonato de potássio e acetonitrila proporcionou 2-cloro-6-((2S,6R)-4-metano - sulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o com- posto final desejado o qual foi purificado usando cromatografia rápida. [M+H]+ 542,24. RMN: (400 MHz, CDCI3): 1,18 (6 H, d, J 6,90, Me), 2,48-2,52 (2 H, m, CH2), 2,72 (3 H, s, S02Me), 2,78-2,88 (2 H, m, CH2), 3,51-3,56 (2 H, m, CH2), 3,81-3,88 (4 H, m, CH2), 3,96-4,02 (4 H, m,CH2), 4,12 (2 H, s, CH2), 7,28 (1 H, s, Ar), 7,42 (1 H, t, J 8,22, Ar), 7,49 (1 H, d, J 8,31, Ar), 8,20 (1H, d, J 7,26, Ar) 8,94 (1 H, s, Ar) e 10,08 (1 H, s, NH).
O composto a seguir foi preparado de uma maneira análoga u- sando 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído.
102: RMN:(400 MHz, CDCI3): 1,19-1,24 (6H, m, CH3), 2,61 (2H, t (J 10,72), CH2), 2,80 (3H, s, CH3), 2,88-2,90 (2H, m, CH2), 3,59 (2H, d (J 10,46), CH2), 3,93-4,00 (8H, m, CH2) 4,14 (2H, s, CH2), 7,12 (1H, s, ar), 7,51 (1H, t (J 7,80), ar), 7,60 (1H, d (J 8,29), ar), 8,32 (1H, d (J 6,73), ar), 9,04 (1H, s, ar), 10,10 (1H, b, NH).
6: reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e cis-2,6-dimetil-piperazina usando o procedimento C proporcio- nou 2-cloro-6-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto tratado com cloreto de metano sulfoni- la usando condições padrões para proporcionar 2-cloro-6-((3R,5S)-4-metano -sulfonil-3,5-dimetil-piperazin-1 -ilmetil-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o com- posto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. [M+H]+ 542,25. (400 MHz, CDCI3): 1,52 (6 H, d, J 6,93, Me), 2,33 (2 H, dd, J 11,37 e 4,34, CH2), 2,81 (2H, d, J 11,15, CH2), 2,89 (3 H, s, S02Me), 3,86 (2 H, s, CH2), 3,88-3,94 (4 H, m, CH2),
4,05-4,13 (6 H, m, CH2), 7,40 (1 H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J 8,20, Ar), 7,58 (1 H, d, J 8,29, Ar), 8,27 (1 H, d, J 7,32, Ar), 9,02 (1 H, s, Ar) e 10,14 (1 H, s, Ar).
92: A 1-BOC-homopiperizina (0,8 mL) foram adicionados cloreto de metano sulfonila (0,34 mL) e trietilamina (0,68 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi, então, dividida entre diclorometano e água. Os extratos orgânicos com- binados foram então, lavados com salmoura e secos (MgSO4). O solvente foi removido in vácuo para proporcionar 1,23 g de terc-butil éster de ácido 4- metanol-sulfonil-[1,4]diazepano-1-carboxílico bruto.
Terc-butil éster de ácido 4-Metano -sulfonil-[1,4]diazepano-1- carboxílico bruto (1,23 g) foi agitado em metanol anídrico (10 mL). Cloreto de hidrogênio em éter a 2M (22 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente. Após 5 minutos, um precipitado se formou. Adição de metanol anídrico (5 mL) fez com que o mesmo dissolvesse. A mis- tura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sol- ventes foram removidos in vácuo para proporcionar 1,06 g de sal de cloridra- to de 1-metano -sulfonil-[1,4]diazepano.
reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e sal de cloridrato de 1-metano -sulfonil-[1,4]diazepano usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-[1,4]diazepan- 1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. RMN:(400 MHz, CDCI3): 1,26 (3H, s, CH3), 1,96 (2H, m, CH2), 2,86-2,88 (4H, m, CH2), 3,49-3,52 (4H, m, CH2), 3,92-3,94 (4H, m, CH2), 4,03 (2H, s, CH2), 4,08-4,11 (4H, m, CH2), 7,38 (1H, s, ar), 7,51-7,53 (1H, m, ar), 7,58 (1H, d, ar), 8,28 (1H, d, J(7,41), ar), 9,02 (1H, s, ar), 10,05 (1H, b, NH). (M+H)+ 528,23.
94: A uma mistura de isobutiraldeído (9,5 mL) e dioxano (0,38 mL) em dietil éter (40 mL) em temperatura ambiente foi adicionado bromo (0,11 mL). A mistura de reação foi esfriada para 0°C e bromo (5,1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 10 min e, então, entornada em água gelada (250 mL). Carbonato de sódio (6 g) foi adicionado gradualmente à mistura com agitação vigorosa. Então, a fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e destilada usando um aparelho de Kugelrohr para proporcionar 2-bromo-2-metil-propionaldeído como um óleo incolor (3,794 g).
A uma solução de etileno diamina (8,40 mL) em tolueno (20 mL) a 0°C foi adicionado 2-bromo-2-metil-propionaldeído (3,794 g). A mistura de reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 1 h e, então, em refluxo durante 30 min. Após esfriar para a temperatura ambiente, as duas fases foram separadas e a fase inferior foi extraída com tolueno (2 χ 30 mL). A fase de tolueno foi, então, concentrada e destilada usando um aparelho de Kugelrohr para proporcionar 6,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro- pirazina (1,56 g).
A uma solução de 6,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-pirazina (1,56 g) em etanol (100 mL) foi adicionado Pd/C (300 mg). A mistura de reação foi agitada durante 16 h com um balão de hidrogênio. A mistura foi, então, filtra- da através de Celite e o filtrado concentrado e destilado usando um aparelho de Kugelrohr para proporcionar 2,2-dimetil-piperazina como um óleo incolor, o qual se solidificou quando de descanso (1,23 g).
A uma solução de 2,2-dimetilpiperazina (400 mg) e trietilamina (0,59 mL) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota clore- to de metano -sulfonila (0,30 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 h e, então, resfriada rapidamente com água (10 30 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com solução saturada aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar l-metano -sulfonil- 3,3-dimetil-piperazina como um sólido branco (412 mg, 61%).
reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e 1-metano -sulfonil-3,3-dimetil-piperazina usando o procedi- mento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi puri- ficado usando cromatografia rápida. (400 MHz, CDCI3): 1,15 (6 H, s, Me), 2,62-2,68 (2 H, m, CH2), 2,72 (3 H, s, Me), 2,95 (2 H, s, CH2), 3,12-3,18 (2 H, m, CH2), 3,81-3,90 (6 H, m, CH2), 3,98-4,04 (4 H, m, CH2), 7,32 (1H, s, Ar), 7,42 (1 H, t, J 8,22, Ar), 7,50 (1 H, d, J 8,23, Ar), 8,20 (1 H, d, J 7,18, Ar), 8,92 (1 H, s, Ar) e 9,98 (1 H, s, NH). [M+H]+ 542,25.
100: A uma solução de 2,2-dimetipiperazina (400 mg) em diclo- rometano (20 mL) a 0 0C foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (766 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e, então, resfriada rapidamente com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução sa- turada aquosa de salmoura (40 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar terc-butil éster de ácido 3,3-dimetil-piperazina-1-carboxílico como um sólido branco (720 mg, 96%).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3,3-dimetil-piperazina- 1-carboxílico (720 mg) e trietilamina (0,59 mL) em diclorometano (10 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota cloreto de metano -sulfonila (0,30 mL). A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, resfriada rapidamente com água (10 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução sa- turada aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil-3,3-dimetil- piperazina-1-carboxílico como um sólido branco (914 mg, 93%).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil- 3,3-dimetil-piperazina -1-carboxílico (914 mg) em diclorometano (20 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota HCl (6,65 mL de solução em dietil éter a 2 M). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado que se formou foi, então, coletado através de filtração e seco para proporcionar sal de cloridrato de 1-metano -sulfonil-2,2-dimetil- piperazina como um sólido branco (540 mg, 75%).
reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e sal de cloridrato de 1-metano -sulfonil-2,2-dimetil-piperazina usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-3,3- dimetil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse com- posto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. (400 MHz, CD- Cl3): 1,49 (6 H, s, Me), 2,28 (2 H, s, CH2), 2,55-2,58 (2 H, m, CH2), 2,88 (3 H, s, Me), 3,44-3,48 (2 H, m, CH2), 3,76 (2 H, s, CH2), 3,82-3,89 (4 H, m, CH2), 4,01-4,08 (4 H, m, CH2), 7,29 (1 H, s, Ar), 7,41 (1 H, t, J 8,22, Ar), 7,52 (1 H, d, J 8,24, Ar), 8,20 (1 H, d, J 7,21, Ar), 8,96 (1 H, s, Ar) e 10,02 (1 H, s, NH). [M+H]+ 542,27.
29: reação entre N-BOC-piperazina e cloreto de metano sulfonila em diclorometano e trietilamina proporcionou terc-butil éster de ácido 4- metano -sulfonil-piperazina-1-carboxílico. Clivagem do grupo de proteção BOC usando HCI (2M) em diclorometano proporcionou o sal de HCI de 1- metano -sulfonil-piperazina..
reação entre o sal de HCl de 1 -metano -sulfonil-piperazina e 2- cloro-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1- ilmetil)-7-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi sub- metido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. RMN:(CDCI3): 2,55 (3H, s), 2,71-2,75 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,30-3,33 (4H, m), 3,89 (2H, s), 3,90-3,93 (4H, m), 4,06-4,10 (4H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3), 8,37 (1H, d, J = 6,8), 9,18 (1H, s), 10,05 (1H, br). (ESI+): MH+ 528 (100%).
31: reação entre 1-metilpiperazina e 2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído usando o Procedimento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao procedimento A para proporcionar o com- posto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. 400 MHz, 1H RMN, CDCI3: 2,31 (s, 3H, CH3), 2,50 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,60(m, 4H, 2 χ CH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 3,91-3,94 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,98-4,00 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,16 (s, H, ArH), 7,50 (t, H, ArH, J = 7,39 Hz), 7,58 (d, H, ArH, J = 8,29 Hz), 8,32 (d, H, ArH, J = 7,37 Hz), 9,03 (s, H, ArH), 10,15 (sbr, Η, NH). MH+= 450,18.
57: 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin- 4-il-tieno[2,3-d]pirimidina (veja intermediários) foi submetido ao Procedimen- to A. O composto final foi purificado usando cromatografia rápida. 400 MHz,
1H RMN, CDCI3: 2,67 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,81 (s, 3H, CH3), 3,30 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,83 (s, 2H, CH2), 3,92-3,94 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,98-4,00 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,17 (s, H, ArH), 7,50 (t, H, ArH, J = 7,81 Hz), 7,59 (d, H, ArH, J = 8,31 Hz), 8,31 (d, H, ArH, J = 6,98 Hz), 10,12 (sbr, Η, NH). MH+ = 514,10
43: A uma solução de N-BOC-piperazina (1,06 g) em CH2CI2/MeOH (20 mL) a 0 0C foi adicionado HCI em éter a 2M (3,14 mL). Após 1h, o solvente foi removido in vácuo para proporcionar um sólido bran- co. Esse foi dissolvido em água e NaCN foi adicionado (280 mg). A essa mistura foi adicionada uma solução de acetona (420 μL) em água (2 mL). O resultante foi agitado em temperatura ambiente durante 72 h, então, diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-(ciano-dimetil-metil)-piperazina-1-carboxílico (77%).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(ciano-dimetil-metil)- piperazina-1-carboxílico (1 g) e K2CO3 (100 mg) em DMSO seco (20 mL) a 0 °C foi adicionado peróxido de hidrogênio a 27,5% (2 mL) gota a gota. A mis- tura resultante foi aquecida a 40 0C durante a noite, então, diluída com água para proporcionar um sólido. Esse foi coletado, lavado e seco para propor- cionar terc-butil éster de ácido 4-(1-carbamoil-1-metil-etil)-piperazina-1- carboxílico (806 mg). Tratamento subseqüente com HCl a 2M em éter pro- porcionou dicloridrato de 2-piperazin-1 -il-isobutiramida (100%).
Aminação redutiva de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-isobutiramida de acordo com o Procedimento geral C proporcionou 2-[4-(2-cloro-4- morfolin-4-il4ieno[3,2-d]pirimidín-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-isobutiramida após purificação sobre sílica.
2-[4-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- piperazin-1-il]-isobutiramida foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. purificação so- bre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCI3): 1,24 (s, 6H, 2 χ CH2), 2,55-2,65 (m, 8H, 4 χ CH2), 3,85 (s, 2H, CH2), 3,90-3,92 (m, 4H, 2 χ CH2), 4,07-4,09 (m, 4H, 2 χ CH2), 5,35 (m, Η, NH), 7,09 (m, Η, NH), 7,37 (s, H, ArH), 7,48 (t. H, ArH, J = 7,72 Hz), 7,57 (d, H, ArH, J = 8,22 Hz), 8,26 (d, H, ArH, J = 7,14 Hz), 9,0 (s, H, ArHO, 10,4 (sbr, Η, NH). MS: (ESI+): MH+ = 521,27.
44: A uma solução de piperidona (317 mg) e carbonato de po- tássio (530 mg) em acetonitrila em temperatura ambiente (20 mL) foi adicio- nado 2-bromoetil metil éter (0,48 mL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 16 h, deixada esfriar para a temperatura ambiente e, então, reduzida in vácuo. O resíduo foi, então, redissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seco (MgSO4) e redu- zido in vácuo para proporcionar 1-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ona como um óleo incolor (171 mg).
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (1,0 g) e peneiras moleculares em metanol (20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido acético (0,1 mL) e uma solução de metilamina (219 mg) em metanol (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h, então, borohidreto de sódio (542 mg) foi adicionado aos poucos e a reação agitada em temperatura am- biente durante mais 30 min. A reação foi, então, resfriada rapidamente com solução saturada aquosa de carbonato de sódio hidrogenado (10 mL) e ex- traída em diclorometano (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (20 mL), secas (MgSO4) e reduzidas in vácuo para proporcionar (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil- amina como um sólido branco (0,95 g). (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amina foi, então, reagida com 1-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ona de procedimento ge- ral C. purificação sobre sílica proporcionou (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil)-[l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il]-metil-amina.
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-[1-(2- metóxi-etil)-piperidin-4-il]-metil-amina foi, então, reagida com 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. puri- ficação sobre sílica proporcionou o composto do título. RMN: DMSO: 13,15 (bs, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,45 (m, 2H); 3,99 (m, 4H); 3,94 (s, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,38 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,35 (m,2H).
32: Gás cloridrato de hidrogênio (4 g) foi borbulhado através de metanol (120 ml_) a 0 °C. Prolina (3,80 g) foi, então, adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 h e, então, reduzida in vá- cuo para proporcionar sal de cloridrato de metil éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (5,5 g).
A uma suspensão de sal de cloridrato de metil éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico (5,5 g) em acetonitrila (90 mL) foram adicionados trietilamina (10,2 mL) e di-terc-butildicarbonato (8,0 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, reduzida in vá- cuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (40 mL) e lavado com sal- moura (40 mL), seco (MgSO4, reduzido in vácuo e purificado através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como um óleo amarelo (6,33 g).
A uma solução de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido pir- rolidina-1 ,2-dicarboxílico (3,5 g) em tolueno (40 mL) a -78°C foi adicionado gota a gota hidrato de diisobutilalumínio (20 mL de solução em tolueno a 1,5M) mantendo a temperatura abaixo de-65 0C. A mistura de reação foi agi- tada a -78°C durante 2 h e, então, resfriada rapidamente com metanol (10 mL). A mistura foi, então, diluída com dietil éter (50 mL), tetrahidrato de po- tássio de tartrato de sódio foi adicionado e a mistura vigorosamente agitada durante 20 min em temperatura ambiente. As duas fases foram então, sepa- radas e a camada aquosa extraída com diclorometano (2 χ 50 ml_). As ca- madas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura (100 ml_), secas (MgSO4)1 reduzidas in vácuo e purificadas através de coluna cromatográfica para proporcionar terc-butil éster de ácido 2-formil-pirrolidina- 1-carboxílico como um óleo amarelo-claro (2,687 g).
A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 2-formil-pirrolidina- 1-carboxílico (2,68 g) em metanol (30 mL) em temperatura ambiente foi adi- cionada uma solução de metilamina (831 mg) em metanol (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h e, então, boro- hidreto de sódio (760 mg) e peneiras moleculares foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 h, a mistura de reação foi fil- trada e o filtrado reduzido in vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorome- tano (30 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSO4) e reduzidas in vácuo para proporcionar terc-butil éster de ácido 2-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo amarelo- claro (2,56 g).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-metilaminometil- pirrolidina-1-carboxílico (500 mg) em diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente foram adicionados trietilamina (0,36 mL) e cloreto de metano - sulfonila (0,20 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te durante 4 h e, então, dividida entre diclorometano (20 mL) e solução satu- rada de bicarbonato de sódio aquoso (30 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSO4), reduzidas in vácuo e purificadas através de uma coluna cromatográfica para proporcionar terc-butil éster de ácido 2-[(metano -sulfonil-metil-amino)-metil]-pirrolidina-1- carboxílico como um sólido branco (0,63 g).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[(metano -sulfonil- metil-amino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,63 g) em diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de hidrogênio (3,0 mL de a 2 M solução em dietil éter). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 72 h e, então, reduzida in vácuo para proporcionar N-metil-N-pirrolidin-2-ilmetil-metano-sulfonamida como um sólido cristalino (0,49 g).
A uma mistura de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (0,50 g) e N-metil-N-pirrolidin-2-ilmetil-metano-sulfonamida (390 mg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (490 mg).
A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h e, então, deixada es- friar para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, dividida entre diclorometano (20 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSO4), reduzidas in vácuo e purificadas através de uma coluna cromatográfica para proporcionar N-[1-(2-cloro-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-pirrolidin-2-ilmetil]-N-metil-metano- sulfonamida como um sólido amarelo-claro (580 mg).
N-[1 -(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- pirrolidin-2-ilmetil]-N-metil-metano-sulfonamida foi reagida com 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. puri- ficação sobre sílica proporcionou o composto do título. RMN: CDCI3: 1,80 (3H, m); 2,02 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,80 (3H, s); 2,97 (4H, m); 3,18 (3H, m); 3,90 (4H, m); 4,10 (4H, t, J = 4,7 Hz); 4,30 (1H, d, J = 14,6 Hz); 7,37 (1H, s); 7,50 (1H, t, J = 7,7 Hz); 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz); 8,28 (1H, d, J = 7,1 Hz); 9,02 (1H, s); 10,00 (1H, br s). MS: (ESI+): MH+ 542.
42: A uma solução de tetrahidrotiopiran-4-ona (400mg) agitada em acetonitrila (5 mL) e Na2-EDTA (0,0004 M aq, 3 mL) foi adicionado peró- ximono-sulfato de potássio (Oxona, 6,34 g) e NaHCO3 (2,69 g) em várias alíquotas durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente durante mais 2 horas, então, diluída com água (40 mL), extraída em diclorometano e seca (MgSO4) para proporcionar 1,1-dioxo-tetrahidro- tiopiran-4-ona (330 mg) como um sólido branco. A esse composto (75 mg) agitado em 1,2-dicloroetano anídrico (6 mL), foi adicionada 2-cloro-4- morfolin-4-il-tienopirimidina-6-il metil metilamina (150 mg, conforme previa- mente preparado a partir de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tienopirimidina-6- carbaldeído e metilamina sob condições de aminação redutiva), seguido por ácido acético glacial (31 μΙ) e triacetóxi borohidreto de sódio (138 mg). A mistura de reação foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e o produto isolado através de extração em diclorometano, seguido por purifica- ção através de cromatografia rápida para proporcionar (2-cloro-4-morfolin-4- il-tienopirimidina-6-ilmetil)-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-metil-amina (115 mg) como um sólido amarelo, o qual foi usado em um acoplamento de Su- zuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol, para pro- porcionar, após purificação rápida em sílica, o composto do título (38 mg) como um sólido branco. 1H RMN, 400 MHz, DMSO: 13,18 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz) 7,45 (m, 2H); 3,98 (m, 6H) 3,82 (m, 4H); 3,26-3,06 (m, CH2 χ 2) 2,91 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,04 (m, CH2 χ 2). M/SESI (m + 1) = 513,1. LC > pureza 95 %.
34: A uma solução de 1-metano -sulfonil-piperidina-4-ona (182 mg; preparada a partir de N-BOC-piperidona através de reação de sal de TFA de piperidona-4-ona com cloreto de metano sulfonila) agitada em 1,2- dicloroetano anídrico (6 mL) foi adicionada 2-metoxietilamina (90 μΙ), seguido por ácido acético glacial (62 μl). Triacetóxi borohidreto de sódio(284 mg) foi adicionado em alíquotas durante 30 minutos e a mistura de reação agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, então, diluída com diclorometa- no (40 mL), lavada com solução de NaHCO3 a 50 % e seca (MgSO4). Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado através de cromatografia de sílica rápida para proporcionar I- metano -sulfonil-piperidin-4-il-2-metóxi-etilamina (148 mg), como um sólido branco.
A uma solução de 1-metano -sulfonil-piperidin-4-il-2-metóxi- etilamina (146 mg), agitada em 1,2-dicloroetano (10 mL), foi adicionado 2- cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (176 mg), seguido por ácido acético glacial (38 μl) e triacetóxi borohidreto de sódio (1,71 mg). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. O produto foi isolado através de extração em diclorometano, seguido por purifi- cação através de cromatografia rápida em sílica, para proporcionar (2-cloro- 4-morfolino-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1-metano -sulfonil-piperidin-4- il)-(2-metoxietilamina) (103 mg) como um sólido branco, o qual foi usado em um acoplamento de Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-indazol, para proporcionar, após purificação rápida em sílica, o com- posto do título (72 mg) como um sólido branco. 1H RMN, 400 MHz, d6- DMSO: 13,15 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,46 (t, 1H); 4,08 (s, 2H), 4,01 (m, 4H + CH2); 3,83 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 2,75 (m, CH2 χ 2); 2,67 (m, CH); 1,86 (m, CH2). LC-MS (m + 1) 586,2. Pureza > 95 %.
30: A uma solução de 4-(2-aminoetil)- morfolina (600 mg) agita- da em 1,2-dicloroetano anídrico (40 mL), foi adicionado 2-cloro-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (1,31g), seguido por ácido acético gla- cial (277 μΙ) e triacetóxi borohidreto de sódio (1,27 g) adicionados em várias alíquotas durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, então, diluída com clorofórmio (50 mL), la- vada com solução de NaHCO3 a 50 % e seca (MgSO4). Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado atra- vés de cromatografia rápida em sílica para proporcionar (2-cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-ilmetil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (398 mg), como um sólido branco.
A esse composto (172 mg), agitado em 1,2-dicloroetano anídrico (8 mL), foi adicionada 1-metano -sulfonil-piperidina-4-ona, (77 mg; preparada a partir de N-BOC-piperidona através de reação de sal de TFA de piperidona -4-ona com cloreto de metano sulfonila), seguido por ácido acético glacial (26 μl) e triacetóxi borohidreto de sódio (129 mg). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente e, então, diluída com clorofórmio (30 mL), lavada com solução de NaHCO3 a 50 % e seca (Mg- SO4). Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado através de cromatografia rápida em sílica para propor- cionar (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1-metano sulfonil-piperidina-4-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-4-amina,(123 mg) como um sóli- do acinzentado, o qual foi usado em um acoplamento de Suzuki com 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol, para proporcionar, após purificação rápida em sílica, o composto do título (6 mg) como um sóli- do branco.1 H RMN1 400 MHz1 DMSO: 13,15 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,46 (m, 1H); 4,02 (m, 4H + CH2), 3,83 (m, 4H); 3,61 (m, CH2 χ 2); 3,53 (m, CH2 χ 2); 2,81 (s, 3H); 2,68 (m, CH2 X 2); 2,40 (m, CH + CH2 X 2); 1,86 (m,CH2); 1,56 (m,CH2).
71: A uma solução de 1-metil-piperidona (1,00 g) em 1,2- dicloroetano (20 mL) foi adicionada 2-metoxietilamina (0,77 mL), seguido por triacetóxi borohidreto de sódio (2,62 g) e ácido acético (0,53 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Extração em hidrogenocarbonato de sódio em diclorometano aquoso e purificação sobre sílica proporcionou (2-metóxi-etil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (1,52 g).
2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (150 mg) e (2-metóxi-etil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (128 mg) foram agitados juntos em 1,2-dicloroetano (8 mL) e ácido acético (32 mg) com triacetóxi bo- rohidreto de sódio (146 mg) em temperatura ambiente durante a noite. Ex- tração em hidrogenocarbonato de sódio em diclorometano aquoso e purifi- cação sobre sílica proporcionou (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil)-(2-metóxi-etil)-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina (97 mg).
Éster de 4-indazol-boronato (107 mg), carbonato de sódio (70 mg) e PdCI2(PPh3)2 (8 mg) em tolueno (2 mL), etanol (1 mL) e água (0,5 mL) foram aquecidos em um microondas a 120°C durante 60 min. Extração com diclorometano/água e purificação sobre sílica proporcionou o composto do título (64 mg). RMN: (DMSO)13,15 (bs, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,45 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 4,05 (s, 2H);3,99 (m, CH2 χ 2); 3,82 (m, CH2x2); 3,39 (m, 2H); 3,21 (s, 3H);2,79 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,49 (m, 1H);2,12(s, 3H); 1,89-1,49 (m, CH2 χ 3). MS: MH+= 522,31.
59: Gás cloridrato de hidrogênio (4 g) foi borbulhado através de metanol (120 mL) a 0 °C. Prolina (3,80 g) foi, então, adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 h e, então reduzida in vá- cuo para proporcionar sal de cloridrato de metil éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico como um sólido branco (5,5 g): A uma suspensão de sal de cloridrato de metil éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico (5,5 g) em acetonitrila (90 mL) foram adicionados trietilamina (10,2 mL) e di-terc-butildicarbonato (8,0 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, reduzida in va- cuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (40 mL) e lavado com sal- moura (40 mL), seco (MgSO4)1 reduzido in vácuo e purificado através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 2-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como um óleo amarelo (6,33 g).
A uma solução de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido pir- rolidina-1,2-dicarboxílico (3,5 g) em tolueno (40 mL) a -78 0C foi adicionado gota a gota hidrato de diisobutilalumínio (20 mL de solução em tolueno a 1,5M) mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 0C durante 2 h e, então, resfriada rapidamente com metanol (10 mL). A mistura foi, então, diluída com dietil éter (50 mL), tetrahidrato de potássio de tartrato de sódio foi adicionado e a mistura vigorosamente agita- da durante 20 min em temperatura ambiente. As duas fases foram, então, separadas e a camada aquosa extraída com diclorometano (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura (100 mL), secas (MgSO4), reduzidas in vácuo e purificadas através de uma colu- na cromatográfica para proporcionar terc-butil éster de ácido 2-formil- pirrolidina-1-carboxílico como um óleo amarelo-claro (2,687 g).
A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 2-formil-pirrolidina- 1-carboxílico (2,68 g) em metanol (30 mL) em temperatura ambiente foi adi- cionada uma solução de metilamina (831 mg) em metanol (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h e, então, boro- hidreto de sódio (760 mg) e peneiras moleculares foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 h, a mistura de reação foi fil- trada e o filtrado reduzido in vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorome- tano (30 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSO4) e reduzidas in vácuo para proporcionar terc-butil éster de ácido 2-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo amarelo- claro (2,56 g).
A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (420 mg) e terc-butil éster de ácido 2-metilaminometil-pirrolidina- 1-carboxílico (310 mg) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (250 mg). A mistura de reação foi aquecida a 80 0C durante 4 h e, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi, então, dividida entre diclorometano (20 mL) e solução de bicarbonato de sódio satu- rado aquoso (20 mL) e a camada orgânica lavada com salmoura (20 mL), seca (MgSO4), reduzida in vácuo e purificada sob uma coluna cromatográfi- ca para proporcionar terc-butil éster de ácido2-{[(2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico co- mo um sólido branco (487 mg).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{[(2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidina-1- carboxílico (480 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de hi- drogênio (3 mL de solução em dietil éter a 2,0 Μ). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e, então, reduzida in vácuo para propor- cionar sal de cloridrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-metil-pirrolidin-2-ilmetil-amina como um sólido amarelo (380 mg).
À solução agitada de sal de cloridrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-pirrolidin-2-ilmetil-amina (380 mg) em di- clorometano (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,30 mL) e cloreto de metano sulfonila (71 μl). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 h e, então, dividida entre diclorometano (20 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 mL). Os orgânicos foram lavados com salmoura (20 mL), secos, reduzidos in vácuo e purificados através de uma coluna cromatográfica para proporcionar (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil)-(1 -metano -sulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-metil-amina como um sólido acinzentado (124 mg).
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1 -metano - sulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-metil-amina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol no procedimento geral A. purificação so- bre síiica proporcionou o composto do título. RMN: CDCl3: 1,88-1,96 (2H, m); 1,99-2,03 (1H, m); 2,04-2,12 (1H, m); 2,40 (3H,s); 2,52 (1H, dd, J = 12,50 e 9,21); 2,72 (1H, dd, J = 12,52 e 4,55); 2,88 (3H, s); 3,28-3,41 (2H, m); 3,84- 3,92 (7H, m); 4,02-4,10 (4H, m); 7,46 (1H, s); 7,49 (1H, J = 8,14); 7,62 (1H, d, J = 8,28); 8,28 (1H, d, J = 7,26); 9,01 (1H, s); 10,10 (1H, s). MS: ESI+: MH+ 542.
58: A uma solução de 1-N-BOC-3-pirrolidinona (3,0 g) em meta- nol (30 ml_) foi adicionada uma solução recentemente preparada de metila- mina (0,75 g) em metanol (3,1 ml_). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, então, borohidreto de sódio (0,61 g) foi adicionado. Após agitação durante 4 horas, a mistura de reação foi, então, diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para proporcionar terc-butil éster de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (3,18 g).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (0,50 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,38 mL), seguido por ácido metano-sulfônico (0,21 mL). Após agitação durante 24 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometa- no, lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida para proporcionar terc-butil éster de ácido 3-(metano -sulfonil-metil-amino)- pirrolidina-1-carboxílico (0,52 g). Tratamento desse composto com HCl em diclorometano/metanol proporcionou sal de cloridrato de N-Metil-N-pirrolidin- 3-il-metano-sulfonamida (0,41 g).
A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (500 mg) e sal de cloridrato de N-Metil-N-pirrolidin-3-il-metano- sulfonamida (370 mg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (490 mg). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h e, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi, então, dividida entre diclorometano (20 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 mL) e a camada orgânica lavada com salmoura (20 mL), seca (MgSO4), reduzida in vácuo e purificada sobre uma coluna cromatográ- fica para proporcionar N-metil-N-[1-(2-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metano-sulfonamida como um sólido ama- relo-claro (395 mg).
N-metil-N-[1-(2-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metano-sulfonamida foi reagida com 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol no procedimento geral A. puri- ficação sobre sílica proporcionou o composto do título. RMN: CDCI3: 1,88- 1,98 (1H, m); 2,12-2,26 (1H, m); 2,44 (1H, q, J = 8,28); 2,62-2,70 (1H, m); 2,89 (3H, s); 2,86 (1H, dd, J = 10,24 e 3,98); 2,92 (3H, s); 2,96-3,01 (1H, m); 3,84-3,98 (6H, m); 4,02-4,10 (4H, m); 4,52-4,63 (1H, m); 7,34 (1H, s); 7,50 (1H, t, J = 8,20); 7,61 (1H, d, J = 8,21); 8,26 (1H, d, J = 7,23); 9,01 (1H, s); 10,11 (1H, s). MS: ESI+: MH+528.
60: A uma solução de 1-N-BOC-3-pirrolidinona (3,0 g) em meta- nol (30 mL) foi adicionada uma solução recentemente preparada de metila- mina (0,75 g) em metanol (3,1 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, então, borohidreto de sódio (0,61 g) foi adicionado. Após agitação durante 4 horas, a mistura de reação foi, então, diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para proporcionar terc-butil éster de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1 -carboxílico (3,18 g).
A uma mistura de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolino-4-il- tieno[3,2,-d]pirimidina (0,50 g) e terc-butil éster de ácido 3-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (0,34 g) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado car- bonato de potássio (0,30 g) e aquecida para 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com diclorometano, lavada com solução de bi- carbonato de sódio, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. O resí- duo foi purificado através de cromatografia rápida para proporcionar terc- butil éster de ácido 3-[(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)- amino]-pirrolidina-1-carboxílico (0,65 g). Tratamento desse composto com HCl em diclorometano/metanol proporcionou sal de cloridrato de (2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino-pirrolidin-3-amina (0,56 g).
A uma suspensão de sal de cloridrato de (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino-pirrolidin-3-amina (0,56 g) em dicloro- metano (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,42 mL), seguido por cloreto de metano -sulfonila (0,12 mL). Após agitação durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (MgSO4) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida para proporcionar (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1-metano -sulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina (0,25 g).
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2,-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1-metano -sulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. purificação so- bre sílica proporcionou o composto do título. RMN: CDCI3: 1,94-2,01 (1H, m); 2,20-2,28 (1H, m); 2,36 (3H, s); 2,85 (3H, s); 3,20-3,38 (3H, m); 3,52-3,65 (2H, m); 3,72-3,95 (6H, m); 4,02-4,07 (4H, m); 7,33 (1H, s); 7,49 (1H, t,J = 8,21); 7,60 (1H, d, J = 8,22); 8,24 (1H, d, J = 7,20); 9,01 (1H, s); 10,12 (1H, s). MS: ESI+: MH+ 528.
74: Aminação redutiva de 1-Metano -sulfonil-piperidin-4-ona (150 mg) com (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amina (250 mg) sob condições padrões, seguido por processamento aquoso e puri- ficação sobre sílica proporcionou (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3,2- d]pirimidin-6-ilmetil)-(1 -metano -sulfonil-piperidin-4-il)-metil-amina (279 mg).
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1-metano - sulfonil-piperidin-4-il)-metil-amina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. purificação so- bre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (DMSO): 13,16 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz) ; 7,46 (m, 2H); 3,99 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,61 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,72 (m, 2H); 2,62 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,58 (m, 2H). MS: (ESI+): MH+ = 542,3.
72: A uma suspensão de dicloridrato de ácido piperazina-2- carboxílico (10 g) em 1,4-dioxano (100 mL) e água (50 mL) a 0 0C foi adicio- nada solução de NaOH a 17M aos poucos, seguido por di-terc- butildicarbonato (11,8 g). A mistura resultante foi aquecida para a R.T. e agi- tada durante 5h. Trietilamina (13,7 mL) e cloreto de metano -sulfonila (3,8 mL) foram adicionados à mesma. A mistura foi agitada durante a noite em R.T. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, diluída com HCI a 2M e extraída com EtOAC. Os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtra- dos e concentrados para proporcionar 1-terc-butil éster de ácido 4-metano - sulfonil-piperazina-1,3-dicarboxílico (8,46 g).
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil- piperazina-1,3-dicarboxílico (8,4 g, bruto) em DMF (50 mL) foi adicionado K2CO3 (7,5 g) e iodometano (8,5 mL). A mistura foi agitada durante a noite em R.T. Um processamento aquoso, seguido por purificação sobre sílica, proporcionou 3-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil- piperazina-1,3-dicarboxílico (3,267 g).
Uma solução de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4- metano -sulfonil-piperazina-1,3-dicarboxílico (3,2 g) em THF seco (20 mL) foi adicionada via uma cânula. A uma mistura de hidreto de lítio alumínio (0,75 g) em THF (30 mL) a 0 0C e sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi, então, aquecida para a R.T. e agitada durante 2,5 h. A reação foi cuidado- samente resfriada rapidamente com cloreto de amônio aquoso (5 mL), en- tão, filtrada sobre Celite. Um processamento aquoso, seguido por purificação sobre sílica, proporcionou terc-butil éster de ácido 3-hidróximetil-4-metano - sulfonil-piperazina-1-carboxílico (1,13 g).
Terc-butil éster de ácido 3-formil-4-metano -sulfonil-piperazina-1- carboxílico foi preparado a partir de terc-butil éster de ácido 3-hidroximetil-4- metano -sulfonil-piperazina-1-carboxílico de acordo com a procedimento em J. Med. Chem. 2005, 48(2), páginas 4009-4024.
Aminação redutiva de terc-butil éster de ácido 3-formil-4-metano -sulfonil-piperazina-1-carboxílico (160 mg) com cloridrato de dimetilamina (67 mg) de acordo com o Procedimento geral C, seguido por um processamento aquoso e purificação sobre sílica proporcionou terc-butil éster de ácido 3- dimetilaminometil-4-metano -sulfonil-piperazina-1-carboxílico (160 mg). Esse foi tratado com HCI a 2M para proporcionar o cloridrato de (1-metano - sulfonil-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina desejado (140 mg).
A uma mistura de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (140 mg) e cloridrato de (1-metano -sulfonil-piperazin-2-ilmetil)- dimetil-amina (140 mg) em MeCN seco (6 mL) foi adicionado K2CO3 (190 mg). A mistura foi agitada a 80 0C durante 4h. Um processamento aquoso, seguido por purificação sobre sílica, proporcionou [4-(2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-1-metano -sulfonil-piperazin-2-ilmetil]-dimetil- amina (115 mg).
[4-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-1- metano -sulfonil-piperazin-2-ilmetil]-dimetil-amina foi reagida com 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,352]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol no procedimento geral A. puri- ficação sobre sílica proporcionou o composto desejado. 400 MHz; CDCI3: 2,30 (7H, m); 2,37 (2H, m); 2,53 (1H, m); 2,83-3,07 (6H, m); 3,27 (1H, m); 3,68 (1H, d, J = 12,6 Hz); 3,84 (2H, m); 3,94 (4H, t, J = 4-7 Hz); 4,10 (4H, t, J = 4,7 Hz); 7,40 (1H, s); 7,52 (1H, t, J = 7,7 Hz); 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,28 (1H, d, J = 7,4 Hz); 9,02 (1H, s); 10,15 (1H, brs). MS: (ESI+) M+H (571).
70:2-Cloro-6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido 3-amino-4-metilbenzeno borônico no procedimento geral A. purificação através de cromatografia rápida sobre sílica proporcionou 2-Metil-5-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenilamina.
A uma solução de 2-Metil-5-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenilamina (154 mg) em clorofórmio (10 mL) e ácido acético (2 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (55 μl). A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e lavada com uma mistura a 50/50 de solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca (MgSO4) e os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar um resíduo bruto. Esse foi purificado através de cromatografia rápida para proporcionar o pro- duto desejado. RMN: 400 MHz1 1H RMN, DMSO: 13,15 (bs, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 3,99 (m, 4H); 3,82 (m, 4H + CH2); 2,35 (m, 8H), 2,16 (s, 3H). MS: (ESI+): 450,2. 62: A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-hidróximetil- piperidina-1-carboxílico (2,0 g) em tetrahidrofurano anídrico (50 mL), foram adicionados tetrabrometo de carbono (6,2 g) e trifenilfosfina (4,88 g). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistu- ra de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi captado em acetato de etila, lavado com água, então, salmoura, seco (MgSCU) e o solvente removi- do in vácuo para proporcionar um produto bruto. Esse foi purificado usando cromatografia rápida, a qual proporcionou terc-butil éster de ácido Bromome- til-piperidina-1 -carboxílico (1,287 g).
A uma solução de pirazol (68 mgs) em dimetilformamida anídri- ca, foi adicionado hidreto de sódio (44 mgs). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 25 minutos. Terc-butil éster de ácido 4-Bromometil- piperidina-1-carboxílico (280 mgs) em dimetilformamida anidria foi adiciona- do. A mistura de reação foi agitada a 70°C sob argônio durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água (1 mL) e os solventes foram removidos in vácuo. O resíduo bruto foi dividido entre diclorometano e água, seco (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo para proporcionar um produto bruto. Esse foi purificado usando cromatografia rápida para pro- porcionar terc-butil éster de ácido 4-Pirazol-1 -ilmetil-piperidina-1 -carboxílico (148 mg).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-Pirazol-1-ilmetil- piperidina-1-carboxílico (215 mg) em diclorometano anídrico (5 mL), foi adi- cionado cloreto de hidrogênio a 2M em éter (4,1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Os solventes foram re- movidos in vácuo para proporcionar sal de cloridrato 4-Pirazol-1 -ilmetil- piperidina.
A uma solução de sal de cloridrato de 4-Pirazol-1 -ilmetil- piperidina em 1,2-dicloroetano (5 mL) foram adicionados 2-Cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (230 mg) e ácido acético glacial (50 μl). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 ho- ras. Triacetóxi borohidreto de sódio (224 mg) e trietilamina (113 μl) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com uma mistura a 50/50 de solução saturada de bicarbonato de sódio e salmou- ra, seca (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo para proporcionar um produto bruto. Esse foi purificado através de cromatografia rápida para pro- porcionar 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-pirazol-1-ilmetil-piperidin-1 -ilmetil)- tieno[3,2-d]pirimidina (154 mg).
2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-pirazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -ilmetil)- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. purificação a- través de cromatografia rápida sobre sílica proporcionou o produto desejado. RMN: 400 MHz, 1H RMN em DMSO: 13,15 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,21 (d, 1H, J = 6,7 HZ); 7,67 (d, 1H, J = 6,2 Hz); 7,64 (s, 1H); 7,44 (m, 3H); 6,20 (t, 1H); 4,01 (m, 4H + CH2); 3,83 (m, 4H + CH2); 2,91 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,25 (m, 2H). MS: (ESI+): 512,2.
61: A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil- piperidina-1-carboxílico (2,0 g) em tetrahidrofurano anídrico (50 ml_) foi adi- cionado tetrabrometo de carbono (6,2 g) e trifenilfosfina (4,88 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi captado em acetato de etila, lavado com água, então, salmoura, seco (MgSO4) e o solvente removido in vácuo para proporcionar um produto bruto. Esse foi purificado usando cro- matografia rápida, a qual proporcionou terc-butil éster de ácido Bromometil- piperidina-1-carboxílico (1,287 g).
A uma solução de 2-pirrolidona (86 mg) em dimetilformamida anídrica (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (4 5mg). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 50°C durante 35 minutos. Terc-butil éster de áci- do 4-Bromometil-piperidina-1-carboxílico (86 mg) em dimetilformamida aní- drica (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante a noite. Os solventes foram removidos in vácuo e o resíduo bruto foi dividido entre diclorometano e água. Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secos (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo para proporcionar um produto bruto. Esse foi purificado usando cromatografia rá- pida para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-(2-Oxo-pirrolidin-1 -itmetil)- piperidina-1-carboxílico (99 mg).
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(2-Oxo-pirrolidin-1- ilmetil)-piperidina-1-carboxílico em diclorometano foi adicionado cloreto de hidrogênio a 2M em éter (1,78 ml_). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 6 horas. O solventes foram removidos in vácuo para proporcionar sal de cloridrato de 1-Piperidin-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona.
A uma solução de sal de cloridrato de 1 -Piperidin-4-ilmetil- pirrolidin-2-ona em 1,2-dicloroetano anídrico foi adicionada trietilamina (47 μL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (99 mg) e ácido acético glacial foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Triacetóxi borohidreto de sódio (96 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com uma mistura a 50/50 de solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca (MgSO4) e os solventes removidos in vácuo para proporcio- nar um resíduo bruto. Esse foi purificado usando uma coluna cromatográfica para proporcionar 2-[1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- piperidin-4-ilmetil]-ciclopentanona (73 mg).
2-[1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- piperidin-4-ilmetil]-ciclopentanona foi reagida com 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento A. A purificação através de cromatografia rápida sobre sílica proporcionou o produto desejado. RMN: 1H RMN, 400 MHz, d6 DMSO;13,15 (bs, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,21 (d, IH, J = 7,4 Hz); 7,65 (d, IH, J = 8,3 Hz); 7,46 (t, IH, J = 8,3 Hz);4,01 (m, 4H); 3,83 (m, 4H + CH2); 3,06 (m, 2H); 2,91 (m, 2H);2,20 (t, IH, J = 7,8 Hz); 2,06 (t, IH, J = 11,2 Hz);1,90 (m, 2H); 1,56 (m,3H); 1,19 (m,2H). MS: (ESI+): 532,3.
82: 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperidin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com ácido 2-metóxi-5-pirimidina-borônico no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCl3): 2,64-2,67 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,80 (s, 3H, CH3), 3,27-3,30 (m, 4Η, 2 χ CH2), 3,81 (s, 2Η, CH2), 3,87-3,89 (m, 4Η, 2 χ CH2), 3,95-3,97 (m, 4Η, 2 χ CH2), 4,09 (s, 3Η, CH3), 7,14 (s, Η, ArH), 9,45 (s, 2Η, 2 χ ArH). MS: (ESI+): MH+ = 506,16.
83: 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperidin-l -ilmetil)-4-morfolin-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com ácido 2-dimetilamino-pirimidina-5- borônico no Procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN: (CDCI3): 2,63-2,66 (m, 4H, 2 χ CH2), 2,79 (s, 3H, CH3), 3,25-3,28 (m, 10H, 2 χ CH2 + 2 χ CH3), 3,79 (s, 2H, CH2), 3,84-3,87 (m, 4H, 2 χ CH2), 3,91-3,94 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,101 (s, H, ArH), 9,28 (s, 2H, 2 χ ArH). MS: (ESI+): MH+= 519,27.
Exemplo 5:
Outros compostos da Invenção
Outros compostos da invenção foram preparados. A numeração do composto corresponde àquela usada na Tabela 1B.
140: A 190 mg de 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina em 1 ml_ de KOAc a 1M e 2 mL de acetonitrila foram adicionados 109,8 mg (1,02 eq) de pinacol éster de áci- do 7-azaindol-5-borônico e 50,8 mg (0,1 eq) de Pd(PPh3)4 conforme o Pro- cedimento geral A para proporcionar 170,7 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC (rendimento de 75%). MS (Q1) 514,2 (M) +.
152: A 200 mg de 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1- ilmetil)-4-morfolin-4-íl-tieno [2, 3-d]pirimidina em 2 mL de Carbonato de sódio a 1M em água e 2 mL de acetonitrilo foram adicionados 270 mg (1,5 eq) de 3-((2-(trimetil-silil)etóxi)metil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3H-imidazo[4,5-b] Piridina e 54 mg (0,05 eq) de Pd (PPh3)4 conforme o Procedimento geral A. Esse intermediário insolúvel foi filtrado, lavado com água, concentrado in vácuo e dissolvido em 20 mL de THF, seguido pela adição de 2,8 mL (6,0 eq) de fluoreto de tetra-n-butilamônio a 1,0 M em THF.
Após aquecer a reação a 80° C com um condensador de refluxo preso du- rante a noite, término da reação foi confirmado através de LCMS. A reação foi diluída com água, extraída com EtOAc, concentrada in vácuo e propor- cionou 55,2 mg de produto desejado após purificação por RP-HPLC (rendi- mento de 21%). MS (Q1) 529,2 (M) +.
132: A 96 mg (0,23 mM) de 2-cloro-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- 4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d]pirimidina em 1 mL de KOAc a 1M e 1,5 mL de acetonitrila foram adicionados 73,2 mg (1,3 eq) de 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol e 26,6 mg (0,1 mM) de Pd(PPh3)4 con- forme o Procedimento geral A para proporcionar 23,4 mg de produto deseja- do após purificação por RP-HPLC (rendimento de 17%). MS (Q1) 492,4 (M) +.
131: 590 mg de sal de HCI bruto de 2-cloro-7-metil-4-morfolino- 6-((piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidina foram tratados com 430 mg de ácido L-láctico via o Procedimento B. 60 mg desse intermediário bruto foram reagidos com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol via o Procedimento A para proporcionar 32,5 mg de produto desejado após purifi- cação através de HPLC de fase reversa.MS (Q1) 522,3 (M)+.
134: 200 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído foram usados de acordo com ao Procedimento C com (S)-4-N- tritil-2-metil-piperazina. O material bruto foi, então, dissolvido em 10 mL de metanol e reagido com 0,5 mL de HCI concentrado durante várias horas an- tes de basificação com NaOH e extração em EtOAc. Após evaporação, a mistura de reação bruta contendo 200 mg de 2-cloro-6-(((S)-2-metilpiperazin- 1-il)metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido láctico via o Procedimento B. 120 mg de (S)-1-((S)-4-((2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metil)-3-metilpiperazin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona foram rea- gidos com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol via o Pro- cedimento A para proporcionar 47,5 mg de produto desejado após purifica- ção através de HPLC de fase reversa. MS (Q1) 522,3 (M)+.
148: 250 mg de 4-((2-cloro-7-metil-4-morfolino'tieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foram reagidos com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina via o
Procedimento A. Esse intermediário bruto foi submetido ao Procedimento D.
O sal de HCI bruto de 7-metil-4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)-2-(1H-pirrol[23-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com ácido L-láctico via o Procedimento B para proporcionar 86,7 mg de produto desejado após purificação através de HPLC de fase reversa. MS (Q1) 522,2 (M)+.
150: 100 mg de 4-((2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foram reagidos com éster quinolin-3-il-3-borônico via o Procedimento A. Esse intermediário bruto foi submetido ao Procedimento D.
O sal bruto de HCI de 3-(7-metil-4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)quinolina foi reagido com ácido L-láctico via o Procedimento B para proporcionar 21,6 mg de produto desejado após purifi- cação através de HPLC de fase reversa. MS (Q1) 533,2 (M)+.
149: 250 mg de 4-((2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foram reagidos com 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina via o Procedimento A. Esse intermediário bruto foi submetido ao Procedimento D.
O sal bruto de HCI de 4-morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)-2-(1 H- pirrol[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidina foi reagido com ácido L-láctico via o Procedimento B para proporcionar 58,5 mg de produto desejado após purificação através de HPLC fase reversa. MS (Q1) 508,2 (M)+.
151: 100 mg de 4-((2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foram reagidos com éster qui- nolin-3-il-3-borônico via o Procedimento A. Esse intermediário bruto foi sub- metido ao Procedimento D.
O sal bruto de HCl de 3-(4-morfolino-6-((piperazin-1- il)metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)quinolina foi reagido com ácido L-láctico via o Procedimento B para proporcionar 68 mg de produto desejado após purifica- ção através de HPLC de fase reversa. MS (Q1) 519,2 (M)+.
153: 100 mg de 4-((2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foram reagidos com 3- ((2(trimetil-silil)etóxi)metil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3H-imidazo[4,5-6]piridína via o Procedimento A. O intermediário bruto 4- ((2-(1-((2-(trimetil-silil)etóxi)metil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila foi, então, submetido a refluxo durante a noite com 2 equivalentes de fluoreto de tetrabutilamônio em THF para remover o grupo de proteção SEM. O ma- terial bruto foi, então, extraído com água e acetato de etila. A camada orgâ- nica foi concentrada até secagem e, então, submetida ao Procedimento D.
O sal bruto de HCI de 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4- morfolino-6-((piperazin-1-il)metil)tieno[2,3-d]pirimidina foi reagido com ácido L-láctico via o Procedimento B para proporcionar 14,1 mg de produto dese- jado após purificação através de HPLC de fase reversa. MS (Q1) 523,2 (M)+.
142: 2-cloro-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (1 eq), éster azaindol borônico 1,7 eq) e diclo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 eq) em solução aquosa de Na2CO3 a 1M (3 eq) e um volume igual de acetonitrila (3 eq) foram aquecidos para 130 °C em um reator para microondas vedado durante 10 min. Quando de térmi- no, a mistura de reação foi concentrada e a mistura bruta foi purificada atra- vés de HPLC de fase reversa para proporcionar 12 mg de 5-(4- morfolinofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (Q1) 498 (M)+.
141: 2-cloro-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinofuro[2,3-d]pirimidina (1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indazola (1,7 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 eq) em solução aquosa de KOAc a 1M (3 eq) e um volume igual de acetonitrilo (3 eq) foram aquecidos para 140 0C em um reator com microondas vedado durante 10 min. Quando de término, a mistura de reação foi concentrada e a mistura bruta foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcio- nar 16 mg de 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-metil -sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4- morfolinofuro[2,3-d]pirimidina. MS (Q1) 498 (M)+.
128: 2-cloro-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (1 eq), éster indol borônico (1,7 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 eq) em solução aquosa de Na2CO3 a 1M (3 eq) e um volume igual de acetonitrila (3e q) foram aquecidos para 140°C em um reator com microondas vedado durante 10 min. Quando de término, a mistura de reação foi concentrada e a mistura bruta foi purificada através de HPLC de fase reversa para proporcionar 12 mg de 5-(4-morfolinofuro[2,3- d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (Q1) 497 (M)+.
133: Preparado a partir do intermediário apropriado de acordo com o Procedimento geral A usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-13,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirrol[2,3-6]piridina. O composto é obtido após purificação através de HPLC de fase reversa (49 mg). MS (Q1) 514 (M)+.
130: A 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (100 mg, 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foram adicionados AcOH (20 μl, 0,35 mmol) e 4-Amino-1-BOC-piperdina (210 mg, 1,05 mmol). A so- lução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, então, Na(OAc)3BH (90 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a reação agitada 4 h em temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com água e extra- ída com DCM, então, EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O produto bruto foi dis- solvido em MeOH (5 mL) e AcOH (80 μL), então, formaldeído (37%, 31 μl) e NaCNB3b (26 mg, 0,42 mmol) foram adicionado. A mistura de reação foi dei- xada agitar durante a noite, então, formaldeído adicional (37%, 56 μl) foi adicionado para levar a reação ao término.
Após 1 h em temperatura ambiente, a reação estava completa e foi resfriada rapidamente com K2CO3 saturado aquoso e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O pro- duto bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL), MeOH (10 mL) e Et2O (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (10 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agita- da em temperatura ambiente durante 3 dias, então, foi concentrada in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e Et3N (5 mL) foi adicionado, água em excesso foi adicionada à solução. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O material bruto foi levado para a próxima etapa sem outra purificação. O composto 130 foi produzido através de acoplamento de Suzuki com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol de acordo com o Procedimento geral A (6 mg). MS (Q1) 464 (M)+
Exemplo 6
Compostos adicionais da Invenção
Os compostos adicionais da invenção a seguir foram prepara- dos. A numeração de composto corresponde àquela usada na Tabela 1B acima.
129: A N-BOC-piperazina (1,3g) em DCM seca (10 mL) foram adicionados trietilamina (1,2 mL) e cloreto de ciclopropano -sulfonila (1,04 g) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM1 lavada com água, seca (MgSO4) e reduzida in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e HCI a 4M em dioxano foi adicionado (20 mL). Após agitação durante a noite, o solvente foi reduzido in vácuo para proporcionar cloridrato de 1-ciclopropano -sulfonil-piperazina.
2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído foi tratado com cloridrato de 1-ciclopropano -sulfonil-piperazina usando o procedimento geral C (aminação redutiva) para proporcionar 2-cloro-6-(4-ciclopropano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina.
2-cloro-6-(4-ciclopropano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3-d]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. purificação através de uma coluna cromatográfica proporcionou o composto do título. (400 MHz,CDCI3): 1,00-1,02 (2H, m, CH2), 1,19-1,23 (2H, m, CH2), 2,29 (1H, m, CH), 2,69 (4H, m, CH2), 3,40 (4H, m, CH2), 3,91-3,94 (6H, m, CH2), 4,08-4,11 (4H, m, CH2), 7,41 (1H, s, ar), 7,49-7,53 (1H, m, ar), 7,60 (1H, d (J8,30), ar), 8,29 (1H, d J(7,05), ar), 9,02 (1H, s, ar), 10,10 (1H, b, NH), (M+H)+ 540,34.
137: 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina foi reagida com 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol(comercialmente disponível) no procedimento geral A. purificação através de uma coluna cromatográfica proporcio- nou o composto do título. RMN: CDCI3: 2,58-2,62 (4 H, m, CH2), 2,74 (1 H, s, Me), 3,22-3,25 (4 H1 m, CH2),3,82 (2H, s, CH2), 3,82-3,86 (4 H, m, CH2), 4,00-4,02 (4 H, m, CH2), 7,28 (1 H, s, Ar), 7,48 (1 H, d,J 8,2, Ar), 8,09 (1H, s, Ar), 8,48 (1H, d, J 8,2, Ar), 8,82 (1H, d, J7,5, Ar) e 10,01 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+514,17.
143: (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amina foi feita através de tratamento de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (intermediário 10) e metilamina a 40% em água de acordo com o Procedimento geral C (aminação redutiva). (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1 -isopropil- piperidin-4-il)-metil-amina foi feita através de tratamento de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amina e 1 -isopropil-4-piperidona de acordo com o Procedimento geral C (aminação redutiva).
Uma suspensão de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-amina (63 mg, 0,149 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (44 mg, 0,179 mmol), Na2CO3 a 1M (0,5 mL, 0,5 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi aquecida em um microondas a 140°C durante 25 mins. A reação foi, então, acidificada com HCI a 2N (aq), extraída com acetato de etila, a camada aquosa separada e basificada com K2CO3 (sat. aq), resultando em um precipitado impuro. Esse foi purificado sobre alumina usando metanol a 5% em diclorometano como o eluente(11 mg, 15%). RMN (CDCI3, 400 MHz), 0,96 (6H, d, J = 6,4), 1,54-1,60 (2H, m), 1,77-1,80 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,40-2,46 (1H, m), 2,62-2,68 (1H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,84 (4H, t, J = 4,4), 3,87 (2H, s), 4,02 (4H, t, J = 4,8), 7,19 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,6), 7,50 (1H, d, J = 8,4), 8,20 (1H, dd, J = 7,2, 0,8), 8,95 (1H, d, J = 0,8), 10,2 (1H, brs). MS: (ESI+): MH+ = 506.
145: O intermediário F (100 g) foi reagido com 1-piperazina car-boxilato de terc-butila (0,85 g) de acordo com o procedimento geral A. Processamento aquoso e purificação sobre sílica proporcionou terc-butil éster de ácido 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ilmetil]piperazina-1-carboxílico (1,61 g). Terc-butil éster de ácido 4-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ilmetil-piperazina-1-carboxílico (1,61 g) foi tratado com um excesso de cloreto de hidrogênio em dietil éter em temperatura ambiente durante a noite. Remoção dos voláteis e basificação com hidrogen cloreto de sódio aquoso proporcionou 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina (0,90 g).
A 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1 -ilmetil-tieno[2,3- d]pirimidina (187 mg) em DCM anídrico (5 mL) e trietilamina (11 μl), foi adicionado cloreto de ciclopropano -sulfonila (65 μΙ) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente sobre 4 horas. Processamento aquoso e purificação sobre sílica proporcionou 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(ciclopropano-2 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidina (159 mg).
2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(ciclopropano-2 -sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com pinacol éster de ácido 7-azaindol-5-borônico no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN (CDCI3): 1,00-1,05 (2H, m), 1,18-1,22 (2H, m), 2,28-2,32 (1H, m), 2,65-2,69 (4H, m), 3,37-3,41 (4H, m), 3,83 (2H, s), 3,92-3,96 (4H, m), 4,00-4,04 (4H, m), 6,62-6,64 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,37-7,39 (1H, m), 9,02 (1H, d), 9,37 (1H, br), 9,46 (1H, d). MS (ESI+): MH+ 540,21 (15%).
146: A 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina (150 mg) em DCM anídrico (4 mL) e trietilamina (90 μl) foi adicionado cloreto de 2-tiofeno -sulfonila (101 μ) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente sobre 4 horas. Processamento aquoso e purificação sobre sílica proporcionou 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(tiofeno-2 -sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidina (208 mg).
2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(tiofeno-2 -sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[2,3-d]pirímidina foi reagida com pinacol éster de ácido 7-azaindol-5-borônico no procedimento geral A. purificação sobre sílica proporcionou o composto desejado. RMN (CDCI3): 2,67-2,70 (4H, m), 3,15-3,18 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,91-3,95 (4H, m), 3,99-4,03 (4H, m), 6,61-6,63 (1H, m), 7,15 (1 Η, s), 7,18-7,20 (1Η, m), 7,33-7,36 (1Η, m), 7,54-7,57 (1 Η, m), 7,66-7,68 (1 Η, m), 8,91 (1Η, br), 8,99 (1Η, d), 9,44 (1Η, d). MS (ESI+): MH+ 582 (10%).
138: 4-[6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-5 tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno-1,2-diamina (150 mg, descrita acima)) foi aquecida em THF seco (4 mL) com CDI (195 mg) a 40°C durante horas e, então, agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida para proporcionar o composto do título (43 mg).RMN (DMSO): 2,49-2,52 (4H, m), 2,90 (3H, s), 3,15-3,18 (4H, m), 3,80-3,83 (4H, m), 3,92 (2H, s), 3,95-3,97 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,2), 7,39 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,2), 10,65 (1H, br), 10,80 (1H, br). MS (ESI+): MH+ 530,36.
139: Uma solução de ácido (3-acetamido-2-nitrofenil)borônico (300 mg) em solução aquosa de ácido clorídrico a 2M (4 mL) foi aquecida a 80 0C durante 20 min. Após esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi reduzido in vácuo para proporcionar um sólido marrom, o qual foi redis-solvido em 1,4-dioxano (5 mL). Pinacol (316 mg) foi adicionado e a mistura aquecida a 100°C durante 30 min. Após esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi reduzido in vácuo para proporcionar um sólido bege, o qual foi dissolvido em ácido acético (5 mL). Paládio sobre carbono (100 mg) foi adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 40°C durante 1 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite e o filtrado reduzido in vácuo, purificação através de uma coluna cromatográfica 25 proporcionou 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina.
2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina no procedimento geral A. purificação através de uma coluna cromatográfica proporcionou 3-[6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno-1,2-diamina, a qual foi aquecida em ácido fórmico em refluxo durante 4 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a solução foi entornada em solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e extraída em diclorometano (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução a-quosa de salmoura (2 χ 20 mL), secas (MgSO4), reduzidas in vácuo e purificadas através de uma coluna cromatográfica para proporcionar o composto do título. RMN: CDCI3: 2,62-2,65 (4H, m, CH2), 2,74 (3H, s, Me), 3,24-3,27 (4H, m, CH2), 3,84 (2H, s, CH2), 3,85-3,87 (4H, m, CH2), 4,01-4,05 (4 H, m, CH2), 7,30-7,32 (2H, m, Ar), 7,86 (1H, d, J 7,9, Ar), 8,10 (1H, s, Ar) e 8,32 (1H, d, J7,9, Ar). MS: (ESI+): MH+ 514,22.
144: Uma solução de 2,3-diamino-5-bromopiridina (1,34 g) em ácido fórmico (7 mL) foi aquecida em refluxo durante 3h. Após esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi reduzido in vácuo para proporcionar um sólido acinzentado, o qual foi recristalizado a partir de metanol-água para proporcionar 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido claro-alaranjado.
A uma solução de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,0 g) em THF (20 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (187 mg) e a reação agitada a 0°C durante 1 h. então, cloreto de 2-(trimetil-silil)etoximetila (0,94 mL) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi resfriada rapidamente com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), secas (MgSO4), reduzidas in vácuo e purificadas através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 6-bromo-3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
A uma solução de 6-bromo-3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (350 mg) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado bis(tributilestanho) (1,08 mL), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (O) (62 mg) e cloreto de lítio (136 mg) e a reação aquecida em refluxo durante 16 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água (2 χ 30 mL), solução aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), seco (MgSO4), reduzido in vácuo e purificado através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 6-tributil-estananil-3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como um óleo incolor.
A uma solução de 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (450 mg) em DMF (6 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (183 mg) e a reação aquecida a 100 0C durante 16h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi entornada em água gelada e o precipitado resultante filtrado e seco ao ar para proporcionar 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco.
A uma solução de 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (90 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) foi adicionada 6-tributil-estananil-3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-]piridina (219 mg) e dimetil sulfeto/brometo de cobre(l)(84 mg) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 10 min. então, tetrakis(trifenilfosfina)paládio (O) (12 mg) foi adicionado e a reação aquecida em refluxo durante 16 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (2 χ 30 mL), solução aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), seca (Mg-SO4), reduzida in vácuo e purificada através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-[3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco.
A uma solução de 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-[3-(2-1iimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-tieno[3,2-d]pirimidina (70 mg) em THF (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,16 mL de uma solução a 1 M em THF) e a reação aquecida em refluxo durante 1 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (2 χ 30 mL), solução aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), seca (MgSO4), reduzida in vácuo e purificados através de uma coluna cromatográfica para proporcionar o composto do título. RMN: CDCI3: 2,61-2,64 (4 H, m, CH2), 2,76 (3 H, s, Me), 3,22-3,25 (4 H, m, CH2), 3,80 (2H, s, CH2), 3,81-3,84 (4H, m, CH2), 4,02-4,05 (4H, m, CH2), 7,31 (1H, s, Ar), 8,21 (1H, s, Ar), 9,09 (1H, s, Ar) e 9,50 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 515,19.
147: A uma solução de 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina (450 mg) em DMF (6 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (183 mg) e a reação aquecida a 100°C duran-5 te 16h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi entornada em água gelada e o precipitado resultante filtrado e seco ao ar para proporcionar 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina como um sólido branco.
A uma solução de 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina (90 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) foram adicionados 6-tributil-estananil-3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-]piridina (219 mg) e sulfeto de dime-til/brometo de cobre(l)(84 mg) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 10 min. então, tetrakis(trifenilfosfina)paládio (O) (12 mg) foi adicionado e a reação aquecida em refluxo durante 16 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (2 χ 30 mL), solução aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), seca (MgSO^1 reduzida in vácuo e purificada através de uma coluna cromatográfica para proporcionar 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-2-[3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-tieno[2,3-d]pirimidina como um sólido branco.
A uma solução de 6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-[3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-tieno[2,3-d]pirimidina (70 mg) em THF (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,16 mL de uma solução a 1 M em THF) e a reação aquecida em refluxo durante 1 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (2 χ 30 mL), solução aquosa de salmoura (2 χ 20 mL), seca (MgSO4), reduzida in vácuo e purificada através de uma coluna cromatográfica para proporcionar o composto do título. RMN: CDCI3: 2,58-2,61 (4 H, m, CH2), 2,72 (3H, s, Me), 3,21-3,23 (4 H, m, CH2), 3,76 (2 H, s, CH2), 3,80-3,82 (4 H, m, CH2), 3,92-3,94 (4H, m, CH2), 7,10 (1H, s, Ar), 8,15 (1H, s, Ar), 9,09 (1H, s, Ar) e 9,49 (1Η, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 515,14.
135: O intermediário G (500 mg) foi reagido com 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (613 mg) no Procedimento geral A. Processamento aquoso e purificação através de cromatografia rápida proporcionou 4-[6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-2-nitro-fenilamina (633 mg).
4-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-2-nitro-fenilamina (200 mg) foi agitada sob um balão de hidrogênio com paládio sobre carbono (10%, 70 mg) em uma mistura de MeOH e DCM (1:1, 10 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, então, filtrado através de celite, os voláteis removidos in vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia rápida para proporcionar 4-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno-1,2-diamina (99 mg).
4-[6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-l -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno- 1,2-diamina (95 mg) foi submetida a reflu-xo em ácido fórmico (1 mL) durante 1 hora. A mistura de reação foi basifica-da com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraída em DCM. Cromatografia rápida e recristalização a partir de DCM/hexano quente proporcionou o composto do título (32 mg). RMN (CDCl3): 2,67-2,71 (4H, m), 2,81 (3H, s), 3,29-3,33 (4H, m), 3,89 (2H, s), 3,89-3,93 (4H, m), 4,08-4,12 (4H, m),7,35(1H, s), 7,70-7,80(1H, br), 8,10 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,6), 8,80 (1H, br). MS (ESI+): MH+ 514,20 (100%).
136: 2-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,00 g) foi agitada sob um balão de hidrogênio com paládio sobre carbono (10%, 150 mg) em uma mistura de MeOH e DCM (1:1, 10 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite, os voláteis removidos in vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia rápida para proporcionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,2-diamina (890 mg).
O intermediário G (750 mg) foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,2-diamina (815 mg) no Procedimento ge- ral A. purificação através de cromatografia rápida proporcionou 4-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il]- benzeno-1,2-diamina (535 mg).
4-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno- 1,2-diamina (102 mg) foi submetida a re-fluxo em ácido acético (1 mL) durante 1 hora. A mistura de reação foi basifi-cada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraída em DCM. Cromatografia rápida e trituração com dietil éter proporcionou o composto do título (47 mg).RMN (CDCI3ZMeOD): 2,56 (3H, s), 2,63-2,66 (4H, m), 2,78 (3H, s), 3,24-3,27 (4H, m), 3,85 (2H, s), 3,85-3,87 (4H, m), 4,02-4,05 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, br), 8,22 (1H, d, J = 1,5), 8,30 (1H, br). MS (ESI+): MH+ 528,33.
154: 2-Cloro-6-(4-metano-sufonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com pinacol éster de ácido 2-aminopirimidina-5-borônico no procedimento geral A. purificação através de uma coluna cromatográfica proporcionou 5-[6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-pirimidin-2-ilamina.
A uma solução de 5-[6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-pirimidin-2-ilamina (70 mg) em cloroa-cetaldeído (2 mL) foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (300 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi, então, diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com solução aquosa de salmoura (2x10 mL), seca (MgSO4), reduzida in vácuo e purificada através de uma coluna cromatográfica para proporcionar o composto do título. RMN: CDCI3: 2,60-2,63 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 3,21-3,24 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 3,83-3,85 (4 H, m), 3,91-3,94 (4 H, m), 7,53 (1 H, s, Ar), 7,78 (1 H, s, Ar), 9,36 (1 H, d, J 2,2, Ar) e 9,50 (1 H, d, J 2,2, Ar). MS: (ESI+): MH+ 515,19.
155: A 1-BOC-homopiperizina (0,8 mL) foram adicionados cloreto de metano sulfonila (0,34 mL) e trietilamina (0,68 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi, então, dividida entre diclorometano e água. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com salmoura e secos (MgSO4). O sol- vente foi removido in vácuo para proporcionar 1,23g de terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil-[1,4]diazepano-1-carboxílico bruto.
Terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil-[1,4]diazepano-1-carboxílico bruto (1,23 g) foi agitado em metanol anídrico (10 mL). Cloreto de hidrogênio a 2M em éter (22 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 minutos, um precipitado se formou, adição de metanol anídrico (5 mL) fez com que o mesmo dissolvesse. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar 1,06 g de sal de cloridra-to de 1-metano-sulfonil-[1,4]diazepano.
reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído e sal de cloridrato de 1-metano -sulfonil-[1,4]diazepano usando o Procedimento geral C (aminação redutiva) proporcionou 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-[1,4]diazepan-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina.
2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-[1,4]diazepan-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no procedimento geral A. purificação a-través de uma coluna cromatográfica proporcionou o composto do título. 400 MHz, CDCI3): 3,38-3,44(4H, m, CH2), 3,86-3,92(10H, m,CH2), 7,10 (1H, s,ar), 7,42-7,46(1 H, m, ar), 7,53 (1H, d (J = 8,33), ar), 8,25 (1H, d (J = 6,65), ar), 8,96 (1H, s, ar), 10,00(1H, b, NH). MH+= 528,24.
156: A 1-BOC-homopiperizina (0,8 mL) foram adicionados cloreto de metano sulfonila (0,34 mL) e trietilamina (0,68 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi, então, dividida entre diclorometano e água. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com salmoura e secos (MgS04). O solvente foi removido in vácuo para proporcionar 1,23 g de terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfoníl-[1,4]diazepano-1-carboxílico bruto.
Terc-butil éster de ácido 4-metano -sulfonil-[1,4]diazepano-1-carboxílico bruto (1,23 g) foi agitado em metanol anídrico (10 mL). Cloreto de hidrogênio a 2M em éter (22 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 minutos, um precipitado se formou. adição de metanol anídrico (5 mL) fez com que o mesmo dissolvesse. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vácuo para proporcionar 1,06g de sal de cloridra-to de 1-metano -sulfonil-[1,4]diazepano.
A reação entre 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído e sal de cloridrato de 1-metano -sulfonil-[1,4]diazepano usando o procedimento C proporcionou 2-cloro-6-(4-metano -sulfonil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Esse composto foi submetido ao Procedimento A para proporcionar o composto final desejado, o qual foi purificado usando cromatografia rápida. RMN:(400 MHz, CDCI3): 1,26 (3H, s, CH3), 1,96 (2H, m, CH2), 2,86-2,88 (4H, m, CH2), 3,49-3,52 (4H, m, CH2), 3,92-3,94 (4H, m, CH2), 4,03 (2H, s, CH2), 4,08-4,11 (4H, m, CH2), 7,38 (1H, s, ar), 7,51-7,53 (1H, m, ar), 7,58 (1H, d, ar), 8,28 (1H, d, J(7,41), ar), 9,02 (1H, s, ar), 10,05 (1H, b, NH). (M+H)+ 528,23. 157: 2-Nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,00g) foi agitada sob um balão de hidrogênio com paládio sobre carbono (10%, 150 mg) em uma mistura de MeOH e DCM (1:1, 10 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite, os voláteis removidos in vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia rápida para proporcionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,2-diamina (890 mg).
O intermediário G (750 mg) foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,2-diamina (815 mg) no Procedimento geral A. purificação através de cromatografia rápida proporcionou 4-[6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno-1,2-diamina (535 mg).
4-[6-(4-Metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-benzeno-1,2-diamina (102 mg) foi submetida a re-fluxo em ácido acético (1 mL) durante 1 hora. A mistura de reação foi basificada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraída em DCM. cromatografia rápida e trituração com dietil éter proporcionou o composto do título (47 mg). RMN (CDCIa/MeOD): 2,56 (3H, s), 2,63-2,66 (4H, m), 2,78 (3H, s), 3,24-3,27 (4Η, m), 3,85 (2Η, s), 3,85-3,87 (4Η, m), 4,02-4,05 (4Η, m), 7,29 (1 Η, s), 7,60 (1 Η, br), 8,22 (1Η, d, J = 1,5), 8,30 (1Η, br). MS (ESI+): MH+ 528,33.
158: 2-Cloro-6-(4-metano -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi reagida com 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (comercialmente disponível) no procedimento geral A. purificação através de uma coluna cromatográfica proporcionou o composto do título. RMN: CDCI3: 2,58-2,62 (4 H, m, CH2), 2,74 (1 H, s, Me), 3,22-3,25 (4 H, m, CH2), 3,82 (2H, s, CH2), 3,82-3,86 (4 H, m, CH2), 4,00-4,02 (4 H, m, CH2), 7,28 (1 H, s, Ar), 7,48 (1 H, d,J 8,2, Ar), 8,09 (1 H, s, Ar), 8,48 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,82 (1 H, d, J 7,5, Ar) e 10,01 (1H, s, NH).
159: Uma solução de 4-(6-((4-metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzeno-1,2-diamina (87,5 mg, 0,20 mmoles) em 1 mL de ácido fórmico foi submetida a refluxo durante várias horas, então, esfriada para a temperatura ambiente e concentrada in vácuo para proporcionar um sólido escuro. Esse resíduo foi captado em DMF a 100 mM e purificado através de RP-HPLC prep para proporcionar 36,5 mg de produto desejado em um rendimento de 36,5%. MS (Q1) 514,0 (M)+.
160: Uma solução de 4-(6-((4-metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzeno-1,2-diamina (87,5 mg, 0,20 mmol) em 1 mL de ácido acético foi submetida a refluxo durante várias horas, então, esfriada para a temperatura ambiente e concentrada in vácuo para proporcionar um sólido escuro. Esse resíduo foi captado em DMF a 100 mM e purificado através de RP-HPLC prep para proporcionar 31,5 mg de produto desejado em um rendimento de 30%. MS (Q1) 528,5 (M)+.
161: 12-cloro-6-((4-(metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina e ácido 3,5-diaminofenil borônico foram usados no procedimento geral A de acoplamento de Suzuki para produzir 4-(6-((4-metil -sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzeno-1,2-diamina em um rendimento de 78%. MS (Q1) 514,2 (M)+. Exemplo 7 Testagem Biológica Compostos da invenção, preparados conforme descrito nos E-xemplos precedentes, foram submetidos à seguinte série de ensaios biológicos:
(i) Seleção Bioquímica de PI3K
A inibição de PI3K por um composto foi determinada em um ensaio radiométrico usando enzima recombinante purificada e ATP em uma concentração de 1 μΜ. Todos os compostos foram serialmente diluídos em DMSO a 100%. A reação de quinase foi incubada durante 1 hora em temperatura ambiente e a reação foi terminada através da adição de PBS. Os valores de IC50 foram subseqüentemente determinados usando adaptação de curva de dose-resposta sigmoidal (declínio variável). Todos os compostos testados tinham uma IC50 contra a PI3K de 50 μΜ ou menos.
(ii) Inibição de proliferação celular
Células foram cultivadas em densidade ótima em uma lâmina com 96 cavidades e incubadas durante 4 dias na presença de composto de teste. Alamar Blue™ foi subseqüentemente adicionado ao meio de ensaio e as células foram incubadas durante 6 horas antes de leitura em uma excita-ção de 544 nm, emissão de 590 nm. Os valores de EC5O foram calculados usando uma adaptação de curva de dose-resposta sigmoidal. Todos os compostos testados tinham EC5O1S de 50 μΜ ou menos na faixa de linhagens de células utilizada.
(iii) Permeabilidade em Caco-2
Células Caco-2 foram cultivadas sobre lâminas Millipore Multis-creen a 1 χ 10^5 células/cm2 e foram cultivadas durante dias. Avaliação de 25 permeabilidade do composto foi subseqüentemente conduzida. Os compostos foram aplicados à superfície apical (A) de monocamadas de células e permeação de composto no compartimento basolateral (B) foi medida. Isso foi realizado na direção inversa (B-A) para investigar o transporte ativo. Um valor de coeficiente de permeabilidade, Papp, para cada composto, uma medida da taxa de permeação de composto através da membrana, foi calculado. Compostos foram agrupados em baixo (Papp < 1,0 χ 10 cm/s) ou alto (Papp > 1,0 χ 10^6cm/s) potencial de absorção baseado em comparação com compostos de controle com absorção humana estabelecida.
Para avaliação da capacidade de um composto de sofrer efluxo ativo, a proporção de transporte basolateral (B) para apical (A) comparado com A para B foi determinada. Valores de B-A/A-B ≥ 1,0 indicavam a ocorrência de efluxo celular ativo. Todos os compostos testados através de seleção de permeabilidade em Caco-2 tinham valores de Papp ≥ 1,0 χ 10^6 cm/s. Um composto avaliado através do ensaio bidirecional, PI540, tinha um índice de assimetria de B-A/A-B de menos de 1,0, indicando que o composto não sofre efluxo celular ativo. (iv) Liberação de hepatócito
Suspensões de hepatócitos humanos criopreservados foram u-sadas. Incubações foram realizadas em uma concentração de composto de 1 mM ou 3 (M em um densidade celular de 0,5 χ 10^6 células viáveis/mL A concentração final de DMSO na incubação foi de 0,25%. Incubações de controle foram também realizadas na ausência de células para revelar qualquer degradação não enzimática. Amostras em duplicata (50 (L) foram removidas da mistura de incubação a 0, 5, 10, 20, 40 e 60 minutos (amostra de controle a 60 minutos apenas) e adicionadas a padrão interno contendo metanol (100 (L) para terminar a reação. Tolbutamida, 7-hidroxicumarina e testosterona foram usados como compostos de controle. As amostras foram centrifugadas e os sobrenadantes em cada ponto de tempo empoçados para análise através de LC-MS/MS. A partir de uma plotagem da proporção da área de pico (área de pico do composto precursor/área de pico do padrão interno) contra o tempo, a liberação intrínseca (CLint) foi calculada como segue: CLint (ul/min/milhão de células) = Vxk, onde kéa constante da taxa de eliminação, obtida a partir do gradiente de concentração plotada contra o tempo; V é o volume derivado do volume de incubação e é expresso como uL 106 células-1.
Os compostos foram classificados como baixa (CL ≤ 4,6 uL/min/106 células), média (CL ≥ 4,6; ≤ = 25,2 ul/min/106 células) e alta (≥ 25,2 ul/min/10^6 células) liberação. Foi determinado que a maioria dos compostos da invenção testados tinha baixa liberação de hepatócito. (ν) Inibicão de Citocroma P450
Compostos da invenção foram testados contra cinco alvos CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) em 10 concentrações em duplicada, com uma concentração máxima de 100 μΜ sendo usada. Inibidores padrões (furafilina, sulfafenazol, tranilcipromina, quinidina, cetoconazol) foram usados como controles. As lâminas foram lidas usando um BMG LabTechnologies PolarStar no modo de fluorescência. A maioria dos compostos testados avaliados nesse ensaio mostrou atividade de pico (IC50 ≥ 5 μΜ) contra todas as isoformas de CYP450.
(vi) Indução de citocroma P450
Hepatócitos humanos recentemente isolados de um único doador foram cultivados durante 48 horas antes de adição do composto de teste em três concentrações e foram incubados durante 72 horas. Substratos de sonda para CYP3A4 e CYP1A2 foram adicionados durante 30 minutos e 1 hora antes do final da incubação. A 72 horas, as células e meio foram removidos e a extensão de metabolismo de cada substrato de sonda quantificada através de LC-MS/MS. O experimento foi controlado usando indutores de P450 individuais incubados em uma concentração em triplicata. Os compostos da invenção avaliados nesse ensaio mostraram efeitos negligenciáveis sobre a indução de enzimas de citocroma P450.
(vii) Ligação de proteína no plasma
Soluções de composto de teste (5 (M, concentração final de DMSO de 0,5%) foram preparadas em tampão e plasma a 10% (v/v em tampão). Uma lâmina de diálise HT com 96 cavidades foi montada, de modo que cada cavidades fosse dividida em dois por uma membrana de celulose se-mipermeável. A solução tampão foi adicionada a um lado da membrana e a solução de plasma ao outro lado; incubações foram, então, conduzidas a 37°C durante 2 horas em triplicata. As células foram subseqüentemente esvaziadas e as soluções para cada lote de composto foram combinadas em dois grupos (isento de plasma e contendo plasma), então, analisadas através de LC-MS/MS usando dois conjuntos de padrões de calibração para soluções isenta de plasma (6 pontos) e contendo plasma (7 pontos). O valor da fração não ligada para cada composto foi calculado: compostos altamente ligados à proteína (ligação (90%) tinham um Fu (0,1. Os compostos da invenção avaliados nesse ensaio tinham valores de Fu (0,1.
(vii) Bloqueio do canal de hERG
Compostos da invenção foram avaliados com relação à sua capacidade de modular o efluxo de rubídio a partir de células HEK-294 expressando estavelmente canais de potássio hERG usando a metodologia de fluxo estabelecida. Células foram preparadas em meio contendo RbCl e colocadas em lâminas com 96 cavidades e crescidas durante a noite para formar monocamadas. O experimento de efluxo foi iniciado através de aspiração do meio e lavagem de cada cavidade com 3 χ 100 (L de tampão pré-incubação (contendo baixo [K+]) em temperatura ambiente. Após a aspiração final, 50 (L de composto de estoque de trabalho (2x) foram adicionados a cada cavidade e incubados em temperatura ambiente durante 10 minutos. 50 (L de tampão de estimulação (contendo alto [K+]) foram, então, adicionados a cada cavidade, proporcionando as concentrações finais de composto de teste. As lâminas de células foram, então, incubadas em temperatura ambiente durante mais 10 minutos. 80 (L de sobrenadante de cada cavidade foram, então, transferidos para cavidades equivalentes de uma lâmina com 96 cavidades e analisados via espectroscopia por emissão atômica. Compostos foram selecionados com curvas de IC50 em duplicata com 10 pontos, η = 2, a partir de uma concentração máxima de 100 (M.
Exemplo 8
Ensaio de Ligação Por Proximidade de Cintilação para Seletividade pela Iso-forma p110
A capacidade de compostos representativos das Tabelas 1a e 1b de inibir a atividade de quinase de lipídio de preparados purificados de isoformas alfa, beta, delta e gama de PI3K humana foi determinadas através de um ensaio por proximidade de cintilação radiométrica (SPA, GE Healthcare, Amersham Biosciences). Inibição concentração-dependente a 50% (IC50 μΜοl) foi determinada para todas as quatro isoformas (alfa) e potência dupla sobre beta, delta e gama com relação à alfa foi calculada para uma seleção de compostos na Tabela 2. Cada composto tem uma IC50 pela p110 alfa < 1 μΜοl.
Tabela 2
<table>table see original document page 188</column></row><table>
Exemplo 9
Composição de comprimido Comprimidos, cada um pesando 0,15 g e contendo 25 mg de um composto da invenção são fabricados como segue:
Composição para 10.000 comprimidos
Composto ativo 250 g
lactose 800 g
Amido de milho 415 g
Pó de talco 30 g
Estearato de magnésio 5g
O composto ativo, Iactose e metade do amido de milho são misturados. A mistura é, então, formada através de uma peneira com tamanho de malha de 0,5 mm. Amido de milho (10 g) é suspenso em água morna (90 mL). A pasta resultante é usada para granular o pó. O granulado é seco e quebrado em pequenos fragmentos sobre uma peneira com tamanho de malha de 1,4 mm. A quantidade restante de amido, talco e magnésio é adicionada, cuidadosamente misturada e processada em comprimidos.
Exemplo 10: Formulação injetável Formulação A
Composto ativo 200 mg
Solução de ácido clorídrico a 0,1 M ou solução de
hidróxido de sódio a 0,1 M q.s. até pH 4,0 a 7
Água estéril q.s. até 10mL
O composto da invenção é dissolvido na maioria da água (35 - 40°C) e o pH ajustado para entre 4,0 e 7,0 com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, conforme apropriado. A batelada é, então, composta até o volume com água e filtrado através de um filtro com microporo estéril em um frasco de vidro âmbar estéril de 10 mL (tipo 1) e vedado com vedações e sobre-vedações estéreis.
Formulação B
Composto ativo 125 mg
Tampão de fosfato estéril, isento de pirogênio,
pH de 7, q.s. até 25 mL Composto ativo 200 mg
Álcool benzílico 0,10 g
Glicofurol 75 1,45 g
Água para injeção, q.s. até 3,00 mL
O composto ativo é dissolvido no glicofurol. O álcool benzílico é, então, adicionado e dissolvido e água adicionada até 3 mL. A mistura é, então, filtrada através de um filtro de microporo estéril e vedada em frascos de vidro estéreis de 3 mL (tipo 1).
Exemplo 11:
Formulação de xarope
Composto ativo 250 mg
Solução de sorbitol 1,50 g
glicerol 2,00 g
Benzoato de sódio 0,005 g
Flavorizante 0,0125 mL
Água purificada, q.s. até 5,00 mL
O composto da invenção é dissolvido em uma mistura de glicerol e a maioria da água purificada. Uma solução aquosa de benzoato de sódio é, então, adicionada à solução, seguido pela adição de solução de sorbitol e, finalmente, o flavorizante. O volume é composto com água purificada e misturado.

Claims (39)

1. Composto o qual é uma pirimidina fundida de fórmula (Ia) ou (Ib): em que: X e O ou S; R1 é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 191</formula> R2 é H, halo ou C1-C6 alquila; R4 e R5 formam, junto com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo selecionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidino-na, diazepano e 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano, grupo o qual é não substituído ou substituído por -[(alqu)q-NR]r-S(O)2-(alqu)q-Z ou -C(O)-(alqu)q-S(O)2Z em que Z é R10 ou -NR11R12 ou por C1-C6 alquila não substituída, hidroxil-C1-C6 alquila, oxo(=O), -(alqu)q-OR, -C(O)-C(R1)2-N(R)2, -C(R)2-C(O)-N(R)2, -C(O)-(NR)q-(alqu)q-0R, -C(O)-ciclila, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)-Tet ou -NR13R14; ou um de R4 e R5 é C1-C6 alquila, -(alqu)q-Heterociclila ou -(alqu)q-OR e o outro é uma piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou Heterociclila são não substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila, -(alqu)q-OR ou -S(O)2R10; R é H ou C1-C6 alquila a qual é não substituída; cada R1 é, independentemente, H ou C1-C6 alquila a qual é não substituída ou os dois grupos R' formam, junto com o átomo de C ao qual eles estão presos, um grupo ciclila; R10 é H, ciclila, C1-C6 alquila a qual é não substituída ou CF3; R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo 0 ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S; R13 e R14 são, cada um independentemente, selecionados de C1-C6 alquila, -S(O)2 R10 e -(alqu)q-OR; Tet é um grupo tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, grupo o qual é não substituído ou substituído; Heterociclila é um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo 0 ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, NeS; Ciclila é üm grupo C3-C6 cicloalquila; cada q é independentemente 0 ou 1; r é 0 ou 1; alqu é C1-C6 alquileno; e R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 192</formula> em que B é um anel de fenila o qual é não substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R1 CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH,-(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2,-OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2,CN, halo-gênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroariia de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não substituído ou substituído, m é 1 ou2 e q é O, 1 ou 2; (b) um grupo heteroariia o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não substituído ou subs- tituído; e (c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que: (i) quando X na fórmula (Ia) é S, então, R3 é outro que não um grupo indola ou 3-hidróxifenila; (ii) quando X na fórmula (Ib) é S, então, R3 é outro que não um grupo indola; (iii) na fórmula (Ia) apenas, quando X é S e R2 é H e R3 é inda-zol-4-ila, então, R4 e R5 não formam: (i) piperazina a qual é não substituída ou substituída por um grupo selecionado de metila, -S(O)2Me , -S(O)2NMe2, -alqu-OH, -alqu-OMe, -S(O)2-alqu-NMe2 e -S(O)2-alqu-morfoiino; ou (ii) pipe-ridina a qual é substituída por um grupo selecionado de -S(O)2 Me , -C(O)-NR-(alqu)q-OR, -NMe-S(O)2-Me, metila, piperidina e -NR13R14 em que um de R13 e R14 é -(alqu)q-OR.
2. Composto o qual é uma pirimidina fundida de fórmula (Ia'): <formula>formula see original document page 193</formula> em que: X é O ou S; Y é N ou -CH-; R2 é H, halo ou C1-C6 alquila: cada R' é, independentemente, H, C1-C6 alquila ou hidroxil-C1-C6 alquila ou dois grupos R' sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=O); ou quando Y é N, dois grupos R' sobre diferentes átomos de carbono juntos formam uma ligação em ponte de -CH2-; cada R" é, independentemente, H ou C1-C6 alquila ou dois grupos R" sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=0): Zé R10Ou -(alqu)q-NR11R12; R10 é H, um grupo C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila a qual é não substituída ou CF3; R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo 0 ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S; Q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; alqu é C1-C6 alquileno; e R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula: em que B é um anel de fenila o qual é não substituído ou substi- tuído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH1 CH(CF3)OH1 C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, CN, halogênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, CrC6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não substituído ou substituído, m é 1 ou 2 e q é O, 1 ou 2; (b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não substituído ou substituído; e (c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que: (ii) R seja outro que não um grupo indola ou 3-hidróxifenila quando X é S; (ii) Z seja outro que não um grupo selecionado de Me, -(alqu)q- NMe2 e —alqu-morfolino quando o seguinte é satisfeito: Y é N, cada um de R' e R" é H1 R é H e R3 é indazol-4-ila: (iii) Z seja outro que não Me quando o seguinte é satisfeito: Y é -CH-, cada um de R' e R" é H1 R2 é H e R3 é indazol-4 ila.
3. Composto o qual é pirimidina fundida de fórmula (Ib'): em que X é O ou S: Y é N ou -CH-; R2 é H, halo ou CrC6 alquila; cada R1 é, independentemente, H, C1-C6 alquila ou hidróxi-C1-C6 alquila ou dois grupos R1 sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=0); ou quando Y é N. dois grupos R' sobre diferentes átomos de carbono juntos formam uma ligação em ponte de -CH2-; cada R" é, independentemente, H ou C1-C6 alquila ou dois grupos R" sobre o mesmo átomo de carbono formam um grupo oxo (=0); Zé R10OU -(alqu)q-NR11R12; R10 é H, um grupo C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila a qual é não substituída ou CF3; R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados de H, C1-C6 alquila a qual é não substituída e -(alqu)q-OR ou R11 e R12 juntos formam, com o átomo de N ao qual eles estão presos, um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou -6 elementos contendo 0 ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S; q é 0 ou 1; r é O ou 1; alqu é C1-C6 alquileno; e R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 196</formula> em que B é um anel de fenila o qual é não substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R1 CF2OH1 10 CH(CF3)OH1 C(CF3)2OH1 -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R1 OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR , -NRC(O)N(R)2, CN, halogênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não substituído ou substituído, m é 1 ou --2 e q é O, 1 ou 2: (b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e 0,1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não substituído ou substituído; e (c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto o qual é uma pirimidina fundida de fórmula (Ia") ou (Ib"): <formula>formula see original document page 197</formula> em que X é O ou S; R2 é H, halo ou C1-C6 alquila; R4 é C1-C6 alquila, -(alqu)q-Heterociclila ou -(alqu)q-OR; R5 é uma piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou grupo -(alqu)q-Heterociclila, em que os referidos grupos piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano ou Heterociclila são não substituídos ou substituídos por C1-C6 alquila,-(alqu)q-OR ou -S(O)2R10; R é H, C1-C6 alquila a qual é não substituída; R10 é H, um grupo C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila a qual é não substituída ou CF3; Heterociclila é um grupo heterocíclico contendo N saturado de 5 ou 6 elementos contendo O ou 1 heteroátomos adicionais selecionados de O, NeS; q é O ou 1; alqu é C1-C6 alquileno; e R3 é selecionado de: (a) um grupo da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 197</formula> em que B é um anel de fenila o qual é não substituído ou substituído e Z é selecionado de H, -OR1 -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH1 C(CF3)2OH1 -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR , -NRC(O)N(R)2, CN, halogênio e -NO2, em que cada R é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e um grupo arila ou heteroarila de 5 a 12 elementos, o grupo sendo não substituído ou substituído, m é 1 ou --2 e q é O1 1 ou 2; (b) um grupo heteroarila o qual contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio no anel e O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O e S, grupo o qual é monocíclico ou bicíclico e o qual é não substituído ou substituído; e (c) um grupo compreendendo um anel de benzeno o qual é não substituído ou substituído e o qual é fundido a um grupo heteroarila conforme definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que: (i) quando X na fórmula (Ia") é S, então, R3 é outro que não um grupo indola ou 3-hidróxifenila; e (ii) quando X na fórmula (lb") é S, então, R3 é outro que não um grupo indola.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que R1 é (4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que R2 é H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que R3 é selecionado de: <formula>formula see original document page 199</formula> onde W é CR10 ou N; cada R10 é independentemente selecionado de H1 C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 acila, -C(O)NR'R", -S(O)tNR1R", arila, heteroarila, sulfonila e halogênio; R1 e R" são, cada independentemente, H ou C1-C6 alquila; e t é 1 ou 2.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que R3 é 1H-indazol-4-ila.
9. Composto selecionado de: (1S,4S)-2-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-5-metil-sulfonil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(N-morfolino)sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(((3S,5R)-3-metil-4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina; -6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolino-2-(pirimidin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(((3S,5R)-3,5-dimetil-4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(((2R,6S)-4-metil-sulfonil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina; -6-(((2R,6S)-4-isopropil-sulfonil-2,6-dimeíi!piperazin-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(((2R,6S)-4-trifluorometil-sulfonil-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(((R)-4-metil-sulfonil-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -3 -(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benzeno-sulfonamida; (4-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)metanol; -3-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benzamida; -1-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-4-metil-sulfonilpiperazin-2-ona; -1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-amino-2-metilpropan-1 -ona; -2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina; (3-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidin-2-il)fenil)metanol; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-N-metil-N-metóxietilamino-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-N,N-dimetilamino-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-N,N-dimetilamino-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3<l]pirimidina; -2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-N-metilamino-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-6-((4-(metil-sulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-N-4-meíi!piperazino-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-imidazol-1 -il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-benzo[d] imidazol-1-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-N.N-dimetilamino-sulfonilpiperidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-N-morfolino-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1-metil-sulfonil-N-(2-morfolinoetil)piperidin-4-amina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno [2.3-d]pirimidina; (1-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)pirrolidin-2-il)-N-metil-sulfonilmetanamina; -2-cloro-5-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-2-il)fenol: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-moi1olinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-(2-metóxietil)-1-metil-sulfonilpiperidin-4-amina; -4-fluoro-3-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol; -2-[fluoro-5-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol; -5-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)piridin-3-ol; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolino-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina; (3-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-15 d]pirimidin-2-il)fenii)metanol; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-tetrahidro-N-metil-2H-sulfonilpiran-4-amina; -2-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-metilpropanamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1-(2-metóxietil)-N-metilpiperidin-4-amina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N, 1-dimetilpiperidin-4-amina; -1-(2-hidróxietil)-4-((2-(3-hidróxifenil)-4-morfolinotieno[3,2-25 d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-2-ona; -4-((2-(3-hidróxifenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-(2-metóxietil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida; (4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((3-(metil-sulfonil)pirrolidin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(((S)-2-metil-4-metil-sulfonilpiperazin-1- il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; (3-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)metanol; - 1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-5 il)metil)piperazin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona; - 4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazina-1-carbaldeído; - 1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)etanona; - 4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazina-1-carboxilato de etila; - 4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) piperazina-1-carboxilato de metila; - 2-(1H-indazol-4-ii)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metii)-4-15 morfoliriotieno [2,3-d]pirimidina; - 1-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metil-N-metil-sulfonilpirrolidin-3-amina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metil(1-metil-sulfonilpirrolidin-2-il)metanamina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metil-(1-metil-sulfonilpirrolidin)-3-amina; - 1 -((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-ol; - 1 -((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3.2-d]pirimidin-6-25 il)metil)pirrolidin-3-ol; - 1 -((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-3-ol; (S)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfoiinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidróxipropan-1 -ona; 30 - 1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona; - 1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piperazin-1-il)-2-aminoetanona; - 2-(1 H-indazol-6-il)-6-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-'N-(2-metóxietil)-1-metilpiperidin-4-amina; (4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1-metil-sulfonilpiperazin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N11-dimetipiperidin-4-amina; - 3-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benzenometil-sulfonilamina; - 6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolino-2-(pirimidin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidina; - 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-metil-3-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benzamida; - 2-(3-fluorofenil)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina; - 2-(2-fluoropiridin-3-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-4-morfolin-4-il-tieno [2,3-d]pirimidina; {5-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-pirimidin-2-il}-dimetil-amina; - 6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-tieno[3,2-d]pirimidina; N-{4-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenil}-metano-sulfonamida; N-{4-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenil}-acetamida; - 6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-tieno[2,3-d]pirimidina; - 6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-(2-metil-imidazol-1-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; - 3-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-quinolina; - 4-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-isoquinolina; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metano-sulfonil-[1,4]diazepan-4-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina; - 4-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-isoquinolina; - 3-[6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-quinolina; - 2-(1H-lndazol-4-il)-6-((S)-4-metano-sulfonil-3 -metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(1 H-lndazol-4-il)-6-((R)-4-metano-sulfonil-3 -metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(1 H-lndazol-4-il)-6-(4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-lndazol-4-il)-6-((2S,6R)-4-metano-sulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1 -ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina; - 2-{4-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida; -2- {4-[2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno [2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-N-metil-isobutiramida; -2-(1H-lndazol-4-il)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-5-metil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina; (S)-1 -(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidróxipropan-1-ona; -1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; -1 -(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidróxietanona; -1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-metóxietanona; (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)(1 -aminociclopropil)metanona; (S)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-aminopropan-1 -ona; (R)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-20 il)metil)piperazin-1 -il)-2-aminopropan-1 -ona; -1-(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metil-sulfonil)etanona; (S)-1-(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidróxipropan-1 -ona; (R)-1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidróxipropan-1 -ona; -1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; -1 -(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-hidróxietanona; -1 -(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-metóxietanona; (4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; - 1-(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-amino-2-metilpropan-1-ona; (4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)(1 -aminociclopropil)metanona; - 1-(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-aminoetanona; (S)-1-(4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-10 il)metil)piperazin-1 -il)-2-aminopropan-1 -ona; (R)-1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)-2-aminopropan-1 -ona; - 1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfoIinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metil-sulfonil)etanona; - 2-(1H-indol-4-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilpiperidin-4-amina; (S)-1 -(4-((2-(1 H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidróxipropan-1 -ona; N-((2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N, 1 -dimetilpiperidin-4-amina; - 6-((4-metil-sulfoniIpiperazin-1-il)metil)-4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; (S)-1-((S)-4-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3-metilpiperazin-1 -il)-2- hidróxipropan 1 -ona; - 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-5-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina; -5-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin)1 -il)metil)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; -2-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin)-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-((4-metil-sulfonilpiperazin)-1-il)metil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin)5-il)tieno[2,3-d]pirimidina; -2-(1 H-indazol-4-il)-6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinofuro[2,3-d]pirimidina; -6-((4-metil-sulfonilpiperazin)-1 -il)metil)-4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin)5-il)furo[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1-isopropil-N-metilpiperidin-4-amina; 6-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin)-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6-((4-isopropil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidina; 6-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin)-1-il)metil)-4-morfolinotieno[23-20 d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; (S)-2-hidróxi-1 -(4-((7-metil-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-hidróxi-1 -(4-((4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[23-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-hidróxi-1-(4-((7-metil-4-morfolino-2-(quinolin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)propan-1 -ona; (S)-2-hidróxi-1 -(4-((4-morfolino-2-(quinolin-3-il)tieno[2,3 d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1 -il)propan-1 -ona; -2-metil-6-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; (S)-2-hidróxi-1-(4-((2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona; - 6-(6-((4-metil-sulfonilpiperazin-1 -il)metil)-4-morfolinotieno [2,3 -d]pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina; - 2-(1H-lndazol-4-il)-6-(4-metano-sulfonil-[1,4] diazepan-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(1 H-lndazol-4-il)-6-(4-metano-sulfonil-[1,4] diazepan-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(4-Metano-sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(2-metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirinnidina; - 2-(1H-lndazol-5-il)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina; - 4-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzeno-1,2-diamina; - 4-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)morfolina; - 5-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-3-amina; - 6-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-3-amina; - 4-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)morfolina; - 4-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(1 H-pirazolo[3,4- c]piridin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)morfolina; - 4-(6-((4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)morfolina; N, 1-(4-metil-N-((4-morfolino-2-(quinolin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-amina; e (S)-2-hidróxi-1-(4-((7-metil-2-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, processo o qual compreende tratamento de um composto de fórmula (IIIa) ou IIIb): <formula>formula see original document page 210</formula> em que X, R e R sao de acordo com a reivindicação 1, com uma amina de fórmula NHR4R5 na qual R4 e R5 são de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de redução adequado.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10 o qual ainda compreende produção do composto de fórmula (IIIa) ou (IIIb) através de tratamento de um composto de fórmula (IIa) ou (IIb): <formula>formula see original document page 0</formula> em que X e R2 são de acordo com a reivindicação 1, com um ácido borônico ou éster do mesmo de fórmula R3B(OR15)2, no qual R3 é de acordo com a reivindicação 1 e cada R15 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, junto com o átomo de boro ao qual eles estão presos, um grupo éster boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de Pd.
12. Processo para produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, processo o qual compreende tratamento de um composto de fórmula (IVa) ou (IVb): <formula>formula see original document page 211</formula> em que X, R , R e R são de acordo com a reivindicação 1, com um ácido borônico ou éster do mesmo de fórmula R3B(OR15)2, no qual R3 é de acordo com a reivindicação 1 e cada R1 é H ou C1-C6 alquila ou os dois grupos OR15 formam, junto com o átomo de boro ao qual eles estão presos, um grupo éster boronato de pinacolato, na presença de um catalisador de Pd.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12 o qual ainda compreende produção do composto de fórmula (IVa) ou (IVb) através de tratamento de um composto de fórmula (IIa) ou (IIb): <formula>formula see original document page 211</formula> em que X e R2 são conforme definido acima, com uma amina de fórmula NHR4R5 no qual R4 e R5 são conforme definido acima, na presença de um agente de redução adequado.
14. Processo para produção de um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, processo o qual compreende tratamento de uma pirimidina fundida de fórmula (Ia) ou (Ib): em que R1, R21 R3 e X são de acordo com a reivindicação 1, com um ácido adequado em um solvente adequado.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o ácido é selecionado de ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etano-sulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que o ácido é selecionado de ácido metano-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido clorídrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico.
17. Composição farmacêutica a qual compreende um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como um ingrediente ativo, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, ainda compreendendo um agente quimioterapêutico.
19. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 18 a qual é formulada para administração oral.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 para uso em um método de tratamento do corpo humano ou de um animal através de terapia.
21. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio originário de crescimento, função ou comportamento celular anormal.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que o crescimento, função ou comportamento celular anormal está associado à quínase PI3.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22 em que a doença ou distúrbio é selecionado de câncer, distúrbios imunes, doença cardio-vascular, infecção viral, inflamação, distúrbios endócrinos/metabólicos e distúrbios neurológicos.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23 em que o câncer é selecionado de tumores sólidos do cólon, mama, cérebro, fígado, ovariano, gástrico, pulmão e cabeça e pescoço.
25. Uso de acordo com a reivindicação 23 em que o câncer é selecionado de glioblastoma, melanoma, cânceres de próstata, endometrial, ovariano, mama, pulmão, cabeça e pescoço, hepatocelular e tiróide.
26. Uso de acordo com a reivindicação 23 em que o câncer é selecionado de mama, ovário, cérvix, próstata, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, queratocan-toma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma do rim, distúrbios mie-lóides, distúrbios linfóides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, Hodgkin1S e leucemia.
27. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio originário de crescimento, função ou comportamento celular anormal, método o qual compreende administração, a um paciente que precisa do mesmo, de um composto de acordo com a reivindicação 1.
28. Método de acordo com a reivindicação 27 em que o crescimento, função ou comportamento celular anormal está associado à quínase PI3.
29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou 28 em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo de câncer, distúrbios imunes, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios endó- crinos/metabólicos e distúrbios neurológicos.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a doença ou distúrbio é selecionado de câncer, distúrbios imunes, doença cardiovas-cular, infecção viral, inflamação, distúrbios endócrinos/metabólicos e distúr- bios neurológicos.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que o câncer é selecionado de glioblastoma, melanoma, cânceres de próstata, endometrial, ovariano, mama, pulmão, cabeça e pescoço, hepatocelular e tiróide.
32. Método de acordo com a reivindicação 30, em que o câncer é selecionado de mama, ovário, cérvix, próstata, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, querato-cantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma do rim, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (o-ral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central. Hodgkin's e leucemia.
33. Processo para produção de uma composição farmacêutica processo o qual compreende combinação de um composto de acordo com a reivindicação 1 com um veículo farmaceuticamente aceitável.
34. Kit para tratamento de uma condição PI3K-mediada, compre- endendo: (a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1; e (b) instruções para uso.
35. Kit de acordo com a reivindicação 34, ainda compreendendo: (c) uma segunda composição farmacêutica, em que a segunda composição farmacêutica compreende um segundo composto tendo atividade anti-hiperproliferativa.
36. Kit de acordo com a reivindicação 35 ainda compreendendo instruções para a administração simultânea, seqüencial ou distinta das referidas primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente que precisa das mesmas.
37. Kit de acordo com a reivindicação 35, em que as referidas primeira e segunda composições farmacêuticas estão contidas em recipientes distintos.
38. Kit de acordo com a reivindicação 35, em que as referidas primeira e segunda composições farmacêuticas estão contidas no mesmo recipiente.
39. Produto compreendendo: (a) um composto de acordo com a reivindicação 1; e (b) um composto tendo atividade anti-hiperproliferativa; para administração simultânea, seqüencial ou distinta no tratamento profilático ou terapêutico de câncer.
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