BRPI0710658A2 - compostos de piridina[3,4-b] pirazinonas, seus usos na preparação de composições farmacêuticas e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents
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Abstract
<B>COMPOSTOS DE PIRIDINA[3,4-b]PIRAZINONAS, SEUS USOS NA PREPARAçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E COMPOSIçõES FARMACEUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS.<D> A presente invenção refere-se a compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que são descritos, em que os compostos possuem a estrutura da Fórmula 1: em que R^ 2^, R^ 6A^, R^ 6B^ e R^ 8^ são definidos como na especificação. As correspondentes composições farmacêuticas, métodos de tratamento, métodos sintéticos, e intermediários são também descritos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDI-NA[3,4-b] PIRAZINONAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma classe de compostos depiridina [3,4-b] pirazinona tendo a estrutura da Fórmula I e composições far-macêuticas compreendendo um composto da Fórmula I. A presente inven-ção também refere-se a métodos de tratar um indivíduo administrando-seuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I aoindivíduo. Em geral, estes compostos inibem, totalmente ou em parte, a en-zima: fosfodiesterase de guanilato monofosfato-específico cíclico tipo 5(PDE-5).
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
A prevalência de hipertensão em países desenvolvidos é de cer-ca de 20% da população adulta, elevando a cerca de 60 - 70% para aquelescom 60 anos ou mais. A hipertensão está associada a um risco maior deacidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiênciacardíaca, doença vascular periférica e insuficiência renal. A despeito dogrande número de fármacos anti-hipertensivos disponíveis em várias catego-rias farmacológicas, agentes adicionais úteis para o tratamento de hiperten-são são ainda necessários.
Óxido nítrico segregado de células endoteliais vasculares (NO).Este age sobre as células de músculo liso vascular e induz à ativação deguanilato ciclase e o acúmulo de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).O acúmulo de cGMP motiva os músculos a relaxarem e os vasos sangüí-neos dilatarem, induzindo a uma redução na pressão sangüínea. O cGMP éinativado por hidrólise para guanosina 5'-monofosfato (GMP) por uma fosfo-diesterase de cGMP-específico. Uma importante cGMP-fosfodiesterase foiidentificada como fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). Inibidores de PDE5 diminu-em a taxa de hidrólise de cGMP e assim potencializam as ações de óxidonítrico.
Terapias de fármaco melhoradas para o tratamento de indiví-duos sofrendo de ou suscetível a uma condição cardiovascular são desejá-veis. Em particular, existe ainda uma necessidade para uma nova classe deinibidores de PDE-5 para tratar condições mediadas por cGMP e terapias defármaco correspondentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a invenção compreende compostos tendoa estrutura da Fórmula I:
em que R2, R6A, R681 e R8 são definidos como na descrição detalhada dainvenção.
Em outra modalidade, a invenção compreende uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto tendo a estrutura da Fórmula I.
Em outra modalidade, a invenção compreende métodos de trataruma condição em um indivíduo administrando-se uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto tendo a Fórmula I ao indivíduo. As condi-ções que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluemcondições cardiovasculares, condições metabólicas, condições do sistemanervoso central, condições pulmonares, disfunção sexual, e disfunção renal.
Em outra modalidade, a invenção compreende um método parainibir PDE-5, e particularmente métodos para tratar uma condição (tipica-mente uma condição patológica) mediada por PDE-5 administrando-se umcomposto tendo uma estrutura da Fórmula I ao indivíduo.
Em outra modalidade, a invenção compreende métodos de pre-parar compostos tendo a estrutura da Fórmula I.
Em outra modalidade, a invenção compreende intermediáriosúteis na síntese de compostos tendo a estrutura da Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta descrição detalhada das modalidades é destinada apenas ainformar outros versados na técnica com invenções requerentes, seus prin-cípios, e sua aplicação prática para que outros versados na técnica possamadaptar e aplicar as invenções em suas formas numerosas, como elas po-dem ser melhor adaptadas aos requisitos de um emprego particular. Estasinvenções, portanto, não são limitadas às modalidades descritas nesta es-pecificação, e podem ser variadamente modificadas.
A. Abreviações e Definições
Como empregado com referência a 1H RMN, o símbolo "ô"refe-re-se a uma alteração química de 1H RMN.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "br"refere-se a um sinal amplo de 1H RMN.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "d"refere-se a um pico de 1H RMN dupleto.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "dd"refere-se a um pico de 1H RMN de dupleto de dupletos.
A abreviação "HRMS" refere-se a Espectroscopia de Massa deAlta Resolução (varredura de ionização positiva de eletrovaporização).
A abreviação "m/z" refere-se a um pico de espectro de massa.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "m"refere-se a um pico de 1H RMN multipleto.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "q"refere-se a um pico de 1H RMN quarteto.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "s"refere-se a um pico de 1H RMN singleto.
Como empregado com referência a 1H RMN, a abreviação "t"refere-se a um pico de 1H RMN tripleto.
A abreviação "TFA" refere-se ao ácido trifluoroacético.
O termo "alquila" (sozinho ou em combinação com outros ter-mo(s)) refere-se a um substituinte de hidrocarbila saturado de cadeia linearou ramificada (isto é, um substituinte contendo apenas carbono e hidrogênio)tipicamente contendo de cerca de um a cerca de vinte átomos de carbonoou; em outra modalidade de cerca de um a cerca de doze átomos de carbo-no; em outra modalidade, de cerca de um a cerca de dez átomos de carbo-no; em outra modalidade, de cerca de um a cerca de seis átomos de carbo-no; e em outra modalidade, de cerca de um a cerca de quatro átomos decarbono. Exemplos de tais substituintes incluem metila, etila, propila (incluin-do n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila), pentila, iso-amila, hexila e similar(es).
O termo "alquenila" (sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s)) refere-se a um substituinte de hidrocarbila de cadeia linear ou ra-mificada contendo uma ou mais ligações duplas e de cerca de vinte átomosde carbono; em outra modalidade, de cerca de dois a cerca de doze átomosde carbono; em outra modalidade, de cerca de dois a cerca de seis átomosde carbono; e em outra modalidade, de cerca de dois a cerca de quatro áto-mos de carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, alila, pro-penila, butenila e 3-metilbutenila.
Os termos "alquenila", e "alquenila inferior", abrangem radicaistendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações "Z" e "E".
O termo "alquinila" (sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s)) refere-se a substituintes de heterocarbila de cadeia linear ou rami-ficada contendo uma ou mais ligações triplas e de cerca de dois a cerca devinte átomos de carbono; em outra modalidade, de cerca de dois a cerca dedoze átomos de carbono; em outra modalidade, de cerca de dois a cerca deseis átomos de carbono; e em outra modalidade, de cerca de dois a cerca dequatro átomos de carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem 1-propinila, 2-propinila, 1-butino, 2-butinilae 1-pentinila.
O termo "amino", sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), refere-se a -NH2 quando está em uma posição terminal ou para -NH— quando é empregado em combinação com outro(s) termo(s) e nãoestá em uma posição terminal.
O termo "arila", sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), refere-se a um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois, outrês anéis onde tais anéis possam ser ligados juntos de uma maneira pen-dente ou podem ser fundidos. Exemplos de porções arila incluem fenila, naf-tila, tetraidronaftila, indanila e bifenila.
O termo "carbóxi", sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), refere-se a um radical da fórmula -C(O)OH.
O termo "ciano", sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), significa -CN1 o qual pode também ser representado: <formula>formula see original document page 6</formula>
O termo "cicloalquila", sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s), refere-se aos radicais carbocíclicos saturados tendo de três a cer-ca de doze átomos de carbono. Em outra modalidade, radicais cicloalquilasão radicais "cicloalquila inferior" tendo de três a cerca de oito átomos decarbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila e cicloexila.
O termo "cicloalquilalquila", sozinho ou em combinação com ou-tro(s) termo(s), refere-se a alquila substituída com cicloalquila. Exemplos detais substituintes incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila,e cicloexilmetila.
O termo "cicloalquenila", sozinho ou em combinação com ou-tro(s) termo(s), refere-se a um substituinte de carbociclila parcialmente insa-turado. Exemplos de tais substituintes incluem ciclobutenila, ciclopentenila, ecicloexenila.
O termo "halogênio" ou "halo", sozinho ou em combinação com
outro() termo(s), refere-se significar um radical de flúor (o qual pode serrepresentado como -F), radical de cloro (o qual pode ser representado como-Cl), radical de bromo (o qual pode ser representado como -Br), ou radical deiodo (o qual pode ser representado como -I). Em outra modalidade, o halo-gênio é um radical de flúor ou cloro. Em outra modalidade, o halogênio é umradical de flúor.
Quando empregado em combinação com outro(s) termo(s), oprefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo é ligado é substituí-do com um ou mais radicais de halogênio independentemente selecionados.Por exemplo, haloalquila refere-se a um substituinte de alquila em que pelomenos um radical de hidrogênio é substituído com um radical de halogênio.Onde existem mais do que hidrogênios substituídos com halogênios, os ha-logênios podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de haloalquilas incluemclorometila, diclorometila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, triclorometi-la, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila,difluoroetila, pentafluoroetila, difluoropropila, dicloropropila, e heptafluoropro-pila. Ilustrando também, "haloalcóxi" significa um substituinte de alcóxi emque pelo menos um radical de hidrogênio é substituído por um radical dehalogênio. Exemplos de substituintes de haloalcóxi incluem clorometóxi,1-bromoetóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi (também conheci-do como "perfluorometilóxi"), e 2,2,2,-trifluoroetóxi. Se um substituinte ésubstituído por mais do que um radical de halogênio, aqueles radicais dehalogênio podem ser idênticos ou diferentes (a não ser que de outro modoestabelecido).
Uma heterociclila pode ser um anel único, o qual tipicamentecontém de 3 a 10 átomos de anel, mais tipicamente de 3 a 7 átomos de anel,e ainda mais tipicamente de 5 a 6 átomos de anel. Exemplos de heterocicli-las de anel único incluem furanila, diidrofuranila, tetraidrofuranila, tiofenila(também conhecido como "tiofuranila"), diidrotiofenila, tetraidrotiofenila, pirro-lila1 isopirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila,imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditio-lila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazoli-nila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiodiazolila, oxatiazolila, oxadiazolila (incluin-do oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila (também conhecido como "azoximila"),1,2,5-oxadiazolila (também conhecido como "furazanila"), ou1,3,4-oxadiazolila), oxatriazolila (incluindo 1,2,3,4-oxatriazolila ou1,2,3,5-oxatriazolila), dioxazolila (incluindo 1,2,3-dioxazolila,1,2,4-dioxazolila, 1,3,2-dioxazolila, ou 1,3,4-dioxazolila), oxatiazolila, oxatioli-la, oxatiolanila, piranila (incluindo 1,2-piranila ou 1,4-piranil), diidropiranil,piridinila (também conhecido como "azinila"), piperidinila, diazinila (incluindopiridazinila (também conhecido como "1,2-diazinila"), pirimidinila (tambémconhecido como "1,3-diazinila" ou "pirimidila"), ou pirazinila (também conhe-cido como "1,4-diazinila")), piperazinila, triazinila (incluindo s-triazinila (tam-bém conhecido como "1,3,5-triazinila"), as-triazinila (também conhecido1,2,4-triazinila), e v-triazinila (também conhecido como "1,2,3-triazinila")),oxazinila (incluindo 1,2,3-oxazinila, 1,3,2-oxazinila, 1,3,6-oxazinila (tambémconhecido como "pentoxazolila"), 1,2,6-oxazinila, ou 1,4-oxazinila), isoxazini-la (incluindo o-isoxazinila ou p-isoxazinila), oxazolidinila, isoxazolidinila, oxa-tiazinila (incluindo 1,2,5-oxatiazinila ou 1,2,6-oxatiazinila), oxadiazinila (inclu-indo 1,4,2-oxadiazinila ou 1,3,5,2-oxadiazinila), morfolinila, azepinila, oxepini-la, tiepinila, e diazepinila. Uma heterociclila alternativamente pode compre-ender 2 ou 3 anéis fundidos juntos, em que pelo menos um tal anel contémum heteroátomo como um átomo de anel (por exemplo, nitrogênio, oxigênio,ou enxofre). Exemplos de heterociclilas de 2-anéis fundidos incluem, indoli-zinila, pirindinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, naftiridinila, piridopi-ridinila (incluindo pirido[3,4-b]-piridinila, pirido[3,2-b]-piridinila, ou piri-do[4,3-b]-piridinil), e pteridinila, indolila, isoindolila, indoleninila, isoindazolila,benzazinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzodiazinila, benzopira-nila, benzotiopiranila, benzoxazolila, indoxazinila, antranilila, benzodioxolila,benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotie-nila, isobenzotienila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, ben-zotriazolila, benzoxazinila, benzisoxazinila, e tetraidroisoquinolinila. Outrosexemplos de heterociclilas de anel fundido incluem heterociclilas ben-zo-fundidas, tais como indolila, isoindolila (também conhecido como "isoben-zazolila" ou "pseudoisoindolila"), indoleninila (também conhecido como"pseudoindolila"), isoindazolila (também conhecido como "benzpirazolila"),benzazinila (incluindo quinolinila (também conhecido como "1-benzazinila")ou isoquinolinila (também conhecido como "2-benzazinila")), ftalazinila, qui-noxalinila, quinazolinila, benzodiazinila (incluindo cinolinila (também conhe-cido como "1,2-benzodiazinila") ou quinazolinila (também conhecido como"1,3-benzodiazinila")), benzopiranila (incluindo "cromanila" ou "isocromani-la"), benzotiopiranila (também conhecido como "tiocromanila"), benzoxazoli-la, indoxazinila (também conhecido como "benzisoxazoliia"), antranilila, ben-zodioxolila, benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila (também conhe-cido como "cumaronila"), isobenzofuranila, benzotienila (também conhecidocomo "benzotiofenila," "tionaftenila," ou "benzotiofuranila"), isobenzotienila(também conhecido como "isobenzotiofenila," "isotionaftenila," ou "isobenzo-tiofuranila"), benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila,benzoxazinila (incluindo 1,3,2-benzoxazinila, 1,4,2-benzoxazinila,2,3,1-benzoxazinila, ou 3,1,4-benzoxazinila), benzisoxazinila (incluindo1,2-benzisoxazinila ou 1,4-benzisoxazinila), tetraidroisoquinolinila, carbazoli-Ia1 xantenila, e acridinila.
O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s), refere-se a uma heterociclila completamente insaturada (isto é,aromática) contendo de 5 a 14 átomos de anel. Uma heteroarila pode com-preender um anel único ou 2 ou 3 anéis fundidos. Em uma modalidade, osradicais de heteroarila são heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo um oudois heteroátomos selecionados de enxofre, nitrogênio e oxigênio, selecio-nados de tienila, furanila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazo-lila, piridila e pirazinila. Exemplos de substituintes de heteroarila incluemsubstituintes de anel de 6 membros tais como piridila, pirazila, pirimidinila, epiridazinila; substituintes de anel de 5 membros tal como 1,3,5-, 1,2,4- ou1,2,3-triazinila, imidazila, furanila, tiofenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, etiazolila; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolila e isotiazolila; substituintesde anel fundido 6/5-membros tais como benzotiofuranila, isobenzotiofuranila,benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila, e antranilila; e anéis fundidos6/6-membros tais como 1,2-, 1,4-, 2,3- e 2, 1-benzopironila, quinolinila, iso-quinolinila, cinolinila, quinazolinila, e 1,4-benzoxazinila. Outras heteroarilasincluem grupos heteromonociclila de 5 a 6 membros insaturados contendode 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila [por e-xemplo, 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila]; gruposheterocíclicos condensados insaturados contendo de 1 a 5 átomos de nitro-gênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila,isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila [por exemplo, te-trazolo [1,5-b]piridazinila]; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros in-saturados contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, 2-furila, 3-furila, etc.; grupos heteromonocíclicos de 5 a 6 membros insaturados con-tendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, etc.; grupos he-teromonocíclicos de 5 a 6 membros insaturados contendo de 1 a 2 átomosde oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, isoxazolila, oxadi-azolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolil];grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo de 1 a 2 átomosde oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo benzoxazolila,benzoxadiazolila]; grupos heteromonocíclicos de 5 a 6 membros insaturadoscontendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, porexemplo, tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolil]; grupos heterocíclicos condensados insaturadoscontendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio [porexemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolil] e similar(es). O termo também a-brange radicais onde radicais heterocíclicos são fundidos com radicais dearila. Exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurano,benzotiofeno, e similar(es).
O termo "heterociclilalquila", sozinho ou em combinação comoutro(s) termo(s), refere-se a alquila substituída com uma heterociclila.
O termo "hidróxi", sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), refere-se a -OH.
O termo "mercapto" ou "tiol" refere-se a um substituinte de sulfi-drila, que também pode ser representado como -SH.
O termo "nitro", sozinho ou em combinação com outro(s) ter-mo(s), refere-se a -NO2. O termo "sulfonila", sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s), refere-se a -S(O)2-, o qual pode ser também representado como:
Desse modo, por exemplo, "alquil-sulfonil-alquila" refere-se aalquil-S(0)2-alquila. Exemplos de substituintes de alquilsulfonila tipicamentepreferidos incluem metilsulfonila, etilsulfonila, e propilsulfonila. O termo "sulfoxila", sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s), refere-se a -S(O) -, o qual pode ser representado como:
<formula>formula see original document page 11</formula>
O termo "tio" ou "tia", sozinho ou em combinação com outro(s)termo(s), refere-se a um substituinte de tiaéter, isto é, um substituinte de éterem que um átomo de enxofre divalente no lugar do átomo de oxigênio deéter. Um tal substituinte pode ser representado como -S-. Este, por exemplo,"alquil-tio-alquila" significa alquil-S-alquila.
Se um substituinte é descrito como sendo "opcionalmente substi-tuído", o substituinte pode ser (1) não-substituído, ou (2) substituído. Se umcarbono de um substituinte é descrito como sendo opcionalmente substituídocom um ou mais de uma lista de substituintes, um ou mais dos hidrogêniossobre o carbono na extensão em que existe qualquer um pode separada-mente e/ou juntos ser substituídos com um substituinte opcional independen-temente selecionado. Esta especificação emprega os termos "substituinte" e"radical" alternadamente.
O termo "condição mediada por PDE5" refere-se a qualquercondição mediada por PDE5.
O termo "composição" refere-se a um artigo de fabricação queresulta da mistura ou da combinação de mais do que um elemento ou ingre-diente.
O termo "indivíduo hipertensivo" refere-se a um indivíduo tendohipertensão, sofrendo dos efeitos da hipertensão ou suscetível a uma condi-ção hipertensiva se não tratado para prevenir ou controlar tal hipertensão.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a umveículo que é compatível com outros ingredientes da composição e não édanoso ao indivíduo. Tais veículos podem ser veículos, composição ou ma-terial farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida,diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido emcarregar ou transportar um agente químico. A composição preferida dependedo método de administração.Os termos "prevenir," "prevenção" ou "prevenindo" refere-se aprevenir o início de uma condição preclinicamente evidente totalmente ouprevenir o início de um estágio pré-clínico evidente de uma condição em umindivíduo. Prevenção inclui, porém não é limitado a, tratamento profilático deum indivíduo em risco de desenvolver uma condição.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquelaquantidade de fármaco ou agente farmacêutico que eliciará a resposta médi-ca ou biológica de um tecido, sistema ou animal que está sendo buscado porum pesquisador ou clínico.
O termo "tratamento" (e termos correspondentes "tratar" e "tra-tando") inclui tratamento paliativo, restaurador e preventivo de um indivíduo.O termo "tratamento paliativo" refere-se a tratamento que alivia ou reduz oefeito ou intensidade de uma condição em um indivíduo sem curar a condi-ção. O termo "tratamento preventivo" (e o termo correspondente "tratamento profilático") refere-se ao tratamento que previne a ocorrência de uma condi-ção em um indivíduo. O termo "tratamento restaurador" refere-se ao trata-mento que pára a progressão de, reduz as manifestações patológicas de, ouelimina totalmente uma condição em um indivíduo.
B. Compostos
A presente invenção compreende, em parte, uma nova classe decompostos de piridina [3,4-b] pirazinona. Estes compostos são úteis comoinibidores de PDE5.
Compostos da Fórmula (I)
Como empregado aqui, os compostos da presente invenção in-cluem tautômeros dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos e tautômeros.
A presente invenção é direcionada, em parte, a uma classe decompostos tendo a estrutura da Fórmula I:<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R2 é selecionado do grupo consistindo em arila e heterociclila deanel de 3 a 10 membros em que os referidos substituintes de R2 arila e hete-rociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,nitro, oxo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, -OR2011 -C(O)R201, -OC(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202, -N(R201)C(O)R2021 -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R2021 -SR2011 -S(O)R2011 e -S(O)2R201; em que os referidossubstituintes de alquila, alquenila, e alquinila e cicloalquila podem ser opcio- nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203;
R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi e -C(O)NH2;
R6A e R6B juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterociclila de anel de 3 a 14 membros parcialmente ou com-pletamente saturada, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, oxo, alquila, alquenila, alquinila,ciano, -OR6011 -C(O)R601, -OC(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cicloalquila, arila, eheterociclila, em que (a) os referidos substituintes de alquila, alquenila, al- quinila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, ciano, oxo, -OR6031 -C(O)R603, -C(O)OR6031 -OC(O)R603, -NR603R604,-N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603, -S(O)2R6031 - N(R603)S(O)2R604, e -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R6031 -S(O)2R603, -N(R603)S(O)2R6041 e -S(O)2NR603R604, e (b) osreferidos substituintes de arila e heterociclila podem ser opcionalmente subs-tituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ciano, oxo, -OR601, -C(O)R601, -C(O)OR601, -OC(O)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(O)R602, -S(O)2R601, -N(R601)S(O)2R602, e -S(O)2NR601R602;
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, e alquinila, em que (a) osreferidos R601 e R602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxial-quinila, carboxialquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi, e(b) os referidos substituintes de R601 e R602 alquenila e alquinila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi,oxo, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi;
R8 é alquila; em que o referido substituinte de R8 pode ser op-cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, al-quenila, alquinila, -OR8011 -C(O)R8011 -C(O)OR801, -OC(O)R801, -NR801R802, -N(R801)C(O)R8021 -C(O)NR801R802, e -C(O)NR801C(O)R802, em que os referi-dos substituintes de alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, e alcóxi; e
R801 e R802 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila, alquenila e alquinila, em que (a) quando areferida alquila for metila, a referida metila pode ser opcionalmente substituí-da com 1, 2, ou 3 flúor substituintes, (b) quando a referida alquila compreen-der pelo menos dois átomos de carbono, a referida alquila pode ser opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente se-lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo,alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxialquinila, alcóxi, haloalcóxi,hidroxialcóxi, e carboxialcóxi, e (c) os referidos substituintes de R801 e R802alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carbo-xialcóxi.
As subclasses selecionadas dos compostos de interesse queincluem-se dentro do escopo dos compostos da Fórmula I são mostradas naTabela A, em que R2, R6A, R6b e R8 são definidos como compostos da Fór-mula I e como definidos nas várias modalidades descritas por toda esta es-pecificação. As modalidades ilustrativas destas subclasses dos compostossão descritas mais tarde na especificação.
TABELA A
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R9, R10, R111 R121 R13 são selecionados do grupo consistindo emhidrogênio, halogênio, C1 a C4 alquila, -OR2011 e -NR201R202; em que (a)quando a alquila for metila, a metila pode ser opcionalmente substituídascom 1, 2, ou 3 substituintes de halogênio, (b) quando a alquila compreendepelo menos dois átomos de carbono, a alquila pode ser opcionalmente subs-tituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo emhalogênio, oxo, C1 a C2 alcóxi e hidróxi; e em que R201 e R202 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1 a C2 al-quila; e
R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são selecionados do grupo consistin-do em hidrogênio, halogênio, alquila, e -OR601, em que (a) o referido substi-tuinte de alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,-OR603, -C(O)R603, -C(O)ORbua-NRouaRow, e -C(O)NRouaRow; e Rou', Roua eR604 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio e alquila.
Em outra modalidade, R9, R10, R111 R121 R13 são selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1 a C4 alquila, -ORNR201R202; em que (a) quando a alquila for metila, a metila pode ser opcio-nalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de halogênio, (b) quando aalquila compreende pelo menos dois átomos de carbono, a alquila pode seropcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em halogênio, oxo, C1 a C2 alcóxi e hidróxi; e em que R201e R202 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio e C1 a C2 alquila.
Em outra modalidade, R9' R10, R111 R12, R13 são selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, metila, etila, propila, butila,pentila, hexila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, amino,metilamino, dimetilamino, etilamino, e dietilamino.
Em outra modalidade, R14· R151 R16, R17, R18 e R19 são seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, e -OR601, em que (a) o refe-rido substituinte de alquila pode ser opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603,- e -C(O)NR603R604; e R601, R603 e R604são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio ealquila.
Em outra modalidade, R14, R15, R16, R17, R18 e R19 são seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OH, - CH2C(O)OC(CH3)3, e -C(O)NH2.
Modalidades de R2 Substituinte
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em arila e heterociclila de anel de 3 a 10 membros em que R2pode ser opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula I.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e uma heteroarila de anel de 3 a 10 membros, opcio-nalmente substituído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade daFórmula I, R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila e uma heteroci-clila de anel de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído como fornecidona Fórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e uma heteroarila de anel de 5 a 7 membros, opcio-nalmente substituído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade daFórmula I, R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila e uma heteroarilade anel de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído como fornecido naFórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I1 R2 é uma heteroarila de anelde 5 a 6 membros que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel selecio-nados do grupo consistindo em oxigênio e nitrogênio.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila, furanila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazo-lila, isotiazolila, pirazinila piridinila, triazinila, imidazila, tiofenila, pirazolila,oxazolila, oxadiazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila, benzofurano,e benzodioxolila. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado dogrupo consistindo em fenila, piridinila, pirimidinila, isoxazolila, pirazolila, ben-zofurano, e benzodioxolila, opcionalmente substituído como fornecido naFórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila, e piridinila opcionalmente substituído como for-necido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo
<formula>formula see original document page 20</formula>
consistindo em fenila,
<formula>formula see original document page 20</formula>
, cada qual opcionalmente substituído como fornecido na Fór-mula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo con-
<formula>formula see original document page 20</formula>
sistindo em fenila, cada qual opcionalmente substi-tuído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 éselecionado do grupo consistindo em fenila,
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada qual opcionalmentesubstituído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I,
R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila,
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada qual opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula I. Em outramodalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila epiridinila, cada qual opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é fenila opcionalmente substituídocomo fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é piridi-nila opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula I. Em outra moda-lidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila e
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada qual opcionalmente substituído como fornecido na For-mula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo con-sistindo em
<formula>formula see original document page 21</formula>
cada qual opcionalmente substituído
como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade, R2 é
<formula>formula see original document page 21</formula>
opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula 1-1.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 podem ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionado do grupo consistindoem halogênio, oxo, alquila, -OR201, -C(O)R201, -OC(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202 e -C(O)NR201R202, em que o substituinte de alquila pode ser op-cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR2031 e -C(O)OR203;em que R201, R2021 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e Ci a C4 alquila.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, C1 to C4 alquila, -OR201, -NR201R202, -C(O)OR201, e -C(O)NR201R202, em que (a) quando a alquila formetila, a metila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituin-tes de halogênio, (b) quando a alquila compreende pelo menos dois átomosde carbono, a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1 a C4 alcóxie hidróxi; e em que R201 e R202 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e C1 a C2 alquila.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio, C1 a C4 alquila, -OR201, e -NR201R202; em que (a) quando aalquila for metila, a metila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de halogênio, (b) quando a alquila compreende pelo menosdois átomos de carbono, a alquila pode ser opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio,oxo, C1 a C2 alcóxi e hidróxi; e em que R201 e R202 são independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1 a C2 alquila.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem cloro, flúor, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, trifluorometila, hi-dróxi, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilami-no, e dietilamino. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 pode ser opcional-mente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, amino, meti-lamino, e dimetilamino.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é substituído com um oumais substituintes de flúor. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é substitu-ído com um substituinte de flúor. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 ésubstituído com dois substituintes de flúor.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é substituído com metóxi.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é substituído na posiçãopara com um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, metila,trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, amino, metilamino, e dimetilamino. Emoutra modalidade da Fórmula I, R2 é substituído na posição para com umsubstituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, metila, trifluorometila,metóxi, e trifluorometóxi. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é substituídona posição para com metóxi.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo naTabela A consistindo da Fórmula 1-1, Fórmula I-5, Fórmula I-6, e Fórmula I-11, em que R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, oxo, alquila, -OR201, -C(O)R201, -OC(O)R2011 -C(O)OR201, -NR201R202 e -C(O)NR201R202, em que o substituintede alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203; em que R201, R202, e R203 são independentemente se-lecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1 a C4 alquila. Em outramodalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo na Tabela A consistin-do na Fórmula 1-1 e Fórmula I-6, em que R9, R10, R11, R12 e R13 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,oxo, alquila, -OR201, -C(O)R2011 -OC(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202 e -C(O)NR201R202, em que o substituinte de alquila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203; em que R201,R202, e R203 são independentemente selecionados do grupo consistindo emhidrogênio e C1 a C4 alquila. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é sele-cionado do grupo na Tabela A consistindo na Fórmula 1-1, e Fórmula I-5, emque R9, R10, R111 R12 e R13 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, óxi, alcóxi, hidróxi,e carbóxi. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupo naTabela A consistindo na Fórmula 1-1, e Fórmula I-6, em que R9, R101 R11, R12e R13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio, flúor, metila, trifluorometila, e metóxi. Em outra modalidade da Fórmu-Ia I, R2 é selecionado do grupo na Tabela A consistindo na Fórmula 1-1 eFórmula I-6, em que R91 R10, R11, R12 e R13 são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, emetóxi.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é como fornecido naFórmula I-3 na Tabela A, em que R11 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, e metóxi. Em outra modalidade daFórmula I, o R2 substituinte é como fornecido na Fórmula I-4 na Tabela A.
Modalidades do -NR6aR6b Substituinte
Em uma modalidade da Fórmula I, R6a e R6b juntos com o nitro-gênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de anel de 3 a 14membros parcialmente ou completamente saturada, opcionalmente substitu-ída como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade, R6a e R6b juntos como nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de anel de 5a 7 membros parcialmente ou completamente saturada, opcionalmentesubstituída como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade, R6a e R60juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila deanel de 5 a 6 membros parcialmente ou completamente saturada, opcional-mente substituída como fornecido na Fórmula I.
Em uma modalidade da Fórmula I, R6a e R68 juntos com o nitro-gênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila selecionada do gru-po consistindo em pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diaza-pinila, em que as pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapi-nila podem ser opcionalmente substituídas como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade, R6A e R6b juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo<formula>formula see original document page 25</formula>
^^ e ^^ cada qual opcionalmente substituído como forne-cido na Fórmula I.
Em outra modalidade, R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam uma heterociclila selecionada do grupo consistindoem <formula>formula see original document page 25</formula> cada qual opcionalmentesubstituído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade, R6a e R6bjuntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma piperazinilacomo fornecido na Fórmula 1-22.
Em uma modalidade, R6a e R68 heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, oxo,alquila, -OR601, -C(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, em que (a) o referido substituinte de alquila podem ser op-cionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603 -NR603R6041 e -C(O)NR603R604; e
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila, em que (a) referido R601 e R602alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxialquinila,alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi.
Em outra modalidade, R6a e R6b heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, e -OR601, em que (a) o referido substituinte de alquila pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603,-NR603R6041 e -C(O)NR603R604; e R601, R603 e R604 são independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila.
Em outra modalidade, R6a e R6b heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, e -OR601, em que (a) o referido substituinte de alquila podem ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603,-NR603R604, e -C(O)NR603R604; e R601, R603 e R604 são independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila.
Em outra modalidade, R6a e R6b heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, e -OR601, em que(a) o referido substituinte de alquila pode ser opcionalmente substituído comum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603,- e -C(O)NR603R604; e R601, R603 eR604 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio e alquila.
Em outra modalidade, R6a e R6b heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, alquila, hidroxial-quila, alquilcarboxialquila, carboxialquila, e aminocarbonila.
Em outra modalidade, R6a e R6b heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH,
CH(CH3)CH(CH3)OH, - CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OH, - CH2C(O)OC(CH3)3,e -C(O)NH2. Em outra modalidade, R6a e R68 heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH,CH2(CH3)CH(CH3)OH, e - CH2C(CH3)2OH.
Em outra modalidade, R6a e R6b heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio e -CH2CH2OH. Em outramodalidade, R6a e R66 heterociclila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais -CH2CH2OH.Modalidades do R8 Substituinte
Em uma modalidade da Fórmula I, R8 é Ci a C-io alquila, opcio-nalmente substituído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade daFórmula I, R8 é Ci a C8 alquila, opcionalmente substituído como fornecido naFórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é Ci a C6 alquila, opcio-nalmente substituído como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade daFórmula I, R8 é Ci a C4 alquila, opcionalmente substituído como fornecido naFórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é etila, opcionalmentesubstituído como fornecido na Fórmula I.
Em uma modalidade da Fórmula I, R8 é substituído com -OR801,em que R801 é como fornecido na Fórmula I. Em outra modalidade da Fórmu-la I, R8 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio e -OR801, em que R801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio eCi aC6 alquila, em que (a) quando Ci a C6 alquila é metila, a metila pode ser op-cionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor, (b) quando Ci aC6 alquila compreende pelo menos dois átomos de carbono, a alquila podeser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, car-bóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxialquinila, alcóxi,haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi.
Em outra modalidade da Fórmula I, R801 é C2 a C4 alquila opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente se-lecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi, halo-alquila, hidroxialquila, carboxialquila, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcó-xi. Em outra modalidade da Fórmula I, R8 pode ser opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, haloalcóxi, hidróxi, e alcóxi. Em outra modalidadeda Fórmula I, R8 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em haloalcóxie alcóxi. Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é etila opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em halogênio, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, e alcóxi. Emoutra modalidade da Fórmula I, R8 é etila opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem haloalcóxi e alcóxi.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é alquila substituída com-OR801, em que R801 é como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é alcoxialquila, opcional-mente substituído como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é (Ci a C4)alcoxi(Ci aC4)alquila, opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é metoxietila, como for-necido na Fórmula 1-13 na Tabela A.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é etoxietila, como forne-cido na Fórmula 1-14 na Tabela A.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é propoxietila, como for-necido na Fórmula 1-15 na Tabela A.
Em outra modalidade da Fórmula I, R8 é trifluoroetiletóxi comofornecido na Fórmula 1-16 na Tabela A.
Modalidades Adicionais
As seguintes são modalidades adicionais dos compostos daFórmula I. A não ser que de outro modo especificado, os substituintes sãocomo fornecidos na Fórmula I. Outras modalidades da Fórmula I fornecidasquando R2, R6A, R6b e R8 são selecionados das várias modalidades forneci-das acima.
Modalidades em que R8 é alquila substituída com -OR801, R2 éfenila ou heteroarila de 5 a 6 membros
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e heterociclila de anel de 5 a 6 membros, em que R2fenila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos como fornecidona Fórmula I, e R8 é alquila substituída com -OR8011 em que R801 é comofornecido na Fórmula I.
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e heteroarila de anel de 5 a 6 membros, em que R2fenila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos como fornecido naFórmula I, e R8 é alquila substituída com -OR801, em que R801 é como forne-cido na Fórmula I. Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado dogrupo consistindo em fenila e heteroarila de anel de 5 a 6 membros, em queR2 fenila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos como forneci-do na Fórmula I, e R8 é alcoxialquila, em que R8 alcoxialquila pode ser op-cionalmente substituído como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila, piridinila, e isoquinolinila em que R2 fenila, tieni-la, piridinila, e isoquinolinila podem ser opcionalmente substituídos comofornecido na Fórmula I, e R8 é (C1 a C4)alcoxi(C1 a C4)alquila, em que R8alcoxialquila podem ser opcionalmente substituídos como fornecido na Fór-mula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila e piridinila, em que R2 fenila, tienila e piridinilapodem ser opcionalmente substituídos como fornecido na Fórmula I, e R8 éselecionado do grupo consistindo em metoxietila, etoxietila, propoxietila, etrifluoroetoxietila.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e piridinila, em que R2 fenila e piridinila podem ser op-cionalmente substituídos como fornecido na Fórmula I, e R8 é selecionadodo grupo consistindo em metoxietila, etoxietila, propoxietila, e trifluoroetiletó-xi.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e piridinila, em que R2 fenila e piridinila podem ser op-cionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metila, metóxi,etóxi, isopropóxi, hidróxi, hidroximetila, etanona, dimetilamino e etilsulfonila eR8 é selecionado do grupo consistindo em metoxietila, etoxietila, propoxietilae trifluoroetiletóxi.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e piridinila, em que R2 fenila e piridinila podem ser op-cionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metila, e me-tóxi e R8 é selecionado do grupo consistindo em metoxietila, etoxietila, epropoxietila.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é piridinila, opcionalmentesubstituída com metóxi, e R8 é propoxietila.
Em outra modalidade, R2 e R8 são como fornecidos na Fórmula1-18 da Tabela A.
Modalidades em que R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam uma heteroarila de anel de 5 a 7 membros parcial-mente ou completamente saturada e R8 é alquila substituída com -OR801
Em uma modalidade, R6a e R68 juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados são uma heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmen-te ou completamente saturada, em que a heterociclila de anel de 5 a 7membros pode ser opcionalmente substituída como fornecido na Fórmula I,e R8 é alquila substituída com -OR8011 em que R801 é como fornecido naFórmula I.
Em outra modalidade, R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam uma heterociclila heterociclila de anel de 5 a 7membros parcialmente ou completamente saturada selecionada do grupoconsistindo em pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapini-la, em que pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinilapodem ser opcionalmente substituído como fornecido na Fórmula I, e R8 éalquila substituído com -OR801, em que R801 é como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade, R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam uma heterociclila heterociclila de anel de 5 a 7membros parcialmente ou completamente saturada selecionada do grupoconsistindo em piperadinila, piperazinila, e morfolinila, em que piperadinila,piperazinila, e morfolinila podem ser opcionalmente substituídos como forne-cido na Fórmula I, e R8 é alquila substituída com -OR801, em que R801 é co-mo fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade, R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qualeles são ligados formam uma piperadinila opcionalmente substituída comofornecido na Fórmula I, e R8 é alquila substituído com -OR801, em que R801 écomo fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade, R6a e R6b juntos com o nitrogênio aoqual eles são ligados formam uma piperazinila opcionalmente substituídacomo fornecido na Fórmula I, e R8 é alquila substituída com -OR801, em queR801 é como fornecido na Fórmula I.
Modalidades em que R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 mem-bros, R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam umaheterociclila completamente saturada de 5 a 7 membros, e R8 é alquila subs-tituída com -OR801
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila e heteroarila de anel de 5 a 6 membros, em que R2fenila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos como fornecido naFórmula I; R6a e R68 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados sãouma heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmente ou completamentesaturada, em que a heterociclila de anel de 5 a 7 membros pode ser opcio-nalmente substituída como fornecido na Fórmula I; e R8 é alquila substituídacom -OR801, em que R801 é como fornecido na Fórmula I.
Em outra modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila, piridinila, e isoquinolinila, em que R2 fenila, tie-nila, piridinila, e isoquinolinila podem ser opcionalmente substituídos comofornecido na Fórmula I; R6a e R juntos com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam uma heterociclila selecionado do grupo consistindo em pirro-lidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que pirrolidini-la, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcional-mente substituídos como fornecido na Fórmula I; e R8 é alquila substituídacom -OR801, em que R801 é como fornecido na Fórmula I.
Modalidades em que R2 é fenila, tienila ou piridinila, R6a e R68juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila deanel de 5 a 7 membros parcialmente ou completamente saturada, e R8 é al-quila substituída com -OR801
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila, e piridinila, em que R2 fenila, tienila, e piridinilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, ni- tro, oxo, alquila, alquenila, -OR201, -C(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202, e -S(O)2R201; em que os referidos substituintes de alquila e alquenila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR2031 e -C(O)OR203; e
R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e alcóxi;
r6a e r6b juntos com q nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmente ou comple-tamente saturada, em que a heterociclila de anel de 5 a 7 membros pode seropcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, oxo,alquila, -OR601, -C(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, e -C(O)NR601R602, em que (a) o referido substituinte de alquila pode ser opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603 -NR603 R604, e -C(O)NR603R604; e
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila, em que (a) os referidos R601 eR602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxi-alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi;
R8 é alquila substituída com -OR801; e
R801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquilaem que (a) quando a referida alquila for metila, a referida metila pode seropcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor, (b) quando areferida alquila compreender pelo menos dois átomos de carbono, a referidaalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidró-xi, carbóxi, oxo, e alquinila.
Em outra modalidade, R8 é Ci a C4 alquila substituída com -R8011 em que R801 é Ci a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor.
Em outra modalidade, R8 é Ci a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é Ci a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor e R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila, tie-nila, e piridinila, em que R2 fenila, tienila, e piridinila podem ser opcionalmen-te substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila, -OR201, -C(O)R201,NR201R2021 - e -S(O)2R201; em que a referida alquila pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais -OR203, e R201, R202 e R203 são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila. Em outramodalidade, R2 fenila, tienila, e piridinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidróxi, cloro, flúor, metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2 (CH3).
Em outra modalidade, R8 é Ci a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquil opC1onalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor e R6a e R68 juntos com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam uma heteroC1clila seleC1onada do grupo consistindo em pirro-lidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que a pirrolidi-nila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e a diazapinila podem ser opC1o-nalmente substituídas com um ou mais substituintes independentementeseleC1onados do grupo consistindo em halogênio, alquila, -OR601, e -C(O)NR601R602, em que o referido substituinte de alquila pode ser opC1onal-mente substituído com um ou mais substituintes seleC1onados do grupo con-sistindo em -OR603, -C(O)OR603, e -NR603R604; e R601, R602, R603 e R604 sãoindependentemente seleC1onados do grupo consistindo em hidrogênio e al-quila. Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, emque R801 é C1 a C4 alquila opC1onalmente substituída com 1, 2, ou 3 substitu-intes de flúor e R6a e R6B juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heteroC1clila seleC1onada do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila e morfolinila em que piperadinila, piperazinila e morfolinila po-dem ser opC1onalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen-dentemente seleC1onados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, eti-la, propila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH,e -C(O)NH2. Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opC1onalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor e R6a e R68 juntos com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam uma piperazinila em que piperazinila podem ser opC1onal-mente substituídos com um ou mais substituintes independentemente sele-C1onados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, etila, propila, hidro-ximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2,-CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opC1onalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é seleC1onado do grupo consistindo em fenila e piri-dinila, em que fenila e piridinila podem ser opC1onalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, clo-ro, flúor, metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3), e R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual elessão ligados formam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo empiperadinila, piperazinila, e morfolinila em que piperadinila, piperazinila, emorfolinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila,hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade, R2 é piridinila substituída com metóxi; R6ae R65 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma piperazi-nila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila, hidroxietila, hidro-xipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2; e R8 é propoxietila.
Modalidades em que R2 é fenila, tienila ou piridinila, R6a e R6bjuntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma pirrolidinila,piperadinila, piperazinila ou morfolino, e R8 é alquila substituída com -OR801
Em uma modalidade da Fórmula I, R2 é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tienila, e piridinila, em que R2 fenila, tienila, e piridinilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, ni-tro, oxo, alquila, alquenila, -OR201, -C(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202, e -S(O)2R201; em que os referidos substituintes de alquila e alquenila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203; e
R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que os referidos alquila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e alcóxi;
R6a 6 R68 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em pirrolidinila, pi-peradinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que pirrolidinila, pipera-dinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila, -OR601, -C(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, e -C(O)NR601R602, emque o referido substituinte de alquila pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603 -NR603R604, e -C(O)NR603R604; e
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila, em que (a) os referidos R601 eR602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxi-alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi.
R8 é alquila substituído com -OR801; e
R801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquilaem que (a) quando a referida alquila for metila, a referida metila pode seropcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor, (b) quando areferida alquila compreende pelo menos dois átomos de carbono, a referidaalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidró-xi, carbóxi, oxo, e alquinila.
Em outra modalidade, R8 é Ci a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é Ci a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor. Em outra modalidade, R8 é Ci a C4 alquila substituídacom -R801, em que R801 é Ci a C4 alquila opcionalmente substituída com 1,2, ou 3 substituintes de flúor e R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual elessão ligados formam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo empiperadinila, piperazinila, e morfolinila, em que piperadinila, piperazinila, emorfolinila podem ser opcionalmente substituídos como acima fornecido. Emoutra modalidade, R8 é Ci a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 éC1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flú-or; R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridinila, em que os R2fenila e piridinila podem ser opcionalmente substituídos como acima forneci-do, e R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam umaheterociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila, piperazinila, emorfolinila, em que piperadinila, piperazinila, e morfolinila podem ser opcio-nalmente substituídos como acima fornecido. Em outra modalidade, R8 é C1a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcional-mente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor; R2 é fenila, em que afenila pode ser opcionalmente substituída como acima fornecido, e R6a e R66juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclilaselecionada do grupo consistindo em piperadinila e piperazinila, em que pi-peradinila e piperazinila podem ser opcionalmente substituídos como acimafornecido. Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801,em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é fenila, opcionalmente substituída como acima for-necido, e R6a e R68Juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamuma piperadinila em que a piperadinila pode ser opcionalmente substituídacomo acima fornecido.
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é piridinila, em que a piridinila pode ser opcional-mente substituída como acima fornecido, e R6a e R6b juntos com o nitrogênioao qual eles são ligados formam uma heterociclila selecionada do grupoconsistindo em piperadinila e piperazinila, em que as piperadinila e piperazi-nila podem ser opcionalmente substituídas como acima fornecido.
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é piridinila, em que a piridinila pode ser opcional-mente substituída como acima fornecido, e R6a e R6b juntos com o nitrogênioao qual eles são ligados formam uma piperazinila em que a piperazinila podeser opcionalmente substituída como acima fornecido.Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é piridinila, em que a piridinila pode ser opcional-mente substituída como acima fornecido, e R6A e R6B juntos com o nitrogênioao qual eles são ligados formam uma piperadinila em que a piperadinila po-de ser opcionalmente substituída como acima fornecido.
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila, tieni-la e piridinila, em que R2 fenila, tienila e piridinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila, -OR201, -C(O)R201, -NR201 R202, abd S(O)2R201; em que a referida alquila pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais -OR203; e R201, R202, e R201 são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila. Em outramodalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 aC4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor; R2é selecionado do grupo consistindo em fenila, tienila e piridinila, em que R2fenila, tienila e piridinila podem ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidróxi, cloro, flúor, metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2 e -S(O)2CH2(CH3).
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R6a e R66 juntos com o nitrogênio ao qual eles são li-gados formam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em pirroli-dinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que pirrolidinila,piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, -OR601, e -C(O)NR601 R602, em que o referido substituinte de alquila pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituinte selecionados do grupo consistindoem -OR603, -C(O)OR6031 e -NR603R6041 e R601, R6021 R603, e R604 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila.
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R8011 em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são li-gados formam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em pirroli-dinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que a pirrolidini-la, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcional-mente substituídos com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila, hidroxie-tila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2lCH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo emfenila e piridinila, em que a fenila e piridinila podem ser opcionalmente subs-tituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo emhalogênio, ciano, nitro, oxo, alquila, alquenila, -OR2011 -C(O)R2011 -C(O)OR2011 -NR201R2021 e -S(O)2R201; em que os referidos substituintes dealquila e alquenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203; e
R2011 R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e alcóxi;
R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila, e morfolinila em que a piperadinila, piperazinila, e morfolinilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila, -OR601, -C(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, e -C(O)NR601R602, em que (a) o referido substituinte de alquila pode ser opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, -OR6031 -C(O)R603, -C(O)OR6031 e -NR603R604; e
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila, em que (a) os referidos R601 eR602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxi-alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi.
Em outra modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo emfenila e piridinila, em que a fenila e piridinila podem ser opcionalmente subs- tituídas com hidróxi, halogênio, alquila, -OR201, -C(O)R201, NR201R202, - e -S(0)2R201; em que a referida alquila pode ser opcionalmente substituída comum ou mais -OR203;
R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila;
R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila, e morfolinila em que a piperadinila, piperazinila, e morfolinilapodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, -OR601, e -C(O)NR601R602, em que o referido substituinte de alquila pode ser opcional-mente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em -OR603, -C(O)OR603, e -NR603R604; e
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila.
Em outra modalidade, R8 é C1 a C4 alquila substituída com -R801, em que R801 é C1 a C4 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes de flúor; R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila e piri-dinila, em que a fenila e piridinila podem ser opcionalmente substituídas comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, clo- ro, flúor, metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3), e
R6A e R6B juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila, e morfolinila em que a piperadinila, piperazinila, e morfolinilapodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila, hidroxie-tila, hídroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2,CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade, R8 é etila substituída com -R801, em queR801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, e propi-la em que os referidos metila, etila e propila podem ser opcionalmente subs-tituídos com 1, 2 ou 3 substituintes de flúor; R2 é selecionado do grupo con-sistindo em fenila e piridinila, em que fenila e piridinila podem ser opcional-mente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em hidróxi, cloro, flúor, metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3), e
R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionado do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila, e morfolinila em que a piperadinila, piperazinila, e morfolinilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila, hidroxie-tila, hídroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2,CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade, R2 é piridinila substituída com metóxi, eR6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma pipe-razinila, em que a piperazinila pode ser opcionalmente substituída com umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi,etila, hidroximetila, hidroxietila, hídroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2,CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH,e -C(O)NH2; e R8 é propoxietila.
Modalidades da Fórmula 1-12
Em uma modalidade, a invenção compreende compostos tendoa estrutura da Fórmula 1-12 da Tabela A :<formula>formula see original document page 42</formula>
em que:
R2 é piridinila, opcionalmente substituída com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,ciano, nitro, oxo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, -OR201, -C(O)R201, -OC(O)R2011 -C(O)OR2011 -NR201R202, -N(R202)C(O)R2021 -C(O)NR201R2021 -C(O)NR201C(O)R202 e -S(O)2R; em que os referidos substituintes de alquila,alquenila, e alquinila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203;
R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi e —C(O)NH2;
R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmente ou comple-tamente saturada em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, oxo, alquila, alquenila, alquinila, ciano,-OR601, -C(O)R601, -OC(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cicloalquila, arila, e heterociclila, emque (a) os referidos substituintes de alquila, alcóxi, alquilamino, alquilcarbo-nila, alquenila, alquinila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, ciano, oxo, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603, -OC(O)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604,C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603, -S(O)2R603, - N(R603)S(O)2R604, e -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603, -S(O)2R6031 -N(R603)S(O)2R604, e -S(O)2NR603R604, e (b) os referidos substituintes de R6arila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, alquila, alquenila, alquinila, ciano, oxo, -OR6011 -C(O)R6011 -C(O)OR601, -OC(O)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(O)R602, -S(O)2R601, -N(R601)S(O)2R602, e -S(O)2NR601R602;
R601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, e alquinila, em que (a) osreferidos R601 e R602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxial-quinila, carboxialquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi, e(b) os referidos substituintes de R601 e R602 alquenila e alquinila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi,oxo, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi; e
R801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, e metila,etila e propila, em que os referidos metila, etila e propila podem ser opcio-nalmente substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 é piridinila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila, -OR201, -C(O)R201, NR201R202, - e -S(O)2R201; em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais -OR203, e R201, R202 e R203 são in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alqui-la.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 é piridinila opcional-mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em hidróxi, cloro, flúor, metila, etila, metóxi,etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)C(CH3)2, -C(O)CH3, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3).
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila é selecionado
<formula>formula see original document page 44</formula>
do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que
R9, R10, R11, e R13 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila, hidroxialquila, aminoalquila,alcóxi, alcoxialquila, amino, alquilamino, aminossulfonila, e alquilsulfonila.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a estrutura R13 , em que R9, R10, R11, e R13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi,alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, alcoxialquila, amino, alquilamino,aminossulfonila, e alquilsulfonila.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a estrutura R13 , em que R9, R10, R11, e R13 são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi,metila, etila, metóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3).
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a estruturaem que pelo menos um de R9, R10, R11, e R13 são independentemente sele-cionados do grupo consistindo em cloro, flúor, hidróxi, metila, metóxi, etóxi,hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3).
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-
trutura <formula>formula see original document page 45</formula>,
em que R9, R10 e R13 são cada qual hidrogênio, e R11 é selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi, metila, etila, metóxi, etóxi,hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3).
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-trutura <formula>formula see original document page 45</formula>,
em que R9, R10 e R13 são cada qual hidrogênio, e R11 é selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, metila, metóxi, e -N(CH3)2.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-trutura <formula>formula see original document page 45</formula>,
em que R9, R10 e R13 são cada qual hidrogênio,e R11 é metóxi.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R piridinila possui a es-
trutura <formula>formula see original document page 45</formula>,em que R9, R10 e R13 são cada qual hidrogênio, e R11 é selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi, metila, etila, metóxi, etóxi,hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3); R6a e R66 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmente ou com-pletamente saturada em que a heterociclila pode ser opcionalmente substitu-ída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila, -OR601, -C(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, e -C(O)NR601R602, emque (a) o referido substituinte de alquila pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603, e -NR603R604; eR601, R6021 R603 e R604 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio e alquila, em que os referidos R601 e R602 alquila po-dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi,carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxialquinila, alcóxi,haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-trutura<formula>formula see original document page 46</formula>, em que R9, R10, R11, e R13 são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi,metila, etila, metóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3); R6a e R6b juntos com o nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de anel de 5 a 7membros parcialmente ou completamente saturada em que a heterociclilapode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio,alquila, -OR601, e -C(O)NR601R602, e R601, R602, R603 e R604 são independen-temente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila.Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-trutura ^^^ em que R9, R101 R11, e R13 são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi,metila, etila, metóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3); R6a e R6b juntos com o nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila selecionado do grupoconsistindo em pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila e diazapinila,em que a pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila e diazapinila po-dem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecio-nados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, etila, propila, hidroxime-tila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-trutura ^^^ em que R9, R10, R11, e R13 são independente-mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi,metila, etila, metóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3); R6a e R6b juntos com o nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila selecionada do grupoconsistindo em pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapini-Ia, em que pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogê-nio, ciano, oxo, alquila, -OR601, -C(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, e -C(O)NR601R602, em que (a) o referido substituinte de al-quila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OR603,-C(O)R6031 -C(O)OR6031 e -NR603R604; e R6011 R6021 R603 e R604 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila, emque (a) os referidos R601 e R602 alquila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloal-quinila, hidroxialquinila, carboxialquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, ecarboxialcóxi.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila pode ser op-cíonalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila, -OR201, -C(O)R201, NR201R202, - e -S(O)2R201; em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais -OR203, e R201, R202 e R203 são in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alqui-la;
R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionados do grupo consistindo em pirrolidinila,piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que pirrolidinila, pipe-radinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, alquila, -OR601, e -C(O)NR601R602, emque (a) o referido substituinte de alquila pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em -OR603, -C(O)OR603, e -NR603R604; e R601, R602, R603 e R604são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio ealquila.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila pode ser op-cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidróxi, cloro, flúor, metila, etila, me-tóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e-S(O)2CH2(CH3); R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em pirrolidinila,piperadinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila,, em que pirrolidinila, pipe-radinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, etila, propila, hidroximetila,hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila é selecionado
do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 49</formula>
, em que
R9, R10, R111 e R13 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila, hidroxialquila, aminoalquila,alcóxi, alcoxialquila, amino, alquilamino, aminossulfonila, e alquilsulfonila;R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma hete-rociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila, piperazinila emorfolinila em que a piperadinila, piperazinila e morfolinila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, etila, propila,hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2,CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH,e -C(O)NH2.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-
trutura
<formula>formula see original document page 49</formula>
, em que R9, R10 e R13 são cada qual hidrogênio;
R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, cloro, flúor,metila, etila, metóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3); R6a e R6B juntos com o nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila selecionada do grupoconsistindo em piperadinila, piperazinila e morfolinila em que a piperadinila,piperazinila e morfolinila podem ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem cloro, hidróxi, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2l -CH2CH(CH3)OH,CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2; e R801 é propila.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-
<formula>formula see original document page 50</formula>
trutura R13 , em que um de R9, R10, R11 e R13 é metóxi e oresíduo de R91 R101 R11 e R13 são hidrogênio; R6a e R6b juntos com o nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila selecionada do grupoconsistindo em piperadinila, piperazinila e morfolinila em que a piperadinila,piperazinila e morfolinila podem ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem cloro, hidróxi, metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH,CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2; e R801 é propila.
Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-
<formula>formula see original document page 50</formula>
trutura R13 , em que um de R9, R10, R11 e R13 é metóxi e oresíduo de R9, R10, R11 e R13 são hidrogênio; R6a e R6b juntos com o nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam uma piperazinila em que a piperazinilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila,etila, propila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH,e -C(O)NH2.Em outra modalidade da Fórmula 1-12, R2 piridinila possui a es-trutura <formula>formula see original document page 51</formula>,em que um de R9, R10, R11 e R13 é metóxi e oresíduo de R9, R101 R11 e R13 é hidrogênio; R6a e R68 juntos com o nitrogênioao qual eles são ligados formam uma piperazinila em que a piperazinila podeser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em metila, etila, propila, hidroxime-tila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, e -CH2C(O)OH.
C. Isômeros
Quando um centro assimétrico está presente em um compostodas Fórmulas (I) até (I-32) o composto pode existir na forma de enantiôme-ros ou diastereômeros. Em uma modalidade, a presente invenção compre-ende formas enantioméricas e misturas, incluindo misturas racêmicas doscompostos das Fórmulas (I) até (I-32). Em outra modalidade, a presente in-venção compreende formas diastereoméricas (diastereômeros individuais emisturas destes) dos compostos das Fórmulas (I) até (I-32). Quando umcomposto das Fórmulas (I) até (I-32) contém uma porção ou grupo alquenila,isômeros geométricos podem surgir.
D. Formas tautoméricas
A presente invenção compreende as formas tautoméricas doscompostos das Fórmulas (I) até (I-32). Por exemplo, uma forma tautoméricado seguinte composto:
<formula>formula see original document page 51</formula>
pode ser representada por:<formula>formula see original document page 52</formula>
As várias relações dos tautômeros na forma sólida e líquida sãodependentes de vários substituintes na molécula bem como a técnica decristalização particular empregada para isolar um composto.E. Sais
Os compostos desta invenção podem ser empregados na formade sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do com-posto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a um oumais das propriedades físicas dos sais, tal como estabilidade farmacêuticarealçada em diferentes temperaturas e umidades, ou uma solubilidade dese-jável em água ou óleo. Em alguns exemplos, um sal de um composto tam-bém pode ser empregado como um auxiliar na isolação, purificação, e/ouresolução do composto.
Em que um sal é pretendido ser administrado a um paciente (aoinvés de, por exemplo, ser empregado em um contexto in vitro), o sal prefe-rivelmente é farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamenteaceitável" refere-se a um sal preparado combinando-se um composto dasFórmulas (I) - (I-32) com um ácido cujo ânion, ou uma base cujo cátion, égeralmente considerado adequado para o consumo humano. Sais farmaceu-ticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodosda presente invenção por causa da sua solubilidade aquosa melhor em rela-ção ao composto de origem. Para o emprego em medicina, os sais doscompostos desta invenção são "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Os sais abrangidos dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" referem-se aos sais não-tóxicos dos compostos desta invenção osquais são geralmente preparados reagindo-se a base livre com um ácidoorgânico ou inorgânico adequado.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ade-quados dos compostos da presente invenção quando possível incluem aque-les derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidroclóricos, hidro-brômicos, hidrofluóricos, bóricos, fluorobóricos, fosfóricos, metafosfóricos,nítricos, carbônicos, sulfônicos, e enxofréicos, e ácidos orgânicos tais comoácidos acéticos, benzenossulfônicos, benzóicos, cítricos, etanossulfônicos,fumáricos, glucônicos, glicólicos, isotiônicos, láticos, lactobiônicos, maléicos,málicos, metanossulfônicos, trifluorometanossulfônicos, succínicos, tolueno-sulfônicos, tartáricos, e trifluoroacéticos. Ácidos orgânicos adequados geral-mente incluem, por exemplo, alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáti-cos, heterociclila, carboxílicos, e sulfônicos classes de ácidos orgânicos.
Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluemacetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato,digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato,maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antraníli-co, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato,embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfona-to, pantotenato, toluenossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, sufanilato, ci-cloexilaminossulfonato, ácido algênico, ácido β-hidroxibutírico, galactarato,galacturonato, adipato, alginato, butirato, camforato, camforsulfonato, ciclo-pentanopropionato, dodecilsulfato, glicoeptanoato, gIicerofosfato, heptanoa-to, hexanoato, nicotinato, 2-naftalessulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, e undecanoato.
Em outra modalidade, exemplos de sais de adição adequadosformados incluem acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbona-to/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansiato, citrato, edisilato, esilato,formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafIuorofosfato,hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, iseti-onato, lactato, malato, maleato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,fosfato/fosfato de hidrogênio /fosfato de diidrogênio, sacarato, estearato,succinato, tartarato, tosilate e sais de trifluoroacetato.
Em outra modalidade, sais representativos incluem benzenossul-fonato, hidrobrometo e cloridrato.
Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma por-ção acídica, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podemincluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; saisde metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e saisformados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônioquaternário.
Em outra modalidade, os sais de base são formados de basesque formam sais não-tóxidos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina,colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometami-na e zinco.
Sais orgânicos podem ser preparados de sais de amina secun-dária, terciária ou quaternária, tais como trometamina, dietilamina,Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodi-amina, meglumina (N-metilglucamina), e procaína. Grupos contendo nitrogê-nio básico podem ser quatemizados com agentes tais como haletos de alqui-
la inferior (C1 a C6) (por exemplo, cloretos metila, etila, propila, e butila, bro-metos, e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila,dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos dedecila, laurila, miristila, e estearila, brometos, e iodetos), haletos de arilalqui-la (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
Em uma modalidade, os sais dos compostos desta invenção in-cluem sais de ácido clorídrico (HCI), sais de trifluoroacetatos (CF3COOH ou"TFA"), sais de mesilato, e sais de tosilato.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das Fórmulas(I) a (I-32) podem ser preparados por um ou mais dos três métodos:
(i) reagindo-se o composto de qualquer uma das Fórmulas (I)- (I-32) com a base ou ácido desejado;
(ii) removendo-se um grupo de proteção lábil de base ou ácidode um precursor adequado do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(I-32) ou por abertura de anel um precursor cíclico adequado, por exemplo,uma Iactona ou lactam, empregando-se a base ou ácido desejado; e
(iii) convertendo-se um sal do composto das Fórmulas (I) até (I-32) a outro por reação com uma base ou ácido apropriado por meio de umacoluna de permuta de íon adequada.
Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. Osal resultante pode precipitar e ser coletado por filtragem ou pode ser recu-perado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultantepode variar de completamente ionizado a quase não-ionizado.F. Métodos de tratamento
A presente invenção também compreende métodos para trataruma condição em um indivíduo tendo ou suscetível a ter uma tal condição,administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum ou mais compostos das Fórmulas (I) até (I-32) como acima fornecido.Em uma modalidade, o tratamento é tratamento preventivo. Em outra moda-lidade, o tratamento é tratamento paliativo. Em outra modalidade, o trata-mento é tratamento restaurador.
Em outra modalidade, a condição é uma condição mediada porPDE5. Em outra modalidade, a condição é uma condição mediada porcGMP. Uma condição na qual, por exemplo, cGMP insuficiente é um com-ponente principal, e cuja produção ou ação é modulada em resposta à enzi-ma PDE5, seria portanto considerado um distúrbio mediado por cGMP.
As condições que podem ser tratadas de acordo com presenteinvenção incluem, porém não são limitadas a, condições cardiovasculares,condições metabólicas, condições do sistema nervoso central, condiçõespulmonares, disfunção sexual, dor e disfunção renal.
Em outra modalidade, a condição é uma condição cardiovascu-lar selecionada do grupo consistindo em hipertensão (incluindo hipertensãoessencial, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensãosecundária, hipertensão sistólica isolada, hipertensão associada a diabetes,hipertensão associada a aterosclerose, e hipertensão renovascular); compli-cações associadas a hipertensão (incluindo dano ao órgão vascular, insufici-ência cardíaca congestiva, angina, acidente vascular cerebral, glaucoma efunção renal prejudicada); insuficiência valvular; angina variante estável, ins-tável (Prinzmetal); doença vascular periférica; infarto do miocárdio; acidentevascular cerebral (incluindo recuperação de acidente vascular cerebral); do-ença tromboembólica; restenose; arteriosclerose; aterosclerose; angiosteno-se após desvio; angioplastia (incluindo angioplastia transluminal percutâneae angioplastia coronária transluminal percutânea); hiperlipidemia; vasocons-trição hipóxica; vasculite (incluindo síndrome de Kawasaki); insuficiênciacardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíacadescompensada, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca dias-tólica, insuficiência cardíaca do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíacado ventrículo direito, e hipertrofia do ventrículo esquerdo); fenômeno deRaynaud; preeclâmpsia; pressão sangüínea elevada induzida por gravidez;
cardiomiopatia; e distúrbios oclusivos arteriais.
Em outra modalidade, a condição é hipertensão.
Em outra modalidade, a condição é hipertensão pulmonar.
Em outra modalidade, a condição é hipertensão arterial pulmo-nar.
Em outra modalidade, a condição é insuficiência cardíaca.
Em outra modalidade, a condição é insuficiência cardíaca diastó-lica.
Em outra modalidade, a condição é insuficiência cardíaca sistóli-ca.
Em outra modalidade, a condição é angina.
Em outra modalidade, a condição é trombose.
Em outra modalidade, a condição é acidente vascular cerebral.
Em outra modalidade, a condição é uma condição associada adisfunção endotelial (incluindo condições selecionadas do grupo consistindoem lesões ateroscleróticas, isquemia do miocárdio, isquemia periférica, insu-ficiência valvular, hipertensão arterial pulmonar, angina, coágulos, complica-ções vasculares após desvio vascular, dilatação vascular, repermeabilizaçãovascular, e transplante de coração).
Em outra modalidade, a condição é uma condição metabólicaselecionada do grupo consistindo em Síndrome X (também conhecida comosíndrome metabólica); diabetes (incluindo diabetes tipo I e tipo II); resistênciaà insulina; síndromes de resistência à insulina (incluindo distúrbios recepto-res de insulina, síndrome de Rabson-Mendenhall, leprechaunismo, síndromede Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome de Lawrence, síndro-me de Cushing, acromegalia, feocomocitoma, glucagonoma, aldosteronismoprimário, somatostatinoma, diabetes Lipoatrófica, diabetes induzida por toxi-na de célula-β, doeça de Grave, tiroidite de Hashimoto e doença de Addisonidiopática); tolerância à glicose prejudicada; complicações diabéticas (inclu-indo gangrena diabética, artropatia diabética, nefropatia diabética, glomeru-Iosclerose diabética, deramatopatia diabética, neuropatia diabética, neuropa-tia diabética periférica,catarata diabética, e retinopatia diabética); hiperglice-mia; e obesidade.
Em outra modalidade, a condição é resistência à insulina.
Em outra modalidade, a condição é nefropatia.
Em outra modalidade, a condição é uma condição do sistemanervoso central selecionada do grupo consistindo em demência, incluindodemência vascular e demência induzida por AIDS; trauma da medula espi-nhal, trauma de cabeça; lesão cerebral traumática; dano neuronal hipoglicê-mico; trauma craniocerebral; infarto cerebral; acidente cerebrovascular; dis-túrbios de concentração; distúrbios degenerativos crônicos, incluindo mal deAlzheimer; mal de Parkinson, incluindo mal de Parkinson induzida por fár-maco e idiopática; esclerose lateral amiotrófica; esclerose amiolateral; doen-ça de Huntington, incluindo Coréia de Huntington; espasmos musculares edistúrbios associados com espasticidade muscular incluindo tremores, epi-lepsia, convulsões; síndrome das pernas inquietas; esclerose múltipla; doen-ça de Creutzfeld-Jacob; distúrbios do sono, incluindo narcolepsia; distúrbioscognitivos, incluindo distúrbios cognitivos relacionados com esquizofrenia;psicose, esquizofrenia; retirada de substância, incluindo retirada de substân-cias tais como opiatos, nicotina, produtos do tabaco, álcool, benzodiazepi-nas, cocaina, sedativos, hipnóticos; ansiedade, incluindo distúrbios de ansi-edade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio do pânico, dis-túrbio de estresse pós-traumático e distúrbio compulsivo obsessivo; distúrbiode déficit de atenção /hiperactividade, distúrbio de conduta; distúrbios dehumor, incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares; nevralgia trigeminal,perda de audição, tinido, êmese, edema cerebral, discinesia tardia; e enxa-queca, incluindo cefaléia hemicrânia.
Em outra modalidade, a condição é mal de Alzheimer.
Em outra modalidade, a condição é mal de Parkinson.
Em outra modalidade, a condição é esclerose amiolateral.
Em outra modalidade, a condição é infarto cerebral.
Em outra modalidade, a condição é um distúrbio de concentra-ção.
Em outra modalidade, a condição é acidente vascular cerebral.
Em outra modalidade, a presente invenção também compreendemétodos para promover a recuperação funcional após dano cerebral. Emoutra modalidade a presente invenção também compreende métodos parapromover a recuperação funcional após trauma craniocerebral. Em outramodalidade, a presente invenção também compreende métodos para pro-mover a recuperação funcional após acidente vascular cerebral. (Ren, J.N.,Finklestein, S.P., Tate, B., Stephenson, D.T., Seeger, T.F., e Menniti, F.S. Oinibidor de PDE5 sildenafil melhora a recuperação funcional após a oclusãoda artéria cerebral intermediária em ratos: mecanismo de ação? 582.15 So-ciety for Neuroscience, 36th Annual Meeting 2006).
Em outra modalidade, a presente invenção também compreendemétodos para promover neuro-restauração, incluindo neuro-restauração a-pós acidente vascular cerebral, tal como neuro-restauração após acidentevascular cerebral relacionado ao enxerto de bypass de artéria coronária(CABG); neuro-restauração após dano cerebral traumático; neuro-restauração após isquemia cerebral, incluindo isquemia cerebral relacionadaa CABG; neuro-restauração relacionada a demência de multiinfarto; e neuro-restauração relacionada a demência pós-CABG.
Em outra modalidade, a condição é um distúrbio de concentra-ção.
Em outra modalidade, a condição é uma condição pulmonar se-lecionada do grupo consistindo em asma; distresse respiratório agudo; fibro-se cística; doença pulmonar obstrutiva crônica; bronquite; e obstrução pul-monar reversível crônica.
Em outra modalidade, a condição é dor. Em outra modalidade, acondição é dor aguda. Exemplos de dor aguda incluem dor associada aodano ou cirurgia. Em outra modalidade, a condição é dor crônica. Exemplosde dor crônica incluem dor neuropática (incluindo nevralgia pós-herpética edor associada a neuropatia diabética ou câncer, periférico), síndrome do tú-nel carpal, dor nas costas (incluindo dor associada a discos intervetebradosrompidos ou herniados ou anormalidades das juntas da faceta lombar, juntassacroilíacas, músculos para-espinhais ou o Iigamento longitudinal posterior),dor de cabeça, dor de câncer (incluindo dor relacionada a tumor tal como doróssea, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral) ou dor associada a terapiade câncer (incluindo síndrome pós-quimioterapia, síndrome da dor pós-cirúrgica crônica, síndrome de pós-radiação, dor associada a imunoterapia,ou dor associada a terapia hormonal), dor artrítica (incluindo osteoartrite edor de artrite reumatóide), dor pós-cirúrgica crônica, nevralgia pós-herpética;nevralgia trigeminal, neuropatia de HIV, dor de membro fantasma, dor pós-acidente vascular cerebral central e dor associada ao alcoolismo crônico,hipotiroidismo, uremia, esclerose múltipla, dano da medula espinhal, mal deParkinson, epilepsia e deficiência de vitamina. Em outra modalidade, a con-dição é dor nociceptiva (incluindo dor de trauma do sistema nervoso central,esforços excessivos/torcedura, queimaduras, infarto do miocárdio e pancrea-tite aguda, dor pós-operatório (dor após qualquer tipo de procedimento cirúr-gico), dor pós-traumática, cólica renal, dor de câncer e dor nas costas). Emoutra modalidade, a condição é dor associada a inflamação (incluindo dorartrítica (tal como osteoartrite e dor de doença reumatóide), espondilite anci-losante, dor visceral (incluindo doença do intestino inflamatório, distúrbio dointestino funcional, refluxo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome do intestinoirritável, síndrome de dor abdominal funcional, doença de Crohn, ileíte, coliteulcerativa, dismenorréia, cistite, pancreatite e dor pélvica). Em outra modali-dade, a condição é dor resultante de distúrbios músculo-esqueletal (incluindomialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias soronegativas (não-reumatóide),reumatismo não-articular, distrofinopatia, glicogenólise, polimiosite e piomio-site). Em outra modalidade, a condição é selecionada do grupo consistindoem dor vascular e de cabeça (incluindo dor causada por angina, infarto domiocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, isquemia domúsculo esqueletal e escleredoma). Em outra modalidade, a condição é se-lecionada do grupo consistindo em dor de cabeça (incluindo enxaqueca talcomo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaléia em salvas, dorde cabeça misturada com dor de cabeça tipo tensão e dor de cabeça asso-ciada a distúrbios vasculares; dor orofacial, incluindo dor dental, dor ótica,síndrome da boca ardente e dor miofascial temporomandibular).
Em outra modalidade, a condição é disfunção sexual (incluindodisfunção sexual selecionada do grupo consistindo em impotência (orgânicaou psíquica); disfunção erétil masculina; disfunção clitoral; disfunção sexualapós dano da medula espinhal; distúrbio estimulante sexual feminino; dis-função orgásmica sexual feminina; distúrbio de dor sexual feminina; e distúr-bio de desejo sexual hipoativo feminino).
Em outra modalidade, a condição é disfunção erétil masculina.
Em outra modalidade, a condição é disfunção renal (incluindodisfunção renal selecionada do grupo consistindo em insuficiência renal a-guda, insuficiência renal crônica; nefropatia (tal como nefropatia diabética);distúrbios intersticiais; glomerulopatia; e nefrite. Em outra modalidade, a con-dição é uma condição de câncer selecionada do grupo consistindo em ca-quexia cancerosa; metastase de tumor e neoplasia.
Em outra modalidade, a condição é osteoporose.
Em outra modalidade, a condição é uma condição gastrointesti-nal selecionada do grupo consistindo em esôfago quebra-nozes; fissura a-nal; distúrbios de motilidade intestinal; síndrome do intestino irritável, doençade Crohn e hemorróida. Em outra modalidade, a condição é uma condiçãourológica selecionada do grupo consistindo em bexiga superativa; obstruçãoda saída da bexiga; incontinência e hiperplasia prostática benigna.
Em outra modalidade, a condição é uma condição de pele, sele-cionada de psoríase; urticária e necrose de pele.
Em outra modalidade, a condição é uma condição oftálmica se-lecionada de doença retinal; degeneração macular e glaucoma.
Em outra modalidade, a condição é intolerância a nitrato.
Em outra modalidade, a condição é calvície.
Em outra modalidade, a condição é uma condição ginecológicaselecionada do grupo consistindo em dismenorréia (primária e secundária);infertilidade e parto prematuro. Em outra modalidade, a condição é disme-norréia secundária.
Em outra modalidade, a presente invenção também compreendemétodos para induzir a perda de peso ou manutenção da perda de peso emum indivíduo administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto das Fórmulas (I) até (I-32).
G. Indivíduos
Os métodos e compostos da presente invenção são adequadospara o emprego com, por exemplo, indivíduos mamíferos tais como sereshumanos, outros primatas (por exemplo, macacos, chimpanzés), animais decompanhia (por exemplo, cachorros, gatos, cavalos), animais de fazenda(por exemplo, bodes, carneiros, porcos, gado), animais de laboratório (porexemplo, camundongos, ratos), e animais de zoológico e silvestres (por e-xemplo, lobos, ursos, veados). Em uma modalidade, o indivíduo é um indiví-duo mamífero. Em outra modalidade, o indivíduo é um ser humano.
H. Mecanismo hipotetizado
Sem estar preso a uma teoria particular, é hipotetizado que oscompostos das Fórmulas (I) até (I-32) são inibidores da enzima PDE5. Étambém hipotetizado que os compostos das Fórmulas (I) até (I-32) inibem aação da enzima PDE5 induzindo a um aumento em níveis de cGMP intrace-lular. Este aumento nos níveis de cGMP intracelular reduz a sinalização decálcio intracelular, que sucessivamente resulta no relaxamento do músculoliso vascular e a redução na pressão sangüínea.
I. Administração e Dosagem
Tipicamente, um composto descrito nesta especificação é admi-nistrado em uma quantidade eficaz para inibir PDE-5. Os compostos da pre-sente invenção são administrados por qualquer rotina adequada na forma deuma composição farmacêutica adaptada para uma tal rotina, e em uma doseeficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes doscompostos requeridos para prevenir ou interromper o progresso de ou tratara condição médica são facilmente verificadas por alguém versado na técnicaempregando-se métodos familiares pré-clínicos e clínicos às técnicas medi-cinais.
O regime de dosagem para os compostos e/ou composiçõescontendo os compostos é baseado em uma variedade de fatores, incluindo otipo, a idade, o peso, sexo e a condição médica do paciente; a severidade dacondição; a rotina de administração; e a atividade do composto particularempregado. Desse modo o regime de dosagem pode amplamente variar. Osníveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg porquilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condiçõesacima indicadas. Em uma modalidade, a dose diária total de um compostodas Fórmulas (I) até (I-32) (administrado em doses únicas ou divididas) étipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em outra modalidade, adose diária total do composto das Fórmulas (I) até (IX) é de cerca de 0,1 acerca de 50 mg/kg, e em outra modalidade, de cerca de 0,5 a cerca de 30mg/kg (isto é, mg de composto das Fórmulas (I) até (I-32) por quilo de pesocorporal). Em uma modalidade, a dosagem é de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Emoutra modalidade, a dosagem é de 0,1 a 1.0 mg/kg/dia. As composições dedosagem unitária podem conter tais quantidades ou submúltiplos destas pa-ra preparar a dose diária. Em muitos exemplos, a administração do compos-to será repetida uma pluralidade de vezes em um dia (tipicamente não maisdo que 4 vezes). Doses múltiplas por dia tipicamente podem ser emprega-das para aumentar a dose diária total, se desejado.
Para administração oral, as composições podem ser fornecidasna forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 e 500 miligramas do in-grediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tra-tado. Um medicamento tipicamente contém de cerca de 0,01 mg a cerca de500 mg do ingrediente ativo, ou em outra modalidade, de cerca de 1 mg acerca de 100 mg do ingrediente ativo. Intravenosamente, as doses podemvariar de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão detaxa constante.
J. Emprego na preparação de um medicamento
Em uma modalidade, a presente invenção compreende os com-postos das Fórmulas (I) até (I-32) para o emprego como um medicamento(tal como um comprimido de dosagem unitária ou cápsula de dosagem unitá-ria). É entendido que o medicamento pode ser em combinação com um oumais veículos farmaceuticamente aceitáveis e/ou outros ingredientes ativos.
Em outra modalidade, a invenção compreende o emprego de umou mais compostos das Fórmulas (I) até (I-32) para o emprego como ummedicamento (tal como um comprimido de dosagem unitária ou cápsula dedosagem unitária) para o emprego no tratamento de uma ou mais das condi-ções previamente identificadas nos métodos de tratamento debatidos nasseções acima.
• Em outra modalidade, a invenção compreende o emprego de umou mais compostos das Fórmulas (I) até (1-32) na preparação de um medi-camento para o tratamento de hipertensão.
K. Composições farmacêuticas
Para o tratamento das condições referidas acima, os compostosdas Fórmulas (I) até (1-32) podem ser administrados como composto per si.Alternativamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dasFórmulas (I) até (1-32) podem também ser administrados. Em outra modali-dade, os compostos das Fórmulas (I) até (1-32) podem ser administradoscomo uma mistura de composto per si e um ou mais sais farmaceuticamenteaceitáveis do composto per si.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende compo-sições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem oscompostos das Fórmulas (I) até (1-32) apresentados com pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, líquido,ou ambos, e pode ser formulado com o composto como uma composição dedose única, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95%em peso dos compostos das Fórmulas (I) até (I-32). Os compostos das Fór-mulas (I) até (I-32) podem ser acoplados com polímeros adequados comoveículos de fármaco alvejável. Outras substâncias farmacologicamente ati-vas podem também estar presentes.
Os compostos das Fórmulas (I) até (I-32) podem ser administra-dos por qualquer rotina adequada, preferivelmente na forma de uma compo-sição farmacêutica adaptada para uma tal rotina, e em uma dose eficaz parao tratamento pretendido. Os compostos e composições das Fórmulas (I) até(I-32), por exemplo, podem ser administrados oralmente, retalmente, paren-teralmente ou topicamente.
A administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, porexemplo, apresentada em unidades distintas, tais como cápsulas rígidas oumacias, pílulas, selos, losangos, ou comprimidos, cada qual contendo umaquantidade predeterminada de pelo menos um composto da presente inven-ção. Em outra modalidade, a administração oral pode ser em forma de pó ougrânulo. Em outra modalidade, a forma de dose oral é sublingüal, tal como,por exemplo, um losango. Em tais formas de dosagem sólida, os compostosdas Fórmulas (I) até (I-32) são ordinariamente combinados com um ou maisadjuvantes. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de do- sagem podem também compreender agentes de tamponamento ou podemser preparadas com revestimentos entéricos.
Em outra modalidade, a administração oral pode ser em umaforma de dose líquida. As formas de dosagem líquida para administraçãooral incluem, por exemplo, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, solu- ções, suspensões, xaropes, elixires contendo diluentes inertes comumenteempregados na técnica (por exemplo, água). Tais composições podem tam-bém compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsifican-tes, de suspensão, aromatizantes (por exemplo, adoçantes), e/ou perfuman-tes.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende umaforma de dose parenteral. "Administração parenteral" inclui, por exemplo,injeções subcutâneas, injeções intravenosas, intraperitonealmente, injeçõesintramusculares, injeções intraesternais, e infusão. As preparações injetáveis(por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis) po-dem ser formuladas de acordo com o conhecido na técnica empregando-sedispersantes adequados, agentes umectantes, e/ou agentes de suspensão.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende umaforma de dose tópica. "Administração tópica" inclui, por exemplo, administra-ção transdérmica, tais como emplastros transdérmicos ou dispositivos ionto-forese, administração intraocular, ou administração intranasal ou inalação.As composições para administração tópica também incluem, por exemplo,géis tópicos, sprays, ungüentos, e cremes. Uma formulação tópica pode in-cluir um composto que realce a absorção ou penetração do ingrediente ativoatravés da pele ou outras áreas afetadas. Quando os compostos desta in-venção são administrados por um dispositivos transdérmico, a administraçãoserá executada empregando-se um emplastro do reservatório e tipo mem-brana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. As formulações ade-quadas para administração tópica ao olho incluem, por exemplo, colírios emque o composto desta invenção é dissolvido ou suspenso em veículo ade-quado. Para administração intranasal ou administração por inalação os com-postos das Fórmulas (I) até (I-32) são convenientemente liberados na formade uma solução ou suspensão de um recipiente de bomba spray que é pres-sionado ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação em sprayde aerossol de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o em-prego de um propelente adequado.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende umaforma de dose retal. Tal forma de dose retal pode ser na forma de, por e-xemplo, um supositório.
Outros materiais veículos e métodos de administração conheci-dos na técnica farmacêutica podem também ser empregados. Composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser preparadas por quaisquer das técni-cas bem conhecidas de farmácia, tal como formulação eficaz e procedimen-tos de administração. As considerações acima quanto às formulações efica-zes e procedimentos de administração são bem conhecidos na técnica e sãodescritos em livros didáticos padrões. A formulação de fármacos é discutidaem, por exemplo, Hoover, John E., Reminqton1S Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, e outro, Eds.,Pharmaceutieal Dosaae Forms. Mareei Decker, Nova York, N.Y., 1980; eKibbe, e outro, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3§ Edição),American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
L. Combinações e Terapia de combinação
Um ou mais compostos da presente invenção podem ser em-pregados, sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos, notratamento de várias condições ou estados de doença acima debatidos. 0(s)composto(s) da presente invenção e outros agente(s) terapêutico(s) podemser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou emformas de dosagem separadas) ou seqüencialmente. Conseqüentemente,em uma modalidade, a presente invenção compreende métodos para trataruma condição em um indivíduo tendo ou suscetível a ter uma tal condiçãoadministrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum ou mais compostos das Fórmulas (I) até (I-32) e um ou mais agentesterapêuticos adicionais. Em outra modalidade, a presente invenção compre-ende uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostosdas Fórmulas (I) até (I-32), um ou mais agentes terapêuticos adicionais, eum veículo farmaceuticamente aceitável.
Por exemplo, em uma modalidade, um ou mais compostos dasFórmulas (I) até (I-32) podem ser administrados com aspirina.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais diurético. Exemplosde diuréticos adequados incluem hidroclorotiazida (tal como MICROZIDE®ou ORETIC® hidroflumetiazida (tal como SALURON®), bemetanida (tal comoBUMEX®), torsemida (tal como DEMADEX®), metolazona (tal como ZARO-XOLYN® clorotiazida (tal como DIURIL®, ESIDRIX® ou HYDRODIURIL®),triamtereno (tal como DYRENIUM®), ácido etacrínico (tal como EDECRIN®),clortalidona (tal como HYGROTON®), furosemida (tal como LASIX®), inda-pamida (tal como LOZOL®), ou amilorida (tal como MIDAMOR® ou MODU-RETIC®).
Em uma modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de enzimade conversão de angiotensina. Exemplos de inibidores de enzima de con-versão de angiotensina adequados incluem quinapril (tal como ACCUPRIL®),perindopril (tal como ACEON®), captopril (tal como CAPOTEN®), enalapril(tal como VASOTEC®), ENALAPRILAT®, ramipril (tal como ALTACE®), cila-zapril, delapril, fosenopril (tal como MONOPRIL®), zofenopril, indolapril, be-nazepril (tal como LOTENSIN®), Iisinopril (tal como PRINIVIL® e ZESTRIL®),espirapril, trandolapril (tal como MAVIK®), perindep, pentopril, moexipril (talcomo UNIVASC®) fasidotril, S-alimercaptocaptopril, e pivopril.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais bloqueadores dereceptor de angiotensina II. Exemplos de bloqueadores de receptor de an-giotensina Il adequados incluem candesartan (tal como ATACAND®), epro-sartan (tal como TEVETEN®), irbesartan (tal como AVEPRO®), Iosartan (talcomo COZAAR®), olmesartan, olmesartan medoxomil (tal como BENICAR®),tasosartan, telmisartan (tal como MICARDIS®), valsartan (tal como DIO-VAN®), zolasartan, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594,TAK-536, BRA-657, e TA-606.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais bloqueadores decanal de cálcio. Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio adequadosincluem nifedipina (tal como ADALAT™, ADALAT CC™ e PROCARDIA™),verapamil (tal como CALAN™, COVERA-HS™, ISOPTIN SR™ e VERE-LAN™), diltiazem (tal como CARDIZEM™ CARDIZEM CD™, CARDIZEMLA™, CARDIZEM SR™, DILACOR™, TIAMATE™ e TIAZAC™), isradipina(tal como DYNACIRC™ e DYNACIRC CR™), anlodipina (tal como NOR-VASC™), felodipina (tal como PLENDIL™), nisoldipina (tal como SULAR™),bepridil (tal como VASCOR™), vatanidipina, clevidipina, lercanidipina, dilitia-zem, e NNC-55-0396.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais bloqueadores beta.Exemplos de bloqueadores beta adequados incluem timolol (tal como BLO-CARDEN™), carteolol (tal como CARTROL™), carvedilol (tal como CO-REG™), nadolol (tal como CORGARD™), propranolol (tal como INNOPRANXL™), betaxolol (tal como KERLONE™), penbutolol (tal como LEVATOL™),metoprolol (tal como LOPRESSOR™ e TOPROL-XL™), atenolol (tal comoTENORMIN™), pindolol (tal como VISKEN™), e bisoprolol.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais bloqueadores alfa.Exemplos de bloqueadores alfa adequados incluem prazosina, doxazosina(tal como CARDURA™), fenoxibenzamina (tal como DIBENZILINE™), tera-zosina (tal como HYTRIN™), CDRI-93/478 e CR-2991.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais bloqueadores alfa-beta. Um exemplo de um bloqueador alfa-beta adequado é Iabetalol (tal co-mo NORMODYNE™ ou TRANDATE™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais antagonistas de re-ceptor de aldosterona. Exemplos de antagonistas de receptor de aldosteronaadequados incluem eplerenona (tal como INSPRA™) ou espironolactona (talcomo ALDACTONE™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de renina.Exemplos de inibidores de renina adequados incluem alisquiren (SPP 100),SPP-500/600 e YS-004-39.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais antiadrenérgicoscentrais. Exemplos de antiadrenérgicos centrais adequados incluem metil-dopa (tal como ALDOMET™), clonidina (tal como CATAPRES™ ou CATA-PRES-TTS™), guanfacina (tal como TENEX™), e guanabenz (tal comoWYTENSIN™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais agentes glicosídeos/inotrópicos. Um exemplo de um agente de glicosídeo /inotrópico adequadoé digoxina (tal como LANOXIN™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais peptídeos natriuréti-cos tipo B humanos (hBNP) tal como nesiritida (tal como NATRECOR™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais nitratos orgânicos oudoadores de NO. "Doador de óxido nítrico" refere-se a um composto quedoa, libera e/ou diretamente ou indiretamente transfere uma espécie de mo-nóxido de nitrogênio, e/ou estimula a produção endógena de óxido nítrico oufator de relaxamento derivado de endotélio (EDRF) in vivo e/ou níveis endó-genos elevados de óxido nítrico ou EDRF in vivo. Também inclui compostosque são substratos para sintase de óxido nítrico. Exemplos de doadores deóxido nítrico adequados incluem S-nitrosotióis, nitritos, nitratos, N-oxo-N-nitrosaminas, SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186 e análogos destes, nitro-prusseto de sódio, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de iso-sorbida, molsidomina, SIN-1 e substratos das várias isozimas de sintase deóxido nítrico.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais ativador de ciclasede guanilato solúvel ("sGCa"). Um exemplo de um ativador de ciclase deguanilato solúvel adequado é BAY-41-8543.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais agonistas de bradi-cinina.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de endo-peptidase neutra. Exemplos de inibidores de endopeptidase neutra adequa-dos incluem omapatrilat, fasidotril, mixanpril, sampatrilat, Z13752A ,<formula>formula see original document page 70</formula>
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais antagonistas de en-dotelina. Exemplos de antagonistas de endotelina adequados incluem am-brisentan, darusentan, J-104132, SPP-301, TBC-3711, YM-62899, YM-91746 e BMS-193884.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutarila coenzima A reductase. Exemplos de inibidores ade-quados de 3-hidróxi-3-metilglutaril coenzima A reductase incluem fluvastatina(tal como LESCOL™), atorvastatina (tal como LIPITOR™), Iovastatina (talcomo ALTOCOR™ ou MEVACOR™), pravastatina (tal como PRAVA-CHOLtm), rosuvastatina (tal como CRESTOR™), e sinvastatina (tal comoZOCOR™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com niacina ou um ou mais derivadosde ácido nicotínico. Exemplos de niacina ou derivados de ácido nicotínicoadequados incluem NIACOR™, NIASPAN™, NICOLAR™, e SLO-NIACIN™.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais derivados de ácidofíbrico. Exemplos de derivados de ácido fíbrico adequados incluem clofibrato(tal como ATROMID-S™), genfibrozil (tal como LOPID™), e fenofibrato (talcomo TRICOR™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais seqüestrantes deácido biliar. Exemplos de seqüestrantes de ácido biliar adequados incluemcolestipol (tal como COLESTID™), colestiramina (tal como LOCHOLEST™,PREVALITE™, QUESTRAN™, e QUESTRAN LIGHT™), colesevelam (talcomo WELCHOL™).Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (1-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de absor-ção de colesterol. Um exemplo de um inibidor de absorção de colesterol a-dequado é ezetimiba (tal como ZETIA™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de proteí-na de transporte de éster de colesterila. Um exemplo de um inibidor de pro-teína de transporte de éster de colesterila adequado é torcetrapib. Em outramodalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I) até (1-32) podem serco-administrados com um ou mais inibidores cotransportadores de ácido bili-ar dependente de sódio apical. Exemplos de inibidores de cotransportadorde ácido biliar dependente de sódio apical adequados incluem SD-5613,AZD7806 e 264W94.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais inibidores de gluco-sidase alfa. Exemplos de inibidores de glucosidase alfa adequados incluemmiglitol (tal como GLYSET™) e acarbose (tal como PRECOSE™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais biguanidas. Exem-pios de biguanidas adequadas incluem rosiglitazona (tal como AVANDA-MET™) e metformina (tal como GLUCOPHAGE™ e GLUCOPHAGE XR™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com uma ou mais insulinas. Exemplosde insulinas adequadas incluem HUMALOG™, HUMALOG 50/50™, HUMA-LOG 75/25™, HUMULIN 50/50™, HUMALIN 75/25™, HUMALIN L™, HU-MALIN N™, HUMALIN R™, HUMALIN R U-500™, HUMALIN U™, ILETIN IlLENTE™, ILETIN Il NPH™, ILETIN Il REGULAR™, LANTUS™, NOVOLIN70/30™, NOVILIN N™, NOVILIN R™, NOVOLOG™, VELOSULIN BR™, eEXUBERA™.
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais meglitnidas. Exem-plos de meglitnidas adequadas incluem repaglinida (tal como PRANDIN™) enateglinida (tal como STARLlX™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais sulfoniluréias. E-xemplos de sulfoniluréias adequadas incluem glimepirida (tal como AMA-RIL™), gliburida (tal como DIABETA™, GLYNASE PRESTAB™ ou MICRO-NASE™), e glipizida (tal como GLUCOTROL™ e GLUCOTROL XL™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais tiazolidinadionas.Exemplos de tiazolidinadionas adequadas incluem pioglitazona (tal comoACTOS™) e rosiglitazona (tal como AVANDIA™).
Em outra modalidade, um ou mais compostos das Fórmulas (I)até (I-32) podem ser co-administrados com um ou mais Iigantes alfa-2-delta.Exemplos de Iigandos alfa-2-delta adequados incluem gabapentina, prega-balina (tal como LYRICA™), ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo-[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-cicloexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloeptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1 a,3a,5a)-(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanóico,ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico e ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico), (2S,4S)-4-(3-Clorofenoxi)pralina, e (2S,4S)-4-(3-Fluorobenzil)pralina.M. Kits
A presente invenção também compreende kits que são adequa-dos para o emprego na realização de métodos de tratamento ou prevençãodescritos acima. Em uma modalidade, o kit contém uma primeira forma dedosagem compreendendo um ou mais dos compostos da presente invençãoe um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para realizar osmétodos da presente invenção.
Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreendeum ou mais compostos das Fórmulas (I) até (I-32) e um inibidor da enzimade conversão de angiotensina.
Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreendeum ou mais compostos das Fórmulas (I) até (1-32) e um antagonista de re-ceptor de angiotensina II.
Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreendeum ou mais compostos das Fórmulas (I) até (1-32) e um antagonista de re-ceptor de aldosterona.
Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreendeum ou mais compostos das Fórmulas (I) até (1-32) e um doador de NO.
N. Preparações de Composto
Esquemas
Os materiais de partida empregados aqui são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos poraqueles versados na técnica (tal como aqueles métodos descritos nos livrosde referência-padrão tal como o COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS, Vol. I-Vl (publicado por Wiley-Interscience)).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados em-pregando-se os métodos ilustrados nos esquemas sintéticos gerais e proce-dimentos experimentais detalhados abaixo. Os esquemas sintéticos geraissão apresentados para os propósitos de ilustração e não são pretendidos serlimitantes.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 73</formula>
O Esquema 1 esboça um procedimento geral para a preparaçãode 7-aril pirido[3,4-b]pirazina da Fórmula I.
O material de partida foi o comercialmente disponível 6-cloropiridin-3-amina II. 6-cloropiridin-3-amina Il foi protegido, por exemploconvertendo-se a 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill por tratamentocom reagentes tais como dicarbonato de di-terc-butila, (2E)-{[(terc-butoxicarbonil)oxi]imino}(fenil)acetonitrila e carbonato de terc-butil fenila. Es-ta reação foi realizada em solventes tal como dioxano, tetraidrofurano, água,acetato de etila ou diclorometano, na presença ou ausência de bases inor-gânicas tais como carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio ou basesorgânicas tais como trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina ou N1N-diisopropiletilamina em temperaturas variando de temperatura ambiente a110°C.
6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill foi convertido em 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila IV por metalização seguidopor saciamento com uma fonte de flúor eletrofílico.
A litiação foi alcançada tratando-se 6-cloropiridin-3-ilcarbamatode terc-butila Ill com um organolítio tais como n-butil lítio ou t-butil lítio napresença ou ausência de aditivos tais como Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina em solventes tal como dietil éter ou tetraidrofuranoem temperaturas variando de -80°C a 0°C. Fontes de flúor eletrofílico ade-quadas inclui N-flurobenzenossulfonimida.
Adição de aminas benzílicas e primárias a 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila IV forneceu aminas da Fórmula V. Esta conver-são foi alcançada por tratamento de IV com aminas em solventes tais comoálcool etílico, álcool isopropílico, dimetilformamida, dimetilactemida, tolueno,dioxano e dicloroetano na presença ou ausência de bases inorgânicas taiscomo carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio ou bases orgânicastais como trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina ou N,N-diisopropiletilaminaem temperaturas variando de temperatura ambiente a 110 0 C. Aminas daFórmula V foram convertidas em diaminas da Fórmula Vl removendo-se ogrupo de proteção de carbamato sob condições-padrão, como descrito emGreen, T., Wuts, P. Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, INC, segunda edição, 1991, pp. 309-405.
As diaminas da Fórmula Vl foram convertidas nas diones daFórmula Vll empregando-se vários procedimentos de reação. Em um proce-dimento, esta conversão foi alcançada refluxando-se uma solução aquosade Vl na presença de ácido oxálico e uma quantidade catalítica de um ácidomineral tal como HCI. Alternativamente, esta conversão às estruturas daFórmula Vll foi alcançada pela adição de clorooxoacetato de metila ou clore-to de oxalila a uma solução de Vl na presença de uma base orgânica tal co-mo trietilamina, 4-metilmorfolina, ou Ν,Ν-diisopropiletilamina, a 0 0C, seguidopor aquecimento à temperatura ambiente ou à temperatura de refluxo dosolvente. Solventes adequados incluem tolueno, diclorometano, dicloroeta-no, dioxano, ou tetraidrofurano.
O cloroimidato da Fórmula Vlll foi preparado por diversos méto-dos. Em um procedimento, uma diona da Fórmula Vll foi aquecida ao refluxona presença de oxicloreto de fósforo e um catalisador de transferência defase tal como cloreto de tetraetilamônio. Solventes adequados para esta re-ação incluem propionitrila ou acetonitrila. Em um procedimento alternado, aformação de cloroimidato Vll foi alcançada dissolvendo-se Vll em um solven-te adequado tal como diclorometano, tetraidrofurano, ou dioxano e tratando-o com cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de dimetil-formamida entre 0 0C e temperatura ambiente.
As 6-aminopirazinonas da Fórmula IX foram preparadas pelaadição de várias aminas primárias e secundárias a um Cloroimidato Vlll napresença de uma base orgânica tal como trietilamina, 4-metilmorfolina, ouΝ,Ν-diisopropiletilamina em temperaturas variando de O0C à temperaturaambiente. Solventes adequados incluem diclorometano, tetraidrofurano, edioxano. A formação da pteridinona desejada da Fórmula I foi preparada a-través de um acoplamento Suzuki catalizado por paládio-padrão entre clore-to IX e ácidos borônicos adequados, como descrito em Miyaura, N., Suzuki, A; Chem Rev. 1995, 95, 2457-2483. Uma solução do cloreto, IX, em um sol-vente adequado tal como tetraidrofurano ou dioxano foi aquecida ao refluxona presença de borônico desejado, uma base inorgânica tal como carbonatosódio ou carbonato de césio, e uma fonte de paládio (O) tal como acetato depaládio (II) ou tetracis(trifenilfosfina)paládio para fornecer os compostos daFórmula I.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 76</formula>
O Esquema 2 esboça uma conversão alternada de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill em aminas da Fórmula V.
6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill foi convertido em 6-cloro-4-iodopiridin-3-ilcarbamato de terc-butila X por metalização seguido porsaciamento com uma fonte de iodo eletrofílico. A litiação foi alcançada tra-tando-se 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill com um organolítio talcomo n-butil lítio ou t-butil lítio na presença ou ausência de aditivos tais co-mo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina em solventes tais como dietil éter outetraidrofurano em temperaturas variando de -80 0 C a 0 0 C. Fontes de iodoeletrofílico adequadas incluem iodo molecular e 1-iodopirrolidina-2,5-diona. Aadição de aminas benzílicas e primárias a 6-cloro-4-iodopiridin-3-ilcarbamatode terc-butila IV forneceu aminas da Fórmula V.
As aminas da Fórmula X foram convertidas em diaminas daFórmula V por técnicas de acoplamento-padrão como descrito em Ley1 S.,Thomas, A.; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449. Uma solução deiodeto, X, em um solvente adequado tal como tetraidrof urano, dioxano, tolu-eno, benzeno, N,N dimetilformamida, isopropanol, etanol ou propionitrila foiagitada em temperaturas variando de temperatura ambiente ao refluxo napresença da amina desejada, uma base tal como carbonato de sódio, carbo-nato de césio, fosfato de potássio, ou terc-butóxido de sódio e um paládiocom Iigante e/ou uma fonte de cobre. Fontes adequadas de paládio incluemacetato de paládio (II), tetracis(trifenilfosfina)paládio, aduzido de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Os Iigantes adequados incluem trife-nilfosfina, tri-2-furilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfina)-9-9-dimetilxateno, tricicloexil-fosfina, terc-butilfosfina e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila. As fontes ade-quadas de cobre incluem acetato de cobre (II), iodeto de cobre (I) e cloretode cobre (I).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 77</formula>
O Esquema 3 esboça um procedimento de um pote para a con-versão de diaminopiridina da Fórmula Vl em pirazinona substituída por ami-no da Fórmula IX.
A piridina Vl foi dissolvida em um solvente tal como diclorometa-no, tetraidrofurano, ou dioxano e resfriada a O 0C. A mistura foi tratada comcloreto de oxalila e deixada vagarosamente aquecer à temperatura ambien-te. A reação foi tipicamente misturada durante 4-24 horas. A mistura reacio-nal foi em seguida novamente resfriada a 0 0C1 tratada com uma base orgâ-nica tal como as trietilamina, 4-metilmorfolina, ou N,N-diisopropiletilamina,seguido pela adição da amina primária ou secundária requerida induzindo aoisolamento da amina desejada da Fórmula IX.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 77</formula>
O Esquema 4 esboça uma conversão alternada de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill em dionas da Fórmula VII.
6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila Ill foi convertido emaminas da Fórmula V por metalização seguido por saciamento com uma fon-te de flúor eletrofílico e remoção do flúor com aminas primárias ou benzíli-cas.
A litiação foi alcançada tratando-se 6-cloropiridin-3-ilcarbamatode terc-butila Ill com um organolítio tal como n-butil lítio ou t-butil lítio na pre-sença ou ausência de aditivos tal como Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiaminaem solventes tal como dietil éter ou tetraidrof urano em temperaturas varian-do de -80°C a O°C. Fontes de flúor eletrofílico adequadas incluem N-fluorbenzenossulfonimida.
A adição de aminas primárias e benzílicas ao intermediário 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila forneceu aminas da FórmulaV. Esta conversão foi alcançada por tratamento do 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila bruto com aminas em solventes tais como álcooletílico, álcool isopropílico, dimetilformamida, dimetilactemida, tolueno, dioxa-no e dicloroetano na presença ou ausência de bases inorgânicas tal comocarbonato de potássio ou bicarbonato de sódio ou bases orgânicas tal comotrietilamina, 4-metilmorfolina, piridina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina em tempe-raturas variando de temperatura ambiente a 110°C.
As aminas da Fórmula V foram convertidas em dionas da Fór-mula Vll por tratamento com ácido oxálico e ácido próticos adicionais tal co-mo HCl em temperaturas variando de 25°C a 110°C, ou em um modo gra-dativo como detalhado no Esquema 1.Exemplos de Compostos
O seguinte ilustra a síntese de vários compostos das Fórmulas(I)-(I-32). Outros compostos desta invenção podem ser preparados empre-gando-se os métodos ilustrados nestes Exemplos, sozinhos ou em combina-ção com técnicas geralmente conhecidas na técnica.Exemplo 1
<formula>formula see original document page 78</formula>
7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Etapa 1: Preparação de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila.
Uma solução de 5-amino-2-cloropiridina (30,94 g, 236 mmols,Aldrich) e di-terc-butildicarbonato (65,36 g, 299 mmols, Aldrich) em 1,4-dioxano (300 mL) foi agitada em refluxo durante 20 horas. Di-terc-butildicarbonato adicional (8,30 g, 38 mmols) foi adicionado e a reação foiagitada em refluxo durante 7 horas. A reação foi resfriada à temperaturaambiente e derramada em água. As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e o solventefoi removido em pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. O óleo foitriturado com dietil éter e filtrado para fornecer 6-cloropiridin-3-ilcarbamatode terc-butila como um sólido bronzeado. (49,84 g, 92% de produção). 1HRMN (CDCI3) δ 8,24 (m, 1H), 7,96 (1H), 7,27 (1H), 6,65 (1H), 1,51 (9H).
Etapa 2: Preparação de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila.
A uma solução a -63°C de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila (24,99 g, 109,3 mmol) e TMEDA (39 mL, 260,0 mmol, Aldrich) em dietiléter (700 mL) foi adicionado uma solução de n-butil lítio a 1,6M em hexano(193 mL, 308,8 mmol, Aldirch) durante um período de 30 minutos ao mesmotempo que mantendo a temperatura da reação em -60° a -50°C. A reação foiagitada a -60°C durante mais 10 minutos após a adição ser concluída, emseguida aquecida a -10°C e agitada a -25° a -10°C durante 2,0 horas. A rea-ção foi resfriada a -60°C e uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida(53,49 g, 169,6 mmol, Aldrich) em tetraidrofurano (155 mL) foi adicionada aomesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -50°C. Precipitou naadição e agitação tornou-se difícil. A reação foi em seguida deixada vagaro-samente aquecer a 0°C durante 1 hora. A reação foi extinta com solução decloreto de amônio saturada (400 mL). As camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 250 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato demagnésio, e o solvente foi removido em pressão reduzida para fornecer umsólido marrom oleoso. O material foi passado através de uma coluna de síli-ca gel com 20% de acetato de etila/hexano. 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato foi obtido como um sólido amarelo. (15,88 g, 59% de produção).1H RMN (CDCI3) δ 9,09 (1 Η), 7,12 (1 Η), 6,55 (1 Η), 1,54 (s, 9Η).Etapa 3: Preparação de 6-cloro-4-r(2-propoxietil)amino1piridin-3-ilcarbamatode terc-butila.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila (11,96 g, 48,5 mmol) e 2-n-propoxietilamina (11,8 mL, 97,2 mmol, TCI)em etanol (120 mL) foi agitada em refluxo durante 22 horas. A reação foiresfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido em pressão re-duzida para fornecer um sólido amarelo o qual foi triturado com dietil éter efiltrada para fornecer 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilcarbamatocomo um sólido branco. (13,08 g, 82% de produção). 1H RMN (CDCI3) δ7,92 (1 Η), 6,54 (1H), 5,77 (1H), 5,11 (1 Η), 3,65 (2H), 3,44 (2H), 3,34-3,29(2H), 1,65-1,56 (2H), 1,49 (9H), 0,94 (3H).
Etapa 4: Preparação de 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridina-3,4-diamina.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução de 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilcarbamato de terc-butila (7,08 g, 21,4 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foitratada com HCI a 4N em 1,4-dioxano (100 mL) e agitada em temperaturaambiente durante uma hora. A reação foi dividida entre acetato de etila esolução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio,e o solvente foi removido em pressão reduzida para fornecer 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridina-3,4-diamina como um óleo marrom. (4,93 g, 100% deprodução). 1H RMN (CDCI3) δ 7,63 (1H), 6,45 (1H), 4,67 (1H), 3,67 (2H),3,43 (2H), 3,32-3,27 (2H), 2,92 (2H), 1,64-1,55 (2H), 0,93 (3H).Etapa 5: Preparação de 3,7-dicloro-1-(2-propoxietil)piridoí3,4-blpirazin-2(1H)-ona.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução a 0°C de 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridina-3,4-diamina (2,80 g, 12,2 mmol) e diisopropiletilamina (4,6 mL, 25,7 mmol) emdiclorometano (100 mL) foi tratada com clorooxoacetato de metila (1,1 mL,11,7 mmol, Aldrich), deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada du-rante quatro horas. A reação foi diluída com diclorometano e lavada comsolução de bicarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio,e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emtolueno (30 mL) e aquecido a 105 °C durante quatro horas. O solvente foiremovido em pressão reduzida e o sólido resultante absorvido em diclorome-tano (100 mL) e tratado com cloreto de oxalila (2,1 mL, 24,1 mmol) e DMF (3gotas). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Osolvente foi removido em pressão reduzida para fornecer um sólido marrom.Este foi passado através de uma coluna de sílica gel com 70% de acetato deetila/hexano para fornecer 3,7-dicloro-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona como um sólido branco. (2,44 g, 66% de produção). 1H RMN(CDCI3) δ 8,78 (1Η), 7,59 (1H), 4,40 (2H), 3,80 (2H), 3,35 (2H), 1,52-1,46(2H), 0,82 (3H).
Etapa 6: 7-cloro-3-(piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)piridoí3.4-blpirazin-2(1 H)-ona.
<formula>formula see original document page 81</formula>Uma solução de 3,7-dicloro-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona (193 mg, 0,64 mmol), piperazina (118 mg, 0,91 mmo, Aldrich) etrietilamina (0,15 mL, 1,07 mmol) em THF (3 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante uma hora. A reação foi dividida entre acetato de etila eágua. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido em pres-são reduzida para fornecer um óleo marrom. Este foi passado através deuma coluna de sílica gel com 80-100% de acetato de etila/hexano para for-necer 7-cloro-3-(piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona.(183 mg, 72% de produção).
Etapa 7: Preparação de 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirídoí3.4-blpirazin-2(1H)-ona.
Uma solução de 7-cloro-3-(piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona (72 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano(2,5 mL) foi tratada com tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (19 mg, 0,016mmol, Strem) e agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos.Uma solução quente de ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico (41 mg, 0,27mmol, Frontier) em etanol (0,5 mL) e carbonato de sódio aquoso a 2,0 M em1,5 mL) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 2,0 horas, filtradaquente através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dividido entre acetato de etila e água, e as camadas foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato demagnésio, concentradas sob pressão reduzida, e passadas através de umacoluna de sílica gel com 2% de metanol/diclorometano. As frações foramconcentradas em pressão reduzida e trituradas com dietil éter. 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona foi obtido como um pó rosado.
1H RMN (CDCI3) δ 8,77 - 8,74 (2H), 8,27 - 8,23 (1H), 7,64 (1H), 6,85 (1H),4,42 (2H), 4,00 - 3,95 (7H), 3,79 (2H), 3,37 (2H), 3,07 - 3,03 (4H), 1,53 -1,46 (2H), 0,78 (3H); HRMS m/z 425,2293 (calculado para M+H, 425,2296).Exemplo 2
<formula>formula see original document page 83</formula>
3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-(6-metoxipirídin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como descrito no exemplo 1 empregando-se (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano na etapa 6.
1H RMN (CDCl3) δ 8,74 - 8,70 (2H), 8,41 - 8,22 (1H), 7,59 (1H), 6,84 (1H),4,39 (2H), 4,00 (3H), 3,85 - 3,73 (5H), 3,37 (2H), 3,17 (2H), 1,87 - 1,76 (2H),1,54 - 1,47 (3H), 0,87 - 0,76 (4H); HRMS m/z 437,2316 (calculado paraM+H, 437,2296).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 83</formula>
7-(6-metoxipiridin-3-in-3-morfolin-4-il-1-(2-propoxietil)piridor3,4-blpirazin-2(1H)-ona.
Preparado como descrito no exemplo 1 empregando-se morfoli-na na etapa 6.
1H RMN (CDCl3) δ 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H),4,02-4,00 (7H), 3,86-3,83 (4H), 3,79 (2H), 3,36 (2H), 1,53-1,46 (2H), 0,78(3H); HRMS m/z 426,2109 (calculado para M+H, 426,2136).
Exemplo 4<formula>formula see original document page 84</formula>
3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pkblpirazin-2(1H)-ona.
Preparado como descrito no exemplo 1 empregando-se 3-hidroxipiperidinana etapa 6.
1H RMN (CDCI3) 5 8,76 (2H), 8,28-8,25 (1H), 7,65 (1H), 6,86 (1H), 4,43 (2H),4,17-4,14 (2H), 4,06 (1H), 4,01 (3H), 3,84-3,69 (4H), 3,37 (2H), 2,84 (1H),1,97-1,92 (1H), 1,88-1,84 (2H), 1,54-1,47 (2H), 0,78 (3H); HRMS m/z440,2280 (calculado para M+H, 440,2292).Exemplo 5
<formula>formula see original document page 84</formula>
3-[4-(2-hidroxietinpiperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridor[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Etapa 1: Preparação de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila.
Uma solução de 5-amino-2-cloropiridina (30,94 g, 236 mmol, Al-drich) e di-terc-butildicarbonato (65,36 g, 299 mmol, Aldrich) em 1,4-dioxano(300 mL) foi agitada em refluxo durante 20 horas. Mais di-terc-butildicarbonato (8,30 g, 38 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada emrefluxo durante 7 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e der-ramada em água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex-traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram Iava-das com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi remo-vido em pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. O óleo foi trituradocom dietil éter e filtrado para fornecer 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila como um sólido bronzeado. (49,84 g, 92% de produção). 1H RMN (CD-Cl3) δ 8,24 (m, 1H), 7,96 (1H), 7,27 (1H), 6,65 (1H), 1,51 (9H).
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 2: Preparação de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila.
A uma solução a -63°C de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila (24,99 g, 109,3 mmol) e TMEDA (39 mL, 260,0 mmol, Aldrich) em dietiléter (700 mL) foi adicionado de solução de n-butil Iftio a 1,6M em hexano(193 mL, 308,8 mmol, Aldirch) durante um período de 30 minutos ao mesmotempo que mantendo a temperatura da reação de -60° a -50°C. A reação foiagitada a -60°C durante um adicional de 10 minutos após a adição ser con-cluída em seguida aquecida a -10°C e agitada de -25° a -10°C durante 2,0horas. A reação foi resfriada a -60°C e uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (53,49 g, 169,6 mmol, Aldrich) em tetraidrofurano(155 mL) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura abaixo de -50°C.Precipitou na adição e agitação tornou-se difícil. A reação foi em seguidadeixada vagarosamente aquecer a 0°C durante 1 hora. A reação foi extintacom solução de cloreto de amônio saturada (400 mL). As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 250mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido em pressão redu-zida para fornecer um sólido marrom oleoso. O material foi passado atravésde uma coluna de sílica gel com 20% de acetato de etila/hexano. 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato foi obtido como um sólido amarelo. (15,88 g, 59%de produção). 1H RMN (CDCI3) δ 9,09 (1H), 7,12 (1H), 6,55 (1H), 1,54 (s,9H).
Etapa 3: Preparação de 6-cloro-4-í(2-propoxietil)amino1piridin-3-ilcarbamatode terc-butila.<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila (11,96 g, 48,5 mmol) e 2-n-propoxietilamina (11,8 mL, 97,2 mmol, TCI)em etanol (120 mL) foi agitada em refluxo durante 22 horas. A reação foiresfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido em pressão re-duzida para fornecer um sólido amarelo o qual foi triturado com dietil éter efiltrado para fornecer 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilcarbamatocomo um sólido branco. (13,08 g, 82% de produção). 1H RMN (CDCl3) δ7,92 (1H), 6,54 (1H), 5,77 (1H), 5,11 (1H), 3,65 (2H), 3,44 (2H), 3,34-3,29(2H), 1,65-1,56 (2H), 1,49 (9H), 0,94 (3H).
Etapa 4: Preparação de 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridina-3,4-diamina.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilcarbamato de terc-butila (7,08 g, 21,4 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foitratada com HCl a 4N em 1,4-dioxano (100 mL) e agitada em temperaturaambiente durante uma hora. A reação foi dividida entre acetato de etila esolução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio,e o solvente foi removido em pressão reduzida para fornecer 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridina-3,4-diamina como um óleo marrom. (4,93 g, 100% deprodução). 1H RMN (CDCI3) δ 7,63 (1H), 6,45 (1H), 4,67 (1H), 3,67 (2H),3,43 (2H), 3,32-3,27 (2H), 2,92 (2H), 1,64-1,55 (2H), 0,93 (3H).
Etapa 5: Preparação de 3,7-dicloro-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-blpirazin-2(1H)-ona.<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução a O0C dediamina (2,80 g, 12,2 mmol) e diisoprodiclorometano (100 mL) foi tratada corr11,7 mmol, Aldrich), deixada aquecer àrante quatro horas. A reação foi diluídsolução de bicarbonato de sódio saturae o solvente foi removido em pressão rtolueno (30 mL) e aquecido a 105°C cremovido em pressão reduzida e o sólidtano (100 mL) e tratado com cloreto de ιgotas). A reação foi agitada em tempesolvente foi removido em pressão reduzEste foi passado através de uma colunaetila/hexano para fornecer 3,7-diclor2(1H)-ona como um sólido branco. (2(CDCI3) δ 8,78 (1H), 7,59 (1H), 4,40 (:(2H), 0,82 (3H).
Na alternativa a conversão3,4-diamina da Etapa 3 no 7-cloro2,3(1 H,4H)-diona da Etapa 5 pode ser
Etapa 6: 7-cloro-Cb1pirazin-2(1H)-ona.<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de 3,7-dicloro-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona (200 mg, 0,66 mmol), 1-(2-hidroxietil)piperazina (117 mg, 0,90mmol, Aldrich) e trietilamina (0,27 mL, 1,94 mmol) em THF (3 mL) foi agitadaem temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi dividida entre ace-tato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foiextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi re-movido em pressão reduzida para fornecer 7-cloro-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona. (218mg, 83% de produção). 1H RMN (CDCI3) δ 8,48 (1H), 7,34 (1H), 4,33-4,30(2H), 4,04-4,00 (4H), 3,76-3,72 (2H), 3,69-3,65 (2H), 3,38-3,34 (2H), 2,67-2,64 (4H), 2,62-2,58 (2H), 1,55-1,48 (2H), 0,87-0,82 (3H).Etapa 7: Preparação de 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ill-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)piridoí3.4-b1pirazin-2(1 HVona.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de 7-cloro-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona (218 mg, 0,55 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foi tratada com tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (19 mg,0,016 mmol, Strem) e agitada em temperatura ambiente durante cinco minu-tos. Uma solução quente de ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico (41 mg, 0,27mmol, Frontier) em etanol (0,5 mL) e carbonato de sódio aquoso a 2,0 M 1,5mL) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 2,0 horas, filtradaquente através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dividido entre acetato de etila e água, e as camadas foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato demagnésio, concentradas sob pressão reduzida, e passadas através de umacoluna de sílica gel com 2,5% de metanol/diclorometano. As frações foramconcentradas em pressão reduzida e trituradas com dietil éter. 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona foi obtido como um pó rosado. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77-8,76 (2H), 8,24(1H), 7,64 (1 Η), 6,86 (1H), 4,43 (2H), 4,06-4,03 (4H), 4,00 (3H), 3,79 (2H),3,71-3,67 (2H), 3,37 (2H), 2,78 (1H), 2,72-2,69 (4H), 2,66-2,62 (2H), 1,53-1,46 (2H), 0,78 (3H); HRMS m/z 469,2572 (calculado para M+H, 469,2558).Exemplo 6
<formula>formula see original document page 89</formula>
3-[3-(hidroximetinpiperidin-1-in-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridor3,4-blpirazin-2(1H)-ona.
Preparado como descrito no exemplo 1 empregando-se piperi-din-3-ilmetanol na etapa 6.
1H RMN (CDCI3) δ 8,69 (1H), 8,67 (1H,), 8,16 (1H), 7,56 (1H), 6,78 (1H),4,39-4,32 (2H), 3,94-3,81 (6H), 3,79-3,64 (4H), 3,56-3,52 (1H), 3,32 (2H),2,05-1,95 (1 Η), 1,84-1,78 (1H), 1,70-1,62 (2H), 1,50-1,41 (3H), 0,73 (3H);HRMS m/z 454,2419 (calculado para M+H, 454,2449).Exemplo 7
<formula>formula see original document page 89</formula>
(4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-(2-propoxietil)-1,2-diidropiridof3,4-b1pirazin-3-inpiperazin-1-il)acetato de terc-butila
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)aceíato de terc-butila na etapa 6.
1H RMN (CDCI3) δ 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H),4,08 (4H), 4,01 (3H), 3,78 (2H), 3,37 (2H), 3,19 (2H), 2,77 (4H), 1,53-1,44(11H), 0,78 (3H). HRMS m/z 539,2949 (calculado para M+H, 539,2976). Exemplo 8
<formula>formula see original document page 90</formula>
Ácido (4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxieti0-1.2-diidropiridof3.4-blpirazin-3-illpiperazin-1-il}acético.
Uma solução de {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-(2-propoxietil)-1,2-diidropirido[3,4-b]pirazin-3-il]piperazin1-il}acetato de terc- butila (174 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com ácidotrifluoroacético (2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Amistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, triturada com dietiléter, concentrada e recristalizada de acetato de etila e hexano e filtrada. Áci-do {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)-1,2-diidropirido[3,4- b]pirazin-3-il]piperazin1-il}acético foi obtido como um sólido branco. (81 mg,52% de produção).
1H RMN (CD3OD) δ 8,76-8,74 (2H), 8,24 (1H), 8,09 (1H), 7,02 (1H), 4,61(2H), 4,40 (4H), 4,17 (2H), 4,02 (3H), 3,84 (2H), 3,61-3,59 (4H), 3,38 (2H),1,47-1,40 (2H), 0,73 (3H). HRMS m/z 483,2361 (calculado para M+H, 483,2350).Exemplo 9
<formula>formula see original document page 90</formula>
3-[(3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietiDpiridor3.4-blPirazin-2nH)-ona.
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-((S)-2-metilpiperazin-1-il)etanol na etapa 6.
1H RMN (CDCI3) δ 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,44-4,40(4H), 4,00 (3H), 3,79 (2H), 3,74-3,67 (1H), 3,63-3,57 (2H), 3,41-3,35 (3H),3,04-2,96 (2H), 2,76-2,72 (2H), 2,53-2,43 (1H), 2,41-2,36 (1H), 1,53-1,44(2H), 1,17 (3H), 0,78 (3H). HRMS m/z 483,2732 (calculado para M+H,483,2714).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 91</formula>
3-[4-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridor3,4-b1pirazin-2(1H)-ona.
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 3-(2,6-dimetilpiperazin-1 -il)propan-1 -ol na etapa 6. 1H RMN (CDCI3) δ 8,76-8,75(2H), 8,24 (1 Η), 7,63 (1H), 6,86 (1H), 4,78-4,73 (2H), 4,42 (2H), 4,00 (3H),15 3,97 (1 Η), 3,81-3,77 (4H), 3,37 (2H), 2,93-2,86 (4H), 2,70 (2H), 1,77-1,73(2H), 1,53-1,46 (2H), 1,23 (6H), 0,78 (3H). HRMS m/z 511,3026 (calculadopara M+H, 511,3027).
Exemplo 11
3-r4-(3-hidroxipropinpiperazin-1-in-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridof3.4-b1pirazin-2(1H)-ona.
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 3-(piperazin-1-il)propan-1-ol na etapa 6.1H RMN (CDCI3) δ 8,78-8,76 (2Η), 8,25 (1Η), 7,65 (1Η), 6,86 (1Η), 4,42 (2Η),4,13-4,06 (4Η), 4,01 (3Η), 3,86 (2Η), 3,79 (2Η), 3,37 (2Η), 2,76 (6Η), 1,83(2Η), 1,53-1,46 (2Η), 0,78 (3Η). HRMS m/z 483,2747 (calculado para M+H,483,2714).Exemplo 12
<formula>formula see original document page 92</formula>
3-14-(2-hidroxietiD-1.4-diazepan-1 -in-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)piridoí3.4-b1pirazin-2(1H)-ona.
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(1,4-diazepan-1 -il)etanol na etapa 6.1H RMN (CDCI3) δ 8,75-8,73 (2H), 8,24 (1H), 7,60 (1H), 6,86 (1H), 4,41 (2H),4,13-4,11 (2H), 4,05-4,00 (5H), 3,78 (2H), 3,64 (2H), 3,38 (2H), 3,03 (2H),2,82-2,76 (4H), 2,12 (2H), 1,54-1,47 (2H), 0,80 (3H). HRMS m/z 483,2720(calculado para M+H, 483,2714).Exemplo 13
<formula>formula see original document page 92</formula>
7-(4-clorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)piridor3.4-blpirazin-2(1 H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-clorofenilborônico na etapa 7. HRMS m/z472,2177 (calculado para M+H, 472,2115)Exemplo 14<formula>formula see original document page 93</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-hidróxifenil)-1-(2-propoxietil)piríb1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-hidróxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z454,2456 (calculado para M+H, 454,2454).
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 93</formula>
7-(4-(dimetilamino)-2-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol naetapa 6 e ácido 4-(dimetilamino)-2-metilfenilborônico na etapa 7. HRMS m/z496,2983 (calculado para M+H, 496,3036).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 93</formula>
7-(3-clorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)piridoí3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 3-clorofenilborônico na etapa 7. HRMS m/z472,2095(calculado para M+H, 472,2115).Exemplo 17
<formula>formula see original document page 94</formula>3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-metoxifenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-metoxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z468,2527 (calculado para M+H, 468,2611).Exemplo 18
<formula>formula see original document page 94</formula>7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 2,4-difluorofenilborônico na etapa 7. HRMS m/z474,2299 (calculado para M+H, 474,2317).Exemplo 19<formula>formula see original document page 95</formula>
7-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-(etilsulfonil)fenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 530,2369 (calculado para M+H, 530,2437).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 95</formula>
7-(2-flúor-3-metoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 2-flúor-3-metoxifenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 486,2464(calculado para M+H, 486,2516).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 95</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-isopropoxifenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-onaPreparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-isopropoxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z496,2932 (calculado para M+H, 496,2924).
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 96</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(isoquinolin-5-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido isoquinolin-5-il-5-borônico na etapa 7. HRMS m/z489,2621 (calculado para M+H, 489,2621).
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 96</formula>
3-(4-(2-hidroxietinpiperazin-1-il)-7-(4-(hidroximetil)fenil)-1-(2-propoxietil)piridoí3.4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 468,2537 (calculado para M+H, 468,2611).
Exemplo 24<formula>formula see original document page 97</formula>
7-(4-etoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)piridof^b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-etoxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z482,2747 (calculado para M+H, 482,2767).Exemplo 25
<formula>formula see original document page 97</formula>
7-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)piridof3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-flúor-3-metilfenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 470,2620 (calculado para M+H, 470,2567).Exemplo 26
<formula>formula see original document page 97</formula>
7-(2,3-difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 2,3-difluorofenilborônico na etapa 7. HRMS m/z474,2396 (calculado para M+H, 474,2317).
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 98</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)-7-p-tolilpirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-metilfenilborônico na etapa 7. HRMS m/z452,2651 (calculado para M+H, 452,2661).
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 98</formula>
7-(5-acetiltiofen-2-il)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3.4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 5-acetiltiofen-2-il-2-borônico na etapa 7. HRMSm/z 486,2128 (calculado para M+H, 486,2175).Exemplo 29
<formula>formula see original document page 98</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(3-metoxifenil)-1-(2-propoxietil)piridof3,4-b]pirazin-2(1H)-onaPreparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 3-metoxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z468,2603 (calculado para M+H, 468,2611).
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 99</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(3-(hidroximetil)fenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 3-(hidroximetil)fenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 468,2550 (calculado para M+H, 468,2611).
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 99</formula>
3-(4-(2-hidroxietinpiperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)-7-(piridin-3-il)piridob1pirazin-2(1 HVona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido piridin-3-il-3-borônico na etapa 7. HRMS m/z15 439,2361 (calculado para M+H, 439,2458).
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 99</formula>7-(3-etoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)piridoí3.4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 3-etoxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z 482,2743 (calculado para M+H, 482,2767).Exemplo 33
<formula>formula see original document page 100</formula>
7-(3-flúor-4-metoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirídof3,4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1- il)etanol na etapa 6 e ácido 3-flúor-4-metoxifenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 486,2608 (calculado para M+H, 486,2516).Exemplo 34
<formula>formula see original document page 100</formula>
7-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)piridof3,4-blpirazin-2(1H)-ona Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 5-cloro-2-fluorofenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 490,1991 (calculado para M+H, 490,2021).Exemplo 35<formula>formula see original document page 101</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-(2-propoxietil)piridoí3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 4-metoxi-3-metilfenilborônico na etapa 7. HRMSm/z 482,2771 (calculado para M+H, 482,2767).
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 101</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)-7-m-tolilpirido[3,4-b1pirazn-2(1 H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 3-metilfenilborônico na etapa 7. HRMS m/z452,2672 (calculado para M+H, 452,2661).
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 101</formula>
3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(2-hidróxifenil)-1-(2-propoxietil)piridob1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 2-hidróxifenilborônico na etapa 7. HRMS m/z454,2383 (calculado para M+H, 454,2383).Exemplo 38
<formula>formula see original document page 102</formula>
7-(2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-(piperazin-1-il)etanol na etapa 6 e ácido 2-fluorofenilborônico na etapa 7. HRMS m/z456,2417 (calculado para M+H, 456,2411).
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 102</formula>
3-(4-etilpiperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 1-etilpiperazinana etapa 6. LRMS m/z 453,3 (calculado para M+H, 453,5).
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 102</formula>
1 -(1,2-diidro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxamidaPreparado como no exemplo 1 empregando-se piperidina-3-carboxamida na etapa 6. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 - 8,78 (2H), 8,28 - 8,26(1 Η), 7,69 (1 Η), 7,26 (1 Η), 6,88- 6,85 (1 Η), 5,67 (1 Η), 4,52 - 4,40 (2Η), 4,23-4,18 (1 Η), 4,02 (3Η), 3,90-3,71 (4Η), 3,44-3,37 (2Η), 2,71 -2,66 (1Η),2,31 - 2,25 (1 Η), 1,92 - 1,77 (3Η), 1,60-,45 (3Η), 0,90 - 0,80 (3H); LRMSm/z 467,2 (calculado para Μ+Η, 467,5).
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 103</formula>
1 -(1.2-diidro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)piridof3,4-b]pirazin-3-il)piperidina-4-carboxamida
Preparado como no exemplo 1 empregando-se piperidina-4-carboxamida na etapa 6. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 - 8,74 (2H), 8,28 - 8,25(1 Η), 7,66 (1H), 6,88 - 6,85 (1H), 5,58 - 5,53 (2H), 4,99 - 4,96 (2H), 4,46 -4,28 (2H), 4,02 (3H), 3,84 - 3,79 (2H), 3,44 - 3,37 (2H), 3,13 - 3,07 (2H),2,65 (1H), 2,06 - 1,86 (3H), 1,56 - 1,47 (3H), 0,90 - 0,82 (3H); LRMS m/z467,2 (calculado para M+H, 467,5).
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 103</formula>
3-(3-hidróxipirrolidin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridoí3.^blpirazin-2(1 H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se pirrolidin-3-ol naetapa 6. 1H RMN (CDCI3) δ 8,74 - 8,71 (2H), 8,26 - 8,23 (1H), 7,61 (1H),6,86 - 6,84 (1H), 4,73 (1H), 4,43 - 4,01 (9H), 3,79 - 3,76 (2H), 3,40 - 3,37(2Η), 2,08 (3Η), 1,57 - 1,39 (2Η), 0,90 - 0,82 (3H); LRMS m/z 426,2 (calcu-lado para M+H, 426,5).
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 104</formula>
3-(4-(2-hidróxi-2-metilDropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridof3,4-b]pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 2-metil-1-(piperazin-1 -il)propan-2-ol na etapa 6. 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (2H), 8,24 -8,22 (1 Η), 7,61 (1H), 6,84 - 6,82 (1H), 4,42 - 4,39 (2H), 3,99 (7H), 3,81 -3,76 (2H), 3,38 (2H), 3,10 - 3,00 (1H), 2,81 - 2,78 (4H), 2,39 (2H), 1,53 -10 1,46 (2H), 1,25 (6H), 0,81 - 0,75 (3H); LRMS m/z 497,4 (calculado paraM+H, 497,6).
Exemplo 44
3-(4-((2S.3R)-3-hidroxibutan-2-il)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridof3,4-blpirazin-2(1H)-ona15 Preparado como no exemplo 1 empregando-se (2R,3S)-3-
(piperazin-1-il)butan-2-ol na etapa 6. HRMS m/z 497,4 (calculado para M+H,497,6).Exemplo 45<formula>formula see original document page 105</formula>
3-(4-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)piperazin-l-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-2-propoxietil)pirido[3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se (2R,3R)-3-(piperazin-1-il)butan-2-ol na etapa 6. HRMS m/z 497,4 (calculado para M+H,497,6).
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 105</formula>
3-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piridoí3,4-blpirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se (S)-l-(piperazin-1-il)propan-2-ol na etapa 6. 1H RMN (CDCI3) δ 8,76 (2H), 8,25 (1H), 7,62(1H), 6,85 - 6,82 (1H), 4,71 (2H), 4,43 - 3,91 (7H), 3,80 - 3,74 (2H), 3,38 -3,35 (2H), 2,83 - 2,80 (2H), 2,57 - 2,54 (2H), 2,38 - 2,29 (2H), 1,54 - 1,45(2H), 1,32 - 1,25 (5H), 0,96 - 0,79 (3H); HRMS m/z 483,3 (calculado paraM+H, 483,6).
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 105</formula>3-(4-((R)-2-hidroxipropinpiDerazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b1pirazin-2(1H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se (R)-l-(piperazin-1-il)propan-2-ol na etapa 6. HRMS m/z 483,3 (calculado para M+H, 483,6).
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 106</formula>
3-(4-(3-hidroxipropil)-1,4-diazepan-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3.4-blpirazin-2( 1 H)-ona
Preparado como no exemplo 1 empregando-se 3-(1,4-diazepan-1-il)propan-1-ol na etapa 6. HRMS m/z 497,4 (calculado para M+H, 497,6).
O. Ensaios In Vitro
Método 1: Ensaio de Proximidade de Cintilação de Inibição da Enzima PDE5de Plaqueta Humana
O IC5O de composto de teste pode ser avaliado empregando-seum ensaio in vitro empregando-se a enzima PDE5 isolada das plaquetashumanas. O IC5o é a concentração de composto de teste requerida para ini-bir a hidrólise de cGMP para GMP pela enzima PDE5 50% relativo à ativida-de de controles desinibidos. A enzima PDE5 para emprego no ensaio podeser obtida de plaquetas humanas por modificação apropriada do método deThompson, WJ e outro; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como descri-to por Ballard SA e outro; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. A enzimaPDE5 assim obtida pode ser empregada para catalizar a hidrólise de[3H]cGMP (Amersham Biosciences) para 5' nucleotídeo [3H]GMP. O[3H]GMP liga-se as contas de SPA de silicato de ítrio (Amersham Bioscien-ces) e é detectado por contagem de cintilação. Mais especificamente, o efei-to de um composto de teste em diferentes concentrações pode ser avaliadono ensaio contactando-se o composto com uma quantidade fixa da enzimaPDE5 na presença de substrato (cGMP ou cAMP em uma relação de 3:1não-rotulada para [3H]-rotulado). A contagem de cintilação pode ser empre-gada como acima descrito para determinar a atividade da enzima PDE5 rela-tiva. A inibição da atividade da enzima PDE5 é em seguida calculada relativoà atividade da enzima PDE5 total de controles desinibidos.
Ensaio PDE5 IC50: formato de placa de microtítulo de 96 cavida-des
Reaqentes
Tampão A: 20 mM de Tris-HCI, 5 mM de MgCI2, pH 7,4
Tampão B: 2 mg/ml de BSA em Tampão A (tampão de enzima)
substrato cGMP: Concentração final de 500 nM no ensaio
A quantidade de substrato 3H-rotulado adicionada depende daatividade específica de [3H]cGMP, e o substrato cGMP é diluído com 10 mMde matéria-prima de cGMP frio em Tampão A para uma concentração finalde substrato de 500 nM no ensaio.
Enzima PDE: Preparada no Tampão Β. O fator de diluição é determinadopela atividade da enzima.
Contas de SPA: 20 mg/ml de suspensão preparada em dH20.Controle Positivo Controle negativo Padrão/Composto de teste2 μl 100% DMSO 2 μl 100% DMSO 2 μΙ padrão/composto de teste25 μl Tampão A 25 μl de Tampão A 25 μl Tampão A25 μl Enzima 25 μl de Tampão B 25 μl Enzima
50 μl Substrato 50 μΙ de substrato 50 μl Substrato50 μl SPA para in- 50 μl SPA para in- 50 μl SPA para interromperterromper terromper
Matérias-prima de compostos testes e padrões são preparadasem 5 mM em 100% de DMSO. O composto é serialmente diluído em umaplaca de diluição empregando-se um formato de diluição 10-pontos Vz log. 2μl da diluição do composto é adicionado em duplicata às cavidades da placade ensaio. 2 μl de 100% de DMSO são adicionados às cavidades de contro-le designadas. 25 μl de Tampão A são adicionados a todas as cavidades. 25μl de Tampão B são adicionados às cavidades de controle negativo. 25 μl deenzima são adicionados às cavidades remanescentes. 50 μΙ de substratosão adicionados a cada cavidade. As placas são seladas e incubadas duran-te 60 minutos em um agitador de placa a 309C. 50 μl de contas de SPA sãoadicionados para interromper a reação. As placas são novamente seladas eagitadas durante 15 minutos para permitir as contas ligarem-se ao produtoGMP. As contas são deixadas acomodar durante 30 minutos e em seguidalidas em um contador de cintilação NXT TopCount. Os dados são analizadoscom uma aplicação de ajuste de curva para análise com base na placa. Aporcentagem de inibição neste ensaio é calculada como segue:
Inibição (%) = [(máximo médio - valor de composto /(máximo médio - mínimo médio)] χ 100.
O valor de IC50 é determinado das curvas de resposta de dosesigmóide da atividade da enzima versus a concentração de composto.Método 2: Ensaio de proximidade de cintilação de inibição de enzima PDE5de plaqueta humana alternativa
O IC50 de um composto de teste também pode ser avaliado emum ensaio in vitro alternativo que varia do Método 1 como descrito abaixo:Ensaio de PDE5 IC50: formato de placa de microtítulo de 96 cavidadesReagentes
Tampão A: 20 mM de Tris-HCI, 5 mM de MgCI2, pH 7,4Tampão B: 2 mg/ml BSA em Tampão A (tampão de enzima)substrato de cGMP: Concentração Final de 50 nM no ensaio
A quantidade de substrato 3H-rotulado adicionada depende daatividade específica de [3H]cGMP, e é diluída no Tampão A.Enzima PDE: Preparada no tampão Β. O fator de diluição é determinado pelaatividade da enzima.
Contas de SPA: 4 mg/ml de suspensão preparado em dH20.Controle positivo Controle negativo Composto padrão/teste
3 μl 100% de DMSO 3 μl 100% de DMSO 3 μl de composto pa-drão/teste27 μl de Tampão A 27 μl de Tampão A 27 μl de Tampão A30 μl de Enzima 30 μl de Tampão B 30 μl de Enzima30 μl de Substrato 30 μl de Substrato 30 μl de Substrato30 μΙ de SPA para 30 μΙ de SPA para in- 30 μΙ de SPA para inter-interromper terromper romper
Matérias-prima do composto de teste e padrão são preparadosem 2 mM em 100% de DMSO. O composto de teste é serialmente diluídoem uma placa de diluição empregando-se um formato de diluição 8-pontos1/5 Iog tal que a concentração de partida no ensaio é de 2 μΜ para uma ava-liação inicial de IC5o- 27 μΙ de Tampão A são adicionados às cavidades dasplacas de ensaio. Da placa de diluição, 3 μΙ de composto diluído é liberadoem duplicata ou 3 μΙ de 100% de DMSO (para controles positivos e negati-vos) são adicionados. 30 μΙ de enzima são adicionados. Para as cavidadesde controle negativo, o tampão B é substituído no lugar da enzima. 30 μΙ desubstrato rotulado são adicionados a todas as cavidades.
Após incubar durante 60 minutos em temperatura ambiente, areação é interrompida com a adição de 30 μΙ das contas de silicato de ítrio.Estas contas são densas e requerem agitação constante ao mesmo tempoem que estão sendo adicionadas às placas. As placas são seladas e agita-das em um agitador de placa durante quinze minutos para permitir que ascontas liguem-se ao produto de GMP.
Após permitir as contas assentar durante 30 minutos, as placassão lidas em um contador de cintilação NXT TopCount e os dados são anali-zados como segue. Os valores de porcentagem de inibição são calculadosempregando-se as médias de 0% e 100% de controles em cada placa. Asestimativas dos 4-parâmetros do modelo de resposta de dose sigmóide, lo-gístico são em seguida calculadas empregando-se a porcentagem do valorde inibição de nível de cavidade para o composto. A Fórmula para o modelologístico de parâmetro quatro pode ser expressa como Y = ((a - d) /(1 + ( X/c)b)) + d, onde Yea resposta, X é a concentração, a é assímptota inferior(resposta mínima), d é assímptota superior (resposta máxima), c é o modeloIC50 (nas mesmas unidades como X), e b é o declive (como descrito em DeLean, Α., P. J. Munson, e D. Rodbard ("Simultaneous analysis of families ofsigmoidal curves: application to bioassay, radioligand assay, e physiologicaldose-response curves." Am. J. Physiol. 235(2): E97-E102, 1978). Estas es-timativas são empregadas para calcular a concentração que corresponde a50% de inibição.
Os compostos foram testados de acordo com o Método 2 acimaproduzindo os valores de IC50 descritos na Tabela C.
Tabela C
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>
Ρ. Ensaios Ex Vivo
Método 3: Ensaio de Anel aórtico
Um composto de teste pode ser testado em um ensaio ex vivoque avalia o relaxamento direto de anéis aórticos de rato exposto ao com-posto. Neste ensaio, um composto de teste elicia o relaxamento de uma anelaórtico realçando o sinal de cGMP evocado por um doador de oxido nítricode exógeno estável, NONOato de dietiltriamina (diazen-1-ium-1, 2-diolato)("DETA-NO"). Um EC50, com 95% de intervalos de confiança, para o relaxa-mento evocado pelo composto é calculado como um índice de potência. OEC50 é a concentração de um composto de teste que produz 50% da respos-ta efetiva possível máxima para um composto de teste.
Ratos Sprague-Dawley machos (250-350 g) são asfixiados em-pregando-se gás CO2 e suas aortas torácicas cuidadosamente excisadas ecolocadas no tampão Krebs. As aortas são em seguida cuidadosamente dis-secadas livres de tecido conectivo e divididas em 8 seções, cada uma de 3-4mm de comprimento.
Os anéis aórticos são suspensos entre arames de aço inoxdávelparalelos em água enjaquetada (37°C), 15 ml_ de banho de tecido sob umatensão em repouso de 1 grama. A tensão é avaliada empregando-se trans-dutores de tensão isométricos e registrada empregando-se sistema de plata-forma de tecido Ponemah. Cada preparação é deixada equilibrar durantepelo menos 60 minutos antes de testar o composto. Durante este tempo, ostecidos são também incubados com 200 uM de NG-monometil L-arginina("L-NMMA"), e o meio de incubação alterado a cada 15 a 20 minutos (L-NMMA é adiciondo após cada lavagem para manter a concentração final em200 uM em cada banho de tecido).
Após o período de equilíbrio, as tensões de referência são regis-tradas para cada tecido. A resposta de vasoconstritora para fenileferina (1uM) é avaliada e quando a resposta para fenileferina alcança uma reativida-de vascular máxima é subseqüentemente avaliada por um desafio de acetil-colina (1 uM). Após outro período de desbotamento, um segundo valor dereferência é registrado após adicionar a noradrenalina vasoconstritora (25nM) a cada banho e incubar os tecidos durante um período de tempo (cercade 15 minutos) suficiente para os tecidos alcançarem uma forma estável. Umimpulso de óxido nítrico exógeno é fornecido empregando-se o doador deóxido nítrico estável, DETA-NO. A concentração de DETA-NO é titulada(cumulativamente em incrementos de meio-log) para alcançar aproximada-mente de 5 a 15% de relaxamento da preconstrição evocada por noradrena-lina. As curvas de resposta de concentração cumulativa são construídas emum único anel, tipicamente empregando-se 5 doses/anel e deixando 15 mi-nutos entre cada adição.Método 4: Ensaio de anel aórtico alternativo
O método 3 pode ser modificado para fornecer um protocolo al-temativo para avaliar o relaxamento direto de anéis aórticos de rato expostosa um composto de teste. Este método alternativo varia do método 3 comodescrito abaixo:Para o método alternativo, o endotélio é primeiro removido sua-vemente raspando o lúmen do vaso junto entre os dedos antes de prepararos anéis (anéis desnudados). A tensão em repouso é estabelecida em 2gramas e a resposta vasoconstritora a uma concentração máxima de fenile-ferina (1 μΜ) é avaliada, seguido (após um perído de desbotamento) por du-as outras exposições a 300 nM de feilefrina. A relação de concentração-resposta para noradrenalina é construída em cada tecido sobre variação deconcentração de 0,1 a 300 nM. Após outro período de desbotamento, os te-cidos são constritos com uma concentração de ECgo de noradrenalina para ocomposto de teste.
Q. Protocolos Biológicos - Ensaios In vivoMétodo 5: Ensaio Culex™
O efeito de um composto de teste sobre a pressão sangüíneaarterial sistêmica pode ser avaliado em um modelo de rato espontaneamentehipertensivo ("SHR") pré-canulados consciente. Este ensaio é conduzidoempregando-se um sistema amostrador de sangue automatizado ("ABS"). Osistema ABS Culex™ (Bioanalytical System, Inc., West Lafayette, IN) com-preende um computador laptop, quatro unidades de controle e gaiolas meta-bólicas. Este sistema ABS leva em consideração a coleção de amostras desangue múltiplas de um único rato sem causar estresse indevido ao animal.Além disso, o sistema ABS leva em consideração a coleção de amostras deurina que podem ser potencialmente empregadas para identificações bio-marcadoras. Através desta aproximação, a eficácia e os estudos farmacoci-néticos padrões são conduzidos nos ratos SHR não-reprimidos conscientessimultaneamente para definir a relação entre concentração de fármaco livrede plasma ou biomarcador(es) potenciais e efeito farmacológico (redução depressão sangüínea arterial média).
Os ratos SHR de 12 a 16 semanas de idade, pesando cerca de300 g, passam por canulação cirúrgica de ambas veias jugular e artéria caró-tida direita. Após a recuperação cirúrgica, os animais são colocados nas gai-olas Culex™ e presos a um braço responsivo de movimento com um sensorque controla o movimento da gaiola quando o animal se move para preveniros cateteres de serem torcidos. As conexões são feitas entre o cateter jugu-Iar direito e o grupo de tubos estéreis Culex™ para amostra de sangue, e ocateter jugular esquerdo para a administração do composto, e o cateter naartéria carótida direita é conectado a um transdutor de pressão para monito-rar a pressão sangüínea. Para manter a permeabilidade dos cateteres, acânula jugular direita é mantida pela função "tend" do Culex™ que inunda ocateter com 20 pL de heparina salina (10 unidades/mL) a cada 12 minutosou entre eventos de amostragem, e a cânula jugular esquerda é carregadacom heparina salina (20 unidades/mL). A permeabilidade da cânula carótidadireita é mantida pela infusão lenta de heparina salina diretamente na exten-são do tubo quando a pressão sangüínea não é registrada ou através dotransdutor de pressão durante o monitoramento da pressão sangüínea. Osanimais são deixados aclimarem-se durante pelo menos duas horas antesda avaliação do composto. Um composto de teste pode ser administradointravenosamente ou por gavagem oral. Os protocolos de amostra de san-gue (volume e tempo de amostra) são programados empregando-se o soft-ware Culex™. A quantidade total de sangue retirada de cada animal nãoexcederá 750 pLV24 horas e 10 mL/kg dentro de duas semanas. A freqüên-cia cardíaca, pressão sangüínea, e a concentração de fármaco são monito-rados. A pressão sangüínea arterial sistêmica e a freqüência cardíaca sãoregistradas por PONEMAH (Gould Instrument System, Valley View, OH), umtransdutor de pressão através de um sistema de aquisição de dados pararegistrar a pressão sangüínea e a freqüência cardíaca, durante 6 a 24 horascom base no protocolo experimental. A pressão sangüínea arterial média(meta primária) á analizada para avaliar a eficácia do composto.
As amostras de sangue são analizadas para avaliar a concen-tração de fármaco de plasma, empregando-se o método LC/MS/MS descritoabaixo, e para avaliar os biomarcadores potenciais.Método LC/MS/MS
Preparação da amostra: as amostras de plasma (50 pL desco-nhecido, controle ou em branco) são misturadas com 10 μL de acetonitri-la:água ou uma solução padrão de um composto de teste e 150 µL de solu-ção padrão interna (100 ng/mL de um composto de teste em acetonitrila). Amistura é centrifugada a 3000 rpm durante 5 minutos, e 125 μL do sobrena-dante transferido a uma placa de 96 cavidades. O solvente é evaporado sobuma corrente de nitrogênio e o resíduo é reconstituído com 80 μL de aceto-nitrila/0,1 % de ácido fórmico aquoso (20:80 v/v).
Um volume de 20 μL de cada amostra preparada é injetado emuma coluna Phenomenex Synergi 4 pm MAX-RP 2,0 χ 75 mm e eluído em0,4 mL/minuto empregando-se eluição de gradiente de 0,1% de ácido fórmi-co aquoso (fase móvel A) para acetonitrila (fase móvel Β). O programa degradiente consiste na aplicação inicial de 90% da fase móvel A, seguido porum gradiente linear para 75% da fase móvel B de 0,2 a 1,15 minuto após ainjeção e manteve em 75% da fase móvel B até 2,0 minutos. A fase móvelfoi linearmente alterada novamente para 90% da fase móvel A de 2,00 a2,10 minutos, e a próxima injeção ocorre em 3,00 minutos. A descoberta foirealizada por espectrometria de massa empregando-se eletrovaporização deíon positiva (ESI) com monitoramento de reação múltipla das transições m/z454,00 (MH+ um composto de teste) -> m/z 408,00, m/z 466,24 (MH+ umcomposto de teste) 409,33. A voltagem de vaporização de íon é ajustadaa 5000. Uma curva de calibração é construída empregando-se relações deárea de pico do analisado relativo ao padrão interno. As concentrações deobjeto são determinadas por predição inversa de suas relações de área depico contra a curva de calibração.
Método 6: Implantação de radiotransmissores e subseqüente avaliação dapressão sangüínea por telemetria em ratos espontaneamente hipertensivos
Os ratos SHR são anestesiados com gás de isoflurano por meiode uma máquina de anestesia de isoflurano que é calibrada para liberar iso-flurano sobre uma variação de porcentagens quando o oxigênio passa atra-vés das câmaras internas da máquina. Os animais são colocados em umacâmara de indução e administrado isoflurano em 4-5% para alcançar umnível cirúrgico de anestesia. Eles são em seguida mantidos a 1-2% durante oprocedimento cirúrgico por meio de um cone de nariz, com isoflurano libera-do por meio de um dispositivo de anestesia de isoflurano menor sobre a me-sa cirúrgica.
Após a administração da anestesia, os ratos são implantadoscom transmissores empregando-se procedimentos assépticos com unidadesde radiotelemetria estéreis comercialmente disponíveis (Data Sciences, In-ternational, Roseville, MN 55113-1136). Antes da cirurgia o campo cirúrgicoé raspado, esfregado com solução antimicrobiana marca Dial™ (contendo4% de gluconato de clorhexidina e 4% de álcool de isopropila) seguido poruma aplicação de solução de spray de iodo (10%). 2,5 a 3,0 cm de Iaparo-tomia é preformado e as unidades de radiotelemetria implantadas no abdo-me, com a ponta do cateter inserida na aorta abdominal. Os retratores BabyWeitlaner são empregados para reter o tecido macio. 1 cm de seção da aor-ta abdominal é parcialmente dissecado e aquela seção brevemente grampe-ada cruzada, perfurada com uma agulha calibre 21 e a ponta do catetertransmissor introduzida no vaso e presa por um único fio de sutura de sedade 4,0 ancorado ao músculo psoas adjacente. O corpo transmissor é emseguida inserido na cavidade abdominal e simultaneamente seguro à parededo músculo abdominal ao mesmo tempo que fechando com fio de sutura deseda de supuração 4,0. A camada da pele é fechada com fio de sutura ab-sorvível 4,0 contínuo subdérmico. Uma administração subcutânea (s.c.) demarcaína seguido por uma aplicação tópica de iodo é administrada em e emvolta da linha de sutura, respectivamente, no fechamento. Todos os ratosreceberam uma injeção pós-operatório de buprenorfina @ 0,05 mg/kg, s.c.antes de recuperar a consciência. Um volume de dose típico para 0,300 kgde rato será 0,050 ml. Os ratos devem ser completamente recuperados desua anestesia operativa antes da administração de buprenorfina. Eles emseguida recebem a mesma dose uma vez ao dia durante 2 dias consecuti-vos, a não ser que o animal demonstre que está com dor pós-operatóriocomprometedora.
Após a cirurgia, os ratos são retornados as suas gaiolas e aloja-dos individualmente em gaiola de base sólida com roupa de cama de papel.Um período de não mais do que 7 dias é deixado para recuperação antesdos procedimentos experimentais serem iniciados. Foi observado que osratos são tipicamente hipertensivos durante vários dias após a cirurgia e re-tornam aos níveis "normotensos" após aproximadamente o 7- dia após acirurgia. Eles são alimentados com comida de rato padrão e água ad Iibitumdurante toda a linha de tempo experimental.
Os compostos testes são administrados intragastricamente (i.g.)por meio de uma gavagem, empregando-se uma agulha de gavagem calibre18 de aço inoxdável, 6,35 cm (21/2 polegada), com uma extremidade arre-dondada. Para dosagem diária única, o volume de alvo é de 3,33 ml/kg, i.g.O volume de dose para um composto de teste é de aproximadamente 1ml/rato. Os veículos nos quais um composto de teste é administrado é metil-celulose (0,5%) + Tween 80 (0,1%) em 50 mM de tampão de citrato pH =5,0.
Os dados de pressão sangüínea serão obtidos empregando-se oprograma de aquisição de dados Data Sciences IntemationaI1S (Versão 3.0).As amostras de pressão sangüínea são registrados em intervalos de 1,5-3minutos durante uma duração de 5 segundos 24 horas por dia para o estudointeiro. Estes dados são processados pelo software de análise de dados Da-ta Science's em médias de intervalos de tempo desejados. Todos as outrasreduções de dados são realizadas em planilhas eletrônicas do Microsoft Ex-cel™.
Todos os documentos mencionados neste pedido são expres-samente incorporados por referência como se completamente apresentadospor fim. Quando introduzir elementos da presente invenção ou a(s) modali-dade^) preferida(s) desta, os artigos "um", "uma", "o" e "referido" são pre-tendidos significar que existem um ou mais dos elementos. Os termos "com-preendendo", "incluindo" e "tendo" são pretendidos estar incluídos e signifi-cam que podem ser elementos adicionais diferentes dos elementos listados.
Claims (21)
1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do com-posto, em que o composto possui a estrutura da Fórmula I:<formula>formula see original document page 118</formula>e em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em arila e heterociclila deanel de 3 a 10 membros em que os referidos substituintes de R2 arila e hete-rociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,nitro, oxo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, -OR201, -C(O)R201, -OC(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202, -N(R202)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NRiiuiC(O)R^, -SR201, -S(O)Raj1, e -S(O)2Riiu1; em que os referidossubstituintes de alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila podem ser opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203;R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi e -C(O)NH2;R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila de anel de 3 a 14 membros parcialmente ou comple-tamente saturada, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, oxo, alquila, alquenila, alquinila, ciano,cicloalquila, arila, heterociclila, -OR601, -C(O)R601, -OC(O)R601, - C(O)OR601,-NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, e -C(O)NR601C(O)R602, emque (a) os referidos substituintes de alquila, alquenila, alquinila e cicloalquilapodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo,-OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603, -OC(O)R603, -NR603R6041 -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603, -S(O)2R6031 -N(R603)S(O)2R604, e -S(O)2NR603R6041 C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603,-S(O)2R603, -N(R603)S(O)2R6041 e -S(O)2NR603R604, e (b) os referidos substitu-intes de arila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ciano, oxo, -OR6011 -C(O)R601, -C(O)OR6011 -OC(O)R6011 -NR601R6021 -N(R601)C(O)R6021 -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R6021 -SR6011 -S(O)R602, -S(O)2R6011 -N(R601)S(O)2R602, e -S(O)2NR601R602;R6011 R6021 R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, e alquinila, em que (a) osreferidos R601 e R602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquenila, alquinila, haloalquenila,hidroxialquenila, carboxialquenila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxial-quinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi, e (b) os referidossubstituintes de R601 e R602 alquenila e alquinila podem ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alcóxi, halo-alcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi;R8 é alquila; em que o referido R8 substituinte pode ser opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se-lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, al-quenila, alquinila, -OR801, -C(O)R801, -C(O)OR801, -OC(O)R801, -NR801R802, -N(R801)C(O)R8021 -C(O)NR801R802, e -C(O)NR801C(O)R802, em que os referi-dos substituintes de alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, e alcóxi; eR801 e R802 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila, alquenila e alquinila, em que (a) quando areferida alquila for metila, a referida metila pode ser opcionalmente substituí-da com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor, (b) quando a referida alquila com-preende pelo menos dois átomos de carbono, a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, o-xo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxialquinila, alcóxi, haloalcó-xi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi, e (c) os referidos substituintes R801 e R802alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carbo-xialcóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila, tienila, e piridi-nila, em que R2 fenila, tienila, e piridinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, ciano, nitro, oxo, alquila, alquenila, -OR201, -C(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202, e -S(O)2R201; em que os referidos substi-tuintes de alquila e alquenila podem ser opcionalmente substituídos com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203; eR201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila podem ser op-cionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e alcóxi;R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmente ou comple-tamente saturada, em que a heterociclila de anel de 5 a 7 membros pode seropcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, oxo,alquila, -OR6011 -C(O)R601, - C(O)OR6011 -NR601R6021 -N(R601)C(O)R602, e -C(O)NR601R602, em que (a) o referido substituinte de alquila pode ser opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603 -NR603R604, e -C(O)NR603R604; eR6011 R6021 R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila, em que (a) os referidos R601 eR602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substitu-intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxialquinila, carboxi-alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi;R8 é alquila substituído com -OR801; eR801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquilaem que (a) quando a referida alquila for metila, a referida metila pode seropcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor, (b) quando areferida alquila compreende pelo menos dois átomos de carbono, a referidaalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidró-xi, carbóxi, oxo, e alquinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R8 é Ci aC4 alquila substituída com -OR801, em que R801 é Ci a C4 alquila opcional-mente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor; ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila, tienila, e piridi-nila, em que R2 fenila, tienila, e piridinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidróxi, halogênio, alquila, -OR201, -C(O)R201, NR201R202, -e -S(O)2R201; em que a referida alquila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais -OR203, eR201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que:R2 fenila, tienila, e piridinila podem ser opcionalmente substituí-dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidróxi, cloro, flúor, metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2 (CH3);ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que:R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em pirrolidinila, pi-peradinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que pirrolidinila, pipera-dinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em halogênio, alquila, -OR601, e -C(O)NR601R602, em que areferida alquila substituinte pode ser opcionalmente substituída com um oumais substituinte selecionados do grupo consistindo em -OR603, -C(O)OR603,e -NR603R604; eR601, R602, R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que:r6a e r6b juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila e morfolinila em que piperadinila, piperazinila e morfolinila po-dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, eti-la, propila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH,e -C(O)NH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que R6a e R66juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma piperazinila emque a piperazinila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em cloro,hidróxi, metila, etila, propila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH,CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em fenila e piridinila, emque a fenila e piridinila podem ser opcionalmente substituídas com um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, cloro, flúor,metila, metóxi, etóxi, hidroximetila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3), eR6a e R68 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em piperadinila,piperazinila, e morfolinila em que as piperadinila, piperazinila, e morfolinilapodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila, hidroxie-tila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2,CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9 em que:R2 é piridinila substituída com metóxi;R6a e R6b juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma piperazinila, opcionalmente substituída com um ou mais substitu-intes selecionados do grupo consistindo em cloro, hidróxi, etila, hidroximetila,hidroxietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2; eR8 é propoxietila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do com-posto, em que o composto possui a estrutura da Fórmula 1-12:<formula>formula see original document page 124</formula>e em queR2 é piridinila, opcionalmente substituída com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,ciano, nitro, oxo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, -OR201, -C(O)R201, -OC(O)R201, -C(O)OR201, -NR201R202, -N(R202)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R202 e -S(O)2R; em que os referidos substituintes de alquila,alquenila, e alquinila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, oxo, -OR203, e -C(O)OR203;R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio e alquila, em que a referida alquila pode ser op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi e -C(O)NH2;R6a e R6b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam heterociclila de anel de 5 a 7 membros parcialmente ou completamentesaturada em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidrogênio, halogênio, oxo, alquila, alquenila, alquinila, ciano, -OR601, -C(O)R601, -OC(O)R601, - C(O)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cicloalquila, arila, e heterociclila, emque (a) os referidos substituintes de alquila, alcóxi, alquilamino, alquilcarbo-nila, alquenila, alquinila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, ciano, oxo, -OR603, -C(O)R603, -C(O)OR603, -OC(O)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R6041C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603, -S(O)2R603, - N(R603)S(O)2R604, e -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(O)R603, -S(O)2R603, -N(R603)S(O)2R604, e -S(O)2NR603R604, e (b) os referidos substituintes de R6arila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, alquila, alquenila, alquinila, ciano, oxo, -OR6011 -C(O)R601, -C(O)OR6011 -OC(O)R6011 -NR601R6021 -N(R601)C(O)R6021 -C(O)NR601R6021 -C(O)NR601C(O)R6021 -SR6011 -S(O)R6021 -S(O)2R6011 -N(R601)S(O)2R6021 e -S(O)2NR601R602;R6011 R6021 R603 e R604 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, e alquinila, em que (a) osreferidos R601 e R602 alquila podem ser opcionalmente substituídos com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, alquinila, haloalquinila, hidroxial-quinila, carboxialquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi, e(b) os referidos substituintes de R601 e R602 alquenila e alquinila podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi,oxo, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialcóxi, e carboxialcóxi; eR801 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, e metila,etil e propila, em que os referidos metila, etila e propila podem ser opcional-mente substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes de flúor.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11 em que R2 é<formula>formula see original document page 125</formula>em que R9, R101 R111 e R13 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi, metila, etila, metóxi, etóxi,hidroximetila, hidroxietila, -C(O)CH3l -C(O)CH(CH3)2l -N(CH3)2l e -S(O)2CH2(CH3); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que R91 R10e R13 são cada qual hidrogênio, e R11 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, cloro, flúor, hidróxi, metila, etila, metóxi, etóxi, hidroximetila, hi-droxietila, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -N(CH3)2, e -S(O)2CH2(CH3) ; ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que R9, R10e R13 são cada qual hidrogênio, e R11 é metóxi; ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que:R6a e R6B juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em pirrolidinila, pi-peradinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila, em que pirrolidinila, pipera-dinila, piperazinila, morfolinila, e diazapinila podem ser opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em cloro, hidróxi, metila, etila, propila, hidroximetila, hidro-xietila, hidroxipropila, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2,CH2CH(CH3)OH, -CH2C(O)OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, e -C(O)NH2; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado dogrupo consistindo em :-7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-[(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-morfolin-4-il-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(3-hidróxipiperidin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)-1,2-diidropirido[3,4-b]pirazin-3-il]piperazin-1 -il}acetato de terc-butila;Ácido {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-(2-propoxietil)-1,2-diidropirido[3,4-b]pirazin-3-il]piperazin-1 -iljacético;-3-[(3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-[4-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin--3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1 -il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-7-(4-clorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-7-(4-hidróxifenil)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-7-(4-(dimetilamino)-2-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)--1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-7-(3-clorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-7-(4-metoxifenil)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-7-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-7-(2-flúor-3-metoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-isopropoxifenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(isoquinolin-5-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-(hidroximetil)fenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(4-etoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(4-flúor-3-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(2,3-difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)-7-p-tolilpirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(5-acetiltiofen-2-il)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2- propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-7-(3-metoxifenil)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(3-(hidroximetil)fenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)-7-(piridin-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(3-etoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(3-flúor-4-metoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2- propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;7-(5-cloro-2-f!uorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)-7-m-tolilpirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-7-(2-hidróxifenil)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;7-(2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2- propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;3-(4-etilpiperazin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-1 -(1,2-diidro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxamida;-1 -(1,2-diidro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)piperidina-4-carboxamida,-3-(3-hidróxipirrolidin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-iO-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-(4-((2S,3R)-3-hidróxibutan-2-il)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-(4-((2R,3R)-3-hidróxibutan-2-il)piperazin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona;-3-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(4-((R)-2-hidroxipropil)piperazin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona;-3-(4-(3-hidroxipropil)-1,4-diazepan-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona,e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
17. Composto de acordo a reivindicação 1 que é 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
18. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Método de tratar uma condição selecionada do grupo consis-tindo em doença cardiovascular, condições metabólicas, condições do sis-tema nervoso central, condições pulmonares, disfunção sexual, dor e disfun-ção renal compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo emnecessidade do mesmo.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a condi-ção cardiovascular é hipertensão.
21. Método de promover neuro-restauração em um indivíduo,compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1361652A (fr) | 1963-06-21 | 1964-05-22 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de diazines, entre autres de la 2-méthyl-6-hydroxy-7-morpholino-ptéridine |
| EP0556393B1 (en) * | 1990-11-06 | 2000-07-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused pyrazine derivative |
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| US6369056B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6465465B1 (en) * | 2000-03-14 | 2002-10-15 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
| CN1503797A (zh) * | 2001-02-26 | 2004-06-09 | 田边制药株式会社 | 吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物 |
| WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US20030114469A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-06-19 | Cohen David Saul | Combinations |
| US7067658B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
| US20070053831A1 (en) * | 2003-05-20 | 2007-03-08 | Barrio Jorge R | Methods for binding agents to b-amyloid plaques |
| US7476665B2 (en) * | 2003-06-26 | 2009-01-13 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine CGRP receptor antagonists |
| DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2593005A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| CA2608672A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors |
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