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BRPI0710438A2 - derivados sulfurados de uréia cìclica, a respectiva preparação e a respectiva utilização farmacêutica como inibidores de quinases - Google Patents

derivados sulfurados de uréia cìclica, a respectiva preparação e a respectiva utilização farmacêutica como inibidores de quinases Download PDF

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BRPI0710438A2
BRPI0710438A2 BRPI0710438-3A BRPI0710438A BRPI0710438A2 BR PI0710438 A2 BRPI0710438 A2 BR PI0710438A2 BR PI0710438 A BRPI0710438 A BR PI0710438A BR PI0710438 A2 BRPI0710438 A2 BR PI0710438A2
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BR
Brazil
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formula
products
phenyl
radical
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0710438-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Halley
Youssef El-Ahmad
Victor Certal
Hartmut Strobel
Kurt Ritter
Sven Ruf
Anne Dagallier
Corinne Venot
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
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Abstract

DERIVADOS SULFURADOS DE URéIA CìCLICA, A RESPECTIVA PREPARAçãO E A RESPECTIVA UTILIZAçãO FARMACêUTICA COMO INIBIDORES DE QUINASES. A presente invenção refere-se aos novos produtos de fórmula (I) na qual n representa o inteiro 0 ou 2, R representa um radical piridila ou pirimidinila substituidos por um radical NR1R2, com um de R1 e R2 representa o hidrogênio ou alquila e o outro de R1 e R2 representa hidrogênio ou alquiIa, eventualmente substituído, cicloalquila, heterocicloalquila, fenila, pirimidinua, piridila, e CO-R3 com R3 escolhido notadamente dentre os radicais aminados, alcóxi, heterocicloalquila, arila, arilóxi e heteroarila; todos esses radicais sendo eventualmente substituidos; e sais dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSSULFURADOS DE URÉIA CÍCLICA, A RESPECTIVA PREPARAÇÃO E ARESPECTIVA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA COMO INIBIDORES DEQUINASES".
A presente invenção refere-se aos novos derivados sulfuradosde uréia cíclica, a respectiva preparação e à respectiva aplicação como me-dicamentos, às composições farmacêuticas que os contêm e à utilizaçãofarmacêutica desses derivados para a prevenção e o tratamento de afecçõescapazes de serem moduladas pela inibição de proteínas quinases.
A presente invenção refere-se aos novos derivados de uréia cí-clica que possuem efeitos inibidores para proteínas quinases.
Os produtos da presente invenção podem assim notadamenteser utilizados para a prevenção ou o tratamento de afecções capazes deserem moduladas pela inibição de atividade de proteínas quinases.
A inibição e a regulagem de proteínas quinases constituem no-tadamente um novo potente mecanismo de ação para o tratamento de umgrande número de tumores sólidos ou líquidos.
Essas afecções que podem tratar os produtos do presente pedi-do são, portanto, particularmente os tumores sólidos ou líquidos.
Essas proteínas quinases pertencem notadamente ao seguintegrupo: ÉGFR, Fak1 FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1,IGF-1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR1 AKT, Raf.
Indica-se particularmente a proteína quinase IGF1-R (receptordo fator de crescimento insulínico 1).
A presente invenção refere-se assim particularmente aos novosinibidores do receptor IGF-1R que podem ser utilizados para os tratamentosem oncologia.
O câncer continua uma doença para a qual os tratamentos exis-tentes são claramente insuficientes. Certas proteínas quinases, das quaisnotadamente IGF1-R (receptor do fator de crescimento insulínico 1), exer-cem um papel importante em numerosos cânceres. A inibição dessas proteí-nas quinases é potencialmente importante na quimioterapia de cânceresnotadamente para suprimir o crescimento ou a sobrevida de tumores. A pre-sente invenção refere-se, portanto, à identificação de novos produtos queinibem essas proteínas quinases.
As proteínas quinases participam dos acontecimentos de sinali-zação que controlam a ativação, o crescimento e a diferenciação das célulasem resposta, seja a mediadores extracelulares, seja a mudanças do meioambiente. Em geral, essas quinases pertencem a dois grupos: aquelas quefosforilam preferencialmente os resíduos serinas e/ou treoninas e aquelasque fosforilam preferencialmente os resíduos tirosinas [S. K. Hanks e T.Hunter, FASEB. J. 1995, 9, páginas 576-596]. As serinas/treoninas quinasessão, por exemplo, as isoformas das proteínas quinases C [A. C. Newton, J.Biol. Chem. 1995, 270, páginas 28495-28498] e um grupo de quinases de-pendentes das ciclinas, como cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Scien-ces, 1995, 18, páginas 195-197]. As tirosinas quinases compreendem osreceptores aos fatores de crescimento como o receptor ao fator de cresci-mento epidermal (EGF) [S. Iwashita e M. Kobayashi, Cellular Signalling,1992, 4, páginas 123-132], e quinases citosólicas como p56tck, p59fYn,ZAP-70 e as quinases csk [C. Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12,páginas 555-592].
Níveis anormalmente elevados de atividade de proteína quinaseforam implicados em numerosas doenças, resultantes de funções celularesanormais. Isto pode ser conseqüência, seja direta, seja indiretamente, de umdisfuncionamento nos mecanismos de controle da atividade quinase, ligado,por exemplo, a uma mutação, uma superexpressão ou uma ativação inapro-priada da enzima, ou por uma super- ou subprodução de citoquinas ou dosfatores de crescimento, também implicados na transducção dos sinais amontante ou a jusante das quinases. Em todos esses casos, uma inibiçãoseletiva da ação das quinases deixa esperar um efeito benéfico.
O receptor de tipo 1 para fator de crescimento do tipo insulínico1 ("insulin-like growth factor-1") (IGF-I-R) é um receptor transmembranáriocom atividade tirosina quinase que se liga em primeiro lugar ao IGFI, mastambém ao IGFII e à insulina com menor afinidade. A ligação de IGF1 a seureceptor acarreta uma oligomerização do receptor, a ativação da tirosinaquinase, a autofosforilação intermolecular e a fosforilação de substratos ce-lulares (principais substratos: IRS1 e Shc). O receptor ativado por seu Iiganteinduz uma atividade mitogênica nas células normais. Todavia, IGF-I-R exer-ce um papel importante no crescimento dito anormal.
Várias relações clínicas sublinham o papel importante da viaIGF-I no desenvolvimento dos cânceres humanos:
IGF-I-R é freqüentemente encontrado superexpresso em nume-rosos tipos tumorais (seio, cólon, pulmão, sarcoma, próstata, mieloma múlti-pio) e sua presença é freqüentemente associada a um fenótipo mais agres-sivo.
Fortes concentrações de IGF1 circulante estão muito correlacio-nadas a um risco de câncer da próstata, pulmão e seio.
Além disso, foi amplamente documentado que IGF-I-R é neces-sário ao estabelecimento e à manutenção do fenótipo transformado in vitrocomo in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, páginas 1-6]. A ativida-de quinase de IGF-I-R é essencial à atividade de transformação de váriosoncógenos: EGFR, PDGFR, o antígeno maior T do vírus SV40, Ras ativado,Raf1 e v-Src. A expressão de IGF-I-R em fibroblastos normais induz um fenó-tipo neoplásico, que pode em seguida acarretar a formação de tumor in vivo.A expressão de IGF-I-R exerce um papel importante no crescimento inde-pendente do substrato. IGF-I-R foi também mostrado como um protetor naapoptose induzida por quimioterapia - radiação -, e a apoptose induzida porcitoquinas. Além disso, a inibição de IGF-I-R endógeno por um dominantenegativo, a formação de tripla hélice ou expressão de anti-sentido provocauma supressão da atividade transformante in vitro e a diminuição do cresci-mento de tumores nos modelos animais.
Dentre as quinases para as quais uma modulação da atividade épesquisada, FAK (quinase de adesão focai) é também uma quinase preferi-da.
FAK é uma tirosina quinase citoplásmica que exerce um papelimportante na transducção do sinal transmitido pelas integrinas, família dereceptores heterodiméricos da adesão celular. FAK e as integrinas são colo-cadas em estruturas perimembranárias denominadas placas de aderência.Foi mostrado em numerosos tipos celulares que a ativação de FAK1 assimcomo sua fosforilação sobre resíduos tirosina e, em particular, sua autofosfo- rilação sobre a tirosina 397 eram dependentes da ligação das integrinas aseus Iigantes extracelulares e, portanto, induzidas quando da adesão celular{Kornberg L, et al., J. Biol. Chem. 267 (33): 23439-442 (1992)]. A autofosfori-lação sobre a tirosina 397 de FAK representa um local de ligação para umaoutra tirosina quinase, Src, via seu domínio SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680-1688, 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421, 1994]. Srcpode então fosforilar FAK sobre a tirosina 925, recrutando assim a proteínaadaptadora Grb2 e induzindo em certas células a ativação da via ras e MAPquinase implicada no controle da proliferação celular [Schlaepfer et al. Natu-re; 372: 786-791, 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435-478 1999; Schlaepfer e Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195 1997]
A ativação de FAK pode também induzir a via de sinalização junNH2-terminal quinase (JNK) e resultar na progressão das células para a faseG1 do ciclo celular [Oktay et al., J. Cell. Biol.145: 1461-1469, 1999]. Fosfati-dil inositol-3-ΟΗ quinase (PI3-quinase) se liga também à FAK sobre a tirosi- na 397 e essa interação poderia ser necessária à ativação de PI3-quinase[Chen ang Guan, Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 91: 10148-10152, 1994; Ling etal. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]. O complexo FAK/Src fosforila dife-rentes substratos como a paxilina e p130CAS nos fibroblastos [Vuori et al.Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613 1996].
Os resultados de numerosos estudos sustentam a hipótese queos inibidores de FAK poderiam ser úteis no tratamento do câncer. Estudossugeriram que FAK poderia exercer um papel importante na proliferaçãoe/ou na sobrevida celular in vitro. Por exemplo, nas células CHO, certos au-tores demonstraram que a superexpressão de p125FAK leva a uma acelera- ção da transição G1 a S, sugerindo que p125FAK favorece a proliferaçãocelular [Zhao J. -H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008, 1998]. Outros autoresmostraram que células tumorais tratadas com oligo-nucleotídeos anti-sentidode FAK perdem sua adesão e entram em apoptose (Xu et al., Cell GrowthDiffer. 4: 413-418 1996). Foi também demonstrado que FAK promove a mi-gração das células in vitro. Assim, fibroblastos deficientes para a expressãode FAK (ratos nocauteados para FAK) apresentam uma morfologia arredon-dada, deficiências de migração celular em resposta a sinais quimiotáticos eesses defeitos são suprimidos por reexpressão de FAK [DJ. Sieg et al., J.Cell Science. 112: 2677-91 1999]. A superexpressão do domínio C-terminalde FAK (FRNK) bloqueia o estiramento das células aderentes e reduz a mi-gração celular in vitro [Richardson A. e Parsons J.T. Nature. 380: 538-5401996]. A superexpressão de FAK em células CHO, COS ou em células deastrocitoma humano favorece a migração das células. A implicação de FAKna promoção da proliferação e da migração das células em numerosos tiposcelulares in vitro, sugere o papel potencial de FAK nos processos neoplási-cos. Um estudo recente demonstrou efetivamente o aumento da proliferaçãodas células tumorais in vivo após a indução da expressão de FAK em célulasde astrocitoma humano [Cary L.A. et al. J. Cell Sei. 109: 1787-94 1996;Wang D et al. J. Cell. Sei. 113: 4221-4230 2000]. Além disso, estudos imu-nohistoquímicos de biópsias humanas demonstraram que FAK era superex-pressa nos cânceres da próstata, do seio, da tireóide, do cólon, do melano-ma, do cérebro e do pulmão, o nível de expressão de FAK estando direta-mente correlacionado com os tumores que apresentam um fenótipo o maisagressivo [Weiner TM et al. Lancet. 342 (8878): 1024-1025 1993; Owens etal. Câncer Research. 55: 2752-2755 1995; Maung K. et al. Oncogene 18:6824-6828 1999; Wang D et al. J. Cell Sei. 113: 4221-4230 2000].
A proteína quinase AKT (também conhecida pelo nome de PKB)e a fosfoinositida 3-quinase (PI3K) são implicados em uma via de sinalizaçãocelular que transmite sinais oriundos de fatores de crescimento ativando re-ceptores membranários.
Essa via de transducção é implicada em múltiplas funções celu-lares: regulagem da apoptose, controle da transcrição e da tradução, meta-bolismo da glicose, angiogênese e integridade mitocondrial. Identificado ini-cialmente como um ator importante nas vias de sinalização insulino - depen-dentes regulando respostas metabólicas, a serina/treonina quinase AKT foiem seguida identificada como um mediador que exerce um papel chave nasobrevida induzida por fatores de crescimento. Foi mostrado que AKT podiainibir a morte por apoptose induzida por estímulos variados, em um certonúmero de tipos celulares e de células tumorais. Em acordo com essasconstatações, foi mostrado que AKT podia, por fosforilação de resíduos seri-na determinados, inativar BAD, GSK3P, caspase-9, o fator de transcriçãoForkhead e ativar IKKaIpha e e-NOS. É interessante notar que a proteínaBAD é considerada hiper-fosforilada em 11 linhagens celulares humanastumorais em 41 estudadas. Além disso, foi mostrado que a hipoxia modulavaa indução do VEGF em células transformadas por Ha-ras, ativando a viaPI3K/AKT e implicando a seqüência de fixação do fator de transcrição HIF-1(fator induzido por hipóxia-1) denominado HRE para "elemento responsivo àhipóxia".
AKT exerce um papel muito importante nas patologias cancerí-genas. A amplificação e/ou a superexpressão de AKT foi reportada em nu-merosos tumores humanos como o carcinoma gástrico (amplificação deAKT1), os carcinomas do ovário, do seio e do pâncreas (amplificação e su-perexpressão de AKT2) e os carcinomas do seio deficientes em receptoresaos estrogênios, assim como os carcinomas da próstata independentes dosandrógenos (superexpressão de AKT3). Além disso, AKT é ativada constitu-tivamente em todos os tumores PTEN (-/-), a fosfatase PTEN sendo deleta-da ou inativada por mutações em numerosos tipos de tumores como os car-cinomas do ovário, da próstata, do endométrio, os glioblastomas e os mela-nomas. AKT é também implicado na ativação oncogênica de bcr-ab1 (Refe-rência: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998,282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan; 152(1): 51-61; Ma-zure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Câncer Res.2000, 60, 1541-1545).
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral(I):<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
n representa o inteiro 0 ou 2,
Ra e Rb representam CH3 ou formam juntos com o átomo decarbono, ao qual são ligados, um radical cicloalquila;
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que:
um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituídos em seu se-gundo átomo de nitrogênio por um radical alquila, os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroalquila eventualmente substituído; e o radicalCO-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, heterocicloal-quila, arila, arilóxi, e heteroarila, eventualmente substituídos;
R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:
ou um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogê-nio e os radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhidodentre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila eventualmente substituídos;
ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual são li-gados, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomoescolhido dentre N e O, eventualmente substituído,
todos os radicais acima arila, fenila, arilóxi, e heteroarila, assimcomo a amina cíclica NR4R5, sendo eventualmente substituídos por um atrês radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogê-nio, os radicais alquila, fenila, NH2, NHAIq, N(Alq)2, CO-NHAIq e CO-N(Alq)2;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I). Pode-se notar que, quan-do Ra e Rb formam juntos com o átomo de carbono, aos quais são ligados,um radical cicloalquila, esse radical é notadamente ciclopropila. A presenteinvenção tem assim por objeto os produtos de fórmula (I), tais como defini-dos acima:
<formula>formula see original document page 9</formula>na qual:
n representa o inteiro O ou 2;
Ra e Rb representam CH3,
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que:
um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,mórfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimídinila e piridila, eventualmente substituídos; eo radical CO-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, pipe-ridila, fenila e fenóxi eventualmente substituídos;
R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:
ou um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimídinila e piridila, eventualmente substituídos;ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, umaamina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido den-tre N e O, eventualmente substituído,
todos os radicais fenila, pirimídinila e piridila acima sendo even-tualmente substituídos por um a três radicais, idênticos ou diferentes, esco-lhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, fenila, NH2,NHAIq, N(Alq)2, CO-NHAlq e C0-N(Alq)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-
meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue, os termos indi-cados têm as seguintes significações:
- o termo "Hal", "Halo" ou halogênio designa os átomos de flúor,de cloro, de bromo ou de iodo e, de preferência, flúor e cloro;
- o termo radical alquila ou alq designa um radical linear ou rami-ficado, contendo no máximo 12 átomos de carbono, escolhido dentre os ra-dicais metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, isopentila, sec-pentila, terc-pentila, neo-pentila, hexila, isohexila, sec-hexila, terc-hexila e também heptila, octila, nonila, decila, undecila e dodeci-la, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados.
São citados mais particularmente os radicais alquila, tendo nomáximo 6 átomos de carbono e notadamente os radicais metila, etila, propi-la1 isopropila, N-butila, isobutila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexi-la linear ou ramificada.
- O termo radical alcóxi designa um radical linear ou ramificado,contendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 6 átomosde carbono, escolhido, por exemplo, dentre os radicais metóxi, etóxi, propó-xi, isopropóxi, butóxi linear, secundário ou terciário, pentóxi, hexóxi e heptó-xi, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados;
- o termo radical cicloalquila designa um radical carbocíclico mo-nocíclico ou bicíclico, contendo de três a dez cadeias e designa notadamen-te os radicais ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila;
- o termo radical acila ou -CO-r designa um radical linear ou ra-mificado, contendo no máximo 12 átomos de carbono, no qual o radical rrepresenta um radical alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetero-arila, esses radicais tendo os valores indicados acima e sendo eventualmen-te substituídos conforme indicado acima: citam-se, por exemplo, os radicaisformila, acetila, propionila, butirila ou benzoíla, ou ainda valerila, hexanoíla,acriloíla, crotonila ou carbamoíla. Nota-se que o radical CO-R3 pode nota-damente assumir os valores definidos acima para -CO-r;
- o termo radical arila designa os radicais insaturados, monocí-clicos ou constituídos de ciclos condensados, carbocíclicos. Como exemplosdesse radical arila, podem ser citados os radicais fenila ou naftila. Cita-se
mais particularmente o radical fenila.
O radical arilóxi designa um radical O-arila, no qual o radical arilatem a significação indicada acima.
O termo radical heterocicloalquila designa um radical carbocícli-co saturado, constituído no máximo de 7 cadeias interrompidas por um ouvários heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomosde oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre: como radicais heterocicloalquilas,podem ser citados notadamente os radicais dioxolano, dioxano, ditiolano,tiooxolano, tiooxano, oxiranila, oxolanila, dioxolanila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, morfolinila ou ainda tetrahidrofurila,tetrahidrotienila, cromanila, dihidrobenzofuranila, indolinila, piperidinila, per-hidropiranila, pirindoliniia, tetrahidroquinoieinila, tetrahidroisoquinoleiniia outioazolidinila, todos esses radicais sendo eventualmente substituídos.
Dentre os radicais heterocicloalquilas, podem ser citados maisparticularmente os radicais piperazinila, eventualmente substituído, piperidi-nila, eventualmente substituído, pirrolidinila eventualmente substituído, imi-dazolidinila, pirazolidinila, morfolinila ou tioazolidinila.
O termo radical heteroarila designa um radical carbocílico parcialou totalmente insaturado, constituído no máximo de 7 cadeias interrompidaspor um ou vários heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre: dentre os radicais heteroa-rilas com 5 cadeias, podem ser citados os radicais furila, tal como 2-furila,tienila, tal como 2-tienila e 3-tienila, pirrolila, diazolila, tiazolila, tiadiazolila,tiatriazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, 3- ou 4-isoxazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolila. Dentre os radicais heteroarilas com 6 cadeias, podemser citados notadamente os radicais piridila, tal como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, pirimidila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e tetrazolila.
- Como radicais heteroarilas condensados contendo pelo menosum heteroátomo escolhido dentre o enxofre, o nitrogênio e o oxigênio, po-dem ser citados, por exemplo, benzotienila, tal como 3-benzotienila, benzo-furila, benzofuranila, benzopirrolila, benzimidazolila, benzoxazolila, tionaftila,indolila, purinila, quinoleinila, isoquinoleinila e naftiridinila.
Dentre os radicais heteroarilas condensados, podem ser citadosmais particularmente os radicais benzotienila, benzofuranila, indolila ou qui-nolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, furila, imidazolila, indolizinila, isoxa-zolila, isoquinolinila, isotiazolila, oxadiazolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila,piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tienila egrupos tiazolila, esses radicais sendo eventualmente substituídos conformeindicado para os radicais heteroarilas.
O termo paciente designa os seres humanos, mas também osoutros mamíferos.
O termo "pró-fármaco" designa um produto que pode ser trans-formado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como a hidrólise) em umproduto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um produto de fórmula (I)contendo um grupo hidroxila pode ser convertido por hidrólise in vivo em suamolécula mãe. Ou ainda um éster de produto de fórmula (I) contendo umgrupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo em sua moléculamãe.
Podem ser citados a título de exemplos ésteres de produtos defórmula (I) contendo um grupo hidroxila, tais como os acetatos, citratos, Iac-tatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fu-maratos, maleatos, metileno-bis-b-hidróxi naftoatos, gentisatos, isotionatos,di-p-toluoil tartratos, metano-sulfonatos, etano-sulfonatos, benzeno-sulfona-tos, p-tolueno-sulfonatos, sulfamatos de ciclohexila e quinatos.
Ésteres de produtos de fórmula (I) particularmente úteis conten-do um grupo hidroxila podem ser preparados a partir de restos ácidos, taiscomo aqueles descritos por Bundgaard et a!., J. Med. Chem., 1989, 32, pá-gina 2503-2507: esses ésteres incluem notadamente (amino metil)-ben-zoatos substituídos, dialquil-amino-metil benzoatos, nos quais os dois gru-pamentos alquila podem ser ligados juntos ou podem ser interrompidos porum átomo de oxigênio ou por um átomo de nitrogênio eventualmente substi-tuído, seja um átomo de nitrogênio alquilado ou ainda morfolino-metilben-zoatos, por exemplo 3- ou 4-(morfolino metil)-benzoatos e (4-alquil piperazin-1-il) benzoatos, por exemplo 3- ou 4-(4-alquil piperazin-1-il) benzoatos.
O ou os radicais carbóxi dos produtos de fórmula (I) podem sersalificados ou esterificados pelos grupamentos diversos conhecidos do téc-nico dentre os quais, podem ser citados, a título de exemplos não limitativos,os seguintes compostos:
- dentre os compostos de salificação, bases minerais, tais como,por exemplo, um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, a metilamina, a propil amina, a trimetil amina, a dietil amina, a trietil amina, a N,N-dimetil etanol amina, o tris (hidróxi metil)amino metano, a etanol amina, apiridina, a picolina, a di-ciclohexil amina, a morfolina, a benzil amina, a pro-caína, a lisina, a arginina, a histidina, a N-metil glucamina;
- dentre os compostos de esterificação, os radicais alquila para formar os grupos alcóxi carbonila, tal como, por exemplo, metóxi carbonila,etóxi carbonila, terc-butóxi-carbonila ou benzilóxi carbonila, esses radicaisalquilas podendo ser substituídos por radicais escolhidos, por exemplo, den-tre os átomos de halogênio, os radicais hidroxila, alcóxi, acila, acilóxi, alquiltio, amino ou arila como, por exemplo, nos grupamentos clorometila, hidróxi propila, metóxi-metila, propionilóxi metila, metil tiometila, dimetil-amino etila,benzila ou fenetila.
Por carbóxi esterificado são entendidos, por exemplo, os radi-cais, tais como os radicais alquilóxi carbonila, por exemplo metóxi carbonila,etóxi carbonila, propóxi carbonila, butil ou terc-butil oxicarbonila, ciclobutilóxi carbonila, ciclopentilóxi carbonila ou ciclohexilóxi carbonila.
Podem também ser citados radicais formados com os restos és-teres facilmente cliváveis, tais como os radicais metóxi metila, etóxi metila;os radicais acilóxi alquila, tais como pivaloilóxi metila, pivaloilóxi etila, acetó-xi-metila ou acetóxi etila; os radicais alquilóxi carbonilóxi alquila, tais como os radicais metóxi carbonilóxi metila ou etila, os radicais isopropilóxi carboni-lóxi metila ou etila.
Uma lista desses radicais ésteres pode ser encontrada por e-xemplo na patente européia EP O 034 536.
Por carbóxi amidificado, são entendidos os radicais do tipo - CONR4R5, no qual os radicais R4 e R5 têm as significações indicadas aci-ma.
Por radical alquil-amino NHAIq, são entendidos os radicais metil-amino, etil-amino, propil-amino ou butil-amino, pentil-amino ou hexil-amino,lineares ou ramificados. São preferidos os radicais alquila tendo no máximo 4 átomos de carbono, os radicais alquila podem ser escolhidos dentre osradicais alquila citados acima.
Por radical dialquil-amino N(Alq)2, são entendidos os radicaisnos quais alq assume os valores definidos acima: conforme anteriormente,são preferidos os radicais alquiia, tendo no máximo 4 átomos de carbonoescolhidos na lista indicada acima. Podem-se citar, por exemplo, os radicaisdimetil-amino, dietil-amino, metil etil-amino.
O termo amina cíclica designa um radical cicloalquila contendode 3 a 8 cadeias, no qual um átomo de carbono é substituído por um átomode nitrogênio, o radical cicloalquila tendo a significação indicada acima e po-dendo conter também um ou vários outros heteroátomos escolhidos dentreO, S, SO2, N ou NR3 com R3 tal como definidos acima: como exemplosdessas aminas cíclicas, podem-se citar, por exemplo, os radicais aziridila,azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, indolinila, pirindo-Iinila ou tetrahidroquinoleinila, eventualmente substituídos: podem-se citarmais particularmente os radicais pirrolidinila, piperidinila e morfolinila.
Por carbóxi salificado são entendidos os sais formados por e-xemplo com um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio. Podem-se também citar os sais formados com asbases orgânicas, tais como a metil amina, a propil amina, a trimetil amina, adietil amina, a trietil amina. Prefere-se o sal de sódio.
Quando os produtos de fórmula (I) comportam um radical aminosalificável por um ácido, naturalmente que esses sais de ácidos fazem partetambém da invenção. Podem-se citar os sais fornecidos com os ácidos clorí-drico ou metano-sulfônico, por exemplo.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos pro-dutos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os áci-dos clorídricos, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico,acético, triflúor acético, fórmico, benzóico, maléico, fumárico, succínico, tár-trico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoil monos-sulfônicos, tais como, por exemplo, o ácido metano-sulfônico, o ácido etano-sulfônico, o ácido propano-sulfônico, os ácidos alcoil dissulfônicos, tais co-mo, por exemplo, o ácido metano dissulfônico, o ácido alfa-, beta-etano dis-sulfônico, os ácidos aril monossulfônicos, tais como o ácido benzeno-sulfônico e os ácidos aril dissulfônicos.Pode-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida emseu sentido amplo como a isomeria de compostos que têm as mesmas fór-mulas desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferente-mente no espaço, tais como notadamente em ciclohexanos monossubstituí-dos, cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial, e as diferen-tes conformações rotacionais possíveis dos derivados do etano. Todavia,existe um outro tipo de estereoisomeria, devido às disposições espaciaisdiferentes de substituintes fixados, seja sobre duplas ligações, seja sobreciclos, que são denominados freqüentemente isomeria geométrica ou isome-ria cis-trans. O termo estereoisômero é utilizado no presente pedido em seusentido o mais amplo e refere-se, portanto, ao conjunto dos compostos indi-cados acima.
A invenção tem notadamente por objeto os produtos de fórmula(I), tal como definidos acima, na qual:
η representa o inteiro 0 ou 2;
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituído por umradical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila, e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio e os radi-cais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila, aziridila,azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou piperazinila ele próprio even-tualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radicalalquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radical fenila even-tualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila, eventualmentesubstituído por um átomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhidodentre NR4R5 e os radicais alcóxi, piperidila e fenila eventualmente substitu-ídos;
R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:
ou um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila, aziri-dila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou piperazinila ele próprioeventualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por umradical alquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radical feni-Ia eventualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila, eventu-almente substituído por um átomo de halogênio;
ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, um radical aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, oupiperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seu segundo átomode nitrogênio por um radical alquila;
todos os radicais fenila sendo eventualmente substituídos porum a três radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos dehalogênio, os radicais alquila e os radicais CO-NHAIq e C0-N(Alq)2;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem notadamente por objeto os produtos de fórmula(I), tal como definidos acima, na qual:
η representa o inteiro O ou 2;
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituído por umradical NR1R2,
NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila contendo um ou dois átomos de carbono, e R2 é escolhidodentre os radicais alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono eventualmentesubstituídos por um radical hidroxila; o radical fenila eventualmente substitu-ido; o radical pirimidinila; o radical piridila eventualmente substituído por umátomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhido dentre piperidila,fenila eventualmente substituído, NH(AIq) e N(Alq)2; todos os radicais fenilasendo eventualmente substituídos por um a três radicais idênticos ou dife-rentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila e osradicais CO-NHAIq e CO-N(Alq)2;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem notadamente por objeto os produtos de fórmula(I), tal como definidos acima, na qual:
R representa um radical piridila ou pirimidinila substituído por umradical NR1R2,
no qual R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representaum radical isopropila substituído por um radical hidroxila; um radical fenilaeventualmente substituído; um radical pirimidinila; um radical piridila eventu-almente substituído por um átomo de flúor; ou um radical CO-R3 com R3escolhido dentre piperidila, fenila eventualmente substituído, NHCH3 eN(CH3)2; todos os radicais fenila sendo eventualmente substituídos por uma três radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de cloro ede flúor, o radical metila e o radical CO-N(CH3)2;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem notadamente por objeto os produtos de fórmula
(I), tal como definidos acima, na qual n, Ra, Rb e R têm as significações in-dicadas em qualquer uma das reivindicações precedentes, nas quais os ra-dicais NR1R2 ou NR4R5 ou NR1R2 e NR4R5 são escolhidos dentre os se-guintes radicais nomeados no exemplo 18 ao exemplo 40:
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), pertencentes à fórmula (I), tais como definidos acima, na qual oradical NR1R2 é escolhido dentre os valores exemplo 18 ao exemplo 40:
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definidos acima, pertencente à fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual η e NR4R5 têm as definições indicadas acima e notadamenteNR4R5 é escolhido dentre os valores do exemplo 18 ao exemplo 40, defini-dos acima,
esses produtos de fórmula (Ia) estando sob todas as formas i-sômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (Ia).
Dentre os produtos preferidos da invenção, podem-se citar maisprecisamente os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, cujosnomes são os seguintes:
o 1-({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o N-[4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolilidin-1 -il]metil}piridin-2-il}piperidina-1 -carboxamida
o 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il}benzamida
o 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metil uréia
o 1({2-[2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}benzamida
o 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-flúor-3-metil benzamida
o 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-clioxo-3-{4-[(tnfluorometil)tio]fenilimida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N,N-dimetil benzamida
o 1-[(2-{[1 R)-2-hidróxi-1-metil etil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
o 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-il-amino) pirimidin-4-il]meti|}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
o 5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(tri-fluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 5,5-dimetiM -{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(triflorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção, po-dem ser preparados segundo os métodos usuais conhecidos do técnico.
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção, po-dem ser preparados pela aplicação ou pela adaptação de métodos conheci-dos e notadamente métodos descritos na literatura como, por exemplo, a-queles descritos por R. C. Larock em: Comprehensive Organic Transformati-ons, VHC publishers, 1989.Os produtos, segundo a presente invenção, podem ser prepara-dos notadamente conforme indicados no esquema geral 1, no esquema ge-ral 2, e esquema geral 3 abaixo.
As preparações dos exemplos da presente invenção dão ilustra-ções dos esquemas abaixo.
Esses esquemas de síntese fazem parte da presente invenção:a presente invenção tem assim também por objeto os processos de prepara-ção dos produtos de fórmula (I), tais como definidos no esquema geral 1,constituído dos Esquema Geral 1A e Esquema Geral 1B, no Esquema Geral2 e no Esquema Geral 3 acima.
Esquema Geral 1A:
<formula>formula see original document page 22</formula>
No Esquema Geral 1A:
O álcool B pode ser obtido pelo tratamento do aldeído A por umagente redutor, tal como o boro-hidreto de sódio, em um solvente, tal como ometanol a uma temperatura compreendida entre O0C e 60°C, como, por e-xemplo nas condições descritas por Wang, E. et coll. (Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033).
O produto clorado C pode ser obtido a partir do álcool B1 con-forme nas condições descritas por Fucase K. et coll. (Tetrahedron Lett, 1991,32(32), 4019-4022) por tratamento com cloreto de tionila em presença doDMF em um solvente, tal como o diclorometano a uma temperatura compre-endida entre 0°C e 20°C.
O isocianato E pode ser obtido a partir das anilinas D por trata-mento com o disfogênio em um solvente, tal como o dioxano e o toluenocomo, por exemplo, nas condições descritas por Francis, J. E et coll. (J.Med. Chem. (1991), 34(1), 281-90)
A idantoína F pode ser obtida a partir do isocianato E por reaçãocom o 2,2-dimetilglicinato de metila em um solvente tal como o tolueno ou aΝ,Ν-dimetil formamida a uma temperatura compreendida entre 20°C e o re-fluxo do solvente, conforme descrito por exemplo por Brana M. F. (J. Het.Chem. (2002), 39(2), 417-420).
O produto G pode ser preparado por reação dos produtos FeCcom o hidreto de sódio no tetrahidrofurano ou na Ν,Ν-dimetil formamida auma temperatura compreendida entre 0°C e 60°C, tal como descrito porJohnson T. A. et coll. (J. Am. Chem. Soe. (2002), 124, 11689-11698).
O produto de fórmula geral H pode ser preparado seja por rea-ção de G com o ácido metacloroperbenzóico em solventes, tais como umamistura diclorometano metanol (90: 10; v/v) ou o dicloro-1,2-etano a tempe-raturas compreendidas entre 0°C e 60°C, tal como descrito por Jeong, I. H.et coll. (Buli Korean Chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826).
Ou por reação de F com P (esquema geral 1B) em presença dehidreto de sódio no tetrahidrofurano ou a Ν,Ν-dimetil formamida a uma tem-peratura compreendida entre 0°C e 60°C, tal como descrito para a prepara-ção do composto G.
Os produtos de fórmula geral I e L podem ser preparados porreação H com o amoníaco em solução na água e/ou no dioxano ou com umaamina (RNH2) em solução no dioxano do tubo chumbado no microondas ouaquecendo-se a temperaturas compreendidas entre 40°C e 150°C, tal comodescrito por Font, D. etcoll. (Synthesis (2002), (13), 1833-1842).
Os produtos de fórmula J podem ser preparados a partir de I porreação com um brometo de arila ou de heteroarila (R2-Br) em presença deum catalisador à base de paládio, tal como o acetato de paládio e de um Ii-gante, tal como o Xantfos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenil fosfina)xanteno), em umsolvente tal como o tolueno, o dioxano ou o terc-butanol, como, por exemplo,nas condições descritas por BUCHWALD, S. L. et coll (J. Org. Chem. 2001,66 (8), 2560-2565).
Os produtos de fórmula geral K podem ser obtidos por reação deI com um isocianato (R4-N=C=O), aplicando-se os métodos usuais conheci-dos do técnico.
Esquema geral 1B:No esquema geral IB:
Os intermediários H para os quais η = 2 podem ser preparados,tais como descritos no esquema geral 1A, e os intermediários H para os η =O podem ser preparados tais como descritos no esquema geral 1B.
O produto M pode ser obtido por tratamento do álcool B com o3,4-dihidro-2H-pirano no diclorometano em presença de ácido para-toluenosulfônico a uma temperatura de 20°C, tal como descrito por Greene T. W. etcoll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, se-gunda edição).
O produto N pode ser preparado por oxidação do sulfeto, se-guindo as condições descritas para o produto H.
O produto O pode ser preparado por desproteção do produto Ntal como descrito por Greene T. W. et coll. (protective Groups in organicchemistry, John Wiley & sons 1991, segunda edição).
O produto P pode ser preparado por halogenação do álcool O,tal como descrito na preparação do produto C.Esquema geral 2:
<formula>formula see original document page 25</formula>No esquema geral 2:
R1 representa alquila ou arila, tal como definido em R3.
O produto R pode ser preparado por bromação do produto Q empresença de N-bromo-succinimida em um solvente, tal como o tetracloretode carbono, conforme descrito por Brown, D. J. et coll. (Aust J chem (1974),2251).
O produto S pode ser preparado a partir dos produtos R e F, talcomo descrito na preparação do produto G.
O produto T pode ser preparado a partir de S por reação comum carbamato (NH2COOr') em presença de um catalisador à base de palá-dio tal como descrito na preparação J.
O produto U pode ser preparado seja por reação do carbamato Tcom uma amina em um solvente, tal como a N-metil pirrolidinona ou o tolue-no a uma temperatura compreendida entre 50°C e a temperatura de refluxodo solvente ou em microondas, tal como descrito por Manov-Yuvenskii V. I etcoll. (Zn. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327), seja a partir de S por rea-ção com uma uréia (NH2CONR4R5) em presença de um catalisador à basede paládio, tal como descrito na preparação de J.
O produto J pode ser preparado a partir de S por reação comuma amina (R2-NH2) em presença de um catalisador à base de paládio, talcomo o acetato de paládio e de um ligante, tal como o Xantfos em um sol-vente. tal como o tolueno, o dioxano e o terc-butanol como, por exemplo, nascondições descritas por BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66(8), 2560-2565).Esquema Geral 3:
<formula>formula see original document page 27</formula>
No esquema geral 3:
R' representa alquila ou arila, tal como definido em R3.
O álcool W pode ser preparado por redução do éster V com umagente de redução tal como o boro-hidreto de sódio em um solvente tal co-mo o etanol a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperaturade refluxo do solvente como descrito para Zanka, A et coll. (Synlett (1999),(10), 1636-1638).
O produto X é preparado por cloração do álcool W tal conformedescrito na preparação de C.
O produto Y pode ser preparado a partir dos produtos F e X, uti-lizando-se as condições descritas para a preparação de G.
O produto Z pode ser preparado a partir do produto y e do car-bamato (NH2COOR') utilizando-se as condições descritas para a preparaçãode J.
O produto AA pode ser preparado seja por reação do produto Zcom uma amina (NHR4R5) conforme as condições descritas para o produtoU, ou por reação do produto Y com uma uréia (NH2CONR4R5) conforme ascondições descritas para o produto J.
O produto AB pode ser preparado a partir do produto Y e da a-mina (NH2R2) conforme nas condições descritas para a preparação do pro-duto J.
O produto AC pode ser preparado a partir do produto Y e da a-mida (NH2COR3) em presença de um catalisador de cobre, conforme des-crito por BUCHWALD, S. L. et. coll. (J. Am. Chem. Soe. (2001), 123, 7727-7729).
Nessas preparações dos produtos de fórmula (I), de acordo coma presente invenção, os produtos de partida, os intermediários e os produtosde fórmula (I), que podem estar sob a forma protegida, podem ser submeti-dos, se necessário ou se desejado, a uma ou várias das reações de trans-formações seguintes, em uma ordem qualquer:
a) uma reação de esterificação de função ácida,
b) uma reação de saponificação de função éster em função áci-da,
c) uma reação de oxidação de grupamento alquil tio em sulfóxidoou sulfona correspondente,
d) uma reação de transformação de função cetona em funçãooxima,
e) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificadoem função álcool,
f) uma reação de transformação de função alcóxi em função hi-droxila ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;
g) uma reação de oxidação de função álcool em função aldeído,ácido ou cetona;
h) uma reação de transformação de radical nitrila em tetrazolila;
i) uma reação de redução dos compostos nitrados em compos-tos aminados;
j) uma reação de eliminação dos grupamentos protetores quepodem portar as funções reagentes protegidas;
k) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicoou por uma base para se obter o sal correspondente;
I) uma reação de desdobramento das formas racêmicas em pro-dutos desdobrados,
esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sob todas as formasisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras.
Pode-se notar que essas reações de transformação de substitu-intes em outros substituintes podem também ser efetuadas sobre os produ-tos de partida, assim como sobre os intermediários, tais como definidos aci-ma antes de prosseguir a síntese segundo as reações indicadas no proces-so descrito acima.
Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário protegergrupos funcionais reagentes, tais como, por exemplo, grupamentos hidróxi,acila, carbóxi livres ou ainda amino e monoalquil-amino e imino, tio, ... quepodem, portanto, ser protegidos pelos grupamentos protetores apropriados.
Podem-se utilizar grupos protetores convencionais em acordocom as práticas usuais padrão como aqueles descritos, por exemplo, por T.W. Greene and P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons, 1991.
A lista seguinte, não exaustiva, de exemplos de proteção de fun-ções reagentes pode ser citada:
- os grupamentos hidroxilas podem ser protegidos por exemplopelos radicais alquila, tais como terc-butila, trimetil-silila, terc-butil dimetil sili-la, metóxi metila, tetrahidro-piranila, benzila ou acetila,
- os grupamentos amino podem ser protegidos, por exemplo,pelos radicais acetila, tritila, benzila, terc-butóxi carbonila, benzil óxi carboni-la, ftalimido ou outros radicais conhecidos na química dos peptídeos;
- os grupamentos acilas, tal como o grupamento formila podemser protegidos, por exemplo, sob a forma de cetais ou tiocetais cíclicos ounão-cíclicos, tais como o dimetil ou o dietil cetal ou o etileno dióxi cetal, ou odietil tiocetal ou etileno ditiocetal,
- as funções ácidas dos produtos descritos acima podem ser, sedesejado, amidificados por uma amina primária ou secundária, por exemplo,cloreto de metileno em presença por exemplo de cloridrato de 1-etil-3-(dimetil-amino propil) carbodiimida à temperatura ambiente:
- as funções ácidas podem ser protegidas, por exemplo, sob aforma de ésteres formados com os ésteres facilmente cliváveis, tais como osésteres benzílicos ou terc-butílicos ou ésteres conhecidos na química dospeptídeos.
Essas reações a) a k) indicadas acima podem ser realizadas,por exemplo, conforme indicado a seguir.
a) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto, sobre as eventuais funções carbóxi, de reações de esterificação quepodem ser realizadas segundo os métodos usuais conhecidos do técnico.
b) As eventuais transformações de funções éster em função áci-da dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, realizadas nascondições usuais conhecidas do técnico notadamente por hidrólise ácida oualcalina, por exemplo pela soda ou pela potassa em meio alcoólico, tal co-mo, por exemplo, no metanol ou ainda pelo ácido clorídrico ou sulfurico.
c) Os eventuais grupamentos alquil tio dos produtos descritosacima, nos quais o radical alquila é eventualmente substituído por um ouvários átomos de halogênio, notadamente de flúor, podem ser, se desejado,transformados nas funções sulfóxido ou sulfona correspondentes nas condi-ções usuais conhecidas do técnico, tais como, por exemplo, pelos perácidoscomo, por exemplo, o ácido peracético ou o ácido metacloroperbenzóico ouainda pelo ozônio, pelo oxono, o periodato de sódio em um solvente, talcomo, por exemplo, o cloreto de metileno ou o dioxano à temperatura ambi-ente.
A obtenção da função sulfóxido pode ser favorecida por umamistura equimolar do produto, contendo um grupamento alquil tio e do rea-gente, tal como notadamente um perácido.A obtenção da função sulfona pode ser favorecida por uma mis-tura do produto contendo um grupamento alquil tio com excesso do reagen-te, tal como notadamente um perácido.
d) A reação de transformação de uma função cetona em oximapode ser realizada nas condições usuais conhecidas do técnico, tal comonotadamente uma ação em presença de uma hidroxil amina eventualmenteO-substituída em um álcool tal como, por exemplo o etanol, à temperaturaambiente ou aquecendo.
e) As eventuais funções carbóxi livre ou esterificado dos produ-tos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas em função álcoolpelos métodos conhecidos do técnico: as eventuais funções carbóxi esterifi-cado podem ser, se desejado, reduzidas em função álcool pelo métodos co-nhecidos do técnico e notadamente pelo hidreto de lítio e de alumínio em umsolvente, tal como, por exemplo, o tetrahidrofurano ou ainda o dioxano ou oéteretílico.
As eventuais funções carbóxi livre do produtos descritos acimapodem ser, se desejado, reduzidas em função álcool, notadamente pelo hi-dreto de boro.
f) As eventuais funções alcóxi, tais como notadamente metóxidos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas emfunção hidroxila nas condições usuais conhecidas do técnico, por exemplopor tribrometo de boro em um solvente, tal como, por exemplo o cloreto demetileno, por bromidrato ou cloridrato de piridina ou ainda pelo ácido bromí-drico ou clorídrico na água ou do ácido triflúor acético ao refluxo.
g) As eventuais funções álcool dos produtos descritos acima po-dem ser, se desejado, transformadas em função aldeído ou ácido por oxida-ção nas condições usuais conhecidas do técnico, tais como, por exemplo,por ação do óxido de manganês para serem obtidos os aldeídos ou do rea-gente de Jones para aceder aos ácidos.
h) As eventuais funções nitrila dos produtos descritos acima po-dem ser, se desejado, transformadas em tetrazolila nas condições usuaisconhecidas do técnico, tais como, por exemplo por ciclo adição de um azide-to metálico, tal como, por exemplo o azideto de sódio ou um azideto de trial-quil estanho sobre a função nitrila, assim como indicado no método descritono artigo referenciado conforme a seguir:
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & Coll.
Pode-se notar que a reação da transformação de um carbamatoem uréia e notadamente de um carbamato de sulfonila em sulfonil uréia po-de ser realizada por exemplo ao refluxo de um solvente como, por exemplo,o tolueno em presença da amina adequada.
Naturalmente que as reações descritas acima podem ser feitasconforme indicado ou ainda, se for o caso, segundo outros métodos usuaisconhecidos do técnico.
i) A eliminação de grupamentos protetores, tais como, por e-xemplo, aqueles indicados acima pode ser feita nas condições usuais co-nhecidas do técnico notadamente por uma hidrólise ácida feita com um áci-do, tal como o ácido clorídrico, benzeno sulfônico ou para-tolueno sulfônico,fórmico ou triflúor acético ou ainda por uma hidrogenação catalítica.
O grupamento ftalimido pode ser eliminado pela hidrazina.Encontrar-se-á uma lista de diferentes grupamentos protetoresutilizáveis, por exemplo, na patente BF 2 499 995.
j) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto de reações de salificação, por exemplo, por um ácido mineral ou or-gânico ou por uma base mineral ou orgânica, segundo os métodos usuaisconhecidos do técnico.
k) As eventuais formas opticamente ativas dos produtos descri-tos acima podem ser preparadas por desdobramento dos racêmicos, segun-do os métodos usuais conhecidos do técnico.
As eventuais funções reagentes que são eventualmente protegi-das são notadamente as funções hidróxi ou amino. São utilizados, para pro-teger essas funções, grupamentos protetores usuais. Podem-se citar, porexemplos, os seguintes grupamentos protetores do radical amino: terc-butila,terc-amila, tricloroacetila, cloroacetila, benzidrila, tritila, formila, benzilóxi car-bonila.Como grupamento protetor do radical hidróxi, podem-se citar osradicais, tais como formila, cloroacetila, tetrahidropiranila, trimetil silila, terc-butil dimetil silila.
Naturalmente que a lista acima não é limitativa e que outros gru-pamentos protetores, por exemplo conhecidos na química dos peptídeospodem ser utilizados. Uma lista desses grupamentos protetores se acha, porexemplo, na patente francesa BF 2.499.995, cujo conteúdo é incorporado,no caso, por referência.
As reações eventuais de eliminação dos grupamentos protetoressão feitas conforme indicado nessa patente BF 2.499.995. O modo preferidode eliminação é a hidrólise ácida com o auxílio dos ácidos escolhidos dentreos ácidos clorídrico, benzeno sulfônico ou para tolueno sulfônico, fórmico outriflúor acético. Prefere-se o ácido clorídrico.
A reação eventual de hidrólise do grupamento >C=NH em gru-pamento cetona é também feita, de preferência, com o auxílio de um ácido,tal como o ácido clorídrico aquoso, por exemplo ao refluxo.
Um exemplo de eliminação do grupamento terc-butil dimetil sililapor meio do ácido clorídrico é dado a seguir nos exemplos.
- A esterificação eventual de um radical OH livre é feita em con-dições clássicas. Pode-se utilizar, por exemplo, um ácido ou um derivadofuncional, por exemplo, um anidrido, tal como o anidrido acético em presen-ça de uma base tal como a piridina.
A esterificação ou a salificação eventual de um grupamentoCOOH é feita nas condições clássicas conhecidas do técnico.
A amidificação eventual de um radical COOH é feita em condi-ções clássicas. Pode-se utilizar uma amina primária ou secundária sobre umderivado funcional do ácido, por exemplo, um anidrido simétrico ou misto.
Os produtos de partida utilizados para preparar os produtos defórmula (I), de acordo com a presente invenção, podem ser conhecidos edisponíveis no comércio ou podem ser preparados segundo métodos conhe-cidos do técnico.
Os produtos objeto da presente invenção são dotados de propri-edades farmacológicas interessantes: constatou-se que possuíam notada-mente propriedades inibidoras de proteínas quinases.
Dentre essas proteínas quinases, cita-se notadamente IGF1R.
Testes dados na parte experimental a seguir ilustram a atividadeinibidora de produtos da presente invenção face a essas proteínas quinases.
Essas propriedades tornam, portanto, os produtos de fórmula (I)da presente invenção utilizáveis como medicamentos para o tratamento detumores malignos.
Os produtos de fórmula (I) podem também ser utilizados no do-mínio veterinário.
A invenção tem, portanto, por objetivo a aplicação, a título demedicamentos, dos produtos de fórmula geral (I), farmaceuticamente aceitá-veis.
A invenção tem particularmente por objetivo a aplicação, a títulode medicamentos, dos produtos cujos nomes são os seguintes:
o 1-({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o N-[4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolilidin-1 -il]metil}piridin-2-il}piperidina-1 -carboxamida
o 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il}benzamida
o 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metil uréia
o 1({2-[2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}benzamida
o 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-6-flúor-3-metil benzamida
o 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N,N-dimetil benzamida
o 1 -[(2-{[1 R)-2-hidróxi-1 -metil etil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 3-{4-[(5)5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazo-lidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
o 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
o 5,5-dimetiI-1 -{[2-(piridin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(tri-fluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
o 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(triflorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionaesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
Os produtos podem ser administrados por via parenteral, bucal,perlingual, retal ou tópica.
A invenção tem também por objeto as composições farmacêuti-cas, caracterizadas pelo fato de conterem, a título de princípio ativo, pelomenos um dos medicamentos de fórmula geral (I).
Essas composições podem ser apresentadas sob a forma desoluções ou de suspensões injetáveis de comprimidos, de comprimidos re-vestidos, de cápsulas, de xaropes, de supositórios, de cremes, de pomadase de loções. Essas formas farmacêuticas são preparadas segundo métodosusuais. O princípio ativo pode ser incorporado a excipientes habitualmenteempregados nessas composições, tais como os veículos aquosos ou não, otalco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a man-teiga de cacau, os corpos graxos de origem animal ou vegetal, os derivadosparafínicos, os glicóis, os diversos agentes umedecedores, dispersantes ouemulsionantes, os conservantes.
A dose usual, variável segundo o indivíduo tratado e a afecçãoem causa, pode ser, por exemplo, de 10 mg a 500 mg por dia no homem,por via oral.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tais como definidos acima ou de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medicamen-tos destinados a inibir a atividade de proteínas quinases e notadamente deuma proteína quinase.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) na qual a proteína quinase é uma proteínatirosina quinase.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I), na qual a proteína quinase é escolhida noseguinte grupo: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FG-FR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR1 tie2, VEGFR, AKT, Raf.
A presente invenção refere-se assim particularmente à utilizaçãode produtos de fórmula (I), tal como definida acima ou de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual a proteínaquinase é IGF1R.
A presente invenção refere-se também a utilização de produtosde fórmula (I) tal como definida acima, ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I), na qual a proteína quinase está em umacultura celular e também essa utilização em um mamífero.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento des-tinado a prevenir ou tratar uma doença caracterizada pela disfunção da ativi-dade de uma proteína quinase e notadamente essa doença em um mamífe-ro.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento des-tinado a prevenir ou tratar uma doença pertencente ao seguinte grupo: dis-túrbios da proliferação de vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos, distúrbiosda proliferação de células mesangiais, distúrbios metabólicos, alergias, as-ma, trombose, doenças do sistema nervoso, retinopatias, psoríase, artritereumatóide, diabetes, degeneração muscular, doenças em oncologia, cânce-res.
A presente invenção refere-se assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento des-tinado a tratar doenças em oncologia.
A presente invenção refere-se particularmente à utilização deprodutos de fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceutica-mente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de ummedicamento destinado a tratar cânceres.
Dentre esses cânceres, a presente invenção se interessa parti-cularmente pelo tratamento dos tumores sólidos e pelo tratamento de cânce-res resistentes aos agentes citotóxicos.
Dentre esses cânceres, a presente invenção refere-se particu-larmente ao tratamento do câncer de mama, do estômago, do cólon, dospulmões, dos ovários, do útero, do cérebro, do rim, da laringe, do sistemalinfático, da tireóide, do trato uro-genital, do trato que incluí vesícula e prósta-ta, do câncer dos ossos, do pâncreas, os melanomas.
A presente invenção se interessa ainda mais particularmentepelo tratamento do câncer de mama, do cólon e dos pulmões.
A presente invenção se também à utilização de produtos de fór-mula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento des-tinado à quimioterapia de cânceres.
A título de medicamentos, de acordo com a presente invenção,destinados a quimioterapia de cânceres, os produtos de fórmula (I) segundoa presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em associação comquimioterapia ou radioterapia ou alternativamente em associação com outrosagentes terapêuticos.
A presente invenção refere-se assim notadamente às composi-ções farmacêuticas, tais como definidas acima, contendo, além disso, princí-pios ativos de oütros medicamentos de quimioterapia contra o câncer.
Esses agentes terapêuticos podem ser agentes antitumorais uti-lizados comumente.
Como exemplos de inibidores conhecidos de proteínas quinases,podem ser citados notadamente a butirolactona, o flavopiridol, a 2-(2-hidróxietil-amino)-6-benzil-amino-9-metil purina, a olomucina, o Glivec, assim comoa Iressa.
Os produtos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção,podem assim também ser vantajosamente utilizados em combinação comagentes antiproliferativos: a título de exemplos desses agentes antiprolifera-tivos, mas sem todavia se limitar a essa lista, podem ser citados os inibido-res de aromatase, os antiestrogênios, os inibidores de topoisomerase I, osinibidores de topoisomerase II, os agentes ativos sobre os microtúbulos, osagentes de alquilação, os inibidores de histona desacetilase, os inibidores defarnesil transferase, os inibidores de COX-2, os inibidores de MMP, os inibi-dores de mTOR, os antimetabólitos antineoplásicos, os compostos da pla-tina, os compostos que fazem diminuir a atividade das proteínas quinases etambém os compostos antiangiogênicos, os agonistas da gonadorelina, osantiandrógenos, as bengamidas, os biofofonatos e o trastuzumab.
Podem-se citar assim, a título de exemplos, agentes antimicro-túbulos, como os taxóides, vinka-alcalóides, agentes de alquilação, tais co-mo ciclofosfamida, agentes DNA-intercalante com o cis-platina, agentes inte-rativos sobre topoisomerase, como a comptotecina, e derivados, as antraci-clinas, como a adriamicina, antimetabólitos, como a 5-flúor uracila e deriva-dos e análogos.
A presente invenção refere-se, portanto aos produtos de fórmula(I) como inibidores de proteínas quinases, esses produtos de fórmula (I) es-tando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras ediastereo-isômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais eorgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I), assim como seus pró-fármacos.
A presente invenção refere-se particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima, como inibidores de IGF1R.
A presente invenção refere-se mais particularmente aos produ-tos de fórmula (I), tais como definidos acima, como inibidores de IGF1R.
Os espectros de RMN 1H são registrados sobre espectrômetrosBRUKER a 400 MHz (AVANCE DRX-400) ou a 300 MHz (BRUKER AVAN-CE DPX-300). Os deslocamentos químicos são dados em ppm (δ em ppm) -no solvente dimetil sulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado em 2,50 ppm àtemperatura de 303K.
Os espectros de massa foram realizados, seja em eletropulveri-zação (ES) sobre o aparelho Q-Tof-2 (Micromassa), ZQ (Micromassa) eQuattro Premier (Micromassa), seja em impacto eletrônico (IE); 70eV; apare-lho Micromassa GCTof Premier, seja em ionização química (IC); gás reagen-te amoníaco, aparelho Micromassa GCTof.
A LCMS é realizada sobre coluna Hypersil Gold C18 3 χ 50 mmde diâmetro partículas: 3 μιτι
Condições iniciais:
Solvente A: água a 0,05 % TFA 95%
Solvente B: a acetonitrila a 0,5% TFA 5%
Vazão 0,9 mL Pressão à t0: 145b volume injetado: 5 μl
GRADIENTE em 7 mn
Tempo %A %B
0 95 5
5 5 9539
Tempo %A %B5,5 5 956,5 95 57 95 5
Detector U.V. DAD: 200< λ<400 nm, a massa é medida por ele-tropulverização (ES+) sobre aparelho Q-Tof-2 (Micromassa)
Os exemplos cuja preparação se segue ilustram a presente in-venção sem todavia limitá-la.
EXEMPLO 1: 1-({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tió]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 40</formula>
Estágio e: 1 -({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 0,8 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no está-gio d) abaixo, de 80 cm3 de tolueno e de 0,45 g de 2,5-dicloroanilina, sobatmosfera inerte de argônio a uma temperatura próxima de 20°C, são acres-centados 0,17 g de acetato de paládio, 0,48 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino)Xanteno e 2,4 g de carbonato de césio. O meio reacional é aquecidoao refluxo durante 18 horas. Após resfriamento, o meio reacional é concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografiainstantânea (Si02, diclorometano como purificador). As frações contendo oproduto são concentradas sob pressão reduzida. São obtidos assim 0,46 gde 1-({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorome-til)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,92(d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,03 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz1 1H); 7,13 (s amplo, 1H);7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H);8,15 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,36 (d, J = 2,5 Hz1 1H); 8,46 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 555 [M+H]+ pico de base
Estágio d): 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuo-rometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 5 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) abaixo em 220 mL de THFanidro, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura próxima de 20°C,são acrescentados 0,9 g de hidreto de sódio, a agitação é mantida a essatemperatura durante 30 minutos é acrescentada uma solução de 3 g de 2-cloro-4-(clorometil) piridina obtida no estágio b) abaixo em 10 mL de THFanidro. O meio reacional é aquecido a 60°C durante 48 horas. O meio rea-cional é derramado sobre gelo, depois extraído ao acetato de etila. A faseorgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob vá-cuo, depois purificada por cromatografia sobre sílica 40-60 μιη (purificadoresdiclorometano/acetato de etila 97/03 em volumes). As frações contendo noproduto são acrescentadas sob pressão reduzida. Obtém-se assim 1,7 g de1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil} imidazo-lidina-2,4-diona sob a forma de um pó branco, cujas características são asseguintes:
PF 111°C
Espectro de massa (ES): m/z = 447 MNH4+; m/z = 430 [M+H]+
pico de base.
Estágio c): 5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 4 g de isocianato de (4-(trifuorometil)tio-fenilaem 40 mL de tolueno, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperaturapróxima de 20°C, são acrescentados 5,12 mL de trietil amina e 2,8 g de clo-ridrato de éster metílico do ácido α-amino isobutírico. A mistura assim obtidaé levada ao refluxo durante 24 horas, depois resfriada à temperatura ambi-ente. A mistura reacional é concentrada a seco sob pressão reduzida, o re-síduo obtido é retomado pelo éter etílico e filtrado. O sólido assim obtido éretomado pelo diclorometano, depois lavado com água para dar 2,76 g de5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 1,44 (s, 6H); 7,62 (d amplo, J =8,5 Hz, 2H); 7,85 (d amplo, J = 8,5 Hz, 2H); 8,72 (mf, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 322 MNH4+
Estágio b): 2-cloro-4-(clorometil) piridina
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de 11,3 g de (2-cloropiridin-4-il)metanol obtida noestágio a) abaixo em 20 ml de diclorometano são acrescentados 6,896 mLde cloreto de tionila, depois 2,1 mL de dimetil formamida, a mistura reacionalé agitada durante 3 horas, depois 50 mL de água são acrescentados gota agota. A solução é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentradasob vácuo para dar 12,8 g (100%) de produto sob a forma de um líquido âm-bar utilizado tal qual, sem outra purificação.
RfCCM sílica = 0,44 (purificador diclorometano)Estágio a): 2-cloro-4-(clorometil)metanol
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de 14,85 g de éster etílico de ácido 2-cloroiso-nicotínico em 300 mL de etanol são acrescentados, sob argônio, 9,08 g deboro-hidreto de sódio por pequenas partes a 40°C durante 45 minutos. Apósadição, a mistura reacional é agitada durante 15 minutos, depois a tempera-tura é elevada gradualmente até o refluxo que é mantido durante 4 horas.
Após retorno à temperatura ambiente, 50 mL de uma solução saturada decloreto de amônio são acrescentados e os solventes evaporados sob pres-são reduzida. O resíduo é retomado em 200 mL de água e extraído com 3vezes 100 mL de acetato de etila, a fase orgânica é lavada com duas vezes100 mL de solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato desódio e filtrada. Após evaporação sob pressão reduzida, o produto é obtidosob a forma de sólido branco 11,4 g.
RfCCM sílica = 0,38 (purificador diclorometano/metanol 90/10)EXEMPLO 2: N-[4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolilidin-1 -il]metil}piridin-2-il}piperidina-1 -carboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
O produto é preparado, seguindo o modo operacional descritono exemplo 1 a partir de 0,4 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtido no estágio d) do e-xemplo 1 e de 0,18 g da 1-piperidina carboxamida ao invés de 2,5-dicloro-anilina utilizado no exemplo 1. Após purificação por cromatografia "flash-pack" (Si02, diclorometano/metanol 98/02 em volumes como purificadores),são obtidos 0,21 do N-[4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolilidin-1 -il]metil}piridin-2-il}piperidina-1 -carboxamida, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,39 a 1,60 (m, 6H); 1,41 (s,6H); 3,42 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,0 e 5,5 Hz1 1H); 7,67 (d, J =8,5 Hz, 2H); 7,82 (s amplo, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,16 (d, J = 5,5 Hz,1H); 9,05 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 522 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 3: 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-climetil-2,4-clioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il}benzamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 0,7 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dime-til-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio d) do exemplo 1, de 70 cm3 de dioxano e de 0,63 g de 3,4-diclorobenzamida,sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura próxima de 20°C, sãoacrescentados 0,16 de iodeto de cobre, 0,11 g de bis-metil ciclohexano dia-mina e 0,665 g de carbonato de potássio. O meio reacional é aquecido aorefluxo durante 18. Após resfriamento, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia instantâ-nea (Si02, diclorometano/acetato de etila 95/05 em volumes como purifica-dor). As frações contidas no produto são concentrados sob pressão reduzi-da. Obtém-se assim 0,49 g de 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il}benzamida, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,69 (s, 2H); 7,25(dd, J = 1,5 e 5,5 Hz1 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H);7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,98 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); 8,21 (s amplo, 1H);8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 11,05 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 583 [M+H]+ pico de base
EXEMPLO 4: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metil uréia<formula>formula see original document page 45</formula>
Estágio c): 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfo-nil]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-metil uréia
A uma solução de 0,69 de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, obtida no estágio b)acima em 20 mL de dioxano são acrescentados, sucessivamente sob argô-nio, 0,166 g de metil uréia, 1,85 g de carbonato de césio, 0,104 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno e 0,33 g de acetato de paládio. A mis-tura reacional é aquecida ao refluxo durante 2 horas e 30 minutos depoisconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografiasobre coluna de sílica, purificando por uma mistura de ciclohexano e de ace-tato de etila (20/80 em volumes) para dar 0,11 de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-di-oxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-metiluréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,44 (s, 6H); 2,73 (d, J = 5,015 Hz, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,97 (dd, J = 2,0 e 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s amplo, 1H);8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,17 (q amplo, J = 5,0 Hz,1H); 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 9,18 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 500 [M+H]+ pico de base
Estágio b): 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuoro-metil)sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de 5 g de 3-(4-triflúor metano-sulfonil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio a) abaixo em 180 mL detetrahidrofurano são acrescentados, sucessivamente sob argônio, 0,88 g dehidreto de sódio a 60% e 3,61 g de 2-cloro-4-clorometil-piridina. A solução éaquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura reacional resfriada é derra-mada sobre água destilada, depois extraída ao acetato de etila, secada so-bre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo é puri-ficado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se por uma mis-tura de ciclohexano e de acetato de etila (70/30 em volumes) para dar 2,29 gde 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(4-[(trifuorometil)tio]fenil} imi-dazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,44 (s, 6H); 4,68 (s, 2H); 7,49(d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,42 (s amplo, 1H); 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,31(d, J = 9,0 Hz1 2H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 462 [M+H]+ pico de baseEstágio a): 5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil) sulfonil]fenil} imidazoli-dina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução 9,56 mL de disfogênio no tolueno são acrescen-tados, sucessivamente sob argônio e a -20°C, 2,4 g de negro animal (negro3S), depois 16,2 g de 4-triflúor-sulfonil anilina em 150 mL de tolueno seguidopor 200 ml de tolueno. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 2horas, depois resfriada à temperatura ambiente. 13,26 g de éster metílico de2,2-metila glicina em 150 mL de tolueno são em seguida acrescentados se-guidos por 50,55 mL de trietil amina. A mistura reacional é aquecida ao re-fluxo durante 15 horas, resfriada à temperatura ambiente, depois filtrada. Afase orgânica é lavada sucessivamente com água e com uma solução satu-rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado no éter dietílico, e osólido formado filtrado e secado para dar 14,5 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,44 (s, 6H); 7,99 (d, J = 9,0Hz, 2H); 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,81 (s amplo, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 337 [M+H]+ pico de baseEXEMPLO 5: 1({2-[2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de 42,9 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiod) do exemplo 1 e de 19,2 mg de 2,5-difluoroanilina em 5 mL de dioxano,sob atmosfera inerte de argônio, são acrescentados 2,2 mg de acetato depaládio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno e 123 mg decarbonato de césio. O meio reacional é aquecido a 120°C durante 12 horas,resfriada à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória HPLC (coluna C18fase inversa, purificação com um gradiente água/acetonitrila contendo 0,1%de ácido triflúor acético). Após evaporação sob pressão reduzida dos solven-tes são obtidos 26,4 mg de 1({2-[2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas característi-cas são as seguintes:
LCMS: m/z = 523,27 [M+H]+; RT: 1,95 min
EXEMPLO 6: 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}benzamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de 42,9 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiod) do exemplo 1, e 28,2 mg de 3,5-diclorobenzamida em 5 ml de dioxano,sob atmosfera inerte de argônio, são acrescentados 2,2 mg de acetato depaládio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno e 123 mg decarbonato de césio. O meio reacional é aquecido a 120°C durante 12 horas,resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória HPLC (coluna C18fase inversa, purificação com um gradiente água/acetonitrila contendo 0,1%de ácido triflúor acético). Após evaporação sob pressão reduzida dos solven-tes, obtêm-se 22,6 mg de 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida, cujas carac-terísticas são as seguintes:
LCMS: TR = 2,40 min m/z = 583,30 [M+H]+
EXEMPLO 7: 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-6-flúor-3-metil benzamida<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 42,9 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiod) do exemplo 1, e de 27,9 mg de 2-cloro-6-flúor-3-metil-benzamida em 5 ml_de dioxano, sob atmosfera inerte de argônio, são acrescentados 2,2 mg deacetato de paládio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno e123 mg de carbonato de césio. O meio reacional é aquecido a 120°C duran-te 12 horas, resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória HPLC(coluna C18 fase inversa, purificação com um gradiente água/acetonitrilacontendo 0,1% de ácido triflúor acético). Após evaporação sob pressão re-duzida dos solventes são obtidos 18,2 mg de 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-6-flúor-3-metil benzamida, cujas características são as seguintes:
LCMS: m/z = 581,31 [M+H]+; RT: 2,28 minEXEMPLO 8: 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N,N-dimetil benzamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 42,9 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiod) do exemplo 1, e de 24,4 mg de 3-amino-N,N-dimetil-benzamida em 5 mLde dioxano, sob atmosfera inerte de argônio, são acrescentados 2,2 mg deacetato de paládio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno e123 mg de carbonato de césio. O meio reacional é aquecido a 120°C duran-te 12 horas, resfriado à temperatura ambiente, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória HPLC(coluna C18 fase inversa, purificação com um gradiente água/acetonitrilacontendo 0,1% de ácido triflúor acético). Após evaporação sob pressão re-duzida dos solventes são obtidos 33,2 mg de 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}amino)-N,N-dimetilbenzamida, cujas características são as seguintes:
LCMS: m/z = 558,23 [M+H]+; RT: 1,46 min
EXEMPLO 9: 1 -[(2-{[1 R)-2-hidróxi-1 -metil etil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Estágio d): 1-[(2-{[1R)-2-hidróxi-1-metil etil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}irnidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 100 mg de 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil) pi-rimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona ob-tida no estágio c) abaixo e de 44,5 mg de (R) 2-amino-1-propanol em 2 ml dedioxano é derramada em um tubo e chumbada com um septum em teflon. Otubo é colocado em um forno microondas (Emrys Optimizer, Personal Che-mistry) e a solução é agitada a 120°C durante 1 hora. Após resfriamento àtemperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia preparatória HPLC (coluna C18 faseinversa, purificação com um gradiente água/acetonitrila contendo 0,1% deácido triflúor acético). Após liofilização da solução, um sólido branco é obtidoque é tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraídono acetato de etilâ. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro eevaporado para dar 49,7 mg de 1 -[(2-{[1 R)-2-hidróxi-1 -metil etil]amino}pirimi-din-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
8,05 (d, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,65 (t, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,93 (m,1H); 3,44 (m, 1H); 1,48 (s, 6H); 1,09 (s, 3H).
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: d = 8,32 (d, 2H); 8,22 (d, 1H);Espectro de massa (ES): m/z = 502 [M+H]+Estágio c): 5,5-dimetil-1 -{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de 4,90 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil) piri-midin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona obti-da no estágio b) abaixo em 80 mL de diclorometano são acrescentados16,37 g de ácido 3-cloroperbenzóico (a 70%). A mistura reacional é agitadadurante 16 horas à temperatura ambiente e 2,73 g de ácido 3-cloro-per-benzóico (a 70%)·são acrescentados e a mistura reacional aquecida a 40°Cdurante 2 horas. A solução é em seguida lavada duas vezes com uma solu-ção saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfa-to de sódio anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-sepor um gradiente de heptano e de acetato de etila para dar 4,30 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: d = 9,06 (d, 1H); 8,32 (d, 2H);8,03 (m, 3H); 4,89 (s, 2H); 3,43 (s, 3H); 1,51 (s, 6H).
Espectro de massa (ES): m/z = 508 [M+H]+Estágio b): 5,5-dimetil-1-{[2-(metil tio) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de 1,00 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) do exemplo 1 em 10 mL deΝ,Ν-dimetil formamida são acrescentados 0,087 g de hidreto de sódio a 0°C. Após agitação durante 10 minutos, 2,88 g de uma solução a 40% de 4-bromo metil-2-metil tio-pirimidina no hexano são acrescentados e a mistura éagitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente é em seguidaevaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC preparató-rio (coluna C18 fase inversa, purificação com um gradiente água/acetonitrila contendo 0,1% de ácido triflúor acético). Após liofilização das frações, ob-têm-se 1,12 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(metil tio) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluo-rometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguin-tes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 8,59 (d, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,65(d, 2H); 7,32 (d, 1H); 4,65 (s, 2H); 2,55-2,45 (s, 3H); 1,45 (s, 6H).
Espectro de massa (ES): m/z = 443 [M+H]+
Os exemplos 10 a 17, cujos nomes e cujas estruturas ao descri-tas a seguir, são preparados conforme indicado acima nos esquemas gerais:<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>EXEMPLO 10: 3-{4-[(5,5-dimetil-2)4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -N)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
<formula>formula see original document page 55</formula>
Estágio i): 3-{4-[(5,5-dimetii-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
A uma solução de 90 mg de 4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de fenilaobtida no estágio h) abaixo em 4 ml de tetrahidrofurano são acrescentados0,85 mL de uma solução a 2M de dimetil amina no tetrahidrofurano sob ar-gônio. A mistura reacional é agitada durante 15 horas à temperatura ambien-te e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometa-no e de metanol (98/2 em volumes) para dar 30 mg de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimid , 1 -dimetil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 2,90 (s, 6H); 4,57(s, 2H); 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz,2H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,25 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 483 [M+H]+
Estágio h): {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de fenilaA uma solução de 0,8 g de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiog) abaixo em 40 mL de tetrahidrofurano são acrescentados, sucessivamentea 0°C sob argônio, 0,257 mL de piridina e 0,34 mL de cloroformiato de fenila,depois a solução é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mis-tura reacional é retomada no acetato de etila, lavada sucessivamente comácido clorídrico concentrado, água, uma solução saturada de bicarbonato desódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato demagnésio. Após filtragem, a solução é concentrada sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-sepor uma mistura de acetato de etila e de ciclohexano (65/35 em volumes)para dar 0,68 g de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imi-dazolidin-1-il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de fenila, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,46 (s, 6H); 4,67 (s, 2H); 6,75(m, 3H); 7,02 a 7,50 (m, 3H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz,2H); 8,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,30 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 532 [M+H]+Estágio g): 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 0,49 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil) piri-midin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida noestágio f) abaixo em 2,2 mL de dioxano são acrescentados 2,2 mL de amo-níaco concentrado. A mistura reacional é aquecida no microondas a 120°Cdurante 1 hora, deixada à temperatura ambiente durante 15 horas, depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato de etila ede ciclohexano (75/25 em volumes) para dar 0,31 g de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cu-jas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 4,41 (s, 2H); 6,59(s, 2H); 6,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz,2H); 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 411: [M] + pico de base; m/z =396: [M]+ -CH3; m/z = 303: [M]+ -C6H6N3; m/z = 109: [C5H6N3]+
Estágio f): 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 58</formula>
1,32 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio c) do exemplo 1, são acrescentados sob argônioa uma suspensão de 0,26 g de hidreto de sódio em 30 ml_ de dimetil forma-mida. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e meia acres-centa-se uma solução de 1,35 g de 4-(clorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidinaobtida no estágio e) abaixo em 5 ml de dimetil formamida. A mistura reacio-nal é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente, depois derramadasobre água destilada e extraída com o acetato de etila. A fase aquosa é la-vada sucessivamente com água, uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purifi-cando-se por uma mistura de acetato de etila e de ciclohexano (65/35 emvolumes) para dar 0,35 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il] me-til}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,49 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 4,88(s, 2H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz,1H); 9,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 475 [M+H]+; m/z = 473 [M-H] Estágio e): 4-(clorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidina<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 1,2 g de [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metanolobtido no estágio d) abaixo em 28 ml_ de diclorometano são acrescentadossucessivamente 2,28 mL de dimetil formamida e 0,56 mL de cloreto de tioni-la. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas,depois concentrada sob pressão reduzida para dar 1,3 g de 4-(clorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidina, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 3,42 (s, 3H); 4,95 (s, 2H); 7,99(d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H)
Espectro de massa (IE): m/z = 206: [M]+; m/z =191: [M]+ -CH3;m/z = 142: [M]+ -S02; m/z = 127: [M]+ -S02CH3 (pico de base)
Estágio d): [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metanol
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 2,66 g de 2-(metil sulfonil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il óxi) metiljpirimidina obtida no estágio c) abaixo em 244 mL de eta-nol são acrescentados 0,8 mL de ácido clorídrico concentrado. A misturareacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concen-trada sob pressão reduzida para dar 1,2 g de): [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metanol, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 3,40 (s, 3H); 4,68 (d, J = 5,5Hz, 2H); 5,87 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,02 (d, J = 5,5 Hz,1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 188: [M]+; m/z = 158: [M]+ -CH20;m/z = 124: [M]+ -S02; m/z = 109: [M]+ -S02CH3 (pico de base)
Estágio c): 2-(metil sulfonil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilóxi) metil]pirimidina
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de 2,63 g de 2-(metil tio)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il óxi) metil]pirimidina obtida no estágio b) abaixo em 79 mL de diclorome-tano e 8,8 mL de metanol são acrescentados 8,3 g de ácido meta-cloroper-benzóico. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 5horas. A fase orgânica é em seguida lavada sucessivamente com uma solu-ção saturada de bi-sulfito de sódio, uma solução saturada de bicarbonato desódio, uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O solvente é em seguida destilado sob pressão reduzidapara dar 3,02 g de 2-(metil sulfonil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il óxi) me-til]pirimidina, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,40 a 1,87 (m, 6H); 3,40 (s,3H); 3,49 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 4,80 (t, J = 3,0 Hz,1H); 4,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,05 (d, J = 5,5 Hz,1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 273 [M+H]+ (pico de base); m/z =189 [M+H]+ -C5H90 (pico de base)
Estágio b): 2-(metil tio)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il óxi) me·til]pirimidina
<formula>formula see original document page 60</formula>A uma solução de 3,4 g de [2-(metil tio) pirimidin-4-il]metanolobtido no estágio a) abaixo em 60 ml_ de diclorometano são acrescentados2,197 g de 3,4-dihidropirano e 0,414 g de ácido para-tolueno sulfônico. Amistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, depoislevada ao refluxo durante 1 hora e resfriada em um banho de gelo. A faseorgânica é em seguida lavada sucessivamente com uma solução saturadade bicarbonato de sódio, de água, uma solução saturada de cloreto de sódio,secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purifi-cando-se por uma mistura de acetato de etila e de ciclohexano (10/90 emvolumes) para dar 4,75 g de 2-(metil tio)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il óxi) me-til]pirimidina
Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 1,40 a 1,87 (m, 6H); 2,50 (s,oculto, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,51 (d, J = 15,0 Hz, 1H); 4,65 (d, J =15,0 Hz, 1H); 4,74 (t, J = 3,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 5,5, 1H); 8,61 (d, J = 5,5Hz, 1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 240; [M]+; m/z = 140: [M]+
-C5H902;
Espectro de massa (IC): m/z = 241 [M+H]+
Estágio a): [2-(metil tio) pirimidin-4-il]metanol
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 10 g de 4-formil-2-(metil tio) pirimidina em 200ml de metanol são acrescentados sob argônio, por partes, 4,9 g de boro-hidreto de sódio. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente du-rante 15 horas depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é reto-mado em diclorometano, lavado sucessivamente com água, uma soluçãosaturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo é triturado no éter di-isopro-pílico para dar 5,4 g de [2-(metil tio) pirimidin-4-il]metanol, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 2,49 (s, 3H); 4,49 (d, J = 5,5Hz, 2H); 5,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 5,5 Hz,1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 156: [M]+; m/z = 138: [M]+ -H20EXEMPLO 11: 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 0,13 g de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiog) do exemplo 10 em 10 mL de dioxano, são acrescentados sucessivamentesob argônio 0,1 g de 3-bromo piridina, 0,39 de carbonato de césio, 0,044 gde 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno (Xantfos) e 0,015 g de acetatode paládio. A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 15 horas, depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano, deacetonitrila e de metanol (98/1/1 em volumes) para dar 0,0264 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio] fe-nil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 7,00(d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 5,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,87 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 8,14 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 8,19 (d amplo, J =8,0 Hz, 1H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,92 (d amplo, J = 5,0 Hz, 1H); 9,80 (s,1H).Espectro de massa (ES): m/z = 489 [M+H]+; m/z = 487 [M-H]"EXEMPLO 12: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
<formula>formula see original document page 63</formula>
Estágio c): 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfo-nil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréia
A uma solução de 0,12 g de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(tri-fluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato defenila obtido no estágio b) abaixo em 4 mL de tetrahidrofurano são acrescen-tados 1,06 mL de uma solução a 2Μ de dimetil amina no tetrahidrofurano. Amistura reacional é agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 3horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclo-rometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 0,06 g de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil] piri-midin-2-il}-1,1 -dimetil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,48 (s, 6H); 2,89 (s, 6H); 4,59(s, 2H); 7,11 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz,2H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,27 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 515 [M+H]+;
m/z = 513 [M-H]-
Estágio b): {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(4-[(trifuorometil) sul-fonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il]carbamato de fenila<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de 0,8 de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida noestágio a) abaixo em 40 mL de tetrahidrofurano são acrescentados sucessi-vamente a O0C sob argônio 0,184 mL de piridina e 0,23 de cloroformiato defenila, depois a solução é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente.A mistura reacional é retomada no acetato de etila e lavada sucessivamentecom o ácido clorídrico concentrado, água, uma solução saturada de bicarbo-nato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e secada sobresulfato de magnésio. Após filtragem, a solução é concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia sobre coluna de sílica puri-ficando-se por uma mistura de acetato de etila e de ciclohexano (65/35 emvolumes) para dar 0,68 g de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(4-[(trifuorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1-il)metil]pirimidin-2-il]carbamato de fenila, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 4,55 (s, 2H); 7,01(d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,28 (t parcialmente oculto, J =7,5 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 563 [M+H]+
Estágio a): 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(tri-fluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de 0,91 g de 1-(2-metano sulfonil-pirimidin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-3-(4-trifluorometil sulfonil-fenil)-imidazolidina-2,4-diona obti-da no estágio c) do exemplo 9 em 5 ml de dioxano são acrescentados 5 mlde amoníaco concentrado. A mistura reacional é aquecida no microondas a120°C durante uma hora, deixada à temperatura ambiente durante 15 horas,depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e de ciclohexano (70/30 em volumes) para dar 0,54 g de 1-[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,46 (s, 6H); 4,43 (s, 2H); 6,59(s amplo, 2H); 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J =5,5 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Espectro de massa (ES): m/z = 444 [M+H]+EXEMPLO 13: 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 65</formula>Estágio c): 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 0,36 g de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b) abaixo em 20 ml_ de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio 0,19 g de 5-bromo piridina, 0,056 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino)Xanteno (Xantfos), 0,027 de acetato de paládio e 1 g de carbonato decésio. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 3 horas, depois filtradoe concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatogra- fia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano ede metanol (98/2 em volumes) para dar 0,15 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,48 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 6,90 (s amplo, 1H); 6,94 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19(d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,70 (s, 1H); 9,12 (s, 2H); 9,38(s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 521 [M+H]+; m/z = 519 [M-H]Estágio b): 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluo- rometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 66</formula>
A solução de 1,5 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}acetamida obtida no es-tágio a) abaixo em 25 ml de metanol são acrescentados 0,62 ml de uma so-lução de hidróxido de sódio a 30% na água. A mistura reacional é aquecidaa 50°C durante 24 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se poruma mistura de acetato de etila e de ciclohexano (85/15 em volumes) paradar 0,4 g de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sul-fonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,50 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 4,89(s, 2H); 8,00 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz,2H); 9,05 (d, J = 7,0 Hz1 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 443 [M+H]+Estágio a): N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfo-nil]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}acetamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de 3 g de 1-(2-cloro-piridin-4-il metil)-5,5-dimetil-3-(4-triflúor metano sulfonil-fenil)-imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio b)do exemplo 4 em 60 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio, 0,96 g de acetamida, 0,45 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfi-no)Xanteno (Xantfos), 0,146 g de acetato de paládio e 7,4 g de carbonato decésio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 5 horas depois fil-trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e de ciclohexano (60/40 em volumes) para dar 1,5 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil] piri-din-2-il}acetamida, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 2,07 (s, 3H); 4,63(s, 2H); 7,15 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (s am-plo, 1H); 8,24 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 10,5 (s amplo,1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 485 [M+H]+; m/z = 483 [M-H]"EXEMPLO 14: 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 68</formula>
Estágio c): 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de 0,2 g de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiob) abaixo em 5 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sob ar-gônio 0,1 g de 5-bromo pirimidina, 0,025 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fos-fino)Xanteno (Xantfos, 0,01 g de acetato de paládio e 0,55 g de carbamatode césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 15 horas, depoisfiltrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro-matografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de dicloro-metano, de metanol e de amoníaco (93/6/1 em volumes) para dar 0,02 g de5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometi0fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 300 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90(s amplo, 1H); 6,92 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87(d, J = 8,5 Hz1 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,13 (s, 2H); 9,40(s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 489 [M+H]+; m/z = 487 [M-H]-Estágio b): 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluo-rometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de 1,54 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida obtida noestágio a) abaixo em 25 mL de metanol são acrescentados 0,68 mL de umasolução de hidróxido de sódio a 30% em água. A mistura reacional é aqueci-da a 50°C durante 8 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar0,77 g de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,40 (s, 6H); 4,44 (s, 2H); 5,88(s amplo, 2H); 6,42 (s amplo, 1H); 6,50 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz1 2H); 7,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Espectro de massa (ES): m/z = 411 [M+H]+
Estágio a): N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}acetamida<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de 3 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio d) doexemplo 1 em 60 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio, 1,03 g de acetamida, 0,484 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfi-no)Xanteno (Xantfos), 0,156 g de acetato de paládio e 7,96 g de carbonatode césio. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 5 horas, depois fil-trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato deetila e de ciclohexano (50/50 em volumes) para dar 2,85 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-iljacetamida, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,41 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 4,63(s, 2H); 7,13 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J =8,5 Hz, 2H); 8,11 (s amplo, 1H); 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,5 (s amplo, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 453 [M+H]+; m/z = 451 [M-H]"EXEMPLO 15: 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 70</formula>A uma solução de 0,13 g de 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiog) do exemplo 10 em 10 ml de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio 0,075 g de 5-bromo pirimidina, 0,02 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (di- fenil fosfino)Xanteno (Xantfos), 0,007 g de acetato de paládio e 0,39 g decarbonato de césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 15horas, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é puri-ficado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistu-ra de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 0,043 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,64 (s, 2H); 7,06(d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,18 (s, 2H); 10,0 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 490 [M+H]+, m/z = 488 [M-H]"EXEMPLO 16: 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de 0,36 g 1-[(2-amino pirimidin-4-il)metil]-5,5- dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiog) do exemplo 10 em 20 mL de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio, 0,19 g de 5-bromo piridina, 0,055 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino)Xanteno (Xantfos), 0,018 g de acetato de paládio e 1 g de carbonatode césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 15 horas, depoisfiltrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro-matografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 0,16 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil} imi-dazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,48 (s, 6H); 4,67 (s, 2H); 7,10(d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d,J = 5,5 Hz, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,19 (s, 2H); 10,0 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 522 [M+H]+; m/z = 520 [M-H]"EXEMPLO 17: 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il)metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solucao de 0,2 g de 1-({2-amino]piridin-4-il)metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiob) do exemplo 14 em 5 mL de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio, 0,087 g de 5-bromo-3-fluoropiridina, 0,025 g de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno (Xantfos), 0,010 g de acetato de paládio e 0,7 gde carbonato de césio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 3horas e meia, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umgradiente de acetona no diclorometano para dar 0,17 g de 1 -({2-[(5-fIuoro-piridin-3-il)amino]piridin-4-il)metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorom imi-dazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90(s amplo, 1H); 6,92 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88(d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,38 (td,J = 2,5 e 12,5 Hz, 1H); 8,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 9,55 (m amplo, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 506 [M+H]+
A presente invenção compreende notadamente os produtos defórmula (I) pertencentes à seguinte fórmula (la):
<formula>formula see original document page 73</formula>
na qual n e NR4R5 têm as significações indicadas acima.
Os produtos de fórmula (la) podem notadamente ser preparadosconforme indicado no esquema geral 3 em dois estágios (compostos Z eAA).
Os produtos de fórmula (la) tal como definida acima nos quais oradical NR4R5 têm os valores indicados acima numerados no exemplo 18 aoexemplo 40 correspondem respectivamente aos exemplos 18 a 40 que per-tencem à presente invenção: a preparação do produto do exemplo 18 é des-crito a seguir e os produtos dos exemplos 19 a 43 são preparados conformeindicado para o produto do exemplo 18, substituído no estágio B) a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pelo intermediário correspondente apropriado defórmula HNR4R5.
Exemplos de produtos que têm diferentes radicais NR4R5, se-gundo a presente invenção, são indicados a seguir:<formula>formula see original document page 74</formula>
EXEMPLO 18: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(3-pirrolidin-1 -il propil) uréia
Estágio b): 1 -{4-[(5)5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(3-pirrolidin-1 -il propil) uréia
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de 0,15 g de {{4-[(5,5-dimetiI-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamato de etilaobtida no estágio a) abaixo em 2 ml de N-metil pirrilidinona são acrescenta-dos 0,316 mL de 3-pirrolidin-1-il-propil amina. A solução é aquecida a 130°Cno microondas durante 1 hora. A mistura reacional é em seguida diluída com10 mL de água destilada e extraída com 3 vezes 30 mL de acetato de etila.As fases orgânicas reunidas são concentradas sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografias sobre coluna de sílica (purificando-sepor um gradiente de diclorometano e uma mistura de metanol e de amoníaco85/15 em volume) para dar 0,072 g de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(3-pirrolidin-1 -il propil)uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,61 (m, 2H);1,67 (m, 4H); 2,41 (m, 6H); 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,94 (damplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,32 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d,J = 9,0 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,27 (m, 1H); 9,11 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 565, [M+H]+ pico de baseEstágio a): {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de 4,3 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dime-til-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio d) doexemplo 1 em 105 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio, 1,36 g de carbamato de etila, 12,38 g de carbonato de césio, 0,22 gde acetato de paládio e 0.58 g de 9,9-aimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno.A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 2 horas, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo é triturado com o éter dietílico paradar 3,56 de {{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imidazoli-din-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de etila, cujas características são as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,42(s, 6H); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H);7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (s am-plo, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 482 M+ Pico de basem/z = 467 (Μ -CH3)+;m/z = 410 (Μ -C02C2H5)+.EXEMPLO 19: 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-clioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il propil amina pela ciclopentil amina e a N-metil pirroli-dinona pelo tetrahidrofurano, aquecendo-se durante 2 horas a 140°C, paradar 97 mg de 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,39 (m parcialmente oculto,2H); 1,42 (s, 6H); 1,50 a 1,72 (m, 4H); 1,86 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,58 (s,2H); 6,94 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,36 (s amplo, 1H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz,2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,20 (d amplo, J = 7,5Hz, 1H); 9,02 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 522 [M+H]+; m/z = 520; [M-H]"EXEMPLO 20: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-pirrolidin-1-il etil) uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18 substituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propil amina pela N-(2-amino etil) pirrolidina para dar93 mg de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-pirrolidin-1-il etil) uréia, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,69 (m, 4H);2,47 (m, 4H); 2,52 (t parcialmente oculto, J = 6,5 Hz, 2H); 3,27 (q, J = 6,5 Hz,2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,36 (s amplo, 1H); 7,67 (d,J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,25 (mamplo, 1H); 9,17 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 551 [M+H]+; m/z = 411; [MH -C7H12N20]+; m/z= 141; C7H13N20+pico de base
EXEMPLO 21: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(4-pirrolidin-1 -il butil)uréiaFoi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pírrolidin-1 -il-propil amina pela 1-(4 amino butil) pirrolidina para dar100 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imidazoli-din-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-pirrolidin-1-il butil) uréia, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 4H);1,65 (m, 4H); 2,38 (m, 6H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (damplo, J = 5,5 Hz1 1H); 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz1 1H);8,26 (m amplo, 1H); 9,12 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 579[M+H]+; m/z = 290;[M+2H]2+/2 pico de base
<formula>formula see original document page 77</formula>
EXEMPLO 22: 1-ciclopropil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela ciclopropil amina e a N-metil pirroli-dinona pelo tetrahidrofurano, aquecendo-se durante 2 horas a 140°C, paradar 110 mg de 1-ciclopropil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,44 (m, 2H); 0,66 (m, 2H);1,42 (s, 6H); 2,60 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,95 (dd, J = 1,5 Hz, 1H); 7,37 (samplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5Hz, 1H); 8,23 (m amplo, 1H); 9,06 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z 494= [M+H]+; m/z= 492; [M-H]";m/z= 538; MH- + HC02H; m/z = 409 [M+H]+ -C4H6NOEXEMPLO 23: 1 -ciclobutil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estádio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela ciclobutil amina e a N-metil pirrolidi-nona pelo metanol, para dar 50 mg de 1 -ciclobutil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil] ureia, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,55 a 1,70 (m,2H); 1,81 a 1,94 (m, 2H); 2,18 a 2,27 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,58 (s, 2H);6,96 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,37 (s amplo, 1H); 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H);7,87 (d, J = 9,0 Hz1 2H); 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,36 (d amplo, J = 7,5 Hz,1H); 9,06 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 508 [M+H]+; m/z = 506; [M-H]"EXEMPLO 24: 1 -ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -metil uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propil amina pela N-metil ciclopentil amina, e a N-metil pirrolidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 56 mg de 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1-metil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,41 (s, 6H); 1,45 a 1,80 (m,8H); 2,81 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,61 (m, 1H); 7,01 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H);7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,73 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 536 [M+H]+; 534 [M-H]"EXEMPLO 25: 1-ciclohexil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18 substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela ciclohexil amina e a N-metil pirroli-dinona pelo tetrahidrofurano, para dar 90 mg de 1 -ciclohexil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piuréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,16 a 1,39 (m, 5H); 1,42 (s,6H); 1,53 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 4,58 (s, 2H);6,94 (d amplo, J = 5,5 Hz1 1H); 7,33 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,23 (d amplo, J = 7,5 Hz,1H); 9,06 (s, 1H).Espectro de massa (ES): m/z = 536 [M+H]+; m/z = 534; [M-H]'MH- + HC02H = 580-
<formula>formula see original document page 79</formula>
ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 ex 30
EXEMPLO 26: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}aziridina-1 -carboxamidaEXEMPLO 27: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}azetidina-1 -carboxamida
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18 substituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propil amina pela azetidina e a N-metil pirrolidinonapelo tetrahidrofurano, para dar 65 mg N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}azetidina-1 -carboxamida,cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 2,15 (m, 2H);3,98 (t, J = 7,5 Hz, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (d amplo, J = 5,5 Hz1 1H); 7,66 (d,J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,95 (s amplo, 1H); 8,16 (d, J = 5,5Hz, 1H); 8,97 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 494 [M+H]+; m/z = 492; [M-H]"EXEMPLO 28: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}pirrolidina-1 -carboxamida
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela pirrolidina para dar 40 mg de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}pirrolidina-1-carboxamida, cujas características são, as se-guintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,83 (m, 4H);3,39 (m, 4H); 4,59 (s, 2H). 7,01 (dd, J = 1,5 e 5,0 Hz1 1H); 7,67 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,96 (s amplo, 1H); 8,16 (d, J = 5,0 Hz11H); 8,60 (s, 1H).Espectro de massa (ES): m/z = 508 [M+H]+
EXEMPLO 29: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}morfolina-4-carboxamida
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propil amina pela morfolina e a N-metil pirrolidinonapelo tetrahidrofurano, para dar 84 mg de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trífluorometiI)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}morfolina-4-carboxamida, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 3,45 (m, 4H);3,58 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 7,03 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,84 (s amplo, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz11H); 9,19 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 524 [M+H]+; m/z = 522; [M-H]"EXEMPLO 30: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-4-metil piperazina-1 -carboxamida
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela N-metil piperazina e a N-metil pirro-lidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 50 mg N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-4-metil piperazina-1 -carboxamida, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,41 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,29(m, 4H); 3,45 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,82 (s amplo, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 8,17 (d, J = 5,5Hz, 1H); 9,12 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 537 [M+H]+; m/z = 535; [M-H]";m/z = 437 [M+H]+-C5H11N2
<formula>formula see original document page 80</formula>
EXEMPLO 31: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(2-piperidin-1 -il etil) uréiaFoi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propiJ amina pela 1-(2-amino etil) piperidina e a N-metil pirrolidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 88 mg de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifIuorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(2-piperidin-1-il etil) uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,35 a 1,55 (m, 6H); 1,42 (s,6H); 2,36 (m, 6H); 3,26 (m parcialmente oculto, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (dd, J= 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 7,87 (d, J =8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,42 (m amplo, 1H); 9,20 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 565 [M+H]+; m/z = 563; [M-H]"
EXEMPLO 32: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-[2-(4-metil piperazin-1 -il) etil]uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela 1-(2-amino etil)-4-metil piperazina ea N-metil pirrolidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 60 mg de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)meti^il}-3-[2-(4-metil piperazin-1-il) etil]uréia, cujas características são as seguin-tes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 2,35 a 2,42 (m,6H), 3,27 (m parcialmente oculto, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (dd, J= 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s amplo, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 7,87 (d, J =8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,44 (m amplo, 1H); 9,21 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 567 [M+H]+EXEMPLO 33: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-morfolin-4-il etil) uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, subtituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propi! amina pela 1-(2-amino etil) morfolina e a N-metil pirrolidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 110 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metiil}-3-(2-morfolin-4-il etil) uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,25a 2,44 (m, 10H); 3,26 (m parcialmente oculto, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,95 (d am-plo, J = 5,5 Hz1 1H); 7,29 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J =8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,44 (m amplo, 1H);9,20(s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 580 [M+H]+
<formula>formula see original document page 82</formula>
EXEMPLO 34: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -etil-1 -metil uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1 -il-propil amina pela N-etil metil amina e a N-metil pirro-lidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 101 mg de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -etil-1 -metil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,42(s, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,36 (d, J = 7,0 Hz1 2H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (dd, J = 1,5 e5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s oculto,1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 496 [M+H]+; m/z= 494; [M-H]"EXEMPLO 35: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-1-metil-1-propil uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina pela N-etil metil amina e a N-metil pirro-lidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 100 mg de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -metil-1 -propil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,41(s, 6H); 1,51 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,28 (m oculto, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd,25 J = 1,5 Hz e 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,87 (s oculto, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 510 [M+H]+; m/z = 510; [M-H]"EXEMPLO 36: 1-butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -metil uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-il-propilamina pela N-metil-N-butil amina para dar 40 mgde 1-butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-1 -metil uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,27(m, 2H); 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,30 (m oculto, 2H); 4,59 (s,2H); 7,01 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,86 (s, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (t amplo, J = 6,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 524 [M+H]+; m/z = 522; [M-H]"EXEMPLO 37: 1-butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-il-propilamina pela N-butil amina para 40 mg de 1 -butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,31(m, 2H); 1,42 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 3,17 (q, J = 7,0 Hz1 2H); 4,58 (s, 2H);6,94 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,25 (t amplo, J = 7,0 Hz,1H); 9,11 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 510 [M+H]+; m/z = 508; [M-H]"
<formula>formula see original document page 83</formula>
EXEMPLO 38: 1 -[3-(dimetil-amino) propil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-il-propilamina pela Ν,Ν-dimetil etileno diamina e pela N-metil pirrolidinona pelo tetrahidrofurano, para dar 54 mg de 1-[3-(dimetil-amino) propil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 2,17 (s, 6H); 2,34(t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,24 (q, J = 6,5 Hz1 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d amplo, J =5,5 Hz, 1H); 7,37 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz,2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,17 (t amplo, J = 6,5 Hz, 1H); 9,17 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 525 [M+H]+; m/z = 523 [M-H]"EXEMPLO 39: 1 -[3-(dimetil-amino) propil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometíl)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metiI]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-il-propilamina pela N,N-dimetil-1,3-propano diamina paradar 106 mg de 1-[3-(dimetil-amino) propil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,59 (m, 2H)2,12 (s, 6H); 2,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H)6,95 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H)7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,31 (t amplo, J = 6,5 Hz,1H); 9,13 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 539 [M+H]+; m/z = 537 [M-H]"EXEMPLO 40: 1-[4-(dimetil-amino) butil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}uréia
Foi preparado conforme no estágio b) do exemplo 18, substituin-do-se a 3-pirrolidin-il-propilamina pela Ν,Ν-dimetil-amino butil amina e a N-metil pirrolidinina pelo tetrahidrofurano, para dar 60 mg de 1-[4-(dimetil-amino) butil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imidazo-lidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,36 a 1,50 (m, 4H); 1,42 (s,6H); 2,10 (s, 6H); 2,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s,2H); 6,94 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s amplo, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz,2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 8,26 (t amplo, J = 6,5Hz, 1H); 9,12 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 553 [M+H]+; m/z = 551; [M-H]"EXEMPLO 40A: 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 85</formula>
O produto foi preparado, aplicando-se o método geral do exem-pio 18 estágio b) acima substituindo-se a 3-pirrolidin-1-il-propil amina e a N-metil pirrolidinona por uma solução 7N de amoníaco no metanol. O 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona é obtido sob a forma de um sólido cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,95(d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,07 (m muito imóvel, 2H); 7,38 (s amplo, 1H);7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H);9,08 (s,1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 454 [M+H]+; m/z = 452; [M-H]EXEMPLO 40B: 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imi-dazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(pirrolidin-1-il metil) ciclobutiljuréia
<formula>formula see original document page 85</formula>Estágio c): l -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-l -il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(pirrolidin-l -il metil) ciclobutil]uréia
A uma solução de 22 mg de metano-sulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-l-il)metil]piridin-2-il}carbamoil)amino] ciclobutiljmetila obtida no estágio b) abaixo em 0,8 ml detetrahidrofurano são acrescentados l5 pl de pirrolidina. A mistura reacionalé aquecida no microondas a l30°C durante l hora, depois concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por HPlC (gradiente água/ acetoni-trila contendo 0,l% de ácido fórmico) para dar 7 mg de l-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dÍoxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenn}imidazolidin-lH'l)metil]piridin-2-il}-3-[3-(pirrolidin-l-il metil) ciclobutil]uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN lH a 400 MHz: (mistura de 60%-40% de isô-meros Cis e Trans): l,42 (s, 6H); l,52 (m, lH); l,65 (m, 4H); l,95 a 2,57 (mparcialmente oculto, l0H); 4,03 (m, 0,6H); 4,22 (m, 0,4H); 4,57 (s, 2H); 6,96(d amplo, J = 5,5 Hz, lH); 7,37 (s amplo, lH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87(d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,l3 (m, lH); 8,24 (s, lH); 8,27 (m amplo, 0,6H); 8,38 (mamplo, 0,4H); 9,02 (s, 0,6H); 9,04 (s, 0,4H).
Espectro de massa (ES): m/z = 59l [M+H]+Estágio b): metano sulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-l -il)metil]piridin-2-il}carbamoil]amino]ciclobutil}metila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de l20 mg de l-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-l -il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(hidróxi metil)ciclobutiljuréia obtida no estágio a) abaixo em l0 ml de diclorometano sãoacrescentados sucessivamente sob argônio a 0°C, 2,7 mg de 4-N,N-dimetil-amino piridina, 46 μΙ_ de trietil amina e 26 μΙ_ de cloreto de ácido metano sul-fônico. A mistura reacional é mantida sob a agitação durante 1 hora a essatemperatura, depois o banho de gelo é retirado e 20 mL de uma solução sa-turada de bicarbonato de sódio são acrescentados e a fase aquosa extraídacom duas vezes 50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas sãolavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfa-to de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umamistura de acetato de etila e de diclorometano (90/10 em volumes) para dar95 mg de metano-sulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamoil]amino] ciclobutil}me-tila, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: (mistura de 60%-40% de isô-meros Cis e Trans): 1,41 (s, 6H); 1,65 a 2,43 (m, 5H); 3,18 (s, 1,8H); 3,20 (s,1,2H); 4,12 (m, 0,6H); 4,20 (d, J = 6,0 Hz1 0,4H); 4,29 (d, J = 6,0 Hz1 0,4H);4,32 (m, 0,4H); 4,59 (s, 2H); 6,98 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,35 (s amplo,0,4 H); 7,38 (s amplo, 0,6 H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz,2H); 8,14 (m, 1H); 8,32 (d amplo, J = 8,0 Hz, 0,6H); 8,48 (d amplo, J = 0,4H);20 9,09 (s, 0,6H); 9,11 (s, 0,4H).
Espectro de massa (ES): m/z = 616 [M+H]+; m/z = 614 [M-H]"Estágio a): 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imidazoli-din-1-il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(hidróxi metil) ciclobutiljuréia
<formula>formula see original document page 87</formula>A uma solução de 650 mg de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamato de etilaobtida no estágio a) do exemplo 18 em 3 mL de tetrahidrofurano são acres-centados 409 mg de (3-amino-ciclobutil)-metanol obtida a partir da referênciada literatura: Maruyama1 T. et coll. Chem. Pharm. Buli. (1990), 38(10),p2719-2725. A mistura reacional é aquecida no microondas a 130°C durante3 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor HPLC (coluna C18 fase inversa, purificação com um gradiente água/ a-cetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico) para dar 122 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxó-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(hidróxi metil) ciclobutil]uréia, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: (mistura de 60%-40% de isô-meros cis-trans): 1,42 (s, 6H); 1,62 (m, 1H); 1,85 a 2,32 (m, 4H); 3,30 a 3,47(m parcialmente oculto, 2H); 4,04 (m, 0,6H); 4,21 (m, 0,4H); 4,49 (t, J = 5,5Hz1 0,6H); 4,56 (t, J = 5,5 Hz, 0,4H); 4,58 (s, 2H); 6,96 (d amplo, J = 5,5 Hz,1H); 7,35 (s amplo, 0.4H); 7,39 (s amplo, 0,6H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H);7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,14 (m, 1H); 8,21 (d amplo, J = 8,0 Hz, 0,6H); 8,39(d amplo, J = 8,0 Hz1 0,4H); 9,00 (s, 0,6H); 9,04 (s, 0,4H).
Espectro de massa (ES): m/z = 538 [M+H]+; m/z = 536 [M-H]EXEMPLO 40C: 1 -({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de 520 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiod) do exemplo 1 em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio 27 mg de diacetato de paládio, 84 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil) bis (difenil fosfina) (Xantfos), 1,5 g de carbonato de césio ede 269 mg de 3-fluoroanilina. A mistura reacional é aquecida a 100°C duran-te 1 hora e 30 minutos, depois filtrada e o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílicapurificando-se por uma mistura de éter de petróleo e de acetato de etila(70/30 em volumes) para dar 404 mg de 1-({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,44 (s, 6H); 4,57 (s, 2H); 6,66(m, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,20 a 7,31 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 7,83 (td,J = 1,5 e 12,0 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,25(s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 505 [M+H]+EXEMPLO 40D: 1-({[2-(ciclopropil-amino)piridin-4-il}metil}-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 89</formula>
700 mg de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio d) do exemplo 1 e 1,6mL de ciclopropil amina são aquecidos no microondas a 150°C, durante 12horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de éterde petróleo e acetato de etila (50/50 em volumes) para dar 65 mg de 1 -({[2-(ciclopropil-amino)piridin-4-il}metil}-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometMdazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,40 (m, 2H); 0,68 (m, 2H);1,41 (s, 6H); 2,50 (m oculto, 1H); 4,49 (s, 2H); 6,58 (m, 2H); 6,70 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,92 (d, J = 5,5Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 451 [M+H]+
EXEMPLO 40E: 1-({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorométil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solucao de 600 mg de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiob) do exemplo 14 em 50 mL de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio, 33 mg de diacetato de paládio, 100 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil) bis (difenil fosfina) (Xantfos), 1,81 g de carbonato de césio ede 0,42 g de 2-cloro-3-iodo piridina. A mistura reacional é aquecida a 90°Cdurante 5 horas, depois filtrada é concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se poruma mistura de ciclohexano e de acetato de etila (70/30 em volumes) paradar 0,47 g de 1-({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são asseguintes:Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,46 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,90(d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,12 (s amplo, 1H); 7,35 (dd, J = 5,5 e 8,5 Hz, 1H);7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (dd, J = 2,0 e 5,5 Hz,1H); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,56 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 522 [M+H]+; m/z = 520 [M-H]"EXEMPLO 40F: 1-({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solucao9 de 400 mg de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil·3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiob) do exemplo 14 em 30 ml_ de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio, 22 mg de diacetato de paládio, 67 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil) bis (difenil fosfina) (Xantfos), 1,2 g de carbonato de césio ede 0,28 g de 2-cloro-5-iodo piridina. A mistura reacional é aquecida a 90°Cdurante 3 horas, depois filtrada é concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se poruma mistura de ciclohexano e de acetato de etila (70/30 em volumes) paradar 0,38 g de 1-({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,86(s amplo, 1H); 6,89 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,69(d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,14 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 8,27(dd, J = 2,5 e 8,5 Hz1 1H); 8,64 (d, J = 2,5 Hz1 1H); 9,38 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 522 [M+H]+EXEMPLO 40G: 1-({2-[(6-hidróxi piridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dime-til-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 500 mg de 1-({2-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiod) do exemplo 1 em 15 ml_ de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio 52 mg de diacetato de paládio, 160 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil) bis (difenil fosfina) (Xantfos), 1,74 g de carbonato de césio ede 320 mg de 5-amino-2-hidróxi piridina. A mistura reacional é aquecida norefluxo durante 5 horas, depois filtrado e o filtrado é concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílicapurificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em vo-lumes) para dar 11 mg de 1-({2-[(6-hidróxi piridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,40(d, J = 10,0 Hz, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,48 (d amplo, J = 10,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,88 (m, 3H); 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,00 (m imóvel, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 504 [M+H]+; m/z = 502 [M-H]"EXEMPLO 40H: 5,5-dimetil-1 -[(2-{[5-(pirrolidin-1 -il-metil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona<formula>formula see original document page 93</formula>
Estágio b): 5,5-dimetil-1-[(2-{[5-(pirrolidin-1-il metil) piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidiA uma solução de 360 mg de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiob) do exemplo 14 em 25 ml_ do dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio, 29 mg de diacetato de paládio, 61 mg de (9,9-dimetil-9H-xan-teno-3,6-diil) bis (difenil fosfina) (Xantfos)1 1,1 g de carbonato de césio e de0,25 g de 3-bromo-5-pirrolidin-1-il metil-piridina obtido no estágio a) abaixo.A isto é aquecida ao refluxo durante 5 horas, depois filtrado e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e dometanol (96/4 em volumes) para dar 56 mg de 5,5-dimetil-1-[(2-{[5-(pirrolidin-1-il metil) piridin-3-i!]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imi-dazolidina-2,4-diona, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,44 (s, 6H); 1,69 (m, 4H);2,43 (m, 4H); 3,54 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,83 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz,2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 2,5 Hz1 1H); 8,07 (t, J = 2,5 Hz,1H); 8,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H);8,73 (d, J =2,5 Hz, 1H);9,15(s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 571 [M+H]+; m/z = 569 [M-H]"Estágio a): 3-bromo-5-pirrolidin-1-il metil-piridina
<formula>formula see original document page 93</formula>A uma solução de 5-bromo-3-piridina carboxaldeído em 20 ml_de dicloro-1,2-etano são acrescentados sucessivamente sob argônio, 4,55 gde triacetóxi boro-hidreto de sódio e 0,94 mL de pirrolidina. A mistura reacio-nal é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois lavada comuma solução saturada de bicarbonato de sódio, de água, uma solução satu-rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura de acetato de etila ede ciclohexano (80/20 em volumes) para dar 1,4 g de): 3-bromo-5-pirrolidin-1-il metil-piridina sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de massa (ES): m/z = 241 [M+H]+; m/z = 161 [M+H]+ -Br (pico de base)
EXEMPLO 40I: 5,5-dimetil-1-[(2-{[6-(pirrolidin-1-il metil)piridin-3-il]amino} piri-din-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 94</formula>
Estagio b): 5,5-dimetil-1-[(2-{[6-(pirrolidin-1-il metil) piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionaA uma solução de 0,5 g de 1-[(2-amino piridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágiob) do exemplo 14 em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamentesob argônio 0,32 g de 5-bromo-2-pirrolidin-1-il metil-piridin obtida no estágioa) abaixo, 77 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino)Xanteno (Xantfos), 38mg de acetato de paládio e 1,75 g de carbonato de césio. A mistura reacio-nal é aquecida ao refluxo durante 6 horas, depois filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna desílica purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (96/4em volumes) para dar 0,1 g 5,5-dimetil-1-[(2-{[6-(pirrolidin-1-il metil) piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolicujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 1,70 (m, 4H);2,46 (m, 4H); 3,60 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz11H); 769 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz,1H); 8,15 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 2,5 Hz1 1H); 9,12 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 571 [M+H]+; m/z = 569 [M-H]"Estágio a): 5-bromo-2-pirrolidin-1-il metil-piridina
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 2 g de 5-bromo-2-formil piridina em 20 mL dedicloro-1,2-etano são acrescentados sucessivamente sob argônio 4,55 g detriacetóxi-hidreto de sódio e 0,94 ml_ de pirrolidina. A mistura reacional é agi-tada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluída com diclorome-tano e a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de bicarbonatode sódio, de água, uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por umamistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes) para dar 0,93 gde 5-bromo-2-pirrolidin-1-il metil-piridina, cujas características são as seguin-tes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,70 (m, 4H); 2,48 (m, 4H);3,69 (s, 2H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 8,59 (d,J = 2,5 Hz, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 241 [M+H]EXEMPLO 40J: 1 -[3-(azetidin-1 -il ΓΠθΙΐ1)οϊαΙοόϋίίΙ]-3-{4-[(5,5-€ΐΪΓΤΊθΙϊΙ-2,4-ςϋοχο-3-{4-[(trifIuorometiI)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}uréia<table>table see original document page 96</column></row><table>
A uma solução de 0,6 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dime-til-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtida no estágio d) doexemplo 1 em 15 ml_ do dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio 0,2 g de 4-amino piridazina, 1,73 g de carbonato de césio, 97 mg de(9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil) bis (difenil fosfina) (Xantfos), e 62 mg dediacetato de paládio. A mistura reacional é aquecida no refluxo durante 5horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor cromatografia sobre coluna de sílica purificando-se por uma mistura dediclorometano e do metanol (98/2 em volumes) para dar 50 mg de 1-[3-(azetidin-1-il metil) ciclobutil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são asseguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 6,99(s amplo, 1H); 7,03 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88(d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (dd, J = 2,0 e 6,0 Hz1 1H); 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H);8,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,80 (s, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 489[M+H]+; m/z = 487 [M-H]"EXEMPLO 40K: 1 -[3-(azetidin-1 -il metil)ciclobutil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pindin-2-il}uréia<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução de 22 mg de metano sulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamoil)amino] ciclobutil}metila obtida no estágio b) do exemplo 40B em0,8 ml_ de tetrahidrofurano são acrescentados 12 μL de azetidina. A misturareacional é aquecida no microondas a 130°C durante 1 hora, depois centra-da sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC (gradiente á-gua/acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico) para dar 4 mg de 1-[3-(azetidin-1-il metil) ciclobutil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}uréia, cujas características são asseguintes:
LCMS: TR = 3,54 min; m/z = 577 [M+H]+; m/z = 575 [M-H]-EXEMPLO 40L: {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de metila
<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução de 0,5 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dime-til-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-cliona obtida no estágio d) doexemplo 1 em 15 mL de dioxano são acrescentados sucessivamente sobargônio, 131 mg de carbamato de metila, 1,44 g de carbonato de césio, 26mg de acetato de paládio e 67 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino) xan- teno. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 1 hora, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiasobre coluna de sílica purificando-se por um gradiente de diclorometano e deacetato de etila (de 100/0 a 80/20 em volumes) para dar 243 mg de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2- iljcarbamato de metila, cujas características são as seguintes:
Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 4,62(s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 e 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m,3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (s amplo, 1H).
Espectro de massa (IE): m/z = 467 M+. Pico de base. Testes biológicos in vitro
A) Protocolo experimental para o teste quinase IGF-1R:
Atividade inibidora dos compostos sobre IGF1R é determinadapor uma medida da inibição da autofosforilação da enzima, aplicando-se umteste de fluorescência resoluta no tempo (HTRF). O domínio citoplásmico humano de IGF-1R foi clonado em fusão com a glutationa S-transferase(GST) no vetor de expressão baculovírus pFastBac-GST. A proteína é ex-pressa nas células SF21 e purificada a aproximadamente 80% de homoge-neidade. Para o teste enzimático, o composto a testar 10mM em solução noDMSO é diluído por etapas 1/3 em um tampão 50mM Hepes, pH 7.5, 5mM MnCI2, 50mM NaCI, 3% Glicerol, 0,025% Tween 20, para a medida da inibi-ção, as diluições sucessivas do composto são pré-inçubadas durante 30 mi-nutos e 90 minutos em presença de 5 nM de enzima, a concentração final deDMSO não excedendo 1%. A reação enzimática é iniciada para ter 120 μΜde ATP final e parada após 5 minutos por adição de tampão 100 mM Hepes,pH 7.0, contendo 0.4 M de fluoreto de potássio, 133 mM EDTA, BSA 0,1%, oanticorpo anti-GST marcado com XL665 e o anticorpo antifosfotirosina con-jugado ao criptato de európio Eu-K (Cis-Bio lnt). As características dos doisfluoróforos, XL-665 e Eu.K1 estão disponíveis em G. Mathis et al., AnticancerResearch, 1997, 17, páginas 3011-3014. A transferência de energia entre ocriptato de európio excitado para o XL665 aceitador é proporcional ao graude autofosforilação de IGF-1R. O sinal de longa duração específica XL-665 émedido em um contador de placas GENios Pro TECAN. A inibição da auto-fosforilação de IGF-1R no tempo 30 minutos e 90 minutos com os compos-tos testados da invenção são calculados em relação a um controle 1% DM-SO, cuja atividade é medida na ausência de composto. Uma curva represen-tando a percentagem de inibição em função do Iog da concentração é esta-belecida para determinar a concentração correspondente a 50% de inibição(IC50).
B) Medida de autofosforilação de IGF-1R nas células MCF7, após estímulopor IGF-1
Cultura celular e realização do teste.
A autofosforilação de IGF1R nas células induzidas por IGF1 éavaliada por uma técnica de ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay).As células MCF-7 são inseminadas com 60.000 células por cavidade emplacas de seis cavidades e incubadas a 37°C, 5% CO2 em meio contendo10% de soro. Após uma noite em 10% de soro, as células são desprivadasde soro durante 24 horas. Os compostos são acrescentados, ao meio, umahora, antes do estímulo por IGF1. Após 10 minutos de estímulo por IGF1, ascélulas são Iisadas com um tampão (Hepes 50 mM pH 7.6, triton X100 1%,Ortovanadato 2mM, coquetel de inibidores de proteases). Os Iisatos celula-res são incubados sobre uma placa 96-cavidades pré-coatada com um anti-corpo anti-IGF1R, seguida de uma incubação com um anticorpo antifosfoti-rosina acoplado à enzima peroxidase. O nível da atividade peroxidase (me-dido por DO com um substrato luminescente) reflete o status de fosforilaçãodo receptor.Cálculo dos resultados:
(I) Os testes foram feitos em duplo exemplar e a média dos doistestes foi calculada.
(II) O valor do sinal da resposta máxima foi calculado a partir docontrole positivo: células estimuladas por IGF1, sem composto.
(III) O valor do sinal da resposta mínima foi calculado a partir docontrole negativo: células não estimuladas por IGF1 sem composto.
(IV) Utilizando-se esses valores como máximo (100%) e mínimo(0%) respectivamente, os dados foram normalizados, de forma a dar uma
percentagem da resposta máxima.
(V) Uma curva de dose resposta é traçada e a IC50 (a concentra-ção à qual o composto induz uma diminuição de 50% do sinal) do compostofoi calculada por análise em regressão não linear.
C) Medida da proliferação/confiabilidade dos MEF-IGF1R.Cultura celular
As células MEF-IGF1R (clone estável de células transfectadaspelo reator hlGF-1R) são colocadas em cultura a 37°C sob 5% de CO2 emum meio EMEM1 contendo 10% de SVF.
Procedimento do teste: As células são inseminadas com 5.000células por cavidade em placas Cytostar 96 cavidades (Amersham) com 0,2mL de meio de cultura EMEM a Z1°C, durante 18 horas. As células são emseguida lavadas duas vezes com o meio EMEM e deixadas em cultura semsoro, durante 24 horas. Os compostos são, em seguida, acrescentados em
diferentes concentrações em presença de rhIGFI (100 ng/mL) e 0,1 µCi deThymidine [14C] (atividade específica -50 mCi/mmol) para dar 0,2 mL devolume por cavidade. Após uma incubação de 72 horas em presença docomposto, a 37°C sob 5% CO2, a incorporação de Thymidina [14C] é medidapor contagem da radioatividade sobre um computador Microbeta trilux (Per-
kin-elmer). A determinação da IC50 é realizada a partir de 10 concentraçõescrescentes do composto.
Cálculo dos resultados:
(I) Os testes foram feitos em duplo exemplar e a média dos doistestes foi calculada.
(II) O valor do sinal da resposta máxima foi calculado a partir docontrole positivo: células estimuladas por IGF1 sem composto.
(III) O valor do sinal da resposta mínima foi calculado a partir docontrole negativo: células não estimuladas por IGF1 sem composto.
(IV) Utilizando-se esses valores como máximo (100%) e mínima(0%) respectivamente, os dados foram normalizados de forma a dar umapercentagem da resposta máxima.
(V) Uma curva de dose resposta foi traçada e a IC50 (a concen-tração à qual o composto induz uma diminuição de 50% do sinal) do com-posto foi calculada por análise em regressão não linear.
A tabela seguinte dá as atividades de certos exemplos da pre-sente invenção nos 3 testes A, B e C descritos acima:
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
* Para os testes A, B e C, as IC50 (nM) são repartidas conforme a seguir:+ > 100 nM10 nM <++< 100 nM+++ < 10 nM.
Os exemplos de composições farmacêuticas a seguir fazem par-te da presente invenção: pode-se notar que fazem também parte da presen-te invenção as composições farmacêuticas preparadas com os outros produ-tos de fórmula (I), os respectivos sais ou os respectivos pró-fármacos, deacordo com a presente invenção.
EXEMPLO 41: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA:
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 1 .................................. 0,2 g
Excipientes para um comprimido pronto com ............. 1 g(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido,estearato de magnésio).
EXEMPLO 42: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA:
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 9................................... 0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto com .............. 1 g(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido,estearato de magnésio).

Claims (27)

1. Produtos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 104</formula>na qual:η representa o inteiro 0 ou 2,Ra e Rb representam CH3 ou formam juntos com o átomo decarbono aos quais são ligados um radical cicloalquila;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2, NR1R2;NR1R2 sendo tal que:um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila eventualmente substituídos; e o radicalCO-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, heterocicloal-quila, arila, arilóxi e heteroarila, eventualmente substituídos;R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:ou um de R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogê-nio e os radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhidodentre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, e piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicloalquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila eventualmente substituídos;ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual são li-gados, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomoescolhido dentre N e O, eventualmente substituído,todos os radicais acima arila, fenila, arilóxi, e heteroarila, assimcomo a amina cíclica NR4R5, sendo eventualmente substituídos por uma três radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomosde halogênio, os radicais alquila, fenila, NH2, NHAIq, N(Alq)2, CO-NHAiq eCO-N(Alq)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
2. Produtos de fórmula (I), de acrodo com a reivindicação 1:na qual:<formula>formula see original document page 105</formula>na qual:η representa o inteiro O ou 2;Ra e Rb representam CH3,R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,NR1R2 sendo tal que:um de R1 e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R1 e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicioalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimidinila e piridila, eventualmente substituídos; eo radical CO-R3 com R3 escolhido dentre NR4R5 e os radicais alcóxi, pipe-ridila, fenila e fenóxi eventualmente substituídos; R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2 são tais que:ou um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical escolhido den-tre os radicais hidroxila, alcóxi, aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila,morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seusegundo átomo de nitrogênio por um radical alquila; os radicais cicioalquila,heterocicloalquila, fenila, pirimidinila e piridila, eventualmente substituídos;ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, uma amina cíclica contendo eventualmente um outro heteroátomoescolhido dentre N e O, eventualmente substituído,todos os radicais fenila, pirimidinila e piridila acima sendo even-tualmente substituídos por um a três radicais, idênticos ou diferentes, esco-lhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, fenila, NH2,NHAIq, N(Alq)2, CO-NHAIq e C0-N(Alq)2; esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
3. Produtos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou naqual:n representa o inteiro O ou 2;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila, e R2 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio e os radi-cais alquila eventualmente substituído por um radical hidroxila, aziridila, aze-tidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou piperazinila ele próprio eventu-almente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radicalalquila; os radicais cicloalquila, contendo 3 a 6 cadeias; o radical fenila even-tualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila, eventualmentesubstituído por um átomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhidodentre NR4R5 e os radicais alcóxi, piperidila e fenila eventualmente substitu-ído;R4 e R5, idênticos ou diferentes de R1 e R2, são tais que:ou um R4 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radi-cal alquila, e o outro de R4 e R5 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio eos radicais alquila eventualmente substituídos por um radical hidroxila, aziri-dila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila, ou piperazinila ele próprioeventualmente substituído sobre seu segundo átomo de nitrogênio por umradical alquila; os radicais cicloalquila contendo 3 a 6 cadeias; o radical fenilaeventualmente substituído; o radical pirimidinila; o radical piridila eventual-mente substituído por um átomo de halogênio;ou R4 e R5 formam, com o átomo de nitrogênio, ao qual estãoligados, um radical aziridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, morfolinila oupiperazinila ele próprio eventualmente substituído sobre seu segundo átomode nitrogênio por radical alquila,todos os radicais fenila sendo eventualmente substituídos porum a três radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos dehalogênio, os radicais alquila e os radicais CO-NHAIq e C0-N(Alq)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
4. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, na qual:η representa o inteiro O ou 2;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,NR1R2 sendo tal que R1 representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila contendo um ou dois átomos de carbono, e R2 é escolhidodentre os radicais alquila, contendo 1 a 4 átomos de carbono eventualmentesubstituído por um radical hidroxila; o radical fenila eventualmente substituí-do; o radical pirimidinila; o radical piridila eventualmente substituído por umátomo de halogênio; e o radical CO-R3 com R3 escolhido dentre piperidila,fenila eventualmente substituído, NH(AIq) e N(Alq)2; todos os radicais fenilasendo eventualmente substituídos por 1 a 3 radicais idênticos ou diferentesescolhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila e os radicaisCO-NHAlq e o CO-N(Alq)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
5. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes na qual:η representa o inteiro O ou 2;R representa um radical piridila ou pirimidinila substituídos porum radical NR1R2,no qual R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representaum radical isopropila substituído por um radical hidroxila; um radical fenilaeventualmente substituído; um radical pirimidinila; um radical piridila eventu-almente substituído por um átomo de flúor; ou um radical CO-R3 com R3escolhido dentre piperidila, fenila eventualmente substituído, NHCH3 eN(CH3)2; todos os radicais fenila sendo eventualmente substituídos por uma três radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de cloroede flúor, o radical metila e o radical CO-N(CH3)2;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
6. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, na qual n, Ra, Rb e R têm as significações indica-das em qualquer uma das reivindicações precedentes, nas quais os radicaisNR1R2 ou NR4R5 ou NR1R2 e NR4R5 são escolhidos dentre os seguintesradicais nomeados no exemplo 18 ao exemplo 40:<formula>formula see original document page 109</formula>esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (I).
7. Produtos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, pertencentes à fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 110</formula>na qual n e NR4R5 têm quaisquer definições indicadas de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes e notadamente na reivindicação 6,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (Ia).
8. Produtos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 (deacordo com qualquer uma das reivindicações precedentes), cujos nomessão dados a seguir:o 1-({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifuorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona o N-[4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolilidin-1-il]metil}piridin-2-il}piperidina-1-carboxamidao 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il}benzamidao 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil} imi- dazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-metil uréiao 1({2-[2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionao 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-clioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}benzamidao 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-flúor-3-metil benzamidao 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil imida-zolidin-1-il)metil]piridin-2-il}amino)-N,N-dimetil benzamidao 1-[(2-{[1 R)-2-hidróxi-1-metil etil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-dionao 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil} imida-zolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréiao 5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionao 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1,1 -dimetil uréiao 5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(tri-fluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-dionao 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-il-amino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(tri-fluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionao 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionao S.S-dimetil-l-í^-Ípirimidin-S-il-amino) pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}imidazolidina-2,4-dionao 1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(triflorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-dionaesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e or-gânicas desses produtos de fórmula (I).
9. Medicamentos compreendendo os produtos de fórmula (I),como definida às reivindicações 1 a 8, assim como seus pró-fármacos, es-ses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveisracêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adi-ção com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgâni-cas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
10. Medicamento compreendendo os produtos de fórmula (I)1como definida na reivindicação 7, assim como seus pró-fármacos, essesprodutos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis ra-cêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adiçãocom os ácidos minerais e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I).
11. Composições farmacêuticas, contendo a título de princípioativo, pelo menós um dos medicamentos, como definidos nas reivindicações9 e 10.
12. Composições farmacêuticas, como definidas nas reivindica-ções precedentes, contendo, além disso, princípios ativos de outros medi-camentos de quimioterapia contra o câncer.
13. Composições farmacêuticas, como definidas em qualqueruma das reivindicações precedentes, caracterizadas pelo fato de serem utili-zadas como medicamentos, em particular para a quimioterapia de cânceres.
14. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medicamen-tos destinados a inibir a atividade de proteínas quinases e notadamente deuma proteína quinase.
15. Utilização de produtos de fórmula (I) de acordo com a reivin-dicação precedente, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis desses produ-tos de fórmula (I) na qual a proteína quinase é uma proteína tirosina quinase.
16. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual a proteína quinase éIGF1R.
17. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medi-camento destinado a prevenir ou tratar uma doença pertencente ao seguintegrupo: distúrbios da proliferação de vasos sangüíneos, distúrbios fibróticos,distúrbios da proliferação de células mesangiais, distúrbios metabólicos, a-lergias, asma, tromboses, doenças do sistema nervoso, retinopatias, psoría-se, artrite reumatóide, diabetes, degeneração muscular, doenças em onco-logia, cânceres.
18. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medi-camento destinado a tratar cânceres.
19. Utilização de produtos de fórmula (I) de acordo com a reivin-dicação precedente, na qual a doença a tratar é um câncer de tumores sóli-dos ou líquidos.
20. Utilização de produtos de fórmula (I) de acordo com a reivin-dicação precedente, na qual a doença a ser tratada é um câncer resistenteaos agentes citotóxicos.
21. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medi-camento destinado a tratar cânceres dentre os quais os cânceres do seio, doestômago, do cólon, dos pulmões, dos ovários, do útero, do cérebro, do rim,da laringe, do sistema linfático, da tireóide, do trato uro-genital, do trato inclu-indo vesícula e próstata, do câncer dos ossos, do pâncreas, os melanomas.
22. Utilização de produtos de fórmula (I) de acordo com a reivin-dicação precedente, na qual a doença a ser tratada é um câncer de mama,do cólon ou dos pulmões.
23. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de ummedicamento destinado à quimioterapia de cânceres.
24. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medica-mentos destinados à quimioterapia de cânceres utilizados sozinhos ou emassociação.
25. Utilização de produtos de fórmula (I), como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamen-te aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medica-mentos destinados a serem utilizados sozinhos ou em associação com qui-mioterapia ou radioterapia ou alternativamente em associação com outrosagentes terapêuticos.
26. Utilização de produtos de fórmula (I) de acordo com a reivin-dicação precedente, na qual os agentes terapêuticos podem ser agentesantitumorais utilizados comumente.
27. Produtos de fórmula (I), como definidos de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes, como inibidores de IGF1R, essesprodutos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis ra-cêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adiçãocom os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), assim comoseus pró-fármacos.
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