BRPI0616658A2 - composto, uso de um composto, e, formulação farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, FORMULAçãO FARMACêUTICA. A presente invenção diz respeito a uso dos compostos da fórmula I como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato do sal farmaceuticamente aceitável desta, um processo para prepará-los e aos novos intermediários aqui usados, como ingredientes farmacêuticos para o tratamento de demência, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Demência frontotemporal do tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson de Guam, Demência por HIV, doenças com doenças com patologias de emaranhamento neurofibrilar associadas e/ou demência pugilística.
Description
"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, FORMULAÇÃOFARMACÊUTICA"
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito aos novos compostos dafórmula I, como uma base livre ou um sal, solvato ou solváto dosal farmaceuticamente aceitáveis desta, às formulações farmacêuticasque contenham os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos naterapia. A presente invenção também diz respeito a um processo para apreparação dos compostos da fórmula I e aos novos intermediários aquiusados.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) é uma serina / treoninaproteína quinase composta de duas isoformas (a e β), que são codificadaspelos genes distintos mas são altamente homólogos dentro do domíniocatalítico. GSK3 é altamente expressado no sistema nervoso central eperiférico. GSK3 fosforila diversos substratos incluindo tau, β-catenina,glicogênio sintase, piruvato desidrogenase e fator de início de alongamento 2b(eIF2b). Insulina e fatores de crescimento ativam a proteína quinase B, quefosforila GSK3 no resíduo 9 da serina e o inativa.Demências do mal de Alzheimer(AD) e taupatias
A AD é caracterizada pelo declínio cognitivo, disfunçãocolinérgica e morte neuronal, emaranhados neurofibrilares e placas senisconsistindo de depósitos de amilóide β. A seqüência destes eventos na AD éincerta, mas acredita-se que os mesmos estejam relacionados. A glicogêniosintase quinase 3β (GSK3P) ou quinase que fosforila Tau (τ) seletivamentefosforilam a proteína associada a microtúbulo τ em neurônios nos locais quesão hiperfosforilados em cérebros AD. A proteína hiperfosforilada τ têmafinidade mais baixa quanto aos microtúbulos e acumula como filamentoshelicoidais emparelhados, que são os componentes principais que constituememaranhados neurofibrilares e filamentos neurópilos em cérebros AD. Istoresulta na despolimerização de microtúbulos, que leva à morte de axons edistrofia neurítica. Emaranhados neurofibrilares são consistentementeencontrado nas doenças tais como AD5 esclerose lateral amiotrófica,parquinsonismo-demência de Gaum, degeneração corticobasal, demênciapugilística e trauma da cabeça, síndrome de Down, parquinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Niemann-Pick eDoença de Pick. A adição de amilóide-β para culturas hipocâmpicas primáriasresulta na hiperfosforilação de τ e um estado equivalente a filamentoshelicoidais emparelhados por intermédio da indução da atividade de GSK3P,seguido pelo rompimento do transporte axonal e a morte neuronal (Imahori eUchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997). GSK3p preferencialmente rotulaemaranhados neurofibrilares e mostrou ser ativa nos neurônios prpeemaranhados em cérebros AD. Os níveis de proteína GSK3 também sãoaumentados em 50 % no tecido cerebral de pacientes AD. Além disso,GSK3P fosforila a piruvato desidrogenase, uma enzima chave no caminhoglicolítico e impede a conversão de piruvato para acetil-Co-A (Hoshi et al.,PNAS 93: 2719-2723, 1996). A acetil-Co-A é crítica para a síntese deacetilcolina, um neurotransmissor com funções cognitivas. Assim, a inibiçãode GSK3P pode ter efeitos benéficos na progressão assim como nos déficitscognitivos associados com o mal de Alzheimer e outras doenças aludidas acima.
Doenças Neurodegenerativas Crônicas e Agudas
A ativação mediada pelo fator de crescimento do caminhoPI3K/Akt mostrou desempenhar um papel chave na sobrevivência neuronal. aativação deste caminho resulta na inibição de GSK3p. Estudos recentes (Bhatet al., PNAS 97: 11074-11079 (2000)) indicam que a atividade GSK3p éaumentada em modelos celular e de animal de neurodegeneração tal como aisquemia cerebral ou a perda do fator de crescimento subseqüente. Porexemplo, a fosforilação de sítio ativo foi aumentada em neurônios vulneráveisà apoptose, um tipo de morte celular habitualmente considerada ocorrer emdoenças degenerativas crônicas e agudas tais como Mal de Alzheimer, Mal deParkinson, esclerose amiotrófica lateral, Doença de Huntington e demência doHIV, acidente vascular isquêmica e trauma de cabeça. O lítio foineuroprotetivo na inibição da apoptose em células e no cérebro em doses queresultaram na inibição de GSK3p. Assim os inibidores de GSK3P podem serúteis na atenuação do curso de doenças neurodegenerativas.
Distúrbios Bipolares (BD)
Os Distúrbios Bipolares são caracterizados pelos episódiosmanícos e episódios depressivos. O lítio tem sido usado para tratar BD combase nos seus efeitos estabilizadores de humor. A desvantagem do lítio é ajanela terapêutica estreita e o perigo de dosagem excessiva que pode levar àintoxicação com lítio. A descoberta recente de que o lítio inibe GSK3 emconcentrações terapêuticas têm incitado a possibilidade de que esta enzimarepresenta um alvo chave da ação do lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr.Biol. 6: 1664-1668, 1996; Klein e Melton; PNAS 93: 8455-8459, 1996). Ainibição de GSK3P pode ser portanto de relevância terapêutica no tratamentode BD assim como nos pacientes AD que têm distúrbios afetivos.
Esquizofrenia
GSK3 está envolvido nas cascatas de transdução de sinal deprocessos celulares múltiplos, particularmente durante o desenvolvimentoneural. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry Maio de 2000; 157(5): 831-3)descobriram que os níveis de GSK3p foram 41 % mais baixos nos pacientesesquizofrênicos do que em pacientes de comparação. Este estudo indica que aesquizofrenia envolve a patologia neurodesenvolvimental e que a regulagemde GSK3 anormal pode desempenhar um papel na esquizofrenia. Além disso,os níveis de β-catenina reduzidos foram relatados em pacientes que exibem aesquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)).
Diabetes
A insulina estimula a síntese de glicogênio em músculosesqueletais por intermédio da desfosforilação e assim a ativação da glicogêniosintase. Sob condições de repouso, a GSK3 fosforila e inativa a glicogêniosintase por intermédio da desfosforilação. A GSK3 também é superexpressada em músculos de pacientes diabéticos do Tipo II (Nikoulina et al.,Diabetes Fev de 2000; 49(2): 263-71). A inibição de GSK3 aumenta aatividade da glicogênio sintase diminuindo deste modo os níveis da glicosepela sua conversão para glicogênio. A inibição da GSK3 portanto pode ser derelevância terapêutica no tratamento da diabete Tipo I e Tipo II e daneuropatia diabética.
Perda de Cabelo
GSK3 fosforila e degrada β-catenina. A β-catenina é um efetordo caminho para a síntese de ceratonina. A estabilização de β-catenina podeser levada a aumentar o desenvolvimento de cabelo. Camundongos queexpressam uma β-catenina estabilizada pela mutação de sítios fosforiladospelo GSK3 passam por um processo que se parece com a morfogênese capilarde novo (Gat et al., Cell 25 de Nov de 1998; 95 (5): 605-14)). Os novosfolículos formaram glândulas sebáceas e papila dérmica, normalmenteestabelecidos apenas na embriogênese. Assim, a inibição de GSK3 podeoferecer tratamento para a calvice.
Contraceptivos orais
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Jun de 2000; 62 (6): 1647-54) relataram que GSK3 é alto em esperma capaz de mover-se versus imóvel.A imunocitoquímica revelou que GSK3 está presente no flagelo e na porçãoanterior da cabeça do esperma. Estes dados sugerem que GSK3 poderia serum elemento chave subjacente ao início da motilidade no epidídimo e aregulagem da função de esperma maduro. Os inibidores de GSK3 podem serúteis como contraceptivos para os homens.
Distúrbios relacionados como o osso
Foi mostrado que os inibidores de GSK3 poderiam ser usadospara o tratamento de distúrbios relacionados com o osso. Isto foi debatido porexemplo, em Tobias et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, Fev de2002, pp 41-56.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos tendoum efeito de inibição seletivo na GSK3 bem como tendo uma boabiodisponibilidade.
A presente invenção portanto diz respeito ao uso de umcomposto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
R1 e selecionado de hidrogenio, halo, ciano, N02, alquila C1-3,haloalquila C1-3, ORa, SO2NRbRc, alquila C0-2-C(O)NRbRc, alquila C1-4-NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila CM) haloalquila CM, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa e C(O)Rj; ou
R1 e R2, junto com os átomos a que estes estão ligados paraformar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros o qual contem pelo menosum Ν, O ou S, em que qualquer dos hidrogênios dos grupos CH2 dentro dodito anel heterocíclico pode ser substituído com oxo, hidróxi ou halo e em quequalquer átomo de enxofre dentro do dito anel heterocíclico é opcionalmenteoxidado a -SO2-;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e ORa;
R6 é selecionado de CH3, alquila C6, alquenila C6, alquinila C6e haloalquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3 ouhaloalquila C 1-3, em que o dito alquila C 1-3 ou haloalquila C1-3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3, ciano, ehaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio,ciano e halo;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3;
Rb e R0 são independentemente selecionados de hidrogênio,
alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila C1-6, em que o dito
alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 são
opcionalmente substituídos com um ou mais alquila C1-4, haloalquila C1-4,
halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NRaRe ; ou
Rb e Rc podem, junto com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino-, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C1-3 ou ORa;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C^6 ou haloalquila Cn6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, junto com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1.3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi C1-3;
R1 é selecionado de alquila C 1.6, heterociclila, arila, heteroarilae haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ouhaloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais halo, ciano, di-(alquila Ci_4)amino-, haloalquila C1-3, alquila C1-3, heterociclila ou ORa;
Ri é um anel arila ou heteroarila , em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa,halo ou ciano;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta;
na fabricação de um medicamento para a prevenção e/outratamento de demência, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Demênciafrontotemporal do tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson deGuam, Demência por HIV, doenças com patologias de emaranhamentoneurofibrilar associadas e demência pugilística.
A presente invenção também diz respeito ao uso de umcomposto da fórmula Ia:<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, NO2, alquila C1-3,haloalquila CU3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri eC(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila C1.3, haloalquila Cm, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1-3, haloalquila C 1-3 e ORa;
R6 é selecionado de CH3, alquila C6, alquenila C6, alquinila C6,e haloalquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1.3 ouhaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
R7 é selecionado de alquila C1-3, ciano, e haloalquila C1-3, odito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um oumais ORa;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio,ciano e halo;
R10 é hidrogênio;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C 1.3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que alquila C1-6 ou haloalquila Ci.6 deauxílio são opcionalmente substituídos com um ou mais OR ou NR0Re ; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contem um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contem um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi C1-3
R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais ORa;
R1 é um anel arila ou heteroarila , em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa,halo ou ciano;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta;na fabricação de um medicamento para a prevenção e/outratamento de demência, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Demênciafrontotemporal do tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson deGuam, Demência por HIV, doenças com patologias de emaranhamentoneurofibrilar associadas e demência pugilística.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aouso de um composto de acordo com a fórmula I ou fórmula Ia, em que
R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1-3,SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, SO2Ri e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, haloalquila C1-3, ORa, C(O)NRbRc, e SO2Ri;
R3 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3, e ORa;
R6 é selecionado de CH3, alquila C6 e haloalquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
R7 é selecionado de alquila C1-3, ciano, e haloalquila C1-3;
R10 é hidrogênio; · ·
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio,ciano e halo;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um oumais alcóxi C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contem um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Ri é alquila C 1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquila C1-3 ouhaloalquila C 1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais ORa;
Rj é um anel arila ou heteroarila, em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa,halo ou ciano;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
Uma forma de realização da presente invenção fornece o usodo composto de acordo com a fórmula I ou fórmula Ia em que R6 éselecionado de CH3 e alquila Cô; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3 ouhaloalquila C 1-3; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
Uma outra forma de realização da presente invenção fornece ouso do composto da fórmula I ou fórmula Ia, em que R1 é selecionado dehidrogênio, ciano, haloalquila C1-3, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,SO2Ri e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, haloalquila C1-3, ORa, C(O)NRbRc e SO2Ri;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3, e ORa;R6 é selecionado de CH3 e alquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3;
R7 é selecionado de alquila C1-3 e haloalquila C1-3;
R10 é hidrogênio;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio ehalo;
Ra é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, o dito alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou maisORa ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contem um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila C1-3;
R1 é alquila C1-3;
Rj é um anel arila ou heteroarila , em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa,halo ou ciano
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
Ainda uma outra forma de realização adicional da presenteinvenção fornece o uso do composto de acordo com a fórmula I, em que
R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1-3,SO2NRbRc, alquila C0-2-C(O)NRbRc, alquila Cu4-NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa,CH(OH)Rj e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila CM, haloalquila C1-3, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc eC(O)ORa; ou
R1 e R2, juntos com os átomos a que estes estão ligados paraformar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contem pelo menos umΝ, O ou S, em que qualquer dos hidrogênios dos grupos CH2 dentro do ditoanel heterocíclico pode ser substituído com oxo, hidróxi ou halo e em quequalquer átomo de enxofre dentro do dito anel heterocíclico é opcionalmenteoxidado a -SO2-;
R3eR5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3, e ORa;
R6 é selecionado de CH3 e alquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3;
R7 é selecionado de alquila C1-3, ciano, e haloalquila C1-3;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio e halo;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci.6 e heterociclila, em que o dito alquila C1-6, heterociclila éopcionalmente substituído com um ou mais ciano, ORa ou NRdRe; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C1-3 ou ORa;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio ealquila C 1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com umou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo;
Ri é selecionado de alquila C 1-6 e heterociclila, em que o ditoalquila C 1-6 ou heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais di-(alquila C^amino, heterociclila ou ORa;
Rj é um anel arila ou heteroarila , em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de um composto de acordo com a fórmula I, em que Rj e Rjsão hidrogênio.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de um composto de acordo com a fórmula I, em que R éhidrogênio e R9 é hidrogênio ou flúor.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de um composto de acordo com a fórmula I, em que R6 éalquila C6. Uma forma de realização adicional da presente invenção fornece ouso de um composto de acordo com a fórmula I, em que R6 é tetraidropirano.
Ainda uma forma de realização adicional da presente invençãofornece o uso de um composto de acordo com a fórmula I, em que R é metilaou trifluorometila.
Uma forma de realização da presente invenção fornece o usode um composto de acordo com a fórmula I, em que R4 é selecionado dehidrogênio, halo, NO2, alquila CM, haloalquila CU3, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRce C(O)ORa. De acordo com uma forma de realização adicional da presenteinvenção, R4 é C(O)NRbRc e Rb e Rc são independentemente selecionados dehidrogênio e alquila C1-6, e o dito alquila Q.6 é opcionalmente substituídocom um ou mais ORa e Ra é alquila C1-3. De acordo com uma outra forma derealização da presente invenção, R4 é trifluorometila. Ainda de acordo comuma outra forma de realização da presente invenção R4 é cloro. De acordocom uma outra forma de realização da presente invenção, Ra é trifluorometila.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de um composto de acordo com a fórmula I, em que R2 éhidrogênio, halo, alquila C1-3 ou ORa. De acordo com uma forma derealização adicional da presente invenção, R2 é cloro.
Ainda uma outra forma de realização da presente invençãofornece o uso de um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 éselecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1.3, S02NRbRc, alquila C0-2-C(O)NRbRc, alquila C1-4-NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj e C(O)Rj. Deacordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, R1 éalquila C0-2- C(O)NRbRc e Rb e Rc são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila C1-6, emque o dito alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 sãoopcionalmente substituídos com um ou mais alquila C1-4, haloalquila C1-4,halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NRdRe; ou Rb e Rc podem, juntos com oátomo a que estes estão ligados, formar um anel heterocíclico em que o ditoanel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi,ciano, di-(alquila C1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila C1-6 ou haloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmentesubstituídos com um ou mais alcóxi C1-3 ou ORa. De acordo com uma formade realização adicional da presente invenção Rb e Rc, juntos com o átomo aque estes estão ligados, formam um anel heterocíclico, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-6ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-3 são de modoopcional adicionalmente substituídos com um ou mais alcóxi C1-3 ou ORa.Ainda de acordo com uma forma de realização adicional da presente invençãoo dito anel heterocíclico é substituído com metila.
De acordo com uma outra forma de realização da presenteinvenção, R1 é alquila C^4-NRbR0 e Rb e R0 juntos com o átomo a que estesestão ligados, formam um anel heterocíclico.
Ainda de acordo com uma outra forma de realização dapresente invenção R1 é SO2R1 e R1 é alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa. De acordo com uma formade realização adicional da presente invenção R1 é metila. De acordo com umaforma de realização adicional da presente invenção, R1 é SO2NRbRc e Rb e Rcsão independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, heterociclila,arila, heteroarila e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6, heterociclila,arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com umou mais alquila C1-4, haloalquila Cm, halo, ciano, metanossulfonila, ORa ouNRdRe; ou Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formam um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C1.3 ou ORa. De acordo com uma outra forma de realizaçãoadicional da presente invenção, Rb e Rc, juntos com o átomo a que estes estãoligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-6 ou haloalquilaC1-3. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção odito anel heterocíclico é substituído com um alquila C1-6. De acordo com umaoutra forma de realização da presente invenção o dito alquila C1-6 é metila.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aouso de um composto de acordo com a fórmula I, em que o dito composto <selecionado de:
4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoro-N- [3 -metóxi-5 -(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
N-(3,5-diclorofenil)-4-(l, 2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
(4-{[4-(l ,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino} fenil)(fenil)metanona;
4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;
4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]-3-nitrofenil}pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]-2-(trifluorometóxi)fenil]pirimidin-2-ami
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il] -pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-{ 3-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-lil)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]-3(trifluorometóxi)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(pirTolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-am
Cloridreto de [4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)fenil] (piridin-2-il)-metanona;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(piperidin-l-ilcarbom
Cloridreto de 4-(l-ciclohexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l-ciclohexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirimidin-2-amina
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5 -il] -N- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5 -il] -N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 3-({5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)benzonitrila;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetü-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{3-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de (4-{[4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}fenil)(piridin-2-il)metanona;
Cloridreto de 4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)benzonitrila;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH4midazol-5-il]-N-[4-(piperazin-l-ilsulfonil)fem
Cloridreto de 5-fluoro-N-{ 4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil] fenil} -4- [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de N-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]-N-[4-(l-morfolin-4-iletil)fenil]pirimidin-2-amina;
N- [4-( 1 -Azetidin-1 -iletil)fenil] -5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-N-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]pirimidin-2-amina;
N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-{ 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il] -N- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina;
4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il] -N- [4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;
N-(4- {[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il] sulfonil} fenil)-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N- {4- [(4-isopropilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil}-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;
(N-( 1 -metilpiperidin-4-il)-4-( {4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-il} amino)benzenossulfonamida;
N- {4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N,N-dietil-4-( { 4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzenossulfonamida;
N-[4-(azetidin-1 -ilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N- {3-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil}-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N- { 3 -cloro-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N- { 3 -metil-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
5 -fluoro-N-(4- {[(3R)-3 -metilmorfolin-4-il] sulfonil} fenil)-4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5 -fluoro-N- { 3 -metil-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] -fenil} -4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
5-fluoro-N-(4-{[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]-hept-2-il]sulfonil}fenil)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
4-( { 5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamN-[4-(azetidin-l-ilsulfonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
3- {[4-(l ,2-dimetil- lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}benzoato de metila;
Cloridreto de 3-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il] amino] -N-(3 -metoxipropil)benzamida;
Cloridreto de [4-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino]-2-(trifluorometóxi)fenil]-(4-metilpiperazin-l-il)metanona;
Cloridreto de N-[4-(azetidin-l-ilcarbonil)fenil]-5-fluoro-4-[2·metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de N-{4-[(3,3-difluoroazetidin-l-il)carbonil]-fenil}·5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[3oxan-4-il-2-(trifluorometil)imidazol-4-il]-pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-fluoropiperidin-l-il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;4-( {5-fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de etila;
Cloridreto de N,N-dietil-4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-benzamida;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(3-metoxipropil)benzamida;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(l,4-oxazepan-4-il)metanona;
Cloridreto de (4-etilpiperazin-1 -il)- [4- [5 -fluoro-4-(2-metil-3 -tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-m
Cloridreto de (2,6-dimetilmorfolin-4-il)-[4-[5-fluoro-4-(2-metil-34etraidropiran-4-il-imidazol-4-il)^irimidin-2-il]aminofenil]-metanona;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-metanona;
Cloridreto de (3,3-difluoropirrolidin-l-il)-[4-[5-fluoro-4-(2-metil-34etraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenimetanona;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-metil-benzamida;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-tetmidropiran-4-il-benzam
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(3-hidroxipirrolidin-l-il^
Cloridreto de N-(2-cianoetil)-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-metil-benzam
Cloridreto de N-etil-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-hidroxietil)benzamida
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-hidroxietil)-N-metil-be
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-hidroxietil)benzamida;
Cloridreto de N-(2-dimetilaminoetil)-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-benzamida;
Cloridreto de (4-dimetilamino-l-piperidil)-[4-[5-fluoro-4-(2-metil-34etraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-metanona;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-10 imidazol-4-il)-pirimidin-2-il] aminofenil] - [4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il] -metanona;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il] amino-N- [2-( 1 -piperidil)etil]benzamida;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-isopropil-benzamida;
Cloridreto de N-[2-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)etil]-4-[5-fluoro-4-(2-metil-34etraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amm^benzamida;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-isopropilpiperazin-l-il)-metanona;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-metanona;
Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-tetraidrofuran-3-il-benzamida;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidmamina;
Cloridreto de N-[4-(azetidin-l-ilcarbonil)fenil]-5-fluoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]-pirimidmamina;
Cloridreto de N-[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-clorofenil]-4-( 1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
N-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-metilfenil]-4-( 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
Cloridreto de N-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-(l ,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de N-{3-cloro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]-fenil} -4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoro-N- { 3 -metil-4- [(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirimidin-2-amina;
N-[4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-(trifluorometóxi)fenil]-4-(l,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonilfenil]-4-[3-metil-2-(trifluorometil)imidazol-4-il]-pmmidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[3-metil-2-(trifluorometil)imidazol-4-il] -N- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -pirimidin-2-amina;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-[3-metil-2-(trifluorometil)-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona;
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-[3-tetraidropiran-4-il-2-(tri-fluorometil)imidazol-4-il]-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-metilpiperazin-l-il)metanona;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 1,1-dióxido de 6-({5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]amino)-2,3-diidro-4H-tiocromen-4-ona;
Cloridreto de 1,1-dióxido de 6-({5-fluoro-4-[2-metil-l(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)-tiocroman-4-ol;
N-(3 -dimetilaminopropil)-3 - [ [4-(2,3 -dimetilimidazol-4-il)-5 -fluoro-pirímidin-2-il]amino]benzamida;
Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-3-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino]-N-metil-benzamida;
[3-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino]fenil]-[3-(hidroximetil)-1 -piperidil]metanona;
N- {3-cloro-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amm^
5 -fluoro-N- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
(4-{[4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il] amino } fenil)(piridin-2-il)metanol;
5-fluoro-N-[4-(isopropilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-[4-(etilsulfonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
5 -fluoro-N- {4- [(2-metoxietil)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Ν-(4- {[2-(Dietilamino)etil] sulfonil} fenil)-5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
2- {[4-( {5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-5 -il]pirimidin-2-il} amino)fenil] sulfonil} etanol;
{5 -fluoro-4- [3 -(tetraidro-piran-4-il)-3 H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il} - [4-(4-metil-piperazine-1 -sulfonil)-fenil] -amina;
- { 5-fluoro-2- [4-(4-metil-piperazino-1 -sulfonil)-fenil-amino] -pirimidin-4-il} -1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol-2-carbonitrila; e
{5-fluoro-4-[2-metil-3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(tetraidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-fenil]-amina:
na fabricação de um medicamento para a prevenção e/outratamento de demência, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Demênciafrontotemporal do tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson deGuam, Demência por HIV, doenças com patologias de emaranhamentoneurofibrilar associadas e demência pugilística.
De acordo com uma forma de realização da presente invenção,a doença é o Mal de Alzheimer.
A presente invenção também diz respeito a um composto dafórmula I:
em que
<formula>formula see original document page 27</formula>
R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1-3, ORa,SO2NRbRc, alquila C0.2-C(O)NRbRc, alquila C1-NRbRc, CH2ORh, SO2Ri,C(O)ORa, CH(OH)Rj e C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila CM, haloalquila Cu3, ORa, C(O)NRbRc, SO2Ri eC(O)ORa; ou
R1 e R2, juntos com os átomos a que estes estão ligadosformam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contem pelo menos um?, O ou S, em que qualquer dos hidrogênios dos grupos CH2 dentro do ditoanel heterocíclico podem ser substituídos com oxo, hidróxi ou halo e em quequalquer átomo de enxofre dentro do dito anel heterocíclico é opcionalmente
oxidado a -SO2-;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,
alquilaC1-3 e ORa;
R6 é selecionado de CH3 e alquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3, ciano ehaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio ehalo;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila C1-6, em que o ditoalquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 sãoopcionalmente substituídos com um ou mais alquila Cm, haloalquila C1.4,halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NRdRe ; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C 1-3 ou ORa;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Cw e haloalquila Cw, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1.3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi C 1-3;
Ri é selecionado de alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarilae haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ouhaloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais halo, ciano, di-(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-3, alquila C1-3, heterociclila ou ORa;
Rj é um anel arila ou heteroarila , em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C 1-3, ORa,halo ou ciano;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
A presente invenção também diz respeito a um composto dafórmula Ib:<formula>formula see original document page 30</formula>
em que
R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C 1.3,SO2NRbRc5 C(O)NRbRc5 CH2NRbRc5 CH2ORh5 SO2Ri e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, haloalquila C1-3, ORa, C(O)NRbRc, e SO2Ri;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3, e ORa;
R6 é selecionado de CH3 e alquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3 ouhaloalquila C 1.3;
R7 é selecionado de alquila C1-3 e haloalquila C1-3;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio ehalo;
Ra é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio ealquila C1-6, opcionalmente substituído com um ou mais ORa; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contem um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila C1-3;
Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi C1-3;
R1 é alquila C 1-3;
Rj é um anel arila ou heteroarila;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aum composto da fórmula I, em que
R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1-3,SO2NRbRc, alquila C0.2-C(O)NRbRc, alquila C1-NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa,CH(OH)Rj e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila CM, haloalquila Cn3, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc eC(O)ORa; ou
R1 e R2, juntos com os átomos a que estes estão ligados paraformam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contem pelo menos umΝ, O ou S, em que qualquer dos hidrogênios dos grupos CH2 dentro do ditoanel heterocíclico podem ser substituídos com oxo, hidróxi ou halo e em quequalquer átomo de enxofre dentro do dito anel heterocíclico é opcionalmenteoxidado a -SO2-;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3, e ORa;
R6 é selecionado de CH3 e alquila C6; ou
R6 é um anel heterocíclico de 6 membros que contem um oumais heteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3;
R7 é selecionado de alquila C1-3, ciano, e haloalquila C1-3;
R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio ehalo;Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C-6 e heterociclila, em que o dito alquila C1-6, heterociclila éopcionalmente substituído com um ou mais ciano, OR ou NRaRe ; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C1-3 ou ORa;
Rd e Re são independentemente selecionados de alquila C1-6;
ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo;
R1 é selecionado de alquila C1-6 e heterociclila, em que o ditoalquila C1-6 ou heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais di-(alquila C1-4)amino, heterociclila ou ORa;
Rj é um anel arila ou heteroarila, em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que R3eR5 são hidrogênio.
Ainda uma outra forma de realização da presente invençãofornece um composto da fórmula I, em que R8 é hidrogênio e R9 é hidrogênioou fluoro.Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que R6 é alquila De acordo com uma formade realização adicional da presente invenção, R6 é tetraidropirano.
Ainda uma outra forma de realização da presente invençãofornece um composto da fórmula I, em que R7 é metila ou trifluorometila.
Uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto da fórmula I, em que R4 é selecionado de hidrogênio, halo, NO2,alquila CM, haloalquila C1^, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc e C(O)ORa. De acordocom uma outra forma de realização da presente invenção, Rb e Rc sãoindependentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-6, em que o ditoalquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais ORa e em que Ra éalquila C 1-3. Ainda de acordo com uma outra forma de realização da presenteinvenção, R4 é trifluorometila. De acordo com uma forma de realizaçãoadicional da presente invenção, R4 é cloro. Ainda de acordo com uma formade realização adicional da presente invenção, Ra é trifluorometila.
Uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto da fórmula I, em que R2 é hidrogênio, halo, alquila C1-6 ou ORa. Deacordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, R écloro.
Ainda uma forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que R1 é selecionado de hidrogênio, ciano,haloalquila C1-6, SO2NRbRc, alquila C0.2-C(O)NRbRc, alquila C^4-NRbRc,SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj e C(O)Rj. De acordo com uma forma derealização adicional da presente invenção ,R é alquila Co-2 -C(O)NRdRc e Rd eRc são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6,heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6,heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 são opcionalmentesubstituídos com um ou mais alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, ciano,metanossulfonila, ORa ou NRdRe; ou Rb e Rc podem, juntos com o átomo aque estes estão ligados, formar um anel heterocíclico em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi,ciano, di-(alquila Ci_4)amino-, alquila Ci_6 ou haloalquila Ci_3, em que o ditoalquila C 1.6 ou haloalquila C 1.3 são de modo opcional adicionalmentesubstituídos com um ou mais alcóxi C 1.3 ou ORa. Ainda de acordo com umaforma de realização adicional da presente invenção Rb e Rc, juntos com oátomo a que estes estão ligados, formam um anel heterocíclico, em que o ditoanel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, alquilaCi_6 ou haloalquila Ci_3, em que o dito alquila Ci_6 ou haloalquila C1.3 são demodo opcional adicionalmente substituídos com um ou mais alcóxi Ci_3 ouORa. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, odito anel heterocíclico é substituído com metila.
De acordo com uma outra forma de realização da presenteinvenção, R1 é alquila Ci.4-NRbR° e Rb e Rc juntos com o átomo a que estesestão ligados, formam um anel heterocíclico.
Ainda de acordo com uma outra forma de realização dapresente invenção, SO2R1 e R1 é alquila Ci_6, em que o dito alquila Ci_6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa. Ainda de acordo com umaforma de realização adicional da presente invenção R1 é metila.
De acordo com uma outra forma de realização da presenteinvenção, R1 é SO2NRbRc e Rb e Rc são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila Ci_6, heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila Ci.6, emque o dito alquila Ci.6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila Ci_6 sãoopcionalmente substituídos com um ou mais alquila C 1.4, haloalquila C1-4,halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NRdRe; ou Rb e Rc podem, juntos com oátomo a que estes estão ligados, formar um anel heterocíclico em que o ditoanel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi,ciano, di-(alquila Ci.4)amino, alquila Ci_6 ou haloalquila C1.3, em que o ditoalquila C^6 ou haloalquila Ci.3 são de modo opcional adicionalmentesubstituídos com um ou mais alcóxi C1-3 ou ORa. De acordo com uma formade realização adicional da presente invenção, Rb e Rc juntos com o átomo aque estes estão ligados formam um anel heterocíclico, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-6ou haloalquila C1-3. Ainda de acordo com uma forma de realização adicionalda presente invenção o dito anel heterocíclico é substituído com um alquilaC1-6. Ainda de acordo com uma outra forma de realização adicional dapresente invenção, o dito alquila C1-6 é metila.
Uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto da fórmula I selecionado de:
4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
N-(3,5 -diclorofenil)-4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoropirimidin-2-amina;
(4-{ [4-(l ,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino} fenil)(fenil)metanona;
4-( 1,2-dimetil-1H-imidazol-5 -il)-5 -fluoro-N-{ 2-metil-4- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina;
4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-3-nitrofenil}pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-2-(trifluorometóxi)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-{ 4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-{3-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]-3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil]-3-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2-metil-l-(tetmidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-am
Cloridreto de [4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)fenil] (piridin-2-il)-metanona;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-
lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]pirimidin-
Cloridreto de 4-(l-ciclohexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l-ciclohexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5-il]^-N- {4-[(4-metilpiperazin- l-il)carbonil] fenil }pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-
imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 3 -({5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)benzonitrila;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}pirimidin-2-amina;Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-
(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{3-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina;
Cloridreto de (4-{[4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino} fenil)(piridin-2-il)metanona;Cloridreto de 4-({ 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-
il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrila;
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(piperazin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-am e
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil] fenil} -4- [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aoscompostos divulgados acima para o uso na terapia.
A presente invenção também diz respeito a um compostoselecionado de:
2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina;2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]anilina;4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-3-nitroanilina;4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-2-(trifluorometóxi)-anilina;
4-[N-Acetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]amino-5-metil-
isoxazol;
5-Acetil-2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol;(2E)-3-dimetilamino-l-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 - [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;1 -(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-metilpiperazina;
l-[4-Bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-metilpiperazina;4-(N-Acetil-N-ciclohexil)amino-5-metilisoxazol;5 -Acetil-1 -ciclohexil-2-metil-1 H-imidazol;(2E)-3 -dimetilamino-1 -(1 -ciclohexil-2-metil-1 H-imidazol-5 -il)prop-2-en-l-ona;
(2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -(1 -cicloexil-2-metil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-l-ona;
4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
5-acetil-2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol;(2E)-3 -dimetilamino-1 - [2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-5 -il]prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 - [2-metil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
l-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazina;
5-Acetil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil-IH-
imidazol;
(2E)-3 -dimetilamino-1 - [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;(2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 - [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-
trifluorometil-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
5-fluoro-4-[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
l-[(4-Bromo-2-clorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina;
(3 R)-4- [(4-Bromofenil)sulfonil] -3 -metilmorfolina;
(lS,4S)-2-[(4-Bromofenil)sulfonil]-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1 ]heptano;4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila;
Ácido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzóico;
4-(4-cloro-2-metilbenzil)morfolina;
4-( {5-fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de lítio;1 -(4-bromo-2-metilbenzoil)azetidina;
Ácido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzóico;
l-[4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoil]azetidina;
2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(5-metilisoxazol-4-il)acetamida;
1 - [ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]etanona;(2Ε)-3-(Dimetilamino)-1 -[ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3 -(dimetilamino)-2-fluoro-1 - [ 1 -metil-2-(trifluoro-metil)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
5 -fluoro-4- [ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
4-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzil]morfolina;
Éter metil 2-[(4-bromofenil)sulfonil]etílico;2-[(4-bromofenil)sulfonil]etil dietil-amina;
N-(5-metil-isoxazol-4-il)-N-(tetraidro-piran-4-il)-formamida;5-Acetil-1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol;
(E)-3-dimetilamino-1 -[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-propenona;
(Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 - [3 -(tetraidro-piran-4-il)-3 H-imidazol-4-il] -propenona;
5-fluoro-4-[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina; e
5 - { 5 -fluoro-2- [4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil-amino] -pirimidin-4-il} -1 -(tetraidro-piran-4-il)- lH-imidazol-2-carbaldeído.
A presente invenção também fornece o uso do compostosdivulgados acima para a preparação de um composto da fórmula I.
Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados norelatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui as cadeiastanto retas quanto ramificadas bem como os grupos alquila cíclicos. O termoalquila C1.3 tendo de 1 a 3 átomos de carbono pode ser, mas não é limitado a,metila, etila, n-propila, i-propila, ou ciclopropila. O termo alquila C 1.6 tendode 1 a 6 átomos de carbono pode ser, mas não é limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila, i-hexila ou cicloexila. O termo alquila C6 tendo6 átomos de carbono pode ser, mas não é limitado a, n-hexila, i-hexila oucicloexila. O termo alquila C^4-NRbRc inclui, mas não é limitado a,-CH2NRbRc, -CH2CH2NRbRc e -CH(CH3)NRbRc. O termo alquila C0.2-C(O)NRbRc é intencionado incluir, mas não é limitante a, C(O)NRbRc -CH2C(O)NRbRc, -CH2CH2-C(O)NRbRc e -CH(CH3)C(O)NRbRc.
O termo "alquenila" se refere a um grupo alquenila de cadeiareta ou ramificada. O termo alquenila C6 tendo 6 átomos de carbono e umaligação dupla, pode ser, mas não é limitado a, hexenila ou i-hexenila.
O termo "alquinila" se refere a um grupo alquinila de cadeiareta ou ramificada. O termo alquinila C6 tendo 6 átomos de carbono e umaligação tripla, pode ser, mas não é limitado a, hexinila ou i-hexinila.
O termo "alcóxi C 1.3" inclui as cadeias tanto retas quantoramificadas. O termo "alcóxi C 1.3" tendo de 1 a 3 átomos de carbono pode ser,mas não é limitado a, metóxi, etóxi, n-propóxi, ou i-propóxi.
O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila, definidocomo acima, em que um ou mais dos substituíntes de hidrogênio foramsubstituídos por substituíntes halogênios, em que o termo halogênio édefinido como acima. Os exemplos incluem trifluorometila e difiuorometila.
O termo "arila" se refere a um sistema de anel dehidrocarbonetos monocíclicos ou bicíclicos opcionalmente substituído quecontem pelo menos um anel aromático insaturado. O "arila" pode ser fundidocom um anel de cicloalquila C5.7 para formar um anel de hidrocarbonetobicíclico. Os Exemplos e valores adequados do termo "arila", porém nãolimitantes, são fenila, naftila, indanila ou tetralinila.
Como aqui usado, "heteroarila" se refere a um heterocicloaromático tendo pelo menos um membro de heteroátomo no anel tal comoenxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem os sistemasmonocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Osexemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é,piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é,furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila,oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila,purinila, carbazolila, fluorenonila, benzimidazolila, indolinila, e outros. Emalgumas formas de realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20átomos de carbono, e em outras formas de realização de cerca de 3 a cerca de20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarilacontêm de 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomosque formam anel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ouheteroaromático tem de 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos.Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem1 heteroátomo.
O termo "anel heterocíclico" se refere a um anel de 4-, 5-, 6-ou 7- membros o qual contem um ou mais heteroátomos independentementeselecionados de N, O, ou S, o dito anel pode ser um mono- ou bicíclico, quepode ser saturado ou parcialmente saturado e que pode opcionalmente conteruma função carbonila e que pode ser, mas não é limitado a, azetidinila,imidazolidinila, imidazolinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila,piperidonila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, l-metil-1,4-diazepano, tetraidropiranila ou tiomorfolinila. No caso onde o anelheterocíclico contêm um heteroátomo selecionado de S ou N, estes átomospodem opcionalmente estar em uma forma oxidada, tal como S este incluiopcionalmente SO e SO2.
O termo "cloridreto" inclui os sais de monocloridreto,dicloridreto, tricloridreto e tetracloridreto.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto dainvenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo um ácidoinorgânico ou orgânico. Além de um sal farmaceuticamente aceitáveladequado dos compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal demetal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica que produz umcátion fisiologicamente aceitável.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centrosestereogênicos e/ou centros geométricos isoméricos (isômeros E- e Z-), edeve ser entendido que a invenção abrange todos tais isômeros óticos,diastereoisômeros e geométricos.
A presente invenção diz respeito ao uso dos compostos dafórmula I como mais acima definido bem como aos sais destes. Os sais parauso nas composições farmacêuticas serão os sais farmaceuticamenteaceitáveis, mas os outros sais podem ser úteis na produção dos compostos dafórmula I.
Deve ser entendido que a presente invenção diz respeito aqualquer e todas as formas tatutoméricas dos compostos da fórmula I.
Um objetivo da invenção é fornecer os compostos da fórmula Ipara o uso terapêutico, especialmente os compostos que são úteis para aprevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase
quinase-3 (GSK3) em mamíferos incluindo o ser humano. Particularmente, oscompostos da fórmula I apresentam uma afinidade seletiva para GSK-3.
Métodos de Preparação
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo
para preparar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente
aceitável ou um éster hidrolisável in vivo deste, cujo processo (em que R , R ,R35 R45 R5, R65 R7, R8 e R9 são, a menos que de outro modo especificado,como definidos na fórmula I) compreende de:
Processo a) reação de uma pirimidina da fórmula (II):<formula>formula see original document page 44</formula>
em que L é um grupo deslocável; com uma anilina da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 44</formula>
ou
Processo b) reagir um pirimidina da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 44</formula>
com um composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que Y é um grupo deslocável;
e em seguida se necessário:
i) converter um composto da fórmula I em um outro compostoda fórmula I;
ii) remover quaisquer grupos de proteção; e
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
Y é um grupo deslocável, os valores adequados para Y são porexemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro,bromo, iodo ou trifluorometanossulfonilóxi. Preferivelmente Y é bromo ouiodo.
As condições de reação específicas para as reações acima sãocomo segue.
Processo a). As pirimidinas da fórmula (II) e as anilinas dafórmula (III) podem ser reagidas juntas sob condições de Buchwald-Hartwigpadrão (por exemplo ver, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc.,119, 8451; J. Am. Chem. Soc., 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 e 6066)por exemplo na presença de acetato de paládio, em um solvente adequado porexemplo um solvente aromático tal como tolueno, benzeno ou xileno, comuma base adequada por exemplo uma base inorgânica tal como carbonato decésio ou uma base orgânica tal como t-butóxido de potássio, na presença deum ligando adequado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila ou 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triiso-propil-l,r-bifenila e a uma temperatura nafaixa de +25 a +80°C.
As pirimidinas da fórmula (II), em que R6 é CH3 e L é cloro,podem ser preparadas de acordo com o Esquema 1:<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 1
As anilinas da fórmula (III) são compostos comercialmentedisponíveis, ou estes são conhecidos na literatura, ou estes são preparadosatravés de processos padrão conhecidos na técnica.
Processo b). Os compostos da fórmula (IV) e as aminas dafórmula (V) podem ser reagidas juntos sob condições de Buchwald padrãocomo descrito no Processo a.
Uma síntese de pirimidinas da fórmula (IV) é descrita noEsquema 2 (Rx pode ser o mesmo ou diferente e é alquila C1-6):T não deveestar presente
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 2
Os compostos da fórmula (V) são compostos comercialmentedisponíveis, ou estes são conhecidos na literatura, ou estes são preparadosatravés de processos padrão conhecidos na técnica.
Os compostos da fórmula (VI) em que R6 tem a estrutura geralRa-CH-Rb (em que Ra e Rb são como definidos na fórmula I e Rx pode ser omesmo ou diferente e é alquila C1-6) e R9 é F podem ser preparados de acordocom Esquema 3<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 3
Os compostos da fórmula (Via), (VIb) e (VIc) são compostoscomercialmente disponíveis, ou estes são conhecidos na literatura, ou estessão preparados através de processos padrão conhecidos na técnica.
Em um aspecto da invenção, é fornecido um processo parapreparar um composto da fórmula I o qual é um processo selecionado deProcesso a) e Processo b).
Será apreciado que alguns dos vários anéis substituíntes noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos através de reações desubstituição aromática padrão ou geradas por modificações do grupofuncional convencional antes ou imediatamente a seguir dos processos acimamencionados, e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção.Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de umsubstituinte por intermédio de uma reação de substituição aromática, reduçãode substituíntes, alquilação de substituíntes e oxidação de substituíntes. Osreagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidosna técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituiçãoaromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítricoconcentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haletode acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições deFriedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquilae um ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições deFriedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os Exemplosparticulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupoamino através de por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador deníquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico comaquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será apreciado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupossensitivos nos compostos. Os exemplos onde a proteção é necessária oudesejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidos àqueleshabilitados na técnica. Os grupos de proteção convencionais podem serusados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver, T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Destemodo, se os reagentes incluem os grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxipode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aquimencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoílatal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Destemodo, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla oualcoxicarbonila ou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo,através da hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metalalcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupoacila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo,através do tratamento com um ácido adequado como o ácido clorídrico,sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupoarilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido,por exemplo, através de hidrogenação em um catalisador tal como paládio nocarbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplotris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequadopara um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode serremovido através do tratamento com uma alquilamina, por exemplodimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acimanecessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Deste modo,por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla podeser removido, por exemplo, através da hidrólise com uma base adequada talcomo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ousódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podeser removido, por exemplo, através da hidrogenação em um catalisador talcomo paládio no carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo metila ou um etilaque podem ser removidos, por exemplo, através da hidrólise com uma base talcomo hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, através do tratamento com um ácido, por exemploum ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, através da hidrogenação em umcatalisador tal como paládio no carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasna técnica química.
A presente invenção também diz respeito aos intermediáriospara os produtos finais da presente invenção. Estes intermediários são úteis napreparação de um composto da fórmula I como definido acima. Estesintermediários são representados por, mas não limitados ao seguinte:
2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina;
2-metil-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] anilina;
4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] -3 -nitroanilina;
4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] -2-(trifluorometóxi)-anilina;
4-[N-acetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]amino-5-metil-
isoxazol;
5 -acetil-2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol;
(2E)-3-dimetilamino-1 -[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 - [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona;
5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
l-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-metilpiperazina;
1 - [4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil] -4-metilpiperazina;
4-(N-acetil-N-cicloexil)amino-5-metilisoxazol;
5 -acetil-1 -cicloexil-2-metil-1 H-imidazol;
(2E)-3 -dimetilamino-1 -(1 -cicloexil-2-metil-1 H-imidazol-5 -il)prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 -(1 -cicloexil-2-metil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona;4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
5 -acetil-2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol;(2E)-3 -dimetilamino-1 - [2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona;
(2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 - [2-metil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)- lH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;4-(l ,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;
l-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazina;
5-acetil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
(2E)-3 -dimetilamino-1 - [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil- lH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona;
5 -fluoro-4- [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;
l-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina;(3 R)-4- [(4-bromofenil)sulfonil] -3 -metilmorfolina;(1 S,4S)-2-[(4-bromofenil)sulfonil]-5-metil-2,5-diaza-
biciclo[2,2,l]heptano;
4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila;Ácido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzóico;Ácido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzóico;4-(4-cloro-2-metilbenzil)morfolina;
4-({5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)berizoato de lítio;
l-(4-bromo-2-metilbenzoil)azetidina;
Acido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzóico;
1-[4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoil]azetidina;
2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(5-metilisoxazol-4-il)acetamida;
1 - [ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]etanona;
(2E)-3 -(Dimetilamino)-1 - [ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona;
(2Z)-3-(Dimetilamino)-2-fluoro-1 - [ 1 -metil-2-(trifluoro-metil)-1 H-imidazol-5 -il]prop-2-en-1 -ona;
5-fluoro-4-[ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina;
4-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzil]morfolina;
Eter metil 2-[(4-bromofenil)sulfonil]etílico;
2-[(4-bromofenil)sulfonil]etil dietil-amina;
N-(5-metil-isoxazol-4-il)-N-(tetraidro-piran-4-il)-formamida;5-acetil-1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol;
(E)-3 -dimetilamino-1 - [3 -(tetraidro-piran-4-il)-3 H-imidazol-4-il]-propenona;
(Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il] -propenona;
5-fluoro-4-[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina; e
5-{5-fluoro-2-[4-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-4-il} -1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol-2-carbaldeído.
Métodos Gerais
Todos os solventes usados foram de grau analítico e solventesanidros comercialmente disponíveis foram rotineiramente usados para asreações. As reações foram tipicamente realizadas sob uma atmosfera inerte denitrogênio ou argônio.
Os espectros RMN 1H5 19F e 13C foram registrados em umEspectrômetro de RMN Varian Unity+ 400 equipado com um 5mm cabeça desondagem BBO com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN VarianGemini 300 equipado com uma cabeça de sondagem BBI de 5 mm, ou umespectrômetro de RMN Bruker Avance 400 equipado com uma cabeça desondagem de fluxo inverso duplo de 60 μΐ com gradientes Z, ou umespectrômetro de RMN Bruker DPX400 equipado com uma cabeça desondagem de 4 núcleos equipado com gradientes Z, ou um espectrômetro deRMN Bruker Avance 600 equipado com uma cabeça de sondagem BBI de 5mm com gradientes Ζ. A menos indicado de modo específico nos exemplos,os espectros foram registrados a 400 MHz para próton, 376 MHz para flúor-19 e 100 MHz para carbono-13.
Os seguintes sinais de referência foram usados: a linha médiade DMSO-Cl6 δ 2,50 (1H), δ 39,51 (13C); a linha média de CD3OD δ 3,31(IH) ou δ 49,15 (13C); CDCl3 δ 7,26 (1H) e a linha média de CDCl3 δ 77,16(13C) (a menos que de outro modo indicado).
Os espectros de massa foram registrados em um LCMS deWaters que consiste de um Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996 e umespectrometro de massa único quadripolar ZQ. O espectrometro de massa foiequipado com uma fonte de eletropulverização iônica (ESI) operada em ummodo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi de 3 kV e avoltagem do cone foi de 30 V. O espectrometro de massa foi escaneado entrem/z 100 a 700 com um tempo de escaneamento de 0,3 segundos. Asseparações foram realizadas em um Waters X-Terra MS C8 (3,5 μπι, 50 ou100 mm χ 2,1 mm i.d.) ou em um ACE 3 AQ (100 mm χ 2,1 mm i.d.) obtidosda ScantecLab. As vazões foram reguladas a 1,0 ou 0,3 ml/min,respectivamente. A temperatura da coluna foi ajustada a +40° C. Umgradiente linear foi aplicado usando um sistema de fase neutra ou ácidamóvel, iniciando a 100 % A (A: 95:5 10 mM NH4OAciMeCN5 ou 95:5 8 mMHCOOH:MeCN) terminando a 100 % B (MeCN).
Alternativamente, os espectros de massa foram registrados emum LCMS de Waters que consiste de um Módulo de Separações Alliance2690, Detector de Absorbância Waters 2487 Dual 1 (220 e 254 nm) e umespectrometro de massa único quadripolar ZQ de Waters. O espectrometro demassa foi equipado com uma fonte de eletropulverização iônica (ESI) operadaem um modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi de 3 kV e avoltagem do cone foi de 30 V. O espectrometro de massa foi escaneado entrem/z 97 a 800 com um tempo de escaneamento de 0,3 ou 0,8 segundos. Asseparações foram realizadas em um Chromolith Performance RP-18e (100 χ4,6 mm). Um gradiente linear foi aplicado começando a 95 % A (A: HCOOHa 0,1 % (aq.)) terminando a 100 % B (MeCN) em 5 minutos. Vazão: 2,0ml/min.
Alternativamente, a identificação do composto foi realizadaem um GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido por Agilent Technologies.A coluna usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 15m, 0,25 μηι (Varian Inc.).Um gradiente de temperatura linear foi aplicado iniciando a 40° C(permanência de 1 min) e terminando a +300° C (permanência de 1 min),+25° C/minuto. O espectrometro de massa foi equipado com uma fonte deíons de ionização química (Cl) e o gás reagente foi metano. O espectrometrode massa foi equipado com um fonte de íons de impacto de elétrons (EI) e avoltagem do elétron foi ajustada a 70 eV. O espectrometro de massaescaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de escaneamento foi ajustada a3,25 escan/s.
O aquecimento em microondas foi realizado em uma cavidadede microondas de modo único produzindo irradiação contínua a 2450 MHz.As análises de HPLC foram realizadas em um sistema AgilentHP1000 que consiste de um Micro Desgaseificador a Vácuo Gl379A, bombaBinária G1312A, Auto-amostrador de placa de reservatório G1367A,Compartimento de Coluna controlada por termostato G1316A e Detetor deSérie de Diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 3,0 χ 100 mm, 3,5μm. A temperatura da coluna foi ajustada a +40° Cea vazão a 1,0 ml/min. ODetetor de Série de Diodo foi escaneado de 210 a 300 nm, o passo e a largurade pico foram ajustados a 2 nm e 0,05 minutos, respectivamente. Umgradiente linear foi aplicado, iniciando a 100 % de A (A: 95:5 10 mMNH4OAcMeCN) e terminando a 100 % B (B: MeCN), em 4 minutos.
Alternativamente, as análises de HPLC foram realizadas emum Gynkotek P580 HPG que consiste de uma bomba escalonada com umdetetor de UV-vis. Gynkotek UVD 170S equipado com uma colunaChromolith Performance RP (Cl8, 100 mm χ 4,6 mm). A temperatura dacoluna foi ajustada a +25 °C. Um gradiente linear foi aplicado usandoMeCN/ácido trifluoroacético 0,1 em água MilliQ, tornou-se MeCN de 10 % a100 % em 5 minutos. Vazão: 3 ml/min.
Um procedimento de trabalho típico após uma reação queconsiste da extração do produto com um solvente tal como acetato de etila,lavagem com água seguido pela secagem da fase orgânica em MgSO4 ouNa2SO4, filtração e concentração da solução no vácuo.
A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placasde TLC da Merck (Gel de sílica 60 F254) e UV visualizou as manchas. Acromatografia por vaporização instantânea foi realizada em uma CombiFlash® Companion® usando colunas cintilantes de fase normal RediSep® ouusando Gel de sílica 60 da Merck (0,040 a 0,063 mm). Os solventes típicosusados para a cromatografia por vaporização instantânea foram misturas declorofórmio/metanol, diclorometano/metanol, heptano/acetato de etila,clorofórmio/metanol/amônia (aq.) e diclorometano/metanol/NH3 (aq.). Ascolunas de troca de íons SCX foram realizadas em colunas Isolute®. Acromatografia através das colunas de troca de íons foram tipicamenterealizadas em solventes tal como um metanol.
A cromatografia preparativa foi realizada em um HPLC deautopurificação de Waters com um detetor de série de diodo. Coluna: XTerraMS C8, 19 χ 300 mm, 10 μπι. Gradientes estreitos com MeCN/(95:5 0,1MNH4OAciMeCN) foram usados a uma vazão de 20 ml/min. Alternativamente,a purificação foi obtida em um HPLC semi preparativo Shimadzu LC-8A comum detetor de UV-vis. Shimadzu SPD-10A equipado com uma coluna WatersSymmetry® (Cl8, 5 μιη, 100 mm χ 19 mm). Gradientes estreitos com MeCN/ácido trifluoroacético a 0,1 % em Água MilliQ foram usados a um vazão de10 ml/min.
A formação dos sais de cloridreto dos produtos finais foramtipicamente realizadas em solventes ou misturas de solventes tais como éterdietílico, tetraidrofurano, diclorometano/tolueno, diclorometano/ metanol,seguido pela adição de cloreto de hidrogênio IM em éter dietílico.
As seguintes abreviações foram usadas:
aq. aquoso;CHCl3. clorofórmio;CDCl3 clorofórmio deuterado;CD3OH metanol deuterado;CH2Cl2 diclorometano;Cs2CO3 carbonato de césio;DCM diclorometano;DIPEA N, N-diisopropiletilamina;DMF N-N-dimetilformamida;DMFDMA dimetilformamida dimetilacetal;DMSO sulfóxido de dimetila;DMSO-d6 sulfóxido de dimetila deuterado;dppp
EDC
éter
EtOAc
EtOH
H2
HCOOH
HCl
HOAc
HOBt
(i-Pr)2NEt
MeCN
MeI
CD3OD
MeOH
Me3SnCl
MgSO4
NaBH3CN
NaHCO3
NaOMe
Na2SO4
n-BuOH
NH3
NH4OAc
NH4OH
Pd/C
Pd(PPh3)2Cl2
Pd(t-Bu3P)2
Pd2(dba)3
1,3-bis(difenilfosfino)propano;
1 -etil-3 -(3 -dimetilaminopropil)carbodiimida;
éter dietílico;
acetato de etila;
etanol;
gás de hidrogênio;
ácido acético;
cloridreto;
ácido acético;
1 -hidroxibenzotriazol;
N-N-diisopropiletilamina;
acetonitrila;
iodeto de metila;
metanol deuterado;
metanol;
cloreto de trimetilestanho;sulfato de magnésio;cianoboroidreto de sódio;bicarbonato de sódio;metóxido de sódio;sulfato de sódio;n-butanol;amônia;
acetato de amônio;
hidróxido de amônio;
paládio no carbono;
dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio;
bis(tri-terc-butilfosfino)paládio;
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio;Pd(OAc)2 diacetato de paládio;
r.t. ou RT temperatura ambiente;
Selectfluor N-fluoro-N' -clorometil-trietilenediaminabis-(tetra-fluoroborato);
t-BuLi terc-butilítio;
THF tetraidrofurano;
X-Phos 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triiso-propil-1,1 '-bifenila.
Os materiais de partida usados foram disponíveis de fontescomerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura epossuem dados experimentais de acordo com aqueles informados. O seguinteé um exemplo de um material de partida que foi preparado: (4-bromofenil)(piridin-2-il)metanona: Bruce, R.B. et al., J. Med. Chem. 1968, 5,1031-1034.
Os compostos foram nomeados usando ACD/Name, versão8,08, software da Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs),Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 ou usando Openeye lexichemversão 1,4 (Copiright © 1997-2006 OpenEye Scientific Software, Santa Fé,Novo México) para gerar o nome IUPAC.
Nos seguintes Métodos Gerais de A a I, os grupos R15 R2, R3 eR4 são usados independentemente para indicar a diversidade de substituiçãodentro de cada estrutura. A identidade de R1, R2, R3 e R4 será clara a umapessoa habilitada na técnica com base nos materiais de partida eintermediários para cada exemplo específico. Por exemplo, no Exemplo 39,que se refere ao Método geral E, El é 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina tal que R1 é tetraidropiranila, R3 é metilae R4 é hidrogênio e E2 é l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno tal que R2 ésulfonilmetano para com relação ao halogênio.Método geral A
<formula>formula see original document page 59</formula>
(i-Pr)2NEt (2,1 equiv.), HOBt (1,05 equiv.), cloridreto de EDC(1,05 equiv.) e a amina A2 (1,05 equiv.) foram adicionados a uma soluçãoagitada de ácido benzóico Al (1,0 equiv.) em DMF anidro na temperaturaambiente. Após 15 horas, a mistura de reação foi vertida em água e extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada(Na2SO), filtrada e evaporada no vácuo para produzir o produto bruto, quefoi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Método geral B
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de reação de Bl (1,0 equiv.), guanidinacloridreto B2 (4,0 equiv.) e metóxido de sódio (4,0 equiv.) em 1-butanol foiaquecida em um reator de microondas por 10 minutos a +140°C sob umaatmosfera de argônio ou nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtro foienxaguado com CH2Cl2. O solvente foi evaporado no vácuo e o produto brutofoi purificado usando cromatografia de coluna cintilante.
Método geral C
<formula>formula see original document page 59</formula>
2-cloro-4-(l ,2-dimetil- 1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidinaC1 (1,0 equiv.), anilina C2 (1,1 equiv.) e terc-butóxido de sódio (1,4 equiv.)foram misturados em 1,4-dioxano e a mistura foi fluxada com argônio por 5minutos. Pd(OAc)2 (0,05 equiv.) e Pd(t-Bu3P)2 (0,05 equiv.) foramadicionados e a reação foi agitada por 15 horas a +110 °C. O solvente foiremovido no vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. Após aextração a camada orgânica foi secada (MgSOzj), filtrada e evaporada novácuo para produzir um material bruto que foi purificado através de HPLCpreparativo.
Método geral D
<formula>formula see original document page 60</formula>
D1 (1,0 equiv.), D2 (0,85-1,24 equiv.) e terc-butóxido de sódio(1,34-1,46 equiv.) foram misturados em 1,4-dioxano e a mistura foi fluxadacom argônio por de 5 a 10 minutos antes de Pd(OAc)2 (0,04 a 0,082 equiv.) ePd(t-Bu3P)2 (0,044 a 0,06 equiv.) serem adicionados. A mistura foi fluxadacom argônio e depois aquecida em um tubo lacrado de +110 a +120° C até areação estiver completa (como monitorado por TLC ou LC-MS). Se a reaçãonão for completada após 24 horas mais Pd(OAc)2, Pd(t-Bu3P)2 e terc-butóxidode sódio são adicionados. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foidividido entre CH2Cl2 e água. Após a extração, a camada orgânica foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada. O bruto da base livre foi purificado usandoHPLC preparativo. MeCN foi evaporado no vácuo e a fase aquosa foi extraídacom CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com água no pH 9 (solução deNaHCO3 diluída), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foidissolvido em CH2Cl2 e o aduto de HCl do produto foi precipitado a partir dasolução pela adição de HCl 0,1M em éter (1 a 5 equiv. HCl). O solvente foievaporado e o resíduo foi dissolvido em água e secado por congelamento.Método geral E
El (0,85-1,27 equiv.), E2 (1,0 equiv.) e Cs2CO3 (1,29 a 2,25equiv.) foram misturados em 1,4-dioxano anidro e a mistura foi fluxada comargônio por 5 a 10 minutos antes de Pd2(dba)3 (0,02 a 0,08 equiv.) e X-Phos(0,04-0,16 equiv.) serem adicionados. A mistura foi fluxada com argônio, edepois aquecida em um tubo lacrado de +90 a +100° C até a reação sercompletada.
O trabalho e a purificação foram realizados de acordo com oprocedimento A, B ou C como segue. Procedimento A) O solvente foiremovido no vácuo e o resíduo foi retirado em CH2Cl2 e lavado com NaHCO3diluído (aq.) ou água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4)i filtrada eevaporada. O bruto do produto de base foi purificado usando HPLCpreparativo. Procedimento Β) A mistura de reação foi diluída com H2O ouuma mistura de H20/CHC13, o produto foi extraído com CHCl3, as fasesorgânicas combinadas foram, se necessário, secadas (Na2SO^, filtradas,concentradas e purificadas usando cromatografia de coluna cintilante.Procedimento C) A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, filtrada eevaporada. O resíduo foi retirado em CH2Cl2 e a fase orgânica foi lavada comH2O. A água residual foi removida da fase orgânica através do tratamentocom Na2S04 ou adição de EtOH absoluto antes da evaporação. O bruto doproduto de base foi purificado usando HPLC preparativo.
Alternativamente, o exemplo geral acima foi seguido mas comuma leve modificação na seqüência da adição dos reagentes. Por exemploCs2CO3 pode ser adicionado junto com El e E2 antes do primeiro jato deargônio.Método geral F
<formula>formula see original document page 62</formula>
Fl (1 equiv) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml) e F2 (1,0 a 1,1equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 3 horas antes de ser lavada com NaHCOs saturado (2 ml). Afase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir F3.Método geral G
<formula>formula see original document page 62</formula>
Gl (1,0 equiv.) e G2 (6,0 equiv.) foi misturado em tolueno (la4 ml) em um frasco de parede grossa de ~10 ml de volume e uma atmosferainerte (Ar ou N2) foi estabelecida. O frasco lacrado foi resinado em um banhode óleo (temperatura ambiente) ou em um banho de gelo seco/etanol (-70° C)e Al(CH3)3, (2M em tolueno) (10 equiv.) foi adicionado por uma seringa. Amistura de reação foi aquecida em um banho de óleo de +90 a 100° C por de 1a 4 horas, resinada até a temperatura ambiente, e adicionada às gotas emNaHCO3 saturado gelado (aq) sob agitação vigorosa. O produto foi extraídocom CH2Cl2 e a camada orgânica foi secada, pelo tratamento com Na2SO4 oupela adição de EtOH absoluto antes da evaporação. A base bruta do produtofoi purificada usando cromatografia de coluna cintilante ou HPLCpreparativo.Método geral H
<formula>formula see original document page 63</formula>
Cloreto de tionila (5 ml) foi adicionado a Hl (1,0 equiv.).Após a adição de 2 gotas de DMF anidro, a mistura de reação foi submetidaao refluxo por de 15 a 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Osolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (atéuma solução clara ser obtida). H2 (1,0 equiv .) foi adicionado às gotas seguidopela adição de trietilamina (1,0 equiv .). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por de 15 a 30 minutos antes de ser diluída comCH2Cl2, lavada com NaHCO3 saturado (aq.), secada (Na2SO4) e filtrada. Osolvente foi evaporado no vácuo e o produto bruto foi purificado usandocromatografia de coluna cintilante.
Método geral I
<formula>formula see original document page 63</formula>
Sulfonas do tipo 13 foram preparadas seguindo umprocedimento modificado de Richard W. Brown (J. Org. Chem. 1991, 56,4974-4976). Cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (II, 1 equiv.), Na2SO3 (1equiv.) e NaHCO3 (3 equiv.) em água (0,2M) foram agitados a +90° C por 1hora. 12 (1 a 3 equiv.) foi depois adicionado e a mistura resultante foi agitadade +50 a 100° C até a formação da sulfona 13 ser completada de acordo com aanálise de GC-MS. A água foi adicionada à mistura de reação e extraída comDCM. Após a extração a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada eevaporada no vácuo para produzir um material bruto que foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea.
EXEMPLOS
Abaixo seguem vários exemplos não limitantes dos compostosda invenção.
Exemplo 1
4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina
Exemplo l(a) l,2-dimetil-5-(trimetilestanil)-lN-imidazol
<formula>formula see original document page 64</formula>
1,2-dimetilimidazol (0,960 g, 10,0 mmol) foi diluído em THFseco (50 ml) sob uma atmosfera de argônio e a solução foi resfriada até -78°C. terc-butilítio (1,7M em pentano, 6,47 ml, 11,0 mmol) foi adicionado àsgotas durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -78° C edepois tratada com uma solução de cloreto de trimetilestanho (2,2 g, 11,0mmol) em THF anidro (10 ml). A mistura foi agitada por 60 horas de -78° Caté a temperatura ambiente. O solvente foi depois evaporado no vácuo parafornecer o composto do título (1,29 g, 50 %). O produto bruto foi usado naetapa seguinte sem outra purificação.
1H RMN (CDCl3) δ ppm 6,87 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,41 (s, 3H), 0,45 - 0,18 (m, 9 H);
MS (CI) m/z 261 (120Sn) (M+l).Exemplo l(b) 2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
<formula>formula see original document page 64</formula>
l,2-dimetil-5-(trimetilestanila)-lH-imidazol (0,950 g, 3,68mmol, obtida do Exemplo l(a)) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,601 g,3,60 mmol) foram diluídos em DMF anidro (20 ml) e a solução foidesgaseificada com argônio. Pd(PPh3)2Cl2 (0,126 g, 0,17 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada a +80° C por 15 horas. A misturade reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. Fluoreto de potássio saturado (aq., 50 ml) foi adicionado e a misturafoi agitada por 30 minutos antes da extração com EtOAc. A camada orgânicafoi secada (MgSO4)5 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produtobruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea(heptano/EtOAc, 7:3) para fornecer o composto do título (0,41 g, 50 %).
1H RMN (CDCl3, 600 MHz) δ ppm 8,40 (d, J = 2,9 Hz5 1 H),7,86 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 227 (M+l).
Exemplo 1 (c) 4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoro-N- [3 -metóxi-5 -(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina(50 mg, 0,221 mmol, obtida a partir do Exemplo l(b)) e 3-metóxi-5-(trifluorometil)anilina (46 mg, 0,243 mmol) para fornecer o composto dotítulo (21 mg, 25 %).
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,39 - 8,18 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 4,3Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,00 - 3,89(m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H);
19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ ppm -63,16 (s, 3 F), -144,69 (t,1 F); MS (ESI) m/z 382 (M+l).
Exemplo 2
N-(3,5-diclorofenil)-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina(obtida a partir do Exemplo l(b)) (50 mg, 0,221 mmol) e 3,5-dicloroanilina(39 mg, 0,243 mmol) para fornecer o composto do título (15 mg, 19 %).
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 10,12 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz,1 H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,55 (m, 1 H),7,16 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 352(M+l).
Exemplo 3
(4-{[4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino} fenil)(fenil)metanona
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina(obtida a partir do Exemplo l(b)) (80 mg, 0,354 mmol) e (4-aminofenil)(fenil)metanona (84 mg, 0,424 mmol), Pd(OAc)2 (4,7 mg, 0,021mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (10,7 mg, 0,021 mmol) para fornecer o composto dotítulo (56 mg, 41 %).
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,32 (s, 1 H), 8,00 - 7,63 (m, 7 H),7,60 - 7,33 (m, 4 H), 3,96 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 388 (M+l).Exemplo 44-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}pirimidin-2-aminaExemplo 4(a) 2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-anilina
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando N-metilpiperazina (0,44 ml, 4,0 mmol) e ácido 4-amino-3-metilbenzóico (0,692 g, 3,8 mmol) para fornecer o composto do título (0,421g, 47 %).1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,30 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,18 -7,10 (m, 1 H), 4,50 - 3,80 (br s, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 3,20 - 2,50 (br s, 4 H),2,77 (m, 7 H).
Exemplo 4(b) 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina(obtida a partir do Exemplo l(b)) (50 mg, 0,221 mmol) e 2-metil-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]anilina (57 mg, 0,243 mmol) para fornecer ocomposto do título (15 mg, 16 %).
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,31 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,9Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,79 - 3,42 (m, 4 H), 2,63 - 2,47 (m, 4 H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H);
19F RMN (CD3OD) δ ppm -151,35 (s, 1 F); MS (ESI) m/z 424(M+l).
Exemplo 5
4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil]-3-nitrofenil}pirimidin-2-amina
Exemplo 5(a) 4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-3-nitro-anilina
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando N-metilpiperazina (0,44 ml, 4,0 mmol) e ácido 4-amino-2-nitrobenzóico (0,692 g, 3,8 mmol) para fornecer o composto do título (0,531g, 53 %).
1H RMN (CD3OD) δ ppm 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,96 (s, 2 H),3,41 (s, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 2,59 - 2,48 (m, 2 H), 2,47 - 2,36 (m, 3 H).
Exemplo 5(b) 4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-3-nitrofenil}pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 2-cloro-4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina(obtida a partir do Exemplo l(b)) (50 mg, 0,221 mmol) e 4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-3-nitroanilina (64 mg, 0,243 mmol, obtida apartir do Exemplo 5(a)) para fornecer o composto do título (21 mg, 21 %).
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,45 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,40(d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,83 (s, 2 H), 3,43 - 3,36 (m, 2 H), 2,61 (t, J= 5,2 Hz, 2 Η), 2,55 - 2,48 (s, 3 Η), 2,48 - 2,41 (m, 2 Η), 2,37 (s, 3 H);19F RMN (CD3OD) δ ppm -147,52 (s, 1 F); MS (ESI) m/z 455 (Μ+1).
Exemplo 6
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-2-(trifluorometóxi)fenil]pirimidin-2-aminaExemplo 6(a) 4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-2-(tri-fluorometóxi)anilina
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando N-metilpiperazina (0,44 ml, 4,0 mmol) e ácido 4-amino-3-(trifluorometóxi)benzóico (0,840 g, 3,8 mmol) para fornecer o composto dotítulo (0,663 g, 57 %).
1H RMN (CD3OD) δ ppm 7,33 (s, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1,9Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,96 (s, 4 H), 3,16 - 2,33 (m, 7H).
Exemplo 6(b) Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-2-(trifluorometóxi)-fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 69</formula>
A base do composto do título foi preparada de acordo com ométodo geral C usando 2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (obtida a partir do Exemplo l(b)) (50 mg, 0,221 mmol) e 4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-2-(trifluorometóxi)anilina (73 mg, 0,243mmol, obtida a partir do Exemplo 6(a)). O sal de cloridreto foi obtidodissolvendo-se o produto de base em THF anidro (5 ml) e uma solução de IMHCl em éter (1 ml) foi adicionada. O solvente foi evaporado no vácuo e oresíduo foi secado para fornecer o composto do título (21 mg, 19 %).
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,62 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,13 (s,1 H), 7,57 (br s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 3,57 (s, 4 H), 3,24 (s, 2 H),2,96 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H);
19F RMN (CD3OD) δ ppm -59,79 (s, 3 F), -147,62 (s, 1 F); MS(ESI) m/z 494 (M+l).
Exemplo 7
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina
Exemplo 7(a) 4-[N-acetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]-amino-5-metilisoxazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
5-metil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987,52, 2714-2726) (0,68 g, 5,1 mmol) e ácido acético (0,61 g, 10,2 mmol) foramdissolvidos em MeOH (20 ml). Tetraidro-2H-piran-4-ona (0,76 g, 7,6 mmol)foi adicionado e a mistura foi resfriada de 0 a (-5)° C e agitada por 1 hora.Cianoboroidreto de sódio (0,32 g, 5,1 mmol) foi adicionado à mistura dereação a -5o C, causando exotérmica fraca e evolução de gás. O banho deresfriamento foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por1 hora, seguido pela adição de uma segunda porção de cianoboroidreto desódio (0,1 g, 1,6 mmol). Após agitar por 2 horas na temperatura ambiente, amistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foidissolvido em tolueno e re-concentrado. O resíduo foi dissolvido em THF (10ml) e anidrido acético (1,56 g, 15,3 mmol) foi adicionado. A misturaresultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente depois por 1hora a +50° C. Os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foidissolvido em tolueno e concentrado no vácuo para fornecer o composto dotítulo (1,36 g, 78 %) como um sólido.
1H RMN (CDCl3) ppm δ 8,04 (s, 1 H), 4,86 - 4,73 (m, 1 H),4,00 - 3,89 (m, 2 H), 3,52 - 3,42 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,70 -1,57 (m, 2 H), 1,49 - 1,23 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 225 (M+l).
Exemplo 7(b) 5 -acetil-2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 71</formula>
Bicarbonato de sódio(0,8 g, 9,52 mmol) foi adicionado a umasolução agitada de 4-[N-acetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]amino-5-metilisoxazol (4,8 g, 21,4 mmol, obtida a partir do Exemplo 7(a)) em EtOH(30 ml), e a mistura foi hidrogenada em Pd/C (10 %, pasta úmida, 0,10 g) a 3bar. A mistura de reação foi agitada a +50° C por 3 horas. Uma quantidadeadicional de Pd/C (10 %, pasta úmida, 0,15 g) foi adicionada e a mistura foicontinuada sob agitação a +50° C por 3 horas. Metóxido de sódio (1,70 g,31,46 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até o refluxopor 30 horas. Cloreto de amônio foi adicionado para extinguir a reação. Amistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi evaporado novácuo. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado (aq.) eextraído com EtOAc, depois com CHCl3. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4) e concentradas no vácuo. O produto bruto foipurificado através de cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc) parafornecer o composto do título (3,7 g, 83 %) como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 7,70 (s, 1 H), 5,40 - 5,30 (m, 1 H), 4,13 -4,01 (m, 2 H), 3,57 - 3,44 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,43 - 2,30(m, 2 H), 1,80- 1,72 (m, 2 H).Exemplo 7(c) (2E)-3-dimetilamino-l-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona<formula>formula see original document page 72</formula>
5-acetil-2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol (3,7g, 17,79 mmol, obtido em 7(b)) foi dissolvido em DMFDMA/DMF (1:1, 100ml) e a mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. Após resfriar até atemperatura ambiente a mistura foi extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foisecada (Na2SO4), filtrada e concentrada no vácuo. O produto bruto foipurificado através de cromatografia por vaporização instantânea(CH2Cl2/MeOH 15:1) para fornecer o composto do título (3,85 g, 82 %) comoum óleo que cristalizou no refrigerador.
1H RMN (CDCl3) δ 7,65 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H),5,55 - 5,42 (m, 2 H), 4,08 (dd, J = 11 Hz, 4,4 Hz, 2 H), 3,52 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,99 (br s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 2,45 - 2,32 (m, 2 H), 1,80 - 1,72 (m, 2 H);MS (ESI) m/z 264 (M+l).
Exemplo 7(d) (2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Selectfluor (7,75 g, 21,87 mmol) foi adicionado em porções auma solução agitada de (2E)-3-dimetilamino-l-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (3,85 g, 14,58 mmol, obtida apartir do Exemplo 7(c)) em MeOH (100 ml) na temperatura ambiente. Apósagitar na temperatura ambiente por 3 horas a mistura de reação foi resfriadaem gelo/acetona e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo foi retirado em CH2Cl2. Esta foi lavada com amônia aq., salmoura,secada (Na2SO4) e concentrada no vácuo. O produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 15:1).
A reação não foi desempenhada até o término, e a reação foi novamenterepetida com Selectfluor (1,5 equiv.) seguido pelo mesmo trabalho. Ocomposto do título (1,47 g, 36 %) foi obtido como um óleo amarelo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 27,9Hz, 1 H), 5,00 - 4,88 (m, 1 H), 4,04 (dd, J = 11,2 Hz, 4,2 Hz, 2 H), 3,46 (t, J =11 Hz, 2 H), 3,08 (s, 6 H), 2,53 (s, 3 H), 2,42 - 2,28 (m, 2 H), 1,84-1,75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 282 (M++1).
Exemplo 7(e) 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B com a exceção que carbonato de guanidina foi usado. Usando (2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 - [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]prop-2-en-ona (1,47 g, 5,22 mmol, obtida a partir do Exemplo 7(d)) ecarbonato de guanidina (2,35 g, 13,06 mmol) o composto do título (1,21 g, 84%) foi obtido como um sólido após a purificação através de cromatografia porvaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 20:1).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,17 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,59(d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,27 - 5,13 (m, 1 H), 4,93 (br s, 2 H), 4,13 (dd, J = 11,5Hz, 4,3 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,58 - 2,40 (m, 2 H),1,95 - 1,84 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 278 (M+l).
Exemplo 7(f) Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metil-piperazin-l-il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CHCl3/MeOH/NH3 aq. 200:10:1)antes da purificação por HPLC preparativo. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (0,075 g, 0,27mmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)), l-(4-bromo-benzenossulfonil)-4-metilpiperazina (descrito na WO 2003004472) (0,108 g, 0,338 mmol), terc-butóxido de sódio (0,036 g, 0,38 mmol), Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,054 mmol) ePd(t-Bu3P)2 (0,14 g, 0,027 mmol), o composto do título (0,018 g, 11 %) foiobtido como um sólido amarelo.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,64 (br s, 1 H), 10,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,96 (d, J - 8,4 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,03 - 4,93 (m, 1 H), 3,90 - 3,70 (m, 4 H), 3,36 - 3,15 (m, 4 H), 2,81 (s, 3H), 2,74 (s, 3 H), 2,25 - 2,15 (m, 2 H), 2,00 - 1,92 (m, 2 H); MS (ESI) m/z516 (M+l).
Exemplo 8Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]fenil} -4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CHCl3/MeOH/NH3 aq. 200:10:1)antes da purificação por HPLC preparativo. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partirdo Exemplo 7(e)) (0,075 g, 0,27 mmol), 1-(4-bromobenzoil)-4-metil-piperazina (0,115 g, 0,405 mmol), terc-butóxido de sódio (0,036 g, 0,38mmol), Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,054 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (0,14 g, 0,027 mmol),a base do composto do título (0,023 g, 18 %) foi obtida. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,02 (br s, 1 H), 10,14 (s, 1H), 8,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,03 - 4,93 (m, 1 H), 4,25 - 4,05 (m, 4 H), 3,45 - 3,35 (m, 4 H), 3,23 - 3,00(m, 4 H), 2,83 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 2,20 - 2,10 (m, 2 H), 1,98 - 1,90 (m, 2H); MS (ESI) m/z 480 (M+l).
Exemplo 9
Cloridreto de 5-fluoro-N-{3-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-fenil}-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
Exemplo 9(a) 1-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 75</formula>
Cloreto de tionila (5 ml) foi adicionado ao ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (0,501 g, 2,68 mmol). Após a adição de 1 gota de DMFanidro, a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 30 minutos sob umaatmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foidissolvido em CH2Cl2 (até uma solução clara ser obtida). N-metilpiperazina(0,31 ml, 2,81 mmol)) foi adicionado às gotas seguido pela adição detrietilamina (0,39 ml, 2,81 mmol). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 15 minutos antes desta ser diluída com CH2Cl2,lavada com NaHCO3 saturado (aq.), água, secada (Na2SO4), filtrada econcentrada no vácuo para fornecer o composto do título em rendimentoquantitativo. O material isolado foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 7,18 (d, J = 8,0 Hz5 1 H), 7,17 (d,J = 2,0 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,67 - 3,51 (m,2H), 3,14 - 3,04 (m, 2 H), 2,38 - 2,27 (m, 2 H), 2,27 - 2,19 (m, 2 H), 2,18 (s,3H).
Exemplo 9(b) Cloridreto de 5-fluoro-N-{3-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq.200:10:1). Usando 5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,075 g,0,27 mmol), l-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-metilpiperazina (0,065 g, 0,24mmol, obtido a partir do Exemplo 9(a)), Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol),Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol) e X-Phos (13 mg, 0,027 mmol), a base docomposto do título (105 mg, 67 %) foi obtida como um sólido branco. Ocloridreto do composto do título foi preparado de acordo com o método geralD.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,45 (br s, 1 H), 10,08 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,18(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,03 - 4,93 (m, 1 H), 4,75 - 4,50 (m, 3 H), 3,90 - 3,78 (m,4 H), 3,52 - 3,39 (m, 4 H), 3,27 - 3,12 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H),2,20 - 2,10 (m, 2 Η), 1,98 - 1,90 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 510 (M+l).
Exemplo 10
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]-3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
Exemplo 10(a) 1 -[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-metilpiperazina
<formula>formula see original document page 77</formula>
Cloreto de tionila (5 ml) foi adicionado ao ácido 4-bromo-2-(metilsulfonil)benzóico (0,50 g, 1,67 mmol). Após a adição de 1 gota de DMFanidro, a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 30 minutos sob umaatmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foidissolvido em CH2CI2 (até uma solução clara ser obtida). N-metilpiperazina(0,195 ml, 1,75 mmol) foi adicionado às gotas seguido pela adição detrietilamina (0,243 ml, 1,75 mmol). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 15 minutos antes desta ser diluída com CH2CI2,lavada com NaHCC>3 saturado (aq.), água, secada (Na2SC)^, filtrada econcentrada no vácuo para fornecer o composto do título em rendimentoquantitativo. O material isolado foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
1H RMN (DMSOd6 Os sinais que correspondem a 3 prótonsforam sobrepostos com os solventes) δ ppm 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,01(dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J - 8,0 Hz, 1 H), 3,65 - 3,53 (m, 2 H), 3,19- 3,00 (m, 2 H), 2,43 - 2,33 (m, 2 H), 2,33 - 2,21 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 361, 363 (M+l).
Exemplo 10(b) Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]-3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificado através decromatografia por vaporização instantânea (CHCl3/MeOH/NH3 aq. 200:10:1).Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (67 mg, 0,242 mmol),l-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-metilpiperazina (70 mg, 0,194 mmol,obtido a partir de 10(a», Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg,0,012 mmol) e X-Phos (10 mg, 0,021 mmol), a base do composto do título(0,100 g, 92 %) foi obtido como um sólido. O cloridreto do composto dotítulo foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO- (I6, 300 MHz) δ 11,15 (br s, 1 H), 10,41 (s,1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,30 - 8,25 (m, 1 H), 8,20 - 8,11 (m, 2 H), 7,55 - 7,49 (m,1 H), 5,01 - 4,88 (m, 1 H), 4,70 - 4,50 (m, 1 H), 3,95 - 3,62 (m, 6 H), 3,59 -3,44 (m, 2 H), 3,40 - 3,08 (m, 7 H), 2,84 (s, 3 H), 2,81 - 2,75 (m, 3 H), 2,23 -2,11 (m, 2 H), 2,01 - 1,94 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 558 (M+l).
Exemplo 11
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil]-3 -(trifluorometóxi)fenil] -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral Ε, com a exceção de que a base do produto do título foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 20:1).Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-
il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (32 mg, 0,116 mmol),1 -(4-bromo-2-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-4-metil-piperazina (descritona WO 2003004472) (0,042 g, 0,104 mmol), Cs2CO3 (38 mg, 0,12 mmol),Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (5 mg, 0,011 mmol), a base docomposto do título (38 mg, 61 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO-d6,300 MHz) δ 11,31 (br s, 1 H), 10,70 (s, 1H), 8,96 (s, 1 H), 8,10 (s, 2 H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 1 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,79 - 3,69 (m, 2 H), 3,48 - 3,39(m, 2 H), 3,36 - 3,25 (m, 2 H), 3,18 - 2,98 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 2,74 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2 H), 2,00 - 1,92 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 600 (M+l).
Exemplo 12
Cloridreto de 5-fiuoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto do título foi purificadaatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 30:1).Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol),l-(4-bromo-benzenossulfonil)-pirrolidina (33 mg, 0,113 mmol), Cs2CO3 (41mg, 0,13 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,01225 mmol), a base do composto do título (54 mg, 98 %) foi obtida como umsólido. O cloridreto do composto do título foi preparado de acordo com ométodo geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,37 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H),8,32 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),5,03 - 4,93 (m, 1 H), 3,87 - 3,78 (m, 2 H), 3,29 - 3,07 (m, 6 H), 2,83 (s, 3 H),2,22 - 2,12 (m, 2 H), 2,00 - 1,92 (m, 2 H), 2,64 (s, 4 H);
MS (ESI) m/z 487 (M+l).
Exemplo 13
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto do título foi purificadaatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 30:1).
Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (30 mg, 0,108 mmol),4-(4-bromo-benzenossulfonil)-morfolina (0,032 g, 0,103 mmol), CS2CO3 (38mg, 0,116 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (5 mg, 0,011mmol), a base do composto do título (52 mg, rendimento quantitativo) foiobtida como um sólido. O cloridreto do composto do título foi preparado deacordo com o método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,41 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H),8,10 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,03 - 4,91(m, 1 H), 3,88 - 3,78 (m, 2 H), 3,62 (s, 4 H), 3,29 - 3,14 (m, 2 H), 2,85 - 2,81(m, 7 H), 2,23 - 2,12 (m, 2 H), 2,00 - 1,92 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 503 (M+l).Exemplo 14
Cloridreto de [4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)fenil](piridin-2-il)metanona
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto do título foi purificadaatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 30:1).
il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol),(4-bromofenil)(piridin-2-il)metanona (Bruce R.B. et al., J. Med. Chem. 1968,11, 1031 - 1034) (32 mg, 0,103 mmol), Cs2CO3 (44 mg, 0,13 mmol),Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,013 mmol), a base docomposto do título (53 mg, 96 %) foi fornecida como um sólido. O cloridretodo composto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
8,73 - 8,68 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,10 - 7,89 (m, 4 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 - 7,63 (m, 1 H), 5,07 - 4,94 (m, 1 H), 3,88 - 3,80 (m, 2 H), 3,26 - 3,14(m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,22 - 2,11 (m, 2 H), 2,01 - 1,93 (m, 2 H); MS (ESI)m/z 459 (M+l).
Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,40 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H),
Exemplo 15
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il] -N- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral Ε, com a exceção de que a reação foi aquecida até +100° C por 20 horaadicionais, e a base do produto foi purificado através de cromatografia porvaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 15:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partirdo Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol), 4-(4-bromobenzil)-morfolina (0,031g, 0,120 mmol), Cs2CO3 (44 mg, 0,13 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) eX-Phos (6 mg, 0,013 mmol), a base do composto do título (28 mg, 49 %) foiobtida como um sólido. O cloridreto do composto do título foi preparado deacordo com o método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 11,48 (br s, 1 H), 10,07 (s, 1H), 8,83 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,03 - 4,91 (m, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,96 - 3,76 (m, 6 H), 3,25 - 3,12 (m, 4H), 3,10 - 2,97 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,22 - 2,11 (m, 2 H), 2,00 - 1,90 (m, 2H); MS (ESI) m/z 453 (M+l).
Exemplo 16
Cloridreto de 5-fiuoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do composto do título foi purificadaatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 25:1).Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol),1 -(4-bromobenzoil)piperidina (0,042 g, 0,157 mmol), Cs2CO3 (46 mg, 0,14mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,014 mmol), a basedo composto do título (52 mg, 89 %) foi obtida como um sólido. O cloridretodo composto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,05 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H),8,08 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,05 - 4,94(m, 1 H), 3,85 - 3,77 (m, 2 H), 3,50 - 3,32 (m, 4 H), 3,21 - 3,09 (m, 2 H), 2,82(s, 3 H), 2,19 - 2,10 (m, 2 H), 1,96 - 1,88 (m, 2 H), 1,63 - 1,58 (m, 2 H), 1,54 -1,42 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 465 (M+l).
Exemplo 17
O composto do título foi preparado de acordo com o métodoCloridreto de 4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil }pirimidin-2-aminaExemplo 17(a) 4-(N-acetil-N-cicloexil)amino-5-metil-isoxazol
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7 (a), com a exceção de que o produto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (heptano/EtOAc 1:1).Usando 5-metil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A, J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726) (2,5 g, 25,48 mmol) e cicloexanona (2,74 g, 28 mmol), o composto dotítulo foi obtido (4,35 g, 77 %) como um sólido.
MS (ESI) m/z 223 (M+l).Exemplo 17(b) 5-acetil-l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7(b), com a exceção de que o produto foi purificado atravésde cromatografia por vaporização instantânea (CH2CbZMeOH, 20:1). Usando4-(N-acetil-N-cicloexil)amino-5-metilisoxazol (4,35 g, 19,6 mmol, obtido apartir do Exemplo 17(a)) o composto do título foi obtido (1,2 g, 30 %) comoum óleo amarelo.
MS (ESI) m/z 207 (M+l).Exemplo 17(c) (2E)-3-dimetilamino-1-( 1 -cicloexil-2-metil- lH-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7 (c), com a exceção de que o produto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH, 25:1).Usando 5-acetil-l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol (1,2 g, 5,80 mmol, obtido doexemplo 17(b)) o composto do título foi obtido (1,4 g, 93 %) como um óleoque solidificou no repouso.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,62 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 7,43(s, 1 H), 5,50 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 5,04 - 4,90 (m, 1 H), 2,97 (br. s, 6 H),2,50 (s, 3 H), 2,17 - 2,02 (m, 2 H), 1,89-1,81 (m, 4 H), 1,72 - 1,64 (m, 1 H),1,48 - 1,19 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 262 (M+l).
Exemplo 17(d) (2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -(1 -cicloexil-2-metil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7 (d) com as seguintes modificações. A reação foi repetidaduas vezes (primeiro com 1,5 equiv. de Selectfluor e depois com 0,7 equiv.)de modo de obter a conversão completa do material de partida. O produto foipurificado através de cromatografia por vaporização instantânea(CH2Cl2ZMeOH, 30:1 depois 20:1) após cada tratamento com Selectfluor.Começando de (2E)-3 -dimetilamino-1 -(1 -cicloexil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)prop-2-en-l-ona (1,39 g, 5,32 mmol, obtido a partir do Exemplo 17(c)) ocomposto do título foi obtido (0,42 g, 28 %).
MS (ESI) m/z 280 (M+l).
Exemplo 17(e) 4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B com a exceção de que carbonato de guanidina foi usado. Usando (2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -(1 -cicloexil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-ona (0,42 g, 1,50 mmol, obtido a partir do Exemplo 17(d)) e carbonato deguanidina (0,68 g, 3,76 mmol) o composto do título (0,35 g, 85 %) foi obtidocomo um sólido branco.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,53(d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,97 - 4,81 (m, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,10 - 1,91 (m, 6 H),1,79 - 1,71 (m, 1 H), 1,43 - 1,19 (m, 3 H);
MS (ESI) m/z 276 (M+l).
Exemplo 17(f) Cloridreto de 4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH gradiente; 20:1 a10:1) antes da purificação por HPLC preparativo. Usando 4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina (0,075 g, 0,270 mmol,obtido a partir do Exemplo 17(e)), l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina(0,115 g, 0,405 mmol), terc-butóxido de sódio (0,036 g, 0,38 mmol),Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,054 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (0,14 g, 0,027 mmol), a basedo composto do título (0,040 g, 31 %) foi obtida. O cloridreto do composto dotítulo foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 11,34 (br s, 1 H), 10,18 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 - 4,58 (m, 1 H), 4,20 - 3,90 (m, 4 H), 3,13 - 2,97 (m, 2 H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (s, 3 H), 2,00 - 1,90 (m, 4 H), 1,69 - 1,57 (m, 2 H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,20 - 1,00 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 478 (M+l).
Exemplo 18
Cloridreto de 4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOHTNH3 aq. 200:10:1)antes da purificação por HPLC preparativo. Usando 4-(l-cicloexil-2-metil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo17(e)) (0,075 g, 0,270 mmol), l-(4-bromo-benzenossulfonil)-4-metilpiperazina (descrito na WO 2003004472) (0,105 g, 0,320 mmol), terc-butóxido de sódio (0,036 g, 0,38 mmol), Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,054 mmol) ePd(t-Bu3P)2 (0,14 g, 0,027 mmol), a base do composto do título (0,018 g, 14%) foi obtida. O cloridreto do composto do título foi preparado de acordo como método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,88 (br s, 1 H), 10,48 (s, 1H), 8,90 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,69 - 4,59 (m, 1 H), 3,76 - 3,66 (m, 2 H), 3,19 - 3,05 (m, 2 H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (s, 3 H), 2,02 - 1,85 (m, 4 H), 1,70 - 1,60 (m, 2 H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,25 - 1,02 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+l).
Exemplo 19
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il]-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirimidin-2-amina
Exemplo 19(a) 5-acetil-2-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 87</formula>
O intermediário acetamida (N-(l-aminopiperidin-4-il)-N-isoxazol-4-ilacetamida) foi preparado de acordo com o método geral doExemplo 7(a) começando de 5-metil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A, J. Org.Chem., 1987, 52, 2714-2726) (0,61 g, 10,2 mmol), N-metilpiperidino-4-ona(0,63 g, 5,6 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,32 g, 5,1 mmol + 0,1 g, 1,6mmol). O composto do título foi preparado de acordo com o método geral doExemplo 7(b) usando o intermediário de acetamida bruto (N-(l-aminopiperidin-4-il)-N-isoxazol-4-ilacetamida) para fornecer o composto dotítulo (0,40 g, 45 %) após a purificação através de cromatografia porvaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq. 150:10:1).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85 (s, 1 H), 5,28 - 5,16 (m, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,40 - 2,24 (m, 5 H), 2,19- 2,06 (m, 2 H), 1,86 - 1,76 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 222 (M+l).
Exemplo 19(b) (2E)-3-dimetilamino-1-[2-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7(c), usando 5-acetil-2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol (2,1 g, 9,50 mmol, obtido a partir do Exemplo 19(a)). Após apurificação através de cromatografia por vaporização instantânea(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq. gradiente; 200:10:1 to 200:15:1,5) o composto dotítulo foi obtido (1,92 g, 73 %) como um óleo amarelo que solidificou norepouso.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,63 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,43(s, 1 H), 5,48 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,30 - 5,18 (m, 1 H), 3,12 - 2,85 (m, 8 H),2,54 (s, 3 H), 2,40 - 2,30 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,17 - 2,07 (m, 2 H), 1,88 -1,80 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 277 (M+l).
Exemplo 19(c) (2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 - [2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
Selectfluor (2,50 g, 6,95 mmol) foi adicionado em porçõesdurante 5 minutos a uma solução agitada de (2E)-3-dimetilamino-l-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (1,92 g, 6,95mmol) em MeOH (30 ml) a O0 C. Após agitar por 90 minutos na temperaturaambiente mais Selectfluor (1,25 g, 3,5 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada por 2 horas. Quando a reação estiver completa esta é concentrada novácuo, diluída com NH3 (3 %, aq., 50 ml) e extraída com CHCl3 (3 χ 50 ml,continha MeOH a 5 %). As fases orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4)5 filtradas e concentradas no vácuo. O produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOHTNH3aq. 200:10:1), para fornecer o composto do título (0,68 g, 33 %) como umóleo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,35 (s, 1 H), 6,85 (d, J =27,3Hz, 1 H), 4,82 - 4,70 (m, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 3,02 - 2,92 (m, 2 H), 2,55 (s,3 H), 2,40 - 2,25 (m, 5 H), 2,16 - 2,05 (m, 2 H), 1,91 - 1,83 (m, 2 H); MS(ESI) m/z 295 (M+l).
Exemplo 19(d) 5-fluoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B com a exceção de que carbonato de guanidina foi usado. Usando (2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 -[2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (0,68 g, 2,31 mmol, obtido a partir do Exemplo 19(c)) ecarbonato de guanidina (1,05 g, 5,78 mmol) o composto do título foi obtido(0,372 g, 55 %) como um sólido branco após a purificação através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq. gradiente;200:10:1 to 100:10:1).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,56 (d,J = 3,6 Hz, 1 H), 5,03 - 2,90 (m, 3 H), 3,05 - 2,95 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,52- 2,35 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,12 - 2,00 (m, 2 H), 1,99 - 1,90 (m, 2 H); MS(ESI) m/z 291 (M+l).
Exemplo 19(e) Cloridreto de 5-fiuoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5 -il] -N- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq.,500:30:3) antes da purificação por HPLC preparativo. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (0,075 g,0,256 mmol, obtido a partir do Exemplo 19(d)), l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina (0,087 g, 0,307 mmol), terc-butóxido de sódio (0,036 g, 0,38mmol), Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,054 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (0,14 g, 0,027 mmol),a base do composto do título foi obtida (0,027 g, 21 %). O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 11,31 (br s, 1 H), 10,22 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,43 (d, J - 8,1 Hz, 2H), 5,14-5,02 (m, 1 H), 3,50 - 3,35 (m, 4 H), 3,11 - 2,97 (m, 2 H), 2,91 (s, 3H), 2,77 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,35 - 2,20 (m, 4 H);
MS (ESI) m/z 493 (M+l).
Exemplo 20
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH/NH3 aq.200:10:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 19(d)) (40 mg,0,136 mmol), l-(4-bromo-benzenossulfonil)-pirrolidina (43 mg, 0,149 mmol),Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg,0,015 mmol), a base do composto do título (58 mg, 85 %) foi obtido como umsólido. O cloridreto do composto do título foi preparado de acordo com ométodo geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 11,32 (br s, 1 H), 10,48 (s, 1H), 8,89 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 - 5,03 (m, 1 H), 3,45 - 3,35 (m, 2 H), 3,18 - 3,03 (m, 5 H), 2,91 (s, 3H), 2,75 - 2,64 (m, 4 H), 2,35 - 2,22 (m, 2 H), 2,64 (s, 4 H). MS (ESI) m/z500 (M+l).
Exemplo 21
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 40:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol), l-bromo-4-(trifluorometil)benzeno (0,031 g, 0,139 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0,28 mmol),Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,014 mmol), a base docomposto do título (50 mg, 92 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,28 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H),8,10 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,05 - 4,93(m, 1 Η), 3,84 - 3,77 (m, 2 Η), 3,20 - 3,10 (m, 2 Η), 2,83 (s, 3 Η), 2,20 - 2,11(m, 2 Η), 1,98 - 1,90 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 422 (Μ+1).Exemplo 22
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 25:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H^iran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo7 (e)) (35 mg, 0,126 mmol), l-bromo-3-(metilsulfonil)benzeno (0,030 g, 0,126 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0,28 mmol),Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,014 mmol), a base docomposto do título (44 mg, 81 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,19 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H),8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,62 - 7,52 (m, 2 H),5,03 - 4,91 (m, 1 H), 3,87 - 3,79 (m, 2 H), 3,24 - 3,10 (m, 5 H), 2,82 (s, 3 H),2,20 - 2,10 (m, 2 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 432 (M+l).Exemplo 23
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 92</formula>O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 20:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol), l-cloro-4-(metilsulfonil)benzeno (0,0215 g, 0,113 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0,28 mmol),Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,014 mmol), a base docomposto do título (45 mg, 94 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,39 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H),8,10 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,03 - 4,92(m, 1 H), 3,87 - 3,79 (m, 2 H), 3,25 - 3,10 (m, 5 H), 2,83 (s, 3 H), 2,21 - 2,10(m, 2 H), 1,98 - 1,91 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 432 (M+l).
Exemplo 24
Cloridreto de 3-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)benzonitrila
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 40:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-
amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol), 3-bromobenzonitrila (0,023 g, 0,126 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0,28 mmol),Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,014 mmol), a base docomposto do título (44 mg, 92 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,22 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H),8,18 - 8,05 (m, 2 Η), 7,90 (s, 1 Η), 7,55 - 7,25 (m, 2 Η), 5,03 - 4,91 (m, 1 Η),3,85 - 3,77 (m, 2 Η), 3,22 - 3,10 (m, 2 Η), 2,83 (s, 3 Η), 2,21 - 2,11 (m, 2 Η),1,97 - 1,90 (πι, 2 Η). MS (ESI) m/z 379 (Μ+1).
Exemplo 25
Cloridreto de 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina
Exemplo 25(a) 4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 94</formula>
2-cloro-4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoropirimidina(0,295 g, 1,30 mmol) (obtido a partir do Exemplo l(b)) foi dissolvido em 1-propanol (3,0 ml) em um frasco de microondas. Hidróxido de amônio (28 %,1,0 ml) foi adicionado, o frasco foi lacrado e a mistura aquecida em um fornode microondas (+140°C, 4 horas). A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entreCH2Cl2 e HCllM aquoso. A fase aquosa, que contem o produto, foineutralizada com NaHCO3 saturado aquoso e o produto foi extraído comCH2Cl2. A fase orgânica foi co-evaporada com etanol e o resíduo foipurificado através de cromatografia por vaporização instantânea usando(CH2Cl2ZMeOH gradiente; 100:1 a 94:6) para fornecer o composto do título(0,210 g, 78 %) como um sólido.
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,15 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,71 (d, J =4,3 Hz, 1 H), 4,87 (br s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 208(M+l).
Exemplo 25(b) Cloridreto de 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-aminaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(21 mg, 0,10 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)), 4-(4-bromobenzil)morfolina (28 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (58 mg, 0,18 mmol),Pd2(dba)3 (7 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (8 mg, 0,017 mmol), a base docomposto do título foi obtida como um sólido. O cloridreto do composto dotítulo foi preparado de acordo com o método geral D, com as exceções de queo hidróxido de amônio diluído foi usado ao invés do NaHCO3 diluído naslavagens da fase orgânica. A fase orgânica foi co-evaporada com etanolabsoluto ao invés de secada com Na2SO4 antes da evaporação, e o salprecipitado foi coletado através de filtração e re-dissolvido em água antes dasecagem de congelamento, fornecendo o composto do título (28 mg, 61 %)como um sólido amarelo.
1H RMN (DMSO-dô) δ ppm 10,84 (br s, 1 H), 10,02 (s, 1 H),8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2 H),7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 3,99 - 3,86 (m, 2 H),3,76 (t, J = 11,8 Hz, 2 H), 3,25 - 3,14 (m, 2 H), 3,13 - 2,96 (m, 2 H), 2,66 (s, 3H); MS (ESI) m/z 3 81 (Μ+1).
Exemplo 26
4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoro-N- { 4- [(4-metil-piperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral Ε. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo 25(a)) (23 mg, 0,11 mmol), l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (37 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (59 mg,0,18 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,013 mmol), abase do composto do título foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito noExemplo 25 (b), fornecendo o composto do título (33 mg, 57 %) como umsólido amarelo.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 10,44 (br s, 1 H), 10,42 (s, 1 H),8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,13 (br s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 3,83 - 3,63 (m, 2 H), 3,23 - 3,02 (m, 4 H), 2,74(s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,70 - 2,56 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 446 (M+l).
Exemplo 27
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo25 (a)) (25 mg, 0,12 mmol), l-(4-bromobenzoil)piperidina (33 mg, 0,12 mmol), Cs2CO3 (66 mg, 0,20 mmol),Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,013 mmol), a base docomposto do título foi obtida como um sólido. O cloridreto do composto dotítulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo(b), fornecendo o composto do título (35 mg, 61 %) como um sólidobranco.
1H RMN (DMSO-Cl6) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 2,8 Hz,1 Η), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1 Η), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 4,02 (s, 3 Η), 3,50 - 3,41 (m, 4 Η), 2,66 (s, 3 Η), 1,67 - 1,57 (m, 2 Η), 1,57- 1,42 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 395 (M+l).
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 97</formula>
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil }pirimidin-2-amina
geral E. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo 25(a)) (18 mg, 0,089 mmol), l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina (25 mg, 0,089 mmol), Cs2CO3 (42 mg, 0,13 mmol),Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), a base docomposto do título foi obtida como um sólido. O cloridreto do composto dotítulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 25(b), fornecendo o composto do título (28 mg, 64 %) como um sólido amarelo.
8,78 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H),7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,20 (br s, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 3,07 (br s, 2 H), 2,79(s, 3 H), 2,67 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 410 (M+l).
Exemplo 29
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodoH RMN (DMSOd6) δ ppm 10,71 (br s, 1 H), 10,13 (s, 1 H),
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral Ε. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo25 (a)) (19 mg, 0,091 mmol), l-(4-bromobenzil)-4-metilpiperazina (Organ, M.G. et al, J. Comb. Chem. 2001, 3, 473 - 476) (28mg, 0,10 mmol), Cs2CO3 (42 mg, 0,13 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol)e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), a base do composto do título foi obtida comoum sólido. O cloridreto do composto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 25 (b), fornecendo o composto do título(28 mg, 61 %) como um sólido amarelo.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 10,00 (br s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,55 - 7,38 (m, 2H), 4,02 (s, 3 H), 4,02 (br s, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H); MS (ESI) m/z396 (M+l).
Exemplo 30
Cloridreto de 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-{3-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil }pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo 25 (a)) (18 mg, 0,084 mmol), l-(3-clorobenzoil)-4-metilpiperazina (21 mg, 0,87 mmol), Cs2CO3 (43 mg, 0,13 mmol),Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), a base docomposto do título foi obtida como um sólido. O cloridreto do composto dotítulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 25(b), fornecendo o composto do título (13 mg, 32 %) como um sólido amarelo.
1H RMN (DMSO-dé) δ ppm 10,69 (br s, 1 H), 10,00 (s, 1 H),8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,12 (br s, 1 H), 7,83 - 7,72 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 7,9Hz, 1 Η), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 4,50 (br s, 1 Η), 4,01 (s, 3 Η), 2,80 (s, 3Η), 2,65 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 410 (M+l).
Exemplo 31
Cloridreto de (4-{[4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino} fenil)(piridin-2-il)metanona
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo 25(a)) (23 mg, 0,11 mmol), (4-bromofenil)(piridin-2-il)metanona (29 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (72 mg, 0,22mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,016 mmol), a basedo composto do título foi obtida como um sólido. O cloridreto do compostodo título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo25(b), fornecendo o composto do título (28 mg, este composto pareceu ser umsal não estequiométrico, forneceu um rendimento estimado de 55 %) comoum sólido amarelo.
1H RMN (DMSO-Cl6) δ ppm 10,36 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 2,5 Hz,1 H), 8,75 - 8,69 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,09 - 8,00 (m, 3 H), 7,92(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,68 - 7,62 (m, 1 H), 4,04 (s, 3H), 2,67 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 389 (M+l).
Exemplo 32
Cloridreto de 4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrila<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E, com a exceção de que a base do produto foi purificada através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 30:1). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,126 mmol), 4-clorobenzonitrila (15,5 g, 0,113 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0,28 mmol),Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,014 mmol), a base docomposto do título (38 mg, 88 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto docomposto do título foi preparado de acordo com o método geral D.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,42 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H),8,09 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,04 - 4,92(m, 1 H), 3,89 - 3,81 (m, 2 H), 3,26 - 3,16 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,20 - 2,12(m, 2 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 379 (M+l).Exemplo 33
Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(piperazin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-aminaExemplo 33(a) l-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazina
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-boc-Piperazina (0,5 g, 2,68 mmol) e diisopropietilamina(0,69 g, 5,36 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (50 ml) e resfriados a 0o C.Cloreto de 4-bromo-fenilsulfonil (0,68 g, 2,68 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foiadicionado às gotas sob agitação vigorosa. Após agitar por 15 horas natemperatura ambiente a mistura de reação foi lavada com NaHCO3 saturadoaquoso (2 χ 20 ml), salmoura, depois secada (Na2SO4) e concentrada até asecura. O resíduo sólido foi recristalizado a partir de uma mistura (2:1) deheptano/EtOAc, filtrado e lavado com heptano gelado. O composto do títulofoi obtido (0,8 g, 74 %) como um sólido branco.
'H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,61(d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,54 - 3,47 (m, 4 H), 3,01 - 2,94 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H).
Exemplo 33(b) Cloridreto 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5 -il] -N- [4-(piperazin-1 -ilsulfonil)fenil] -pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 101</formula>
5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (45 mg, 0,162 mmol) e1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazina (62 mg,0,154 mmol) foram dissolvidos em dioxano (3 ml). Carbonato de césio (105mg, 0,324 mmol) foi adicionado e gás nitrogênio foi borbulhado através dasuspensão agitada por de 2 a 3 minutos seguido pela adição de Pd2(dba)3 (7,5mg, 0,0081 mmol) e X-Phos (7,7 g, 0,0162 mmol). O recipiente foi fechado eaquecido até +90° C e agitado nesta temperatura por 20 horas. A misturaresinada foi diluída com clorofórmio (15 ml) e água (20 ml), a camadaaquosa foi separada e extraída com clorofórmio (20ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido novácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea usando CH2Cl2/MeOH (40:1) como eluente. As frações quecontêm produto foram concentradas, dissolvidas em MeOH (20 ml) e tratadascom HCl (37 % aquoso, 0,5 ml). A mistura foi agitada durante a noite natemperatura ambiente e concentrada até a secura. Diluída com clorofórmio(20 ml) e água (20 ml) e a camada aquosa foi separada e extraída comclorofórmio (3 χ 20ml). A camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4), os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea usandoCH2Cl2/MeOH/aquoso NH3 (150:10:1 to 100:10:1) como eluente, obtendo abase (22 mg, 28 %) como um óleo. A base do composto do título foidissolvido em clorofórmio/éter (1:1) e tratada com IM HCl em éter. Oprecipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com éter para obter ocomposto do título (13 mg) como um sólido.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,45 (s, 1 H), 9,12 (br s, 1H), 8,90 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,03 - 4,93 (m, 1 H), 3,89 - 3,81 (m, 2 H), 3,65 - 3,40 (m, 2 H), 3,28 - 3,0915 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 2,22 - 2,10 (m, 2 H), 2,00 - 1,92 (m, 2 H); MS (ES)m/z 502 (M+l).
Exemplo 34
Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil] fenil} -4-[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Exemplo 34(a) 5-acetil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 102</formula>
5-metil-4-amino-isoxazol (1,7 g, 17,25 mmol) e ácido acético(1,1 g, 19 mmol) foram dissolvidos em metanol (50 ml). Tetraidro-2H-piran-4-ona (1,9 g, 19 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada de 0 a (-5)° Ce agitada por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,812 g, 12,9 mmol) foiadicionado em porções à mistura de reação a -5 o C, causando exotérmicafraca e evolução de gás. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas seguido pela adição de água (20ml). O metanol foi removido a partir da mistura de reação por destilação àvácuo, e o intermediário amina foi extraído com acetato de etila (3 χ 80 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO^, concentradas atéa secura, dissolvidas em tolueno e re-concentradas. O bruto intermediárioamina, foi dissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e piridina (2 ml, 26 mmol) foiadicionado. A mistura foi resinada até 0o C e trifluoroanidrido acético (4,35g, 20,7 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi continuada sob agitaçãopor 2 horas na temperatura ambiente depois lavada com água e NaHCOssaturado. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 30 ml), os extratosorgânicos foram secados (Na2SO4) e concentrados até a secura para fornecerum segundo intermediário bruto, 4-[N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]-N-trifluoroacetil-amino-5-metilisoxazol. MS (ES) m/z 279 (M+H-I). O compostodo título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 7 (b)usando o intermediário 4-[N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]-N-trifluoroacetil-amino-5-metilisoxazol (max 17,25 mmol), com a exceção de que o produtofoi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea(heptano/EtOAc 3:2), fornecendo o composto do título (3,03 g, 67 %) comoum óleo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85 (s, 1 H), 4,89 - 4,75 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 2 H), 3,54 - 3,44 (m, 2 H), 2,75 - 2,60 (m, 2 H), 2,56 (s, 3H), 1,72 - 1,63 (m, 2 H);
MS (ES) m/z 263 (M+l).
(b) (2E)-3 -dimetilamino-1 -[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil- IH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -onaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7 (c), com a exceção de que o produto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc). Usando 5-acetil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 2-trifluorometil-lH-imidazol (3,03 g, 11,55mmol, obtido a partir do Exemplo 34(a)) o composto do título foi obtido (3,2g, 87 %) como um óleo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,72 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,49(s, 1 H), 5,50 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,89 - 4,75 (m, 1 H), 4,14 - 4,05 (m, 2 H),3,54 - 3,44 (m, 2 H), 3,16 (br. s, 3 H), 2,93 (br. s, 3 H), 2,86 - 2,72 (m, 2 H),1,80 - 1,72 (m, 2 H); MS (ES) m/z 318 (M+l).
Exemplo 34(c) (2Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil- lH-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
Selectfluor (0,370 g, 1,04 mmol) foi adicionado em porções auma solução agitada de (2E)-3-dimetilamino-l-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluorometil-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (0,300 g, 0,946 mmol, obtidoa partir do Exemplo 34(b)) em MeCN (20 ml) a 0o C. Após agitar por 0,5hora na temperatura ambiente mais Selectfluor (0,050 g, 0,14 mmol) foiadicionado, e a mistura foi agitada por 0,5 hora. O solvente foi evaporado novácuo, diluído com NH3 aquoso a 3 % (20 ml) e extraído com CHCl3 (3 χ20ml). Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4)5 evaporados no vácuo eo produto bruto foi purificado através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (heptano/EtOAc 1:2), seguido por EtOAc puro) para obter ocomposto do título (0,170 g, 53 %) como um óleo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (s, 1 H), 6,85 (d, J - 26,7Hz, 1 H), 4,67 - 4,54 (m, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 2 H), 3,50 - 3,38 (m, 2 H), 3,14(s, 6 H), 2,72 - 2,56 (m, 2 H), 1,83 - 1,74 (m, 2 H);
MS (ES) m/z 336 (M+l).
Exemplo 34(d) 5-fluoro-4-[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B com a exceção de que carbonato de guanidina foi usado. Usando (2Z)-3 -dimetilamino-2-fluoro-1 -[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluoro-metil-1H-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (0,330 g, 1,0 mmol, obtido a partir do Exemplo34(c)) e carbonato de guanidina (0,45 g, 2,50 mmol). Após a purificaçãoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (heptano/EtOAc 1:2), ocomposto do título foi obtido (0,170 g, 51 %) como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,29 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,7Hz, 1 H), 5,10 (br.s., 2 H), 4,88 - 4,76 (m, 1 H), 4,16 - 4,07 (m, 2 H), 3,53 -3,42 (m, 2 H), 2,80 - 2,65 (m, 2 H), 1,89 - 1,81 (m, 2 H); MS (ES) m/z 332 (M+l).
Exemplo 34(e) Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil] fenil} -4- [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 33(b). Usando 5-fluoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (33 mg, 0,100 mmol,obtido a partir do Exemplo 34(d)) e 1-(4-bromo-benzenossulfonil)-4-metilpiperazina (descrito na WO 2003004472) (29 mg, 0,090 mmol), a basedo composto do título foi obtida (48 mg, 94 %) após a purificação através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 30:1 a 15:1). Ocloridreto do composto do título foi preparado de acordo com o método geralD.
1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,68 (br s, 1 H), 10,41 (s, 1H), 8,87 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (s, 1H), 4,84 - 4,75 (m, 1 H), 3,89 - 3,80 (m, 2 H), 3,77 - 3,68 (m, 2 H), 3,47 - 3,39(m, 2 H), 3,33 - 3,23 (m, 2 H), 3,16 - 3,08 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,68 - 2,59(m, 2 H), 2,20 - 2,10 (m, 2 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H); MS (ES) m/z 570 (M+l).
Exemplo 35
N- {4- [(Dimetilamino)metil] fenil} -5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 106</formula>
5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (50 mg, 180 μπιοί, obtido a partir de 7(e)) e l-(4-bromofenil)-N,N-dimetilmetanamina (38,6 mg, 180 μπιοί) em dioxano seco(2,3 ml) foram purgados com Ar (gás) por 10 minutos. Pd2(dba)3 (8,3 mg, 9μιηοΐ),· X-Phos (8,6 mg, 18 μπιοί) e Cs2CO3 (102 mg, 289 μπιοί) foramadicionados e Ar (gás) foi borbulhado através da mistura por 5 minutos antesdo aquecimento até +90° C por 47 horas. A mistura foi deixada resfriar, foidiluída com CH2Cl2 e filtrada através de terra diatomácea. Os orgânicos foramlavados com água, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O bruto foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílicaCHCl3/MeOH 9:1 a 4:1 para fornecer 50 mg (68 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,52 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H),7,53 (d, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,35(s, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,21 - 2,11 (m, 8 H), 1,78 (m, 2 H); MS(ES) m/z 409 (M-l).
Exemplo 36
5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-N-[4-(l-morfolin-4-iletil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (50 mg, 180 μιηοΐ, obtido a partir do Exemplo 7(e)) e 4-[l-(4-bromofenil)etil]morfolina (obtido a partir do Exemplo 36(a)) (48,7 mg,180 μηιοί) em dioxano seco (2,3 ml) foram purgados com Ar (gás) por 10minutos. Pd2(dba)3 (8,3 mg, 9 μπιοί), X-Phos (8,6 mg, 18 μηιοί) e Cs2CO3(102 mg, 289 μπιοί) foram adicionados e Ar (g) foi borbulhado através damistura por 5 minutos antes do aquecimento até +90° C por 45 horas. Amistura foi deixada resfriar, diluída com CH2Cl2 e filtrada através de terradiatomácea. Os orgânicos foram lavados com água, secados (Na2SO^,filtrados e concentrados. O bruto foi purificado duas vezes por cromatografiapor vaporização instantânea em gel de sílica CHCl3/MeOH 20:1 eEtOAc/MeOH 40:1 - 20:1 para fornecer 53 mg do composto do título (63 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H),7,52 (d, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,54(t, 4 H), 3,28 (q, 1 H), 3,08 (t, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,37 (m, 2 H), 2,28 - 2,11(m, 4 H), 1,78 (m, 2 H), 1,26 (d, 3 H); MS (ES) m/z 465 (M-l).Exemplo 36(a) 4-[1-(4-bromofenil)etil]morfolina
<formula>formula see original document page 108</formula>
DIPEA (1,98 ml, 11,4 mmol) e morfolina (398 μl, 4,56 mmol)foram adicionados a 1-bromo-4-(l-cloroetil)benzeno (Woolman et ai. J.Chem. Soe. 1943, 99 - 101) (500 mg, 2,28 mmol) em MeCN seco (2,5 ml) e asolução foi aquecida até +60°C por 72 horas. A mistura foi deixada resfriar,concentrada e diluída em CH2Cl2. Os orgânicos foram lavados por água,salmoura e água, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer616 mg (100 %) do produto desejado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 7,50 (m, 2 H), 7,26 (m, 2H), 3,54 (m, 4 H), 3,33 (q, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 2,24 (m, 2 H), 1,24 (d, 3 H);
MS (ES) m/z 270/272 (M/M+2).
Exemplo 37
N-[4-( 1-Azetidin-1 -iletil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 108</formula>
5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (50 mg, 180 μmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)) e 1-[1-(4-bromofenil)etil]azetidina (obtido a partir do Exemplo 37(a)) (43,3 mg,180 pmol) em dioxano seco (2,3 ml) foram purificadas com Ar (gás) por 10minutos. Pd2(dba)3 (8,3 mg, 9 μmol), X-Phos (8,6 mg, 18 μmol) e Cs2CO3(102 mg, 289 μmol) foram adicionados e Ar (g) foi borbulhado através de amistura por 5 minutos antes do aquecimento até +90° C por 51 horas. Amistura foi deixada resfriar, diluída com CH2Cl2 e filtrada através de terradiatomácea. Os orgânicos foram lavados com água, secados (Na2SO4),filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea em gel de sílica CHCl3/MeOH 9:1-3:1 para fornecer40 mg (51 %).
1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, 1 H), 7,55 (d, 2 H),7,42 (d, 1 H), 7,26 (d, 2 H), 5,21 (m, 1 H), 3,91 (m 2 H), 3,52 (m, 1 H), 3,41(m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,19 (t, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 2,11(quintet, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 1,27 (d, 3 H); MS (ES) m/z 435 (M-l).
Exemplo 37(a) l-[l-(4-bromofenil)etil]azetidina
<formula>formula see original document page 109</formula>
DIPEA (1,98 ml, 11,4 mmol) e azetidina (307 pL, 4,56 mmol)foram adicionados a l-bromo-4-(l-cloroetil)benzeno (Woolman et al. J.Chem. Soe. 1943, 99 - 101) (500 mg, 2,28 mmol) em MeCN seco (2,5 ml) e asolução foi aquecida até +60° C por 74 horas. Mais azetidina (100 |jL, 1,48mmol) foi adicionada, e após o aquecimento por mais 23 horas mais azetidina(100 μΙ,, 1,48 mmol) e DIPEA (500 \jlL, 2,87 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida por 27 horas adicionais. Após resfriar e concentrar obruto foi diluído com CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com água,salmoura e água, secado (Na2SO^, filtrado e concentrado para fornecer 481mg (87 %) do produto desejado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 7,47 (m, 2 H), 7,24 (m, 2H), 3,22 (q, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 1,88 (quintet, 2 H), 1,05 (d, 3H); MS (ES) m/z 240/242 (M/M+2).Exemplo 38
5-fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-N-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 110</formula>
5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (50 mg, 180 μmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)) e 4-[2-(4-bromofenil)etil]morfolina (King et al Tet. Lett. 2005, 46, 1471 - 1474)(48,7 mg, 180 μπιοί) em dioxano seco (2,3 ml) foram purificados com Ar(gás) por 10 minutos. Pd2(dba)3 (8,3 mg, 9 μπιοί), X-Phos (8,6 mg, 18 μπιοί) eCs2CO3 (102 mg, 289 μπιοί) foram adicionados e Ar (g) foi borbulhadoatravés de a mistura por 5 minutos antes do aquecimento até +90° C por 72horas. A mistura foi deixada resfriar, diluída com CH2Cl2 e filtrada através deterra diatomácea. Os orgânicos foram lavados com água, secados (Na2SO^,filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea em gel de sílica EtOAc/MeOH 20:1 a 5:1, o resíduofoi dissolvido em CHCl3 e filtrado através de lã de vidro firmementeempacotada e concentrado para fornecer 41 mg do composto do título (49 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H),7,46 (d, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,57(t, 4 H), 3,03 (t, 2 H), 2,68 (t, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,47 (m, 2 H), 2,41 (m, 4 H),2,15 (m, 2 H), 1,76 (m, 2 H); MS (ES) m/z 467 (M+l).
Exemplo 39
N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 39(a)) (60,4 mg, 0,233mmol), l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno (54,8 mg, 0,233 mmol), Cs2CO3(152 mg, 0,466 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,012mmol) para fornecer o composto do título (48 mg, 50 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,96 (s, 1 H) 7,78 - 7,88 (m, 4 H) 7,43 (s, 1 H) 7,02 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,12 -5,24 (m, 1 H) 4,04 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,24 - 3,34 (m, 2 H) 3,04 (s, 3H) 2,61 (s, 3 H) 2,39 - 2,53 (m, 2 H) 1,85 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H); MS(ESI) m/z 414 (M + 1).
Exemplo 39(a) 4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 111</formula>
(2E)-3-dimetilamino-1 - [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona (descrito na WO 2005101997) (1,824 g,6,925 mmol) e carbonato de guanidina (3,12 g, 17,31 mmol) foramdissolvidos em n-BuOH (31 ml) e MeONa (1,50 g, 27,70 mmol) foiadicionado. A mistura foi aquecida até +125° C (temperatura de banho deóleo ) por 20 horas. NH4Cl saturado (20 ml) foi adicionado e a mistura foiextraída com CH2Cl2 (3x30 ml). A secagem (Na2SO4), filtração econcentração forneceram um produto bruto que foi purificado através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 25:1 —» 20:1 -»15:1) para produzir um sólido (1,3 g, 72 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,24 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,37 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,23 - 5,34 (m, 1 H) 5,04 (s, 2 H) 4,13(dd, J= 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,44 - 3,54 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,43 - 2,56 (m, 2Η) 1,85 - 1,93 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 260 (Μ + 1).Exemplo 40
N- {4_ [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina (64,6 mg, 0,249 mmol, obtido Exemplo 39(a)), l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (descrito na WO 2003004472) (79,5mg, 0,249 mmol), Cs2CO3 (162 mg, 0,498 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006mmol) e X-Phos (7 mg, 0,013 mmol) para fornecer o composto do título (54mg, 43 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,89 (s, 1 H) 7,75 - 7,81 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,00(d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,12 - 5,26 (m, 1 H) 4,05 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 2 H) 3,24 -3,36 (m, 2 H) 3,02 (s, 4 H) 2,61 (s, 3 H) 2,37 - 2,53 (m, 6 H) 2,24 (s, 3 H)1,85 (dd, J = 12,1, 2,8 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 498 (M + 1).
Exemplo 41
N{4_ [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina (64,5 mg, 0,249 mmol, obtido Exemplo 39(a)), l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina (descrito na WO 2003004472) (70,4 mg,0,249 mmol), Cs2CO3 (162 mg, 0,497 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) eX-Phos (7 mg, 0,012 mmol) para fornecer o composto do título (42 mg, 37%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,69 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,33 - 7,42 (m, 3 H) 6,94 (d, J = 5,3 Hz,1 H) 5,17 - 5,27 (m, 1 H) 4,01 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,64 (s, 4 H) 3,16 -3,32 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,33 - 2,53 (m, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 1,84 (dd, J =12,3, 2,7 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 462 (M + 1).
Exemplo 42
4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirímidin-2-amina
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (65,8 mg, 0,254 mmol, obtido Exemplo 39(a)), 4-(4-bromobenzil)morfolina (65,0 mg, 0,254 mmol), Cs2CO3 (165 mg, 0,508mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,013 mmol) parafornecer o composto do título (24 mg, 21 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,31 (s, 2 H) 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) 6,83 (d, J = 5,3Hz, 1 H) 5,16 - 5,28 (m, 1 H) 3,88 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 2 H) 3,59 - 3,68 (m,4 H) 3,39 (s, 2 H) 3,03 - 3,14 (m, 2 H) 2,54 (s, 3 H) 2,35 - 2,42 (m, 4 H) 2,22- 2,35 (m, 2 H) 1,76 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 435 (M + 1).
Exemplo 43
4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (66,5 mg, 0,256 mmol, obtido Exemplo 39(a)), 4-[(4-bromofenil)sulfonil]morfolina (78,5 mg, 0,256 mmol), CS2CO3 (167 mg,0,513 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,013 mmol)para fornecer o composto do título (30 mg, 24 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H)7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,10 - 5,24 (m, 1 H) 4,09 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H)3,69 - 3,80 (m, 4 H) 3,30 - 3,41 (m, 2 H) 2,94 - 3,07 (m, 4 H) 2,63 (s, 3 H)2,44 - 2,59 (m, 2 H) 1,87 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 485 (M +1).
Exemplo 44
N-(4- {[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il] sulfonil} fenil)-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (76,0 mg, 0,293 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(2-metoxietil)piperazina (106,5 mg,0,293 mmol, obtido a partir do Exemplo 44(a)), Cs2CO3 (191 mg, 0,586mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (9 mg, 0,015 mmol) parafornecer o composto do título (41 mg, 26 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,78 (d, J = 9,1 Hz, 3 H) 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,01 (d, J = 5,3Hz, 1 H) 5,14 - 5,25 (m, 1 H) 4,06 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,43 (t, J = 5,3Hz, 2 H) 3,26 - 3,37 (m, 5 H) 3,05 (s, 4 H) 2,62 (s, 3 H) 2,55 (q, J = 5,5 Hz, 6H) 2,40 - 2,53 (m, 2 H) 1,86 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 542(Μ + 1).
Exemplo 44(a) 1 -[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(2-metoxietil)-piperazina
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (201,7 mg, 0,789 mmol)e l-(2-metoxietil)piperazina (113,8 mg, 0,789 mmol) para fornecer ocomposto do título (277 mg, 97 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,64 - 7,69 (m, 2 H) 7,57 -7,62 (m, 2 H) 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,08 (s, 4 H) 2,62 (d, J =4,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 364 (M + 1).
Exemplo 45
N- {4- [(4-isopropilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (72,4 mg, 0,279 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-isopropilpiperazina (preparado comodescrito no Exemplo 45a) (97,0 mg, 0,279 mmol), Cs2CO3 (182,0 mg, 0,559mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (8 mg, 0,014 mmol) parafornecer o composto do título (35 mg, 24 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1 H)7,75 - 7,81 (m, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,02(d, J = 5,1 Hz, 1 H) 5,14 - 5,25 (m, 1 H) 4,07 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,27 -3,38 (m, 2 H) 3,02 (s, 4 H) 2,64 - 2,71 (m, 1 H) 2,62 (s, 3 H) 2,55 - 2,61 (m, 4H) 2,41 - 2,54 (m, 2 H) 1,86 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H) 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 526 (M + 1).
Exemplo 45(a) l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-isopropil-piperazina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (272,5 mg, 1,067 mmol)e 1-isopropilpiperazina (136,7 mg, 1,067 mmol) para fornecer o composto dotítulo (360 mg, 97 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,64 - 7,70 (m, 2 H) 7,59 -7,64 (m, 2 H) 3,02 (s, 4 H) 2,64 - 2,72 (m, 1 H) 2,55 - 2,63 (m, 4 H) 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 348 (Μ + 1).
Exemplo 46
4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (62,4 mg, 0,241 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromofenil)sulfonil]pirrolidina (69,8 mg, 0,241 mmol), Cs2CO3(156,8 mg, 0,481 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg,0,012 mmol) para fornecer o composto do título (58 mg, 51 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,86 (s, 1 H) 7,72 - 7,81 (m, 4 H) 7,42 (s, 1 H) 7,00 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,13 -5,24 (m, 1 H) 4,05 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,26 - 3,36 (m, 2 H) 3,18 - 3,26(m, 4 H) 2,61 (s, 3 H) 2,40 - 2,53 (m, 2 H) 1,85 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 2 H)1,70 - 1,78 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 469 (Μ + 1).Exemplo 47
(N-( 1 -metilpiperidin-4-il)-4-({4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (71,5 mg, 0,276 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), 4-bromo-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzenossulfonamida (obtido apartir do Exemplo 47(a» (91,9 mg, 0,276 mmol), Cs2CO3 (179,7 mg, 0,552mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol) e X-Phos (8 mg, 0,014 mmol) parafornecer o composto do título (61 mg, 43 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,81 (q, J = 9,1 Hz, 4 H) 7,45 (s, 1 H) 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,12 - 5,24 (m,1 H) 4,10 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,34 (t, J = 11,1 Hz, 2 H) 3,00 (s, 2 H)2,62 - 2,68 (m, 4 H) 2,53 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 4 H) 2,45 (s, 3 H) 2,02 (s, 3 H)1,88 (dd, J = 12,9, 3,3 Hz, 2 H) alguma sobreposição de prótons; MS (ESI)m/z 512 (Μ + 1).Exemplo 47(a) 4-bromo-N-( 1 -metilpiperidin-4-il)benzeno-sulfonamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (200,5 mg, 0,785 mmol)e l-metilpiperidin-4-amina (89,6 mg, 0,785 mmol) para fornecer o compostodo título (245 mg, 94 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,72 - 7,78 (m, 2 H) 7,63 -7,68 (m, 2 H) 3,11 - 3,22 (m, 1 H) 2,70 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 2,24 (s, 3 H)2,03 (t, J = 10,9 Hz, 2 H) 1,73 - 1,83 (m, 2 H) 1,44 - 1,57 (m, 2 H); MS (ESI)m/z 334 (Μ + 1).
Exemplo 48
N- {4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (53,0 mg, 0,204 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metil-l,4-diazepano (como descrito naWO 2003004472) (75,6 mg, 0,204 mmol), Cs2CO3 (199,8 mg, 0,613 mmol),Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,010 mmol) para fornecer ocomposto do título (15 mg, 15 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,69 - 7,81 (m, 4 H) 7,61 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,02 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,12 -5,24 (m, 1 H) 4,08 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,27 - 3,46 (m, 6 H) 2,64 - 2,73(m, 4 Η) 2,63 (s, 3 Η) 2,44 - 2,57 (m, 2 Η) 2,38 (s, 3 Η) 1,82 - 1,94 (m, 4 H);MS (ESI) m/z 512 (Μ + 1).Exemplo 49
N,N-dietil-4-({4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (54,9 mg, 0,212 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), 4-bromo-N,N-dietilbenzenossulfonamida (como descrito na J. Med.Chem., 2000, 43, 3878) (61,9 mg, 0,212 mmol), Cs2CO3 (138,0 mg, 0,423mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,011 mmol) parafornecer o composto do título (69 mg, 69 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,96 (s, 1 H) 7,67 - 7,77 (m, 4 H) 7,40 (s, 1 H) 6,99 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 5,13 -5,24 (m, 1 H) 4,02 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,24 - 3,33 (m, 2 H) 3,21 (q, J =7,2 Hz, 4 H) 2,60 (s, 3 H) 2,36 - 2,51 (m, 2 H) 1,84 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H)1,11 (t, J = 7,2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 471 (M + 1).
Exemplo 50
N- [4-( Azetidin-1 -ilsulfonil)fenil] -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (59,2 mg, 0,228 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromofenil)sulfonil]azetidina (obtido a partir do Exemplo 50(a))(63,0 mg, 0,228 mmol), Cs2CO3 (148,8 mg, 0,457 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg,0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,011 mmol) para fornecer o composto dotítulo (28 mg, 27 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,81 - 7,88 (m, 2 H) 7,74 - 7,81 (m, 3 H) 7,44 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H) 5,13 - 5,25 (m, 1 H) 4,08 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,77 (t, J = 7,7 Hz, 4H) 3,28 - 3,39 (m, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 2,43 - 2,57 (m, 2 H) 2,02 - 2,11 (m, 2 H)1,87 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 455 (M + 1).
Exemplo 50(a) l-[(4-bromofenil)sulfonil]azetidina
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (314,4 mg, 1,230 mmol)e azetidina (70,3 mg, 1,230 mmol) para fornecer o composto do título (315mg, 93 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 4 H)3,80 (t, 4 H) 2,06 - 2,17 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 277 (M + 1).
Exemplo 51
N- {3-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (60,1 mg, 0,232 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (obtido a partir doExemplo 51a) (74,0 mg, 0,232 mmol), Cs2CO3 (151,0 mg, 0,464 mmol),Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,012 mmol) para fornecer ocomposto do título (65 mg, 57 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)8,00 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,34 - 7,46 (m, 3 H) 6,95(d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,12 - 5,24 (m, 1 H) 3,99 (dd, J = 11,5, 4,2 Hz, 2 H) 3,20(t, J = 11,2 Hz, 2 H) 3,03 (s, 4 H) 2,59 (s, 3 H) 2,30 - 2,48 (m, 6 H) 2,22 (s, 3H) 1,84 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 498 (M + 1).
Exemplo 51(a) 1-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (357,1 mg, 1,398 mmol)e 1-metilpiperazina (153,9 mg, 1,537 mmol) para fornecer o composto dotítulo (393 mg, 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1 H)7,71 - 7,75 (m, 1 H) 7,66 - 7,70 (m, 1 H) 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 3,06 (s, 4 H)2,45 - 2,53 (m, 4 H) 2,28 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 320 (M + 1).
Exemplo 52
N- {3 -cloro-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (59,0 mg, 0,228 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (obtido a partirdo Exemplo 52(a)) (80,5 mg, 0,228 mmol), Cs2CO3 (148,3 mg, 0,455 mmol),Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,011 mmol) para fornecer ocomposto do título (59 mg, 49 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)8,05 (s, 1 H) 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J =8,7, 2,1 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,12 - 5,24 (m, 1 H)4,05 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 2 H) 3,22 - 3,35 (m, 6 H) 2,61 (s, 3 H) 2,37 - 2,52(m, 6 H) 2,26 (s, 3 H) 1,87 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M + 1).
Exemplo 52(a) 1 -[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-4-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromo-2-clorobenzenossulfonila (326,0 mg, 1,124mmol) e 1-metilpiperazina (123,9 mg, 1,234 mmol) para fornecer o compostodo título (406 mg, 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H)7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H) 3,26 - 3,34 (m, 4 H)2,42 - 2,49 (m, 4 H) 2,29 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 354 (M + 1).
Exemplo 53
N- {3 -metil-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (60,1 mg, 0,232 mmol, obtido a partir do Exemplo39(a)), l-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (obtido a partirdo Exemplo 53(a)) (77,2 mg, 0,232 mmol), Cs2CO3 (151,0 mg, 0,463 mmol),Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,012 mmol) para fornecer ocomposto do título (49 mg, 41 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,63 - 7,70 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,42 (s,1 H) 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,13 - 5,25 (m, 1 H) 4,05 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz,2 H) 3,24 - 3,35 (m, 2 H) 3,11 - 3,22 (m, 4 H) 2,60 (d, J = 7,6 Hz, 6 H) 2,38 -2,53 (m, 6 H) 2,27 (s, 3 H) 1,84 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 512(Μ + 1).
Exemplo 53(a) 1 -[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-4-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromo-2-metilbenzenossulfonila (332,6 mg, 1,234mmol) e 1-metilpiperazina (135,9 mg, 1,357 mmol) para fornecer o compostodo título (411 mg, 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H)7,44 - 7,52 (m, 2 H) 3,23 (s, 4 H) 2,61 (s, 3 H) 2,49 (s, 4 H) 2,32 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 334 (M + 1).Exemplo 545-fluoro-N-(4-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]sulfonil}fenil)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (52,0 mg, 0,188 mmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)),(3R)-4-[(4-bromofenil)sulfonil]-3-metilmorfolina (obtido a partir do Exemplo54(a)) (60,0 mg, 0,188 mmol), Cs2CO3 (122,2 mg, 0,375 mmol), Pd2(dba)3 (4mg, 0,005 mmol) e X-Phos (7 mg, 0,009 mmol) para fornecer o composto dotítulo (24 mg, 25 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J = 3,0 Hz, 1 H)7,70 - 7,77 (m, 5 H) 7,68 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) 4,99 - 5,12 (m, 1 H) 4,10 (dd, J= 11,7, 4,7 Hz, 2 H) 3,92 (q, J = 6,7 Hz, 1 H) 3,78 - 3,85 (m, 1 H) 3,54 - 3,63(m, 2 H) 3,40 - 3,52 (m, 2 H) 3,34 (t, J = 11,6 Hz, 2 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H)2,65 (s, 3 H) 2,48 - 2,62 (m, 2 H) 1,87 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 2 H) 1,17 (d, J =6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 517 (M + 1).
Exemplo 54(a) (3R)-4-[(4-bromofenil)sulfonil]-3-metil-morfolina
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (294,9 mg, 1,154 mmol)e (3R)-3-metilmorfolina (128,4 mg, 1,269 mmol) para fornecer o compostodo título (368 mg, 99 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 4 H)3,80 - 3,86 (m, 1 H) 3,58 (d, J = 2,3 Hz, 2 H) 3,42 - 3,50 (m, 2 H) 3,21 - 3,30(m, 1 Η) 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 1 Η) 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 321(Μ + 1).
Exemplo 55
5-fluoro-N-{3-metil-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]-fenil} -4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (54,6 mg, 0,202 mmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)),l-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (obtido a partir doExemplo 53(a)) (67,3 mg, 0,202 mmol), Cs2CO3 (131,6 mg, 0,404 mmol),Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,010 mmol) para fornecer ocomposto do título (46 mg, 43 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1 H)7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 7,42 (d,J = 2,0 Hz, 1 H) 5,03 - 5,14 (m, 1 H) 4,07 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,26 -3,37 (m, 2 H) 3,11 - 3,23 (m, 4 H) 2,63 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 2,39 - 2,57 (m, 6H) 2,27 (s, 3 H) 1,85 (dd, J = 12,1, 3,0 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 530 (M + 1).
Exemplo 56
5 -fluoro-N-(4- {[(1S ,4 S)-5 -metil-2,5 -diazabiciclo [2,2,1] -hept-2-il] sulfonil} fenil)-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-aminaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (53,3 mg, 0,197 mmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)),(1 S,4S)-2-[(4-bromofenil)sulfonil]-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano(obtido a partir do Exemplo 56(a)) (65,3 mg, 0,197 mmol), Cs2CO3 (128,5mg, 0,394 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (6 mg, 0,010mmol) para fornecer o composto do título (60 mg, 57 %).
'H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H)7,88 (s, 1 H) 7,73 (s, 4 H) 7,64 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) 5,00 - 5,12 (m, 1 H) 4,22(s, 1 H) 4,06 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,53 (d, J = 9,9 Hz, 1 H) 3,27 - 3,37(m, 3 H) 3,00 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1 H) 2,83 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1 H) 2,65 (s,1H) 2,62 (s, 3 H) 2,43 - 2,57 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 1,85 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz,2H) 1,67 (d, J - 9,9 Hz, 1 H) 1,12 (d, J = 10,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 528(M+l).
Exemplo 56(a) (1S,4S)-2-[(4-bromofenil)sulfonil]-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (309,0 mg, 1,209 mmol),bromidreto de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano (364,5 mg,1,330 mmol) e também adicionando Et3N (367,1 mg, 3,628 mmol) parafornecer o composto do título (400 mg, 100 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65 - 7,73 (m, 4 H) 4,27(s, 1 H) 3,56 (dd, J - 9,6, 1,3 Hz, 1 H) 3,36 (s, 1 H) 3,02 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz,1H) 2,86 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1 H) 2,65 (dd, J = 10,0, 1,1 Hz, 1 H) 2,36 (s, 3H) 1,74 (d, J = 9,9 Hz, 1 H) 1,17 (d, J = 9,9 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 332 (M + 1).Exemplo 57
4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonam
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (54,1 mg, 0,200 mmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)),4-bromo-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (52,9 mg, 0,200 mmol), Cs2CO3(130,4 mg, 0,400 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (6 mg,0,010 mmol) para fornecer o composto do título (44 mg, 47 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1 H)7,82 (s, 1 H) 7,73 - 7,78 (m, 2 H) 7,67 - 7,71 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 3,8 Hz, 1H) 5,03 - 5,13 (m, 1 H) 4,07 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 2 H) 3,28 - 3,38 (m, 2 H)2,69 (s, 6 H) 2,64 (s, 3 H) 2,44 - 2,58 (m, 2 H) 1,86 (dd, J = 12,1, 3,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 461 (M + 1).
Exemplo 58
N-[4-(Azetidin-1 -ilsulfonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (54,3 mg, 0,201 mmol, obtido a partir do Exemplo 7(e)),l-[(4-bromofenil)sulfonil]azetidina (55,5 mg, 0,201 mmol, obtido a partir doExemplo 50(a)), Cs2CO3 (130,9 mg, 0,402 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005mmol) e X-Phos (6 mg, 0,010 mmol) para fornecer o composto do título (38mg, 40 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J = 3,0 Hz, 1 H)5 7,85 (s, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 4 H) 7,66 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) 5,00 - 5,17 (m, 1H) 4,08 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 2 H) 3,76 (t, J = 7,7 Hz, 4 H) 3,28 - 3,40 (m, 2H) 2,64 (s, 3 H) 2,44 - 2,59 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 1,87 (dd, J = 12,3,3,2 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 473 (M + 1).Exemplo 59
3 - {[4-(l ,2-dimetil- lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}benzoato de metila
2-cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina(49 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv., obtido a partir do Exemplo l(b)), 3-aminobenzoato de metila (38 mg, 0,25 mmol, 1,15 equiv.) e Cs2CO3 (0,11 g,15 0,33 mmol, 1,5 equiv.) foram misturados em 1,4-dioxano (2 ml) e a misturafoi fluxada com argônio por 10 minutos. Pd2(dba)3 (llmg, 0,012 mmol, 054equiv.) e X-Phos (11 mg, 0,022 mmol„0,10 equiv.) foram adicionados e amistura de reação foi fluxada com argônio por outros 10 minutos antes dareação ser agitada por 16 horas a +90° C sob uma atmosfera de argônio. A20 mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, filtrada e evaporada. O resíduo foi
Γ
retirado em CH2Cl2 e a fase orgânica foi lavada com H2O. Agua residual foiremovida da fase orgânica pela adição de EtOH absoluto antes da evaporação.O bruto do produto foi purificado através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (gradiente de CH2Cl2 a 100 % para MeOH a 5 % em CH2Cl2) para25 produzir um sólido (48 mg, 60 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,81 (s, 1 H) 8,54 (d, 1Η) 8,34 (t, 1 Η) 7,92 (dd, 1 Η) 7,59 - 7,52 (m, 2 Η) 7,43 (t, 1 Η) 3,93 (s, 3 Η)3,85 (s, 3 Η) 2,41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 340 (Μ-1).
Exemplo 60
Cloridreto de 3-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino]-N-(3-metoxipropil)benzamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral G usando a cromatografia por vaporização instantânea (gradiente deEtOAc a 100 % para MeOH a 5 % em EtOAc) para a purificação. Usando 3-{[4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoropirimidin-2-il] amino } benzoato demetila (44,5 mg, 0,13 mmol, obtido a partir do Exemplo 59), Al(CH3)3 (94mg, 1,3 mmol, 2,0 M em tolueno) e 3-metoxipropan-l-amina (68,9 mg, 0,78mmol), a base do composto do título (26 mg, 46 %) foi obtida como umsólido. O cloridreto foi preparado de acordo com o método descrito dentrométodo geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,97 (s, 1 H) 8,76 (d, 1H) 8,45 - 8,38 (m, 1 H) 8,19 (d, 1 H) 8,13 (t, 1 H) 7,83 - 7,76 (m, 1 H) 7,47(d, 1 H) 7,39 (t, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 3,39 - 3,29 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 2,67 (s, 3H) 1,80 - 1,71 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 399 (M+l).
Exemplo 61
Cloridreto de [4-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il] amino]-2-(trifiuorometóxi)fenil]-(4-metilpiperazin-l-il)metanona
<formula>formula see original document page 129</formula>O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral G usando a cromatografia por vaporização instantânea (gradiente dediclorometano a 100 % para MeOH 10 % em diclorometano) parapurificação. Usando 4- {[4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila (obtido a partir doExemplo 61(b)) (33 mg, 0,078 mmol), Al(CH3)3 (56 mg, 0,78 mmol, 2,0 Mem tolueno) e 1-metilpiperazina (47 mg, 0,47 mmol), a base do composto dotítulo (18 mg, 40 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto foi preparado deacordo com o método descrito dentro método geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,34 (s, 1 H) 8,82 (d,1 H) 8,16 (d, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,83 (dd, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 3,09- 2,87 (m, 4 H) 2,80 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 493 (M+l).
Exemplo 61 (a) 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 130</formula>
4-bromo-l-iodo-2-(trifluorometóxi)benzeno (0,340 g, 0,93mmol), Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,049 mmol), dppp (0,020 g, 0,048 mmol) etrietilamina (0,218 g, 2,15 mmol) foram colocados em suspensão em MeOH(10 ml) em um recipiente de vidro de 300 ml. O recipiente foi evacuado eenchido com gás nitrogênio (repetido 3 vezes) seguido por evacuação eenchimento com gás CO (repetido 2 vezes) para estabelecer uma atmosfera degás CO homogênea a ~3,5 bar. O aquecimento em um banho de óleo a +65° Cpor 90 minutos resultou em -50 % de conversão do material de partida comojulgado por GCMS. Após a adição de mais Pd(OAc)2 (0,009 g, 0,040 mmol),dppp (0,018 g, 0,044 mmol) e trietilamina (0,58 g, 0,57 mmol) a atmosfera degás CO foi estabelecida como descrito acima e a reação foi continuada a +65°C por outros 130 minutos. Quando a mistura foi resfriada (temperaturaambiente) esta foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foievaporado. O produto bruto foi purificado através de cromatografia porvaporização instantânea (gradiente de heptano a 100 % para EtOAc a 20 %em heptano) para fornecer o composto do título como um líquido claro (0,068g, 24,5 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,92 - 7,85 (m, 1 H)7,84 - 7,76 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H); MS (CI) m/z 299 (79Br) (M+l).Exemplo 61 (b) 4- {[4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fiuoropirimidin-2-il]amino}-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (procedimento de trabalho A) com a exceção de que a purificação doproduto bruto foi feita através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de heptano a 100 % para EtOAc a 100 %). Usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo25(a)) (38 mg, 0,18 mmol), 4-bromo-2-(trifluoro-metóxi)benzoato de metila(obtido a partir do Exemplo 61 (a)) (64 mg, 0,21 mmol), CS2CO3 (90 mg, 0,28mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol) e X-Phos (8 mg, 0,017 mmol), ocomposto do título (33 mg, 42 %) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,25 (s, 1 H) 8,63 (d, 1 H) 7,98 - 7,82 (m, 3 H) 7,58 (d, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 2,42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 426 (M+l).Exemplo 62
Cloridreto de N-[4-(Azetidin-l-ilcarbonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de DCM a 100 % para MeOH a 5 % em DCM). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina(obtido a partir do Exemplo 7(e)) (53 mg, 0,19 mmol), l-(4-clorobenzoil)azetidina (J. Org. Chem., 1974, 39(13), 1973) (39 mg, 0,20mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol) e X-Phos(10 mg, 0,02 mmol), a base do composto do título (52 mg, 62 %) foi obtidacomo um sólido. O cloridreto foi preparado de acordo com o método descritona método geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,09 (s, 1 H) 8,81 (d,1H) 8,02 (s, 1 H) 7,69 (d, 2 H) 7,56 (d, 2 H) 5,05 - 4,90 (m, 1 H) 4,40 - 4,18(m, 2 H) 4,12 - 3,91 (m, 2 H) 3,81 (dd, 2 H) 3,16 (t, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,30 -2,07 (m, 4 H) 1,92 (dd, 2 H); MS (ESI) m/z 437 (M+l).
Exemplo 63
Cloridreto de N-{4-[(3,3-difluoroazetidin-l-il)carbonil]fenil}-5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de CH2Cl2 a 100 % para MeOH a 5 % em CH2Cl2). Usando 5-fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (49 mg, 0,18 mmol), l-(4-clorobenzoil)-3,3-difluoroazetidina (44 mg, 0,19 mmol), Cs2CO3 (104 mg,0,32 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,010 mmol) e X-Phos (10 mg, 0,02 mmol), abase do composto do título (68 mg, 64 %) foi obtida como um sólido. Ocloridreto foi preparado de acordo com o método geral D.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,15 (s, 1 H) 8,83 (d,1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,74 (d, 2 H) 7,63 (d, 2 H) 5,03 - 4,91 (m, 1 H) 5,0 - 4,2 (m,4 H) 3,82 (dd, 2 H) 3,18 (t, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,24 - 2,08 (m, 2 H) 1,99 - 1,85(m, 2 H); MS (ESI) m/z 473 (M+l).
Exemplo 63 (a) 4-bromo-2-(trifluorometóxi)ácido benzóico
<formula>formula see original document page 133</formula>
Cloreto de tionila (5 ml) foi adicionado ao ácido 4-cloro-benzóico (0,49 g, 3,1 mmol). Após a adição de 2 gotas de DMF anidro, amistura de reação foi submetida ao refluxo por -15 minutos sob umaatmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foidissolvido em CH2Cl2 (5 ml), cloridreto de 3,3-difluoroazetidina (0,42 g, 3,3mmol)) foi adicionado seguido pela adição de trietilamina (0,91 ml, 6,6mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por -15minutos antes desta ser diluída com CH2Cl2, lavada com i) saturado NaHCO3(aq.) e ii) água. à fase orgânica EtOH Abs. (absoluto) foi adicionado (até umasolução clara ser obtida) e os solventes foram evaporados no vácuo parafornecer o composto do título como um sólido em 94 % de rendimento. Omaterial isolado foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,75 - 7,66 (m, 2 H)7,58 - 7,48 (m, 2 H) 5,06 - 4,15 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 232 (M+l).Exemplo 64
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de CH2Cl2 a 100 % para MeOH a 6 % em CH2Cl2) antes dapurificação final por HPLC preparativo. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partirdo Exemplo 7(e)) (70 mg, 0,25 mmol), 4-(4-cloro-2-metilbenzil)morfolina(obtido a partir do Exemplo 64(a)) (60 mg, 0,27 mmol), Cs2CO3 (136 mg,0,42 mmol), Pd2(dba)3(13 mg, 0,014 mmol) e X-Phos (15 mg, 0,031 mmol), abase do composto do título foi preparada e transformada no cloridreto deacordo com o método descrito dentro método geral D para produzir (67 mg,53 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,54 (br s, 1 H) 9,90(s, 1 H) 8,79 (d, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 7,63 - 7,50 (m, 2 H) 7,48 (d, 1 H) 5,05 -4,90 (m, 1 H) 4,27 (br. s., 2 H) 3,98 - 3,75 (m, 6 H) 3,11 - 3,24 (m, 6 H,parcialmente escurecido por sinal HDO) 2,78 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 2,24 - 2,07(m, 2 H) 1,92 (dd, 2 H); MS (ESI) m/z 465 (M-l).
Exemplo 64(a) 4-(4-cloro-2-metilbenzil)morfolina
A uma solução agitada, resfriada (0o C) de 4-cloro-2-metilbenzaldeído (0,23 g, 1,5 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionadomorfolina (0,15 g, 1,7 mmol), NaCNBH3 (0,49 g, 7,8 mmol) e HOAc (0,063g, 1,0 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.O solvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi dividido entreEt0Ac/NaHC03 IM (aq.). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada,concentrada e purificada duas vezes através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (gradiente de pentano a 100 % para EtOAc a 10 % em pentano)para fornecer o composto do título como um líquido claro (0,120 g, 35 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27 - 7,21 (m, 2 H)7,20 - 7,14 (m, 1 H) 3,57 - 3,49 (m, 4 H) 3,38 (s, 2 H) 2,36 - 2,31 (m, 4 H)2,31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 226 (M+l).
Exemplo 65
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[3-oxan-4-il-2-(trifluorometil)imidazol-4-il]-pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral Eeo procedimento de trabalho Β. O produto foi purificado através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 20:1). Usando 5-fluoro-4- [ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 34(d)) (38 mg, 0,115 mmol),4-(4-bromobenzil)-morfolina (0,028 g, 0,11 mmol), Cs2CO3 (75 mg, 0,23mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,0086 mmol) e X-Phos (8,2 mg, 0,017 mmol), abase do composto do título (42 mg, 76 %) foi obtida como um sólido. Ocloridreto foi preparado de acordo com o método descrito no método geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1 H), 8,73 (d, 1 H),7,55 - 7,53 (m, 3 H), 7,21 (d, 2 H), 4,81 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,55 (t, 4 H),3,39 (s, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 2,32 (m, 4 H), 2,13 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H); MS(ES) m/z 505 (M-l).Exemplo 66Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-fluoropiperidin-l-il)carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução de 4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de lítio (obtido apartir do Exemplo 66(a)) (50 mg, 0,12 mmol) em DMF anidro (0,5 ml) foiadicionado uma solução de HBTU (56 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,5 ml) e amistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Cloridreto de 4-fluoropiperidina (22 mg, 0,16 mmol) foi depois adicionado seguido pelaadição de DIPEA (65 mg, 0,50 mmol) e a mistura de reação foi agitadadurante a noite na temperatura ambiente O bruto do produto de base foipurificado usando HPLC preparativo e foi transferido no cloridreto de acordocom o método descrito dentro do método geral D para produzir o compostodo título (37 mg, 54 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,02 (s, 1 H) 8,80 (d,1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 7,35 (d, 2 H) 4,79 - 5,04 (m, 2 H) 3,81 (dd, 2H) 3,57 (br.s., 2 H) 3,14 (t, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,23 - 2,07 (m, 2 H) 1,99 - 1,79(m, 4 H) 1,71 (br.s., 2 H); MS (ESI) m/z 483 (M+l).
Exemplo 66(a) 4-({5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de lítio
<formula>formula see original document page 136</formula>
4-({ 5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de etila (obtido a partir doExemplo 67) (1,16 g, 2,73 mmol) e LiOH χ H2O (115 mg, 2,74 mmol) foramconvertidos em pasta fluida em EtOH (15 ml) e H2O (4,4 ml). A pasta fluidafoi aquecida de +50 a 60° C sob uma atmosfera de argônio por 20 horasdepois a mistura de reação foi deixada em repouso por 6 dias na temperaturaambiente. Os solventes foram depois evaporados e o resíduo foi convertidoem pasta fluida em THF / H2O 9:1 e aquecida até +60° C por 24 horas.Nenhuma outra conversão do éster foi vista (LCMS). LiOH χ H2O (59 mg,1,16 mmol) foi adicionado em duas porções e a pasta fluida foi aquecida até+60° C por ~20 horas. A remoção dos solventes no vácuo forneceu ocomposto do título como um sólido (1,17 g). O material isolado foi usado nasreações de amidação sem outra purificação.
H) 7,75 (d, 2 H) 7,45 (d, 2 H) 7,32 (d, 1 H) 5,11 - 4,98 (m, 1 H) 3,78 (dd, 2 H)3,05 (t, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,24 - 2,08 (m, 2 H) 1,78 (dd, 2 H); MS (ESI) m/z398 (M+l).
Exemplo 67
geral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de CH2Cl2 a 100 % para MeOH a 5 % em CH2Cl2). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (794 mg, 2,86 mmol), 4-iodobenzoato de etila (820 mg, 2,97 mmol), Cs2CO3 (1,48 g, 4,54 mmol),Pd2(dba)3 (59 mg, 0,064 mmol) e X-Phos (63 mg, 0,13 mmol), o composto do
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1 H) 8,54 (d, 1
4-( { 5-fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de etila
O composto do título foi preparado de acordo com o métodotítulo (1,16 g, 95 %) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,97 (s, 1 H) 8,64 (d, 1H) 7,86 (d, 2 H) 7,76 (d, 2 H) 7,35 (d, 1 H) 5,08 - 4,96 (m, 1 H) 4,27 (q, 2 H)3,81 (dd, 2 H) 3,12 (t, 2 H) 2,54 (s, 3 H) 2,27 - 2,11 (m, 2 H) 1,82 (dd, 2 H)1,30 (t, 3 H); MS (ESI) m/z 426 (M+l).
Exemplo 68
Cloridreto de N,N-dietil-4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-benzamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução de 4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de lítio (obtido apartir do Exemplo 66(a)) (50 mg, 0,12 mmol) em DMF anidro (0,5 ml) foiadicionado uma solução de HBTU (56 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,5 ml) e amistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Dietilamina (13 mg,0,18 mmol) foi depois adicionado seguido pela adição de DIPEA (48 mg,0,37 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. O bruto do produto de base foi purificado usando HPLCpreparativo e foi transferido no cloridreto de acordo com o método descrito nao método geral D para produzir o composto do título (34 mg, 56 %) como umsólido.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,99 (s, 1 H) 8,81 (d, 1H) 8,03 (s, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 7,29 (d, 2 H) 5,05 - 4,92 (m, 1 H) 3,82 (dd, 2 H)3,16 (t, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,24 - 2,08 (m, 2 H) 1,97 - 1,86 (m, 2 H) 1,10 (t, 6H); MS (ESI) m/z 453 (M+l).
Exemplos 69 a 91
Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com oprocedimento descrito no Exemplos 66 e 68 exceto que a quantidade deDIPEA usado em cada caso foi ajustado dependendo se a amina de partida foiuma base livre, mono- sal ou superior. 3 equivalentes de DIPEA foram usadospara as aminas de bases livres e um equivalente adicional foi adicionado paracada sal de adição. O grupo R é uma amina conectada por intermédio donitrogênio para formar uma amida.
<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (66 mg, 0,2 mmol, obtido a partir doExemplo 34(d)) e 4-bromofenil metil sulfona (47 mg, 0,2 mmol) parafornecer o composto do título (43 mg, 44 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)7,76 - 7,87 (m, 4 H) 7,63 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 4,72 - 4,85 (m, 1 H) 4,04 (dd, J= 11,87, 4,80 Hz, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 2,56 - 2,73 (m, 2 H);MS (ESI) m/z 486 (M + 1).
Exemplo 93
N-[4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)fenil]-5-fluoro-4-[l ~(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (66 mg, 0,2 mmol, obtido a partir doExemplo 34(d)) e l-(4-bromobenzoil)azetidina (obtido de 93(a)) (48 mg, 0,2mmol) para fornecer o composto do título (48 mg, 49 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1 H)7,71 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 7,57 - 7,69 (m, 4 H) 4,80 - 4,92 (m, 1 H) 4,30 (d, J= 44,21 Hz, 4 H) 4,08 (dd, J = 11,62, 4,80 Hz, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 2 H) 2,30 -2,44 (m, 2 Η) 1,86 (d, J = 8,84 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 491 (M + 1).Exemplo 93 (a) l-(4-bromobenzoil)azetidina
<formula>formula see original document page 144</formula>
Azetidina (275 mg, 4,82 mmol) seguido por Et3N (0,66 ml, 4,8mmol) foi adicionado às gotas a cloreto de 4-bromobenzoíla (1,0 g, 4,56mmol) em DCM (10 ml). A mistura foi agitada 30 minutos antes de serdiluída com CH2CI2, lavada com NaHCO3 saturado (aq.), água, secada(Na2SC>4), filtrado e concentrado no vácuo. O produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (heptano para Heptano:EtOAc 1:4) para fornecer o composto do título (765 mg, 70 %) como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 - 7,58 (m, 4 H) 4,26(t, J = 7,83 Hz, 4 H) 2,29 - 2,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 240 (M + 1).
Exemplo 94
N- [4-( Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -clorofenil] -4-( 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 144</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(26 mg, 0,125 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e l-(4-bromo-2-clorobenzoil)azetidina (obtido a partir do Exemplo 94(a)) (35 mg, 0,127mmol) para fornecer o composto do título (17 mg, 34 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1 H)7,71 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 7,57 - 7,69 (m, 4 H) 4,80 - 4,92 (m, 1 H) 4,30 (d, J= 44,21 Hz, 4 Η) 4,08 (dd, J = 11,62, 4,80 Hz, 2 Η) 3,42 (t, J = 12,00 Hz, 2 Η)2,64 - 2,79 (m, 2 Η) 2,30 - 2,44 (m, 2 Η) 1,86 (d, J = 8,84 Hz, 2 H); MS (ESI)m/z 491 (Μ + 1).
Exemplo 94(a) l-(4-bromo-2-clorobenzoil)azetidina
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral H usando ácido 4-bromo-2-clorobenzóico (0,75 g, 3,19 mmol) eazetidina (192 mg, 3,36 mmol) para fornecer o composto do título (800 mg,91 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,58 (d, J = 2,02 Hz, 1 H)7,45 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,22 (t, J = 7,83Hz, 2 H) 3,97 (t, 2 H) 2,28 - 2,41 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 274 (M + 1).Exemplo 95
N-[4-( Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-metilfenil]-4-(l ,2-dimetil- IH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(30 mg, 0,145 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e l-(4-bromo-2-metilbenzoil)azetidina (obtido a partir do Exemplo 95(a)) (37 mg, 0,145mmol) para fornecer o composto do título (32 mg, 58 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,27 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)7,75 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 7,36 - 7,45 (m, 2 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H) 4,21 (t, J =7,58 Hz, 2 H) 3,98 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,25 - 2,36(m, 2 H); MS (ESI) m/z 381 (Μ + 1).
Exemplo 95(a) l-(4-bromo-2-metilbenzoil)azetidina
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral H usando 4-bromo-2-metilácido benzóico (1,0 g, 3,93 mmol) e azetidina(225 mg, 3,94 mmol) para fornecer o composto do título (670 mg, 67 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 - 7,41 (m, 1 H) 7,33(dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,06 (d, J = 97,01 Hz, 4H) 2,38 (s, 3 H) 2,27 - 2,36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 254 (M + 1).
Exemplo 96
4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoro-N-[4-(metil-sulfonil)fenil]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(40 mg, 0,193 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e 4-bromofenil metilsulfona (47 mg, 0,20 mmol) para fornecer o composto do título (21 mg, 30%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,32 (d, J - 3,03 Hz, 1 H)7,84 - 7,91 (m, 2 H) 7,75 - 7,82 (m, 3 H) 7,70 (s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,06 (s, 3H) 2,50 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 362 (M + 1).
Exemplo 97
N- [3 -cloro-4-(metilsulfonil)fenil] -4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(40 mg, 0,193 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e 4-bromo-2-clorofenil metil sulfona (obtido de 97(a)) (54 mg, 0,20 mmol) para fornecer ocomposto do título (21 mg, 27 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)8,10 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,79 (d, J -4,55 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H) 2,51(s, 3 H); MS (ESI) m/z 396 (Μ+ 1).
Exemplo 97(a) 4-bromo-2-clorofenil metil sulfona
<formula>formula see original document page 147</formula>
Cloreto de 4-bromo-2-clorobenzenossulfonila (960 mg, 3,3mmol) foi adicionado em porção a uma solução de Na2SO3 (460 mg, 3,6mmol) e NaHCO3 (555 mg, 6,6 mmol) em H2O (5 ml) a +75° C. Após 2 horasa +75° C a mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente eMeI (1 ml, 16 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em um forno demicroondas (+100° C, 2 min). A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada comH2O, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada no vácuo para fornecer ocomposto do título (450 mg, 50 %)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H)7,75 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H) 3,27 (s, 3 H);MS (ESI) m/z 268 (M+).
Exemplo 98N- { 3 -cloro-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(40 mg, 0,193 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e l-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (obtido a partir do Exemplo 52(a)) (70mg, 0,198 mmol) para fornecer o composto do título (29 mg, 31 %).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)8,05 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 4,55 Hz, 1 H)7,49 (s, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,26 - 3,35 (m, 4H) 2,52 (s, 3 H) 2,44 - 2,49 (m, 4 H) 2,30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 480 (Μ+ 1).Exemplo 99
4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoro-N- { 3-metil-4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirimidin-2-amina
geral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(40 mg, 0,193 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e l-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (obtido a partir do Exemplo 53(a)) (66mg, 0,198 mmol) para fornecer o composto do título (32 mg, 36 %).
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)8,05 (d, J = 2,02 Hz, 1 Η) 7,95 (d, J = 8,84 Hz, 1 Η) 7,80 (d, J = 4,55 Hz, 1 Η)7,49 (s, 1 Η) 7,43 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 Η) 3,99 (s, 3 Η) 3,26 - 3,37 (m, 4Η) 2,52 (s, 3 Η) 2,44 - 2,50 (m, 4 Η) 2,30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 460 (Μ+ 1).
Exemplo 100
N- [4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -(trifluorometóxi)fenil] -4-( 1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina(40 mg, 0,193 mmol, obtido a partir do Exemplo 25(a)) e l-[4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoil]azetidina (obtido a partir do Exemplo 100(c)) (64mg, 0,197 mmol) para fornecer o composto do título (29 mg, 34 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,31 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)7,72 - 7,79 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 1,01 Hz5 2 H) 4,21 (t, J = 7,71Hz, 2 H) 4,05 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 2,27 - 2,37 (m, 2 H); MS(ESI) m/z 451 (M + 1).
Exemplo 100(a) 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 149</formula>
A 4-bromo-l-iodo-2-(trifluorometóxi)benzeno (2,0 g, 5,45mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0,54 mmol), dppp (222 mg, 0,54 mmol) e Et3N(2,3 ml, 16,3 mmol) em MeOH (50 ml) foi introduzido CO (g) a uma pressãode 2,5 bar. A mistura foi agitada a 2,5 bar e a +65° C por 4 horas. A misturafoi filtrada através de terra diatomácea e o resíduo foi concentrado no vácuo.O produto bruto foi purificado através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (Heptano para HeptanoiEtOAc 4:1) para fornecer o composto dotítulo (900 mg, 55 %) como um líquido.
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 1 H)7,55 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,50 - 7,53 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H); MS (ESI)m/z 298 (Mf).
Exemplo 100(b) Ácido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)-benzóico
Monoidrato de LiOH (75 mg, 1,79 mmol) foi adicionado a 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila (400 mg, 1,34 mmol, obtido de10 100(a)) em THF: H2O (9:1, 5 ml). A mistura foi aquecida em um forno demicroondas (+120° C, 10 minutos). A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e diluída com CH2Cl2 e H2O. HCl 2 M foi adicionadaaté o pH 1. A mistura foi extraída e a fase aquosa foi re-extraída com CH2Cl2.As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO^, filtradas econcentradas no vácuo para fornecer o composto do título (300 mg, 79 %)como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 1 H)7,59 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz5 1 H) 7,55 - 7,57 (m, J = 1,26 Hz, 1 H); MS (ESI)m/z 283 (Μ - 1).
Exemplo 100(c) l-[4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzoil]-azetidinaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral H usando o ácido 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzóico (300 mg, 1,05mmol, obtido a partir do Exemplo 100(b)) e azetidina (70 mg, 1,22 mmol)para fornecer o composto do título (200 mg, 59 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,50 (dd, J = 8,21, 1,64Hz, 1 H) 7,45 - 7,48 (m, 1 H) 7,38 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,21 (t, J = 7,71 Hz, 2H) 4,00 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,34 (dd, 18 H); MS (ESI) m/z 324 (M + 1).
Exemplo 101
Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil] -4- [3 -metil-2-(trifluorometil)imidazol-4-il] -pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[l-metil-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 101(e)) (35 mg, 0,135mmol) e l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (descrito na WO2003004472) (38 mg, 0,12 mmol) para fornecer (47 mg, 78 %). O cloridretofoi preparado de acordo com aquele descrito no método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,6 - 10,3 (m, 2 H), 8,82 (s,1 H), 7,99 (s, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,9 - 7,7 (m, 3 H), 4,13 (s, 3 H), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,5 - 3,3 (m, 2 H), 3,3 - 3,0 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,7 - 2,5 (m, 2 H); MS(ES) m/z 500 (M+l).
Exemplo 101 (a) 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(5-metil-isoxazol-4-il)acetamida
<formula>formula see original document page 151</formula>
Trifluoroanidrido acético (10 ml, 71 mmol) em CH2Cl2 (100ml) foi adicionado a N,5-dimetilisoxazol-4-amina (Reiter, L.A., J. Org. Chem.1987, 52, 2714 - 2726) (6,68g, 59,6 mmol) em DCM (200 ml) e piridina (6ml, 74 mmol) t 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos e natemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída comCH2Cl2 (100 ml) e lavada com H2O e NaHCO3 saturado (aq). A camadaorgânica foi secada (Na2SO4), concentrada no vácuo para fornecer o compostodo título (12,4 g, 100 %) como um sólido.
MS (ESI) m/z 208 (M+).
Exemplo 101 (b) 1 - [ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]etanona
<formula>formula see original document page 152</formula>
2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(5-metilisoxazol-4-il)acetamida(12,4 g , 59,6 mmol, obtido a partir do Exemplo l(a)) em EtOH (30 ml) foihidrogenado em Pd/C (10 %, 1,0 g) a 50 psi (345 kPa). A mistura de reaçãofoi agitada a +50° C durante a noite. Metóxido de sódio (5,0 g, 87,7 mmol) foiadicionado e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante a noite. Amistura foi filtrada através de terra diatomácea e o resíduo foi diluído comsaturado NaHCO3 (aq.) e extraído com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas no vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea(Heptano:EtOAc 2:1) para fornecer o composto do título (6,1 g, 52 %) comoum óleo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 4,07 (s, 3 H),2,54 (s, 3 H);
MS (ESI) m/z 192 (M+).
Exemplo 101 (c) (2E)-3 -(Dimetilamino)-1 - [ 1 -metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona<formula>formula see original document page 153</formula>
l-[l-metil-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]etanona (6,0 g,31 mmol, obtido a partir do Exemplo 101(b)) foi dissolvido emDMFDMA/DMF (1:1, 46 ml) e a mistura foi agitada a +100° C durante anoite. Após resfriar até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com H2Oe extraída com CH2Cl2 (três vezes). As fases orgânicas foram combinadas,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o compostodo título (7,11 g, 93 %) como um sólido.
MS (ESI) m/z 247 (M+); MS (ESI) m/z 248 (M + 1).Exemplo 101 (d) (2Z)-3-(Dimetilamino)-2-fluoro-l-[l-metil-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5 -il]prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
Selectfluor (10,9 g, 30,8 mmol) foi adicionado em porções auma solução agitada de (2E)-3-(dimetilamino)-l-[l-metil-2-(trifluoro-metil)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (7,0 g, 28,3 mmol, obtido a partir doExemplo 101 (c)) em CH3CN (250 ml) a 0o C. Após agitar a 0o C por 1,5 horaa mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com CH2Cl2 (três vezes).As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas no vácuo para fornecer o composto bruto do título que foi usadona etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI) m/z 265 (M+); MS (ESI) m/z 266 (M + 1).Exemplo 101(e) 5-fluoro-4-[l-metil-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 154</formula>
Uma mistura de reação de (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-l-[l-metil-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (28 3 mmol,bruto do Exemplo 101(d)), carbonato de guanidina (13,5 g, 75 mmol) eNaOMe (6,5 g, 120 mmol) em 1-butanol (250 ml) foi aquecida até o refluxosob a atmosfera de argônio por 2,5 horas. A mistura foi diluída com H2O eextraída com CH2Cl2. As fases orgânicas foram combinadas, secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas no vácuo. O produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (Heptano:EtOAc 1:1aHeptanoiEtOAc 1:2) para fornecer o composto do título (1,76 g, 21 %) comoum sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,27 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)7,74 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 5,02 (br. s., 2 H) 4,14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 261(M+).
Exemplo 102
Cloridreto de 5-fluoro-4-[3-metil-2-(trifluorometil)imidazol-4-il] -N- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[l-metil-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 101(e)) (35 mg, 0,135mmol) e 4-(4-bromobenzil)-morfolina (34 mg, 0,134 mmol) para fornecer (48mg, 83 %). O cloridreto foi preparado de acordo com aquele descrito nométodo geral D.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,95 (br s, 1 H), 10,00 (s, 1Η), 8,73 (s, 1 Η), 7,9 - 7,7 (m, 3 Η), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 4,26 (d, J = 4Hz, 2 Η), 4,10 (s, 3 Η), 3,93 (d, J - 12 Hz, 2 Η), 3,77 (d, J = 12 Hz, 2 Η), 3,23(d, J = 12 Hz, 2 Η), 3,1 - 3,0 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 437 (M+l)
Exemplo 103
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-[3-metil-2-(trifluorometil)-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando 5-fluoro-4-[l-metil-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 101(e)) (35 mg, 0,135mmol) e l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina (36 mg, 0,127 mmol) parafornecer (30 mg, 51 % de rendimento). O cloridreto foi preparado de acordoaquele descrito no método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,84 (br s, 1 H), 10,10 (s, 1H), 8,76 (s, 1 H), 7,9 - 7,7 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,2 - 4,0 (m, 5H), 3,6 - 3,2 (m), 3,2 - 3,0 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H); hidrogênios na região de3,6 a 3,2 ppm não foram integradas devido a sobreposição com o pico deágua; MS (ESI) m/z 464 (M+l)
Exemplo 104
Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-[3-tetraidropiran-4-il-2-(trifluorometil)-imidazol-4-il]-pirímidin-2-il]aminofenil]-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral Eeo procedimento de trabalho Β. O produto foi purificado através decromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 30:1, 20:1 depois15:1). Usando 5-fluoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 34(d)) (33 mg,0,1 mmol), l-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperazina (0,027 g, 0,095 mmol),Cs2CO3 (65 mg, 0,2 mmol), Pd2(dba)3 (6,8 mg, 0,0075 mmol) e X-Phos (7mg, 0,015 mmol), a base do composto do título (35 mg, 70 %) foi obtidacomo um sólido. O cloridreto foi preparado de acordo com o método descritono método geral D.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 10,60 (br s, 1 H), 10,11 (s, 1H), 8,82 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,42 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 4,80 (t, 1 H), 3,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,22 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,2 - 3,0(m, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,2 - 2,1 (m, 2 H), 2,0 - 1,8 (m, 2 H); 6 hidrogêniosnão foram determinados na região 3,6 a 2,2 ppm devido à presença de água epicos de DMSO na região; MS (ESI) m/z 534,5 (M+l); MS (ESI) m/z 532,5(M-l).
Exemplo 105
Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-pirimidin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de CH2Cl2 a 100 % para MeOH a 6 % em CH2Cl2) antes dapurificação final por HPLC preparativo. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partirdo Exemplo 7(e)) (35 mg, 0,13 mmol), 4-[4-bromo-2-(metil-sulfonil)benzil]morfolina (obtido a partir do Exemplo 105(a)) (46 mg, 0,14mmol), Cs2CO3 (66 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e X-Phos(8 mg, 0,017 mmol), a base do composto do título (23 mg, 32 %) foi obtidacomo um sólido. O cloridreto foi preparado de acordo com o método descritono método geral D.
(s, 1 H) 8,88 (d, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,22 (d, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,98 (br.s., 1 H)5,00 - 4,87 (m, 1 H) 4,62 (br.s., 2 H) 4,03 - 3,72 (m, 6 H) 2,82 (s, 3 H) 2,24 -2,09 (m, 2 H) 2,02 - 1,90 (m, 2 H) os prótons adicionais ocultos pelo sinalHDO; MS (ESI) m/z 531 (M+l).
Exemplo 105(a) 4-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzil]-morfolina
15 benzaldeído (0,20 g, 0,76 mmol) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado morfolina(0,073 g, 0,84 mmol), NaCNBH3 (0,072 g, 1,1 mmol) e HOAc (0,091 g, 1,5mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido no vácuo e o produto bruto foi dividido entreEt0Ac/NaHC03 IM (aq.). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada20 concentrada e purificado através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (gradiente de heptano a 100 % para EtOAc a 40 % em heptano)para fornecer o composto do título como um sólido (0,088 g, 35 %).
1 H) 7,56 (d, 1 H) 3,82 (s, 2 H) 3,59 - 3,51 (m, 4 H) 3,48 (s, 3 H) 2,44 - 2,3525 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 336 (M+l).Exemplo 106
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,47 (br.s., 1 H) 10,40
A uma solução agitada de 4-bromo-2-(metilsulfonil)-
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (d, 1 H) 7,90 (dd,Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)-3 (trifluoro-metil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de EtOAc a 100 % para MeOH a 10 % em EtOAc). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (40 mg, 0,14 mmol), 4-bromo-l-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzeno (43 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (85mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol) e X-Phos (9 mg, 0,018mmol), a base do composto do título (64 mg, 83 %) foi obtida como umsólido. O cloridreto foi preparado de acordo com o método descrito dentro dométodo geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,64 (s, 1 H) 8,94 (d,1 H) 8,30 - 8,21 (m, 2 H) 8,16 - 8,01 (m, 2 H) 4,99 - 4,87 (m, 1 H) 3,84 (dd, 2H) 3,23 (s, 3 H) 3,28 - 3,20 (m, 2 H sinal parcialmente oculto pelo sinalHDO) 2,80 (s, 3 H) 2,24 - 2,09 (m, 2 H) 1,94 (dd, 2 H); MS (ESI) m/z 500(M+l).Exemplo 107
Cloridreto de 1,1-dióxido de 6-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-2,3-diidro-4H-tiocromen-4-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantâneaduas vezes [(i) gradiente de EtOAc a 100 % para MeOH a 10 % em EtOAc,(ii) gradiente de heptano/CH2Cl2 de 7:3 para MeOH a 3 % em heptano/CH2Cl2 7:3] seguido pela precipitação de uma solução em MeOH/CH2Cl2 1:3pela adição de tolueno. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (51mg, 0,18 mmol), 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-diidro-4H-tiocromen-4-ona (46mg, 0,20 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,010 mmol)e X-Phos (10 mg, 0,021 mmol), a base do composto do título (20 mg, 23 %)foi obtida como um sólido. O cloridreto foi preparado de acordo com ométodo descrito no método geral D com a exceção de que o sal foi precipitadoa partir de uma solução de CH3CN/CH2C12.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,45 (s, 1 H) 8,89 (d,1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,21 (dd, 1 H) 8,03 (br. s., 1 H) 7,89 (d, 1 H) 5,03 - 4,90(m, 1 H) 3,95 (t, 2 H) 3,82 (dd, 2 H) 3,26 - 3,21 (m, 2 H sinal parcialmenteoculto pelo sinal HDO) 3,16 (t, 2 H) 2,79 (s, 3 H) 2,23 - 2,08 (m, 2 H) 1,93(dd, 2 H); MS (ESI) m/z 470 (M-l).
Exemplo 108
Cloridreto de 1,1-dióxido de 6-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)-tiocroman-4-ol
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C), com a exceção de que a base doproduto foi purificada através de cromatografia por vaporização instantânea(gradiente de CH2Cl2 a 100 % para MeOH a 5 % em CH2Cl2). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H^iran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (52 mg, 0,18 mmol), 1,1-dióxido de6-clorotiocroman-4-ol (Boissier, Jacques R.; Ratouis, Roger, Fr. M. (1970),FR 7499) (46 mg, 0,20 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg,0,009 mmol) e X-Phos (9 mg, 0,019 mmol), a base do composto do título (10mg, 12 %) foi obtida como um sólido. O cloridreto foi preparado de acordocom o método geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,19 (s, 1 H) 8,83 (d,1 H) 7,98 (br. s., 1 H) 7,87 (dd, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 5,81 (br s, 1H) 5,05 - 4,90 (m, 1 H) 4,76 - 4,66 (m, 1 H) 3,83 (dd, 2 H) 3,60 - 3,45 (m, 2H) 3,14 (q, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 2,5 - 2,40 (m, 1 H) 2,36 - 2,23 (m, 1 H) 2,23 -2,07 (m, 2 H) 1,98 - 1,85 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 474 (M+l).
Exemplo 109
N-(3 -dimetilaminopropil)-3 - [ [4-(2,3 -dimetilimidazol-4-il)-5 -fluoro-pirimidin-2-il]amino]benzamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral G usando HPLC preparativo (gradiente de acetonitrila de 0 % a 40 %em tampão de acetato de amônio) para a purificação. Usando 3-{[4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}benzoato de metila(44 mg, 0,129 mmol, obtido a partir do Exemplo 59), Al(CH3)3 (54 mg, 0,75mmol, 2,0 M em tolueno) e N,N-dimetilpropano-l,3-diamina (0,89 mg, 0,87mmol), o composto do título (45 mg, 84 %) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,70 (s, 1 H) 8,53 (d, 1H) 8,42 (t, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,82 - 7,75 (m, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,43 - 7,32 (m,2 H) 3,92 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,25 (t, 2 H) 2,13 (s, 6 H) 1,71 - 1,58 (m, 2 H);MS (ESI) m/z 412 (Μ+1).Exemplo 110
Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-3-[[4-(2,3-dimetil-imidazol-4-il)-5 -fluoro-pirimidin-2-il] amino] -N-metil-benzamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral G usando HPLC preparativo (gradiente de acetonitrila de 5 % a 45 %em tampão de acetato de amônio) para purificação. Usando 3-{[4-(l,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)-5 -fluoropirimidin-2-il] amino } benzoato de metila(51 mg, 0,149 mmol, obtido a partir do Exemplo 59), Al(CH3)3 (107 mg, 1,49mmol, 2,0 M em tolueno) e N,N',N'-trimetilpropano-l,3-diamina (0,89 mg,0,87 mmol), a base do composto do título (38 mg, 51 %) foi obtida como umsólido. O cloridreto foi preparado de acordo com o método descrito nométodo geral D.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,32 (br. s., 1 H) 9,99(br. s., 1 H) 8,76 (d, 1 H) 8,17 (d, 1 H) 7,79 - 7,68 (m, 2 H) 7,39 (t, 1 H) 7,06(br. s., 1 H) 4,02 (s, 3 H) 3,56 - 3,47 (m, 2 H) 3,13 - 3,02 (m, 2 H) 2,94 (br. s.,3 H) 2,77 (br. s., 6 H) 2,67 (s, 6 H) 2,05 - 1,93 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 426(M+l).
Exemplo 111
[3-[[4-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino]fenil]-[3-(hidroximetil)-1 -piperidil]metanona
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral G usando HPLC preparativo (gradiente de acetonitrila de 10 % a 50 %em tampão de acetato de amônio) para purificação. Usando 3-{[4-(l,2-dimetil- lH-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}benzoato de metila(53 mg, 0,155 mmol, obtido a partir do Exemplo 59), Al(CH3)3 (108 mg, 1,50mmol, 2,0 M em tolueno) e 3-piperidilmetanol (0,102 mg, 0,89 mmol), ocomposto do título (56 mg, 85 %) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,96 (s, 1 H) 8,75 (d, 1H) 8,16 (d, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,37 (t, 1 H) 6,98 (d, 1 H) 4,01 (s,3 H) 3,72 (br. s., 1 H) 3,02 - 2,90 (m, 1 H) 2,83 - 2,69 (m, 1 H) 2,66 (s, 3 H)1,78 - 1,68 (m, 2 H) 1,58 (br. s., 2 H) 1,41 (br. s., 1 H) 1,27 - 1,12 (m, 1 H);MS (ESI) m/z 425 (M+l).
Exemplo 112
N- {3 -cloro-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -5 -fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partirdo Exemplo 7(e)) (33,1 mg, 0,119 mmol), l-(2,4-diclorobenzoil)-4-metilpiperazina (33,0 mg, 0,120 mmol), Cs2CO3 (62,0 mg, 0,190 mmol),Pd2(dba)3 (6,0 mg, 0,0065 mmol) e X-Phos (7,0 mg, 0,015 mmol), o compostodo título foi obtido (34,1 mg, 56 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,89 (s, 1 H) 8,65 (d, 1H) 7,85 (d, 1 H) 7,61 (dd, 1 H) 7,35 (d, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 4,92 - 5,08 (m, 1 H)3,57 - 3,67 (m, 2 H) 3,13 - 3,18 (m, 2 H) 3,08 - 3,13 (m, 2 H) 2,55 (s, 3 H)2,30 - 2,41 (m, 4 H) 2,22 - 2,28 (m, 4 H) 2,19 (s, 3 H) 1,83 (d, 2 H); MS (ESI)m/z 514 (M+l).
Exemplo 113
5 -fluoro-N- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E (Procedimento de trabalho C). Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partirdo Exemplo 7(e)) (32,3 mg, 0,116 mmol), l-(3-clorobenzoil)-4-metilpiperazina (28,0 mg, 0,117 mmol), CS2CO3 (60,0 mg, 0,184 mmol),Pd2(dba)3 (6,0 mg, 0,0065 mmol) e X-Phos (7,0 mg, 0,015 mmol), o compostodo título foi obtido (31,0 mg, 56 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,67 (s, 1 H) 8,59 (d, 1H) 7,69 (d, 1 H) 7,66 - 7,63 (m, 1 H) 7,34 - 7,30 (m, 2 H) 6,97 (d, 1 H) 3,86 -3,78 (m, 2 H) 3,12 (t, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,36 - 2,20 (m, 4 H) 2,16 (s, 3 H)2,20 - 2,08 (m, 4 H) 1,83 - 1,74 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 480 (M+l).
Exemplo 114
(4-{[4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-il]amino}fenil)(piridin-2-il)metanol
<formula>formula see original document page 163</formula>
{4-[4-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piridin-2-il-metanona (obtido a partir do Exemplo 31) (10 mg, 0,025mmol) foi tratado com NaBH4 (10 mg, 0,264 mmol) em EtOH (2 ml) a 0°C.O material bruto foi diretamente purificado por HPLC preparativo parafornecer o composto do título (2 mg, 20 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,59 (d, J = 4,80 Hz, 1 H)8,25 (d, J = 3,28 Hz, 1 Η) 7,73 (d, J = 4,29 Hz, 1 Η) 7,60 - 7,68 (m, 1 Η) 7,52(d, J = 8,34 Hz5 2 Η) 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η) 7,20 - 7,25 (m, 1 Η) 7,17 (d, J= 7,83 Hz, 1 Η) 7,05 (br. s., 1 Η) 5,75 (s, 1 Η) 5,30 (br. s., 1 H) 3,90 (s, 3 H)2,48 (s, 3 H); MS (ES) m/z 391 (M+l).Exemplo 115
5-fluoro-N-[4-(isopropilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,05 g, 0,18 mmol),l-bromo-4-(propano-2-sulfonil)-benzeno (0,048 g, 0,18 mmol), Cs2CO3 (176mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009mmol), o composto do título (16 mg, 20 %) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)7,77 - 7,82 (m, 4 H) 7,68 - 7,69 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 5,04 - 5,12 (m, 1 H)4,11 (dd, J = 11,62, 4,55 Hz, 2 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 3,13 - 3,23 (m, 1 H)2,66 (s, 3 H) 2,50 - 2,62 (m, 2 H) 1,88 (m, 2 H) 1,31 (d, J = 6,82 Hz, 6 H);MS (ES) m/z 458 (M-I)Exemplo 116
N-[4-(Etilsulfonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,05 g, 0,18 mmol),l-bromo-4-etanossulfonil-benzeno (0,039 g, 0,18 mmol), CsdCO3 (176 mg,0,54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), ocomposto do título (21 mg, 26 %) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (m, 1 H ) 7,76 - 7,84(m, 4 H) 7,74 (br. s., 1 H) 7,68 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 5,03 - 5,13 (m, 1 H) 4,10(dd, J = 11,62, 4,55 Hz, 2 H) 3,29 - 3,38 (m, 2 H) 3,11 (q, J = 7,58 Hz, 2 H)2,66 (s, 3 H) 2,60 - 2,50 (m, 2 H) 1,89 - 1,86 (m, 1 H) 1,28 (t, J = 7,41 Hz, 3H); MS (ES) m/z 444 (M-l).
Exemplo 117
5-fluoro-N-{4-[(2-metoxietil)sulfonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,05 g, 0,18 mmol),éter 2-(4-bromofenil)sulfonil etílico (obtido a partir do Exemplo 117(a)) (0,05g, 0,18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,005 mmol) eX-Phos (4 mg, 0,009 mmol), o composto do título (21 mg, 26 %) foi obtidocomo um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 2,78 Hz, 1 H)7,75 - 7,88 (m, 4 H) 7,70 (br. s., 1 H) 7,67 (br. s., 1 H) 5,02 - 5,13 (m, 1 H)4,11 (dd, J = 11,62, 4,55 Hz, 2 H) 3,75 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,29 - 3,42 (m, 4H) 3,27 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 1,88 (dd, J = 12,24, 3,03Hz, 2 H); MS (ES) m/z 474 (Μ-1)
Exemplo 117(a) 2-[(4-bromofenil)sulfonil]etil metil éter
<formula>formula see original document page 166</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral I. Usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (0,256 g, 1 mmol),Na2SO3 (0,126g, 1 mmol), NaHCO3 (0. 252 g, 3 mmol.) e éter 2-bromoetilmetílico (0,28 ml, 3 mmol) para fornecer o composto do título (0,132 g, 50 %)como um óleo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67 - 7,83 (m, 4 H) 3,73(t, J = 6,06 Hz, 2 H) 3,37 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 3,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z 280(M+l).
Exemplo 118
N-(4-{[2-(Dietilamino)etil]sulfonil}fenil)-5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,05 g, 0,18 mmol),[2-(4-bromo-benzenossulfonil)-etil]-dietil-amina (obtido a partir do Exemplo118(a)) (0,058 g, 0,18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg,0,005 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), o composto do título (50 mg, 54%) foi obtido como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J = 2,78 Hz, 1 H)7,88 (br. s., 1 H) 7,74 - 7,84 (m, 4 H) 7,62 - 7,70 (m, 1 H) 5,00 - 5,15 (m, 1 H)4,08 (dd, J = 11,62, 4,55 Hz, 2 H) 3,27 - 3,40 (m, 2 H) 3,19 - 3,27 (m, 2 H)2,85 - 2,95 (m, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 2,48 - 2,60 (m, 2 H) 2,45 (q, J = 7,33 Hz, 4H) 1,81 - 1,91 (m, 2 H) 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 515 (M-l).
Exemplo 118(a) 2-[(4-bromofenil)sulfonil]etil dietil-amina
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral I. Usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (0,256 g, 1 mmol),Na2SO3 (0,126g, 1 mmol), NaHCO3 (0. 252 g, 3 mmol.) e bromidreto de 2-bromoetil dietil amina (0,52 g, 2 mmol) para fornecer o composto do título(0,06 g, 19 %) como um óleo.
1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,66 - 7,84 (m, 4 H) 3,19 -3,29 (m, 2 Η) 2,86 - 2,94 (m, 2 Η) 2,43 (q, J = 7,07 Hz, 4 Η) 0,93 (t, J = 7,03Hz, 6 H); MS (ES) m/z 322 (M+2).
Exemplo 119
2- {[4-( { 5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)fenil] sulfonil} etanol
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,05 g, 0,18 mmol),2-[(4-bromo-fenil)sulfonil]etanol (descrito na DE3530710) (0,048 g, 0,18mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), o composto do título (40 mg, 44 %) foi obtidocomo um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J = 2,78 Hz, 1 H)7,89 (s, 1 H) 7,77 - 7,86 (m, 4 H) 7,66 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 5,00 - 5,12 (m, 1H) 4,09 (dd, J = 11,62, 4,55 Hz, 2 H) 3,96 - 4,03 (m, 2 H) 3,28 - 3,39 (m, 4 H)2,64 (s, 3 H) 2,47 - 2,60 (m, 2 H) 1,81 - 1,92 (m, 2 H); MS (ES) m/z 462(M+l)
Exemplo 120
{5-fluoro-4-[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-fenil]-amina<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 120(e)) (0,1 g, 0,38 mmol),l-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (0,111 g, 0,349 mmol), Cs2CO3(247 mg, 0,76 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol) e X-Phos (18 mg, 0,03 8mmol), o composto do título (155 mg, 88 %) foi obtido como um óleo.
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 8,38 (m, 1 H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (m, 4 H), 7,38 (s, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 4,06 (m, 2H) 3,34 (m, 2 H),3,05 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,12 - 1,98 (m, 4 H); MS (ES) m/z 502 (M+l).Exemplo 120(a) N-(5-metil-isoxazol-4-il)-N-(tetraidro-piran-4-il)-formamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 7(a), com a exceção de que o produto foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc). Usando 5-metil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A, J. Org. Chem. 1987, 52, 2714 - 2726)(2,5 g, 25,48 mmol), tetraidro-piran-4-ona (0,26 ml, 28,03 mmol) e ácidofórmico (3,2 g, 15,3 mmol) o composto do título foi obtido (3,8 g, 71 %).
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H),4,67 (m, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,72 (m, 2 H), 1,50(m, 2 H).
Exemplo 120(b) 5-acetil-l-(tetraidro-piran-4-il)-lH-imidazol<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7(b), com a exceção de que o produto foi purificado atravésde cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH, 20:1). UsandoN-(5-metil-isoxazol-4-il)-N-(tetraidro-piran-4-il)-formamida (3,8 g, 18,1mmol, obtido a partir do Exemplo 120(a)) o composto do título foi obtido (2,7g, 77 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,80 (m, 2 H) 5,15 (m, 1H) 4,09 (m, 2 H) 3,57 (m, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 2,06 (m, 2 H) 1,92 (m, 2 H).
Exemplo 120(c) (E)-3-dimetilamino-l-[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-propenona
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7(c), com a exceção de que o produto foi purificado atravésde cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH, 25:1). Usando5-acetil-l-(tetraidro-piran-4-il)-lH-imidazol (2,7 g, 13,9 mmol, obtido a partirdo Exemplo 120(b)) o composto do título foi obtido (3,2 g, 92 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,71 - 7,61 (m, 3 H) 5,53(m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 4,07 (m, 2 H) 3,57 (m, 2 H) 3,10 (br. s., 3 H) 2,93(br.s., 3H) 2,11 (m, 2 H) 1,92 (m, 2 H).
Exemplo 120(d) (Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-1 -[3-(tetra-hidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-propenona<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 7(d), com a exceção de que o produto foi purificado atravésde cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc /MeOH). Usando (E)-3-dimetilamino-l-[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-propenona (3,2g, 12,85 mmol, obtido a partir do Exemplo 120(d)) o composto do título foiobtido (0,68 g, 20 %) como um óleo.
6,89 (m, 1 H) 5,10 (m, 1 H) 4,05 (m, 2 H) 3,53 (m, 2 H) 3,11 (s, 6 H) 2,08 (m,2 H) 1,89 (m, 2 H).
Exemplo 120(e) 5-fiuoro-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 171</formula>
geral B com a exceção de que carbonato de guanidina foi usado. Usando (Z)-3-dimetilamino-2-fluoro-l-[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-propenona (0,67 g, 2,51 mmol, obtido a partir do Exemplo 120(d)) ecarbonato de guanidina (1,13 g, 6,27 mmol) o composto do título (0,48 g, 73%) foi obtido como um sólido após a purificação através de cromatografia porvaporização instantânea (CH2Cl2ZMeOH 20:1).
H) 5,40 (m, 1 H) 4,89 (m, 2 H) 4,15 (m, 2H) 3,54 (m, 2 H) 2,16 (m, 2H) 2,01(m, 2 H); MS (ES) m/z 264 (M+l).Exemplo 121
HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (s, 1H) 7,60 (s, 1 H)O composto do título foi preparado de acordo com o método
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (m, 1 H) 7,83 (m, 25-{5-fluoro-2-[4-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-4-il} -1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 172</formula>
5 - { 5 -fluoro-2- [4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil-amino] -pirimidin-4-il} -1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol-2-carbaldeído (obtido apartir do Exemplo 121(a)) (34 mg, 0,064 mmol) foi misturado comNH2OH-HCl (5 mg, 0,077 mmol) em ácido fórmico (1 ml). A mistura foiaquecida até o refluxo e monitorada por LC até a conversão completa serobtida. Depois, a mistura foi extraída e purificada através de cromatografiapor vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH) para fornecer o composto dotítulo (21 mg, 64 %).
MS (ES) m/z 527 (M+l).
Exemplo 121(a) 5-{5-fluoro-2-[4-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il} -1 -(tetraidro-piran-4-il)-1 H-imidazol-2-carbaldeído
<formula>formula see original document page 172</formula>
{5-fluoro-4-[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-fenil]-amina (obtido a partirdo Exemplo 120) (0,315 g, 0,629 mmol) foi tratada com n-BuLi (1,8 ml,solução 1,6M em hexano, 2,83 mmol) em THF (10 ml) em baixa temperatura(-60 a -30° C) por 30 minutos. Depois, DMF (0,137 mg, 1,89 mmol) foiadicionado a mistura a -70° Ceo banho de resfriamento foi removido. Amistura resultante foi extinta com NH4Cl (solução saturada) e extraída comCH2Cl2. O composto do título (0,1 g, 30 %) foi obtido após a purificaçãoatravés de cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 20:1).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,94 (s, 1H), 8,51 (m, 1 H),7,79 - 7,68 (m, 6 H), 5,33 (m, 1 H), 4,07 (m, 2H) 3,38 (m, 2 H), 3,03 (m, 4H), 2,71 (m, 2 H), 2,48 (m, 4 H), 2,26 (s, 3H), 1,80 (m, 4H).
Exemplo 122
{5-fluoro-4-[2-metil-3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il} - [4-(tetraidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-fenil]-amina
<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E. Usando 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtido a partir do Exemplo 7(e)) (0,05 g, 0,18 mmol),2-(4-bromo-benzenossulfonilmetil)-tetraidro-piran (obtido a partir doExemplo 122(a)) (0,057 g, 0,18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol),Pd2(dba)3 (4 mg, 0,005 mmol) e X-Phos (4 mg, 0,009 mmol), o composto dotítulo (21 mg, 23 %) foi obtida como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J = 3,03 Hz, 1 H)7,80 - 7,88 (m, 2 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 7,63 - 7,71 (m, 2 H) 4,92 - 5,19 (m,1 H) 4,10 (dd, J = 11,75, 4,42 Hz, 2 H) 3,76 - 3,92 (m, 2 H) 3,28 - 3,41 (m, 5H) 3,12 (dd, J = 14,40, 3,79 Hz, 1 H) 2,66 (s, 3 H) 2,47 - 2,61 (m, 2 H) 1,23 -1,93 (3m, 7 H); MS (ES) m/z 516 (M+l).
Exemplo 122(a) 2-(4-bromo-benzenossulfonilmetil)-tetra-hidro-pirano<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral I. Usando cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (0,256 g, 1 mmol),Na2SO3 (0,126g, 1 mmol), NaHCO3 (0,252 g, 3 mmol) e 2-bromometil-tetraidro-pirano (0,128 ml, 1 mmol) para fornecer o composto do título (0,06g, 19 %) como um óleo.
MS (ES) m/z 321 (M+l).
Composições farmacêuticas
De acordo com o aspecto da presente invenção aqui éfornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula I, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou solvato do sal deste, para usar na prevenção e/ou tratamento decondições associadas com glicogênio sintase quinase-3.
A composição pode ser em uma forma aceitável paraadministração oral, por exemplo como um tablete, para injeção parenteralcomo uma solução ou suspensão estéreis. Em geral as composições acimapodem ser preparadas em uma maneira convencional usando-se carreadoresou diluentes farmacêuticos. As doses diárias adequadas dos compostos dafórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo o homem, sãoaproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal em administraçãoperoral e cerca de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal em administraçãoparenteral. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de umaampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, avia de administração, a idade, peso e sexo do paciente e podem serdeterminados por um médico.
Um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou solvato do sal deste, podem ser usados por si própriosmas usualmente será administrado na forma de uma composição farmacêuticaem que a formula I composto/sal/solvato (ingrediente ativo) está emassociação com um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêuticapode compreender a partir de 0,05 a 99 %p (por cento em peso), por exemploa partir de 0,10 a 50 %p, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em pesosendo fundamentado na composição total.
Um excipiente, diluente ou carreador incluem água, polietilenoglicol aquoso, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, umaçúcar (tal como lactose), pectina, dextrina, amido, tragacanto, celulosemicrocristalina, metil celulose, carboximetil celulose sódica ou manteiga decacau.
Uma composição da invenção pode estar na forma de tableteou injetável. O tablete pode adicionalmente compreender um desintegrantee/ou poder ser revestido (por exemplo com um revestimento entérico ourevestido com um agente de revestimento tal como hidroxipropilmetilcelulose).
A invenção ainda fornece um processo para a preparação deuma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar umcomposto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ousolvato do sal deste, como definido anteriormente, com um excipiente,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo de uma composição farmacêutica da invenção éuma solução injetável contendo um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato do sal deste, como definidoanteriormente, e água estéril, e, se necessário, hidróxido de sódio ou ácidoclorídrico para levar o pH da composição final a cerca de pH 5, eopcionalmente um tensoativo para auxiliar a dissolução.Uso médico
Surpreendentemente, tem sido constatado que os compostosdefinidos na presente invenção, como uma base livre ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, são bem apropriados para inibição deglicogênio sintase quinase-3 (GSK3). De acordo, os compostos da presenteinvenção são esperados serem úteis na prevenção e/ou tratamento decondições associados com atividade de glicogênio sintase quinase-3, isto é oscompostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de GSK3 emmamíferos, incluindo o homem, em necessidade de tal prevenção e/outratamento.
GSK3 é altamente expressado no sistema nervoso central eperiférico e em outros tecidos. Deste modo, é esperado que os compostos dainvenção são bem apropriados para a prevenção e/ou tratamento de condiçõesassociados com glicogênio sintase quinase-3 no sistema nervoso central eperiférico. Em particular, os compostos da invenção são esperados seremadequados para prevenção e/ou tratamento de condições associados comespecialmente, demência, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Demênciafrontotemporal tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson deGuam, Demência de HIY, doenças associadas com patologias deemaranhamento neurofibrilar e demência pugilística.
Outras condições são selecionados a partir do grupo queconsiste de esclerose lateral amiotrófica, degeneração corticobasal, síndromede Down, Doença de Huntington, parquinsonismo pós-encefálico, paralisiasupranuclear progressiva, doença de Pick, doença de Niemann-Pick, acidentevascular cerebral, trauma da cabeça e outras doenças neurodegenerativascrônicas, doença bipolar, distúrbios afetivos, depressão, esquizofrenia,distúrbios cognitivos, perda de cabelos medicação contraceptiva.
Ainda as condições são selecionadas a partir do grupo queconsiste de estados pré-demenência, Deterioração cognitiva branda,Deterioração da memória associada com a idade, Declínio cognitivorelacionado com a idade, demência de deterioração cognitiva, declíniocognitivo brando, declínio cognitivo brando, Esquecimento da vida tardio,Deterioração da memória e deterioração cognitiva, demência vascular,demência com corpos de Lewy, Demência frontotemporal e alopeciaandrogenética e diabete do Tipo I e do Tipo II, neuropatia diabética edistúrbios relacionados com o diabete.
Uma forma de realização da invenção relata a prevenção e/outratamento de demência e mal de Alzheimer.
Outra forma de realização da invenção relata a prevenção e/outratamento de distúrbios relacionados ósseos.
A dose requerida para o tratamento terapêutico ou preventivode uma doença particular será necessariamente variado dependendo dohospedeiro tratado, uma via de administração e a gravidade da doença sendotratadas.
A presente invenção relata também o uso de um composto dafórmula I como definido anteriormente, na fabricação de um medicamentopara uma prevenção e/ou tratamento de condições associados com glicogêniosintase quinase-3.
No contexto da especificação presente, o termo "terapia"também inclui "prevenção" a não ser que existam indicações específicas aocontrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem serconstruídos de acordo.
A invenção também fornecida para um método de tratamentoe/ou prevenção de condições associados com glicogênio sintase quinase-3 quecompreende administrar a um mamífero, incluindo o homem em necessidadede tal tratamento e/ou prevenção de uma quantidade efetiva terapeuticamentede um composto da fórmula I, como definido anteriormente.Uso não médico
Além disso o seu uso na medicina terapêutica, os compostosda formula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, são também úteis como ferramentas farmacológicas nodesenvolvimento e padronização de sistemas de teste m viro e m vivo para aavaliação dos efeitos de inibidores de atividade relacionada com GSK3animais de laboratórios tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ecamundongos, como parte da busca de novos agentes terapêuticos.
Farmacologia
Determinação de competição de ATP em ensaio de GSK3P deproximidade da cintilação.
Ensaio de GSK3P de proximidade da cintilação.
Os experimentos de competição foram realizados em duplicatacom 10 concentrações diferentes de inibidores em placas microtituladoras defundo claro (Wallac, Finland). Um substrato de peptídeo biotinilado, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca, Lund), foi adicionado em uma concentração final de 1 μΜ emum tampão de ensaio contendo 1 mU de GSK3P recombinante humano(Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinapropanossulfônico(MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01 % β-mercaptoretanol, 0,004 % Brij 35(um detergente natural), 0,5 % de glicerol e 0,5 μg BSA/25 μm. A reação foiiniciada pela adição de 0,04 μ(ϋί [γ-33Ρ]ΑΤΡ (Amersham, UK) e ATP nãorotulado em uma concentração final de 1 μΜ e volume de ensaio de 25 μm.
Após incubação por 20 minutos em temperatura ambiente, cada reação foiterminada pela adição de 25 μΐ de solução de interrupção contendo 5 mMEDTA, 50 μΜ ATP, 0,1 % Triton X-100 e 0,25 mg de gotas de Ensaio deproximidade de cintilação (SPA) revestidas por estreptavidina (Amersham,UK). Após 6 horas a radioatividade foi determinada em um contador decintilação líquida (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). As curvas inibidorasforam analisadas pela regressão não linear usando-se GraphPad Prism, EUA.O valor Km de ATP para GSK3P, usado para calcular os constantes inibidores(Ki) de vários compostos, foi 20 μΜ.
Os valores Kj típicos para os compostos da presente invençãosão na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 10.000 nM. Outros valores para Kisão na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1000 nM. Outros valores para Ki sãona faixa de cerca de 0,001 nM a cerca de 300 nM.
Tabela 1. Resultados de Espécime para o Ensaio.<table>table see original document page 179</column></row><table>
Claims (39)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I:<formula>formula see original document page 180</formula>em queR1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1-3, ORa,SO2NRbRc, alquila C0-2C(O)NRbRc, alquila CM-NRbRc, CH2ORh, SO2Ri,C(O)ORa, CH(OH)Rj e C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila C1-4, haloalquila C1-3, ORa, C(O)NRbRc, SO2Ri eC(O)ORa; ouR1 e R2, juntos com os átomos a que estes estão ligadosformam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contem pelo menos umΝ, O ou S, em que qualquer dos hidrogênios dos grupos CH2 dentro do ditoanel heterocíclico pode ser substituído com oxo, hidróxi ou halo e em quequalquer átomo de enxofre dentro do dito anel heterocíclico é opcionalmenteoxidado a-SO2-;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio;R6 é tetraidropirano;R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3, ciano ehaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa;R8 é hidrogênio;R9 é hidrogênio ou fluoro;Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, heterociçlila, arila, heteroarila e haloalquila C1-6, em que o ditoalquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 sãoopcionalmente substituídos com um ou mais alquila Cm, haloalquila Cm,halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NRdRe ; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C1-3 ou ORa;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi C 1-3;Ri é selecionado de alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarilae haloalquila C 1-3, em que o dito alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ouhaloalquila C 1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais halo, ciano, di-(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-3, alquila C1-3, heterociclila ou ORa;Rj é um anel arila ou heteroarila , em que o dito anel arila ouheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa,halo ou ciano;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é da fórmula Ib:<formula>formula see original document page 182</formula>em queR1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1-3,SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc5 CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, haloalquila Cu3, ORa, C(O)NRbRc, e SO2Ri;R3 e R5 são hidrogênio;R6 é tetraidropirano;R7 é selecionado de alquila C1-3 e haloalquila C1-3;R8 é hidrogênio;R9 é hidrogênio ou fluoro;Ra é alquila C^3 ou haloalquila C1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio ealquila C1-6, opcionalmente substituído com um ou mais ORa; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contem um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o ditoalquila Cw ou haloalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi C 1.3;R1 é alquila C1-3;Rj é um anel arila ou heteroarila ;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que,R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila C1.3,SO2NRbRc, alquila C0-2-C(O)NRbRc, alquila C,.4-NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa,CH(OH)Rj e C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ciano, NO2, alquila CM, haloalquila Ci_3, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc eC(O)ORa; ouR1 e R2, juntos com os átomos a que estes estão ligados paraformam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contem pelo menos umΝ, O ou S, em que qualquer dos hidrogênios dos grupos CH2 dentro do ditoanel heterocíclico pode ser substituído com oxo, hidróxi ou halo e em quequalquer átomo de enxofre dentro do dito anel heterocíclico é opcionalmenteoxidado a -SO2-;R3 e R5 são hidrogênio;R6 é tetraidropirano;R7 é selecionado de alquila Ci_3, ciano, e haloalquila C1.3;R8 é hidrogênio;R9 é hidrogênio ou fluoro;Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1.3 e haloalquila C1.3,em que o dito alquila C 1.3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ck6 e heterociclila, em que o dito alquila Ci_6, heterociclila éopC1onalmente substituído com um ou mais C1ano, ORa ou NRdRe; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopC1onalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, C1ano, di-(alquilaCM)amino, alquila C1_6 ou haloalquila C1.-*, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1_3 são de modo opC1onal adiC1onalmente substituídos com um oumais alcóxi G 1.3 ou ORa;Rd e Re são independentemente seleC1onados de alquila C1^;ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopC1onalmente substituído com um ou mais halo;R1 é seleC1onado de alquila C1-6 e heteroC1clila, em que o ditoalquila C1-6 ou heteroC1clila é opC1onalmente substituído com um ou mais di-(alquila C1.4)amino, heteroC1clila ou ORa;Rj é um anel aR1la ou heteroaR1la , em que o dito anel aR1la ouheteroaR1la é opC1onalmente substituído com um ou mais alquila C1.3;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis desta.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracteR1zado pelo fato de que, R7 é metila ou tR1fluorometila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracteR1zado pelo fato de que, R4 é seleC1onado de hidrogênio, halo,NO2, alquila CM, haloalquila C1.,, ORa, SO2R1, C(O)NRbRc e C(O)ORa.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracteR1zadopelo fato de que, R4 é C(O)NRbRc e em que Rb e Rc são independentementeseleC1onados de hidrogênio e alquila C{.6, em que o dito alquila C,.6 éopC1onalmente substituído com um ou mais ORa e em que Ra é alquila C 1.3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que, R4 é trifluorometila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que, R4 é cloro.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que, Ra é trifluorometila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, R2 é hidrogênio, halo, alquila Ci.3 ouORa.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que, R2 é cloro.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que, R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, haloalquila Ci.3,SO2NRbRc, alquila Qw-C(O)NRbRc, alquila C1^-NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa,CH(OH)Rj e C(O)Rj.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que, R1 é alquila C0.2-C(O)NRbRc eRb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ck6, heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila Cw, em que o ditoalquila Ci.6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila Cw sãoopcionalmente substituídos com um ou mais alquila Cm, haloalquila Cm,halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NR0Re ; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1^amino, alquila Cw6 ou haloalquila Ci.3, em que o dito alquila C^6 ouhaloalquila C1.3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi Ci_3 ou ORa.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que, Rb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligados,formam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-6 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-3 são de modo opcionaladicionalmente substituídos com um ou mais alcóxi C1-3 ou ORa.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que, o dito um anel heterocíclico é substituído com metila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que, R1 é alquila C1-4-NRbRc e Rb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligados, formamum anel heterocíclico.
17. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que, R1 é SO2Ri e Ri é alquila CN6, em que o dito alquila Ci_6 éopcionalmente substituído com um ou mais ORa.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que, R1 é metila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que, R1 é SO2NRbRc eRb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila e haloalquila C1-6, em que o ditoalquila C1-6, heterociclila, arila, heteroarila ou haloalquila C1-6 sãoopcionalmente substituídos com um ou mais alquila C1-4, haloalquila C1-4,halo, ciano, metanossulfonila, ORa ou NRdRe ; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, di-(alquilaC1-4)amino, alquila C1-6 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-3 são de modo opcional adicionalmente substituídos com um oumais alcóxi C1-3 ou ORa.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que, Rb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligadosformam um anel heterocíclico, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci.6 ou haloalquilaC1-3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que, o dito anel heterocíclico é substituído com um alquila Ci.6·
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que, o dito alquila Ci-e é metila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, o dito composto é selecionadode:Cloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-{3-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]--3 -(metilsulfonil)fenil] -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol- 5 -il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil]--3-(trifluorometóxi)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol--5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;Cloridreto de [4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)fenil](piridin-2-il)-metanona;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]pirimidin-2-amCloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 3-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-il} amino)benzonitrila;Cloridreto de 4-({ 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)benzonitrila;Cloridreto de 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)--lH-imidazol-5-il]-N-[4-(piperazm-l-ilsulfo eCloridreto de 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonil]fenil}-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)- lH-imidazol--5-il]pirimidin-2-amina.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:N- {4- [(Dimetilamino)metil] fenil} -5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina-5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(l-morfolin-4-iletil)fenil]pirimidin-2-aminaN-[4-(l -Azetidin-1 -iletil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina-5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]-N-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]pirimidin-2-aminaN-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-aminaN-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il] sulfonil} fenil)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN- {4-[(4-isopropilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil} -4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-[4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina(N-(l -metilpiperidin-4-il)-4-( {4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-ímidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzenossulfonamN- {4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN,N-dietil-4-( { 4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzenossulfonamidaN-[4-( Azetidin-1 -ilsulfonil)fenil]-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN- {3 -cloro-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN- {3 -metil-4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina5-fluoro-N-(4- {[(3R)-3 -metilmorfolin-4-il] sulfonil} fenil)-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina-5-fluoro-N- {3-metil-4-[(4-metilpiperazin-1·-il)sulfonil]-fenil}--4-[2-metil4-(tetraidro-2H-piran-441)4H4midazol-5-il]pirimidin-2-amina-5-fluoro-N-(4-{[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]-hept--2-il]sulfonil}fenil)-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina-4-( {5-fluoro-4-[2-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamidaN- [4-( Azetidin-1 -ilsulfonil)fenil] -5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina-4-({ 5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-IH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)benzoato de etila;N-[4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)fenil]-5-fluoro-4-[ 1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-aminaN-{3-cloro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5-fluoro--4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;-5 -fluoro-N- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol- 5 -il]pirimidin-2-amina;-5 -fluoro-N- [4-(isopropilsulfonil)fenil] -4- [2-metil-1 -(tetraidro--2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;N-[4-(etilsulfonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;-5-fluoro-N-{4-[(2-metoxietil)sulfonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;N-(4- {[2-(Dietilamino)etil] sulfonil} fenil)-5 -fluoro-4- [2-metil--l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;-2- {[4-( {5 -fluoro-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)fenil]sulfonil}etanol;{5-fluoro-4-[3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}-[4-(4-metil-piperazine-l-sulfonil)-feníl]-amina;-5- {5-fluoro-2-[4-(4-metil-piperazino-1 -sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-l-(tetraidro-piran-4-il)-lH-imidazol-2-carbonitrila; e{5 -fluoro-4- [2-metil-3 -(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il}-[4-(tetraidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-fenil]-amina.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:Cloridreto de N-[4-(azetidin-l-ilcarbonil)fenil]-5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de N-{4-[(3,3-difluoroazetidin-l-il)carbonil]-fenil}--5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H^iran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]-4-[2-metil-l-(tetraicko-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5 -fluoro-N- { 4- [(4-fluoropiperidin-1 -il)-carbonil]fenil}-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(3-metoxipropil)benzamida;Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(l,4-oxazepan-4-il)metanona;Cloridreto de (4-etilpiperazin-l-il)-[4-[5-fluoro-4-(2-metil-3tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-metanona;Cloridreto de (2,6-dimetilmorfolin-4-il)-[4-[5-fluoro-4-(2metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-metanona;Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-ilimidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(3-fluoropiirolidin-l- -Cloridreto de (3,3-difluoropirrolidin-l-il)-[4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-441-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-metanona;Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-tetraidropiran-4-il-benzamiCloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(3-hidroxipirrolidin-l-iCloridreto de N-(2-cianoetil)-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-metil-benzaCloridreto de N-etil-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-hidroxietil)benzamidCloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-hidroxietil)-N-metil-benzamCloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-241]amino-N-(2-hidroxietil)benzamida;Cloridreto de N-(2-dimetilaminoetil)-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-benzamiCloridreto de (4-dimetilamino-l-piperidil)-[4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]^metanona;Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-[4-(2-metoxietil)piperazm^metanona;Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-[2-(l-piperidil)etil]benzamida;Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-isopropil-benzamida;Cloridreto de N-[2-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)etil]-4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazoM^benzamida;Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofe^metanona;Cloridreto de [4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-metanona;Cloridreto de 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N4etraidrofliran-3-il-benzamida;Cloridreto de 5-fluoro-N-[3-(metilsulfonil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;Cloridreto de 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluoro-metil)fenil] -4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -il] -pirimidin-2-amina;Cloridreto de 1,1-dióxido de 6-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-2,3-diidro-4H-tiocromen-4-ona;Cloridreto de 1,1-dióxido de 6-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)-^-4-ol.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-metil-benzamida.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: 5-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: 4-[5-fluoro-4-(2-metil-3-tetraidropiran-4-il-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]amino-N-(2-morfolinoetil)benzamida.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: [4-[5-fluoro-4-[3-tetraidropiran-4-il-2-(tri-fluorometil)imidazol-4-il]-pirimidin-2-il]aminofenil]-(4-metilpiperazin-1 -il)-metanona.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: 5-fluoro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil} -4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: 5-fluoro-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2-amina.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato do dito composto ser: N,N-dietil-4-({5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin--2-il} amino)-benzamida.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 32, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.
34. Uso do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para prevenção e/ou tratamento de demência, Mal deAlzheimer, Mal de Parkinson, Demência frontotemporal do tipo Parkinson,Complexo de demência de Parkinson de Guam, Demência por HIV, doençascom patologias de emaranhamento neurofibrilar associadas e demênciapugilística.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelofato de que a doença é Mal de Alzheimer.
36. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de estados pré dementes,Perda Cognitiva Branda, Perda de Memória Associada com a Idade, DeclínioCognitivo Relacionado com a idade, Perda Cognitiva Sem NenhumaDemência, declínio cognitivo brando, declínio neurocognitivo brando,Esquecimento na Idade Avançada, perda de memória e perda cognitiva,demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência Frontotemporale alopecia androgenética e diabete Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética edistúrbios relacionados com a diabete.
37. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de esclerose lateralamiotrófica, degeneração corticobasal, síndrome de Down, Doença deHuntington, parquinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclearprogressiva, doença de Pick, doença de Niemann-Pick, acidente vascularcerebral, trauma da cabeça e outras doenças neurodegenerativas crônicas,doença bipolar, distúrbios afetivos, depressão, esquizofrenia e distúrbioscognitivos.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelofato da doença ser doença bipolar.
39. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32,em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.
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