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BRPI0709510A2 - formulações de soluções farmacêuticas para inaladores dosimetrados pressurizados - Google Patents

formulações de soluções farmacêuticas para inaladores dosimetrados pressurizados Download PDF

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BRPI0709510A2
BRPI0709510A2 BRPI0709510-4A BRPI0709510A BRPI0709510A2 BR PI0709510 A2 BRPI0709510 A2 BR PI0709510A2 BR PI0709510 A BRPI0709510 A BR PI0709510A BR PI0709510 A2 BRPI0709510 A2 BR PI0709510A2
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BR
Brazil
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active substances
proportion
dose
agonist
metered dose
Prior art date
Application number
BRPI0709510-4A
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English (en)
Inventor
David Andrew Lewis
Brian John Meakin
Gaetano Brambilla
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

FORMULAçõES DE SOLUçõES FARMACêUTICAS PARA INALADORES DOSIMETRADOS PRESSURIZADOS. A invenção refere-se ao uso de uma formulação de solução para inaladores dosimetrados pressurizados capazes de fornecer doses terapêuticas de duas ou mais substâncias medicamentosas ativas aos pulmões para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças broncopulmonares graves, em que todas as substâncias medicamentosas ativas estão completamente dissolvidas na formulação, bem como as duas ou mais substâncias medicamentosas ativas são fornecidas com substancialmente a mesma distribuição de tamanho de partículas.

Description

FORMULAÇÕES DE SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS PARA INALADORES DOSIMETRADOSPRESSURIZADOS
Campo da Invenção
A invenção se refere a uma solução farmacêutica a ser utilizada com inaladoresdosimetrados pressurizados (IDs pressurizados - pMDIs), adequada para administração dedoses terapêuticas de duas ou mais substâncias ativas aos pulmões para a produção deum medicamento para prevenção ou tratamento de doenças broncopulmonares gravesem que substancialmente todas as partículas líquidas emitidas no momento doacionamento do referido inalador contenham as supramencionadas duas ou maissubstâncias ativas em uma proporção que é substancialmente a mesma da referidaproporção das referidas duas ou mais substâncias ativas contidas no referidomedicamento, assim como que as duas ou mais substâncias ativas sejam administradascom substancialmente a mesma distribuição de tamanho de partículas.
Histórico da Invenção
O tratamento de doenças broncopulmonares como asma e DPOC commedicamentos inalatórios em forma de aerossol oferece vantagens em relação à terapiasistêmica, incluindo início de ação mais rápido e efeitos colaterais reduzidos, uma vez que omedicamento atinge diretamente os pulmões.
Inaladores dosimetrados pressurizados são dispositivos bem conhecidos paraadministrar produtos farmacêuticos às vias respiratórias através de inalação. Inaladoresdosimetrados utilizam um propelente para expelir, nas vias respiratórias, gotículas contendoo produto farmacêutico, em forma de aerossol. As formulações para administração deaerossóis por meio de inaladores dosimetrados (IDs) podem ser soluções ou suspensões.Formulações em solução têm a vantagem de serem homogêneas quanto ao princípioativo e os excipientes totalmente dissolvidos no veículo propelente ou sua mistura com co-solventes adequados como o etanol. Formulações em solução também previnemproblemas de estabilidade física associados às formulações em suspensão, dessa maneiraassegurando uma administração mais consistente e de uma dosagem uniforme.
Medicamentos normalmente administrados por via inalatória para o tratamento dedoenças broncopulmonares incluem agonistas β2 de curta e longa duração, agentesanticolinérgicos/ antimuscarínicos e corticosteróides em propelente de hidrofluoroalcano(HFA).
Em particular, os agonistas β2 de longa duração (LABAs) como o formoterol e osalmeterol e agentes antimuscarínicos, tais como antagonistas seletivos dos receptoresmuscarínicos M3, associados a corticosteróides inalatórios (ICS), foram propostos para aprevenção e/ou o tratamento das referidas doenças.Entretanto, apesar dos tratamentos de manutenção modernos, o tratamento dealguns pacientes ainda não é satisfatório, em particular quando a doençabroncopulmonar é grave.
Portanto, ainda há necessidades de medicamentos mais eficazes para aprevenção ou tratmento de formas graves de doenças broncopulmonares a seremsupridas, em particular para o tratamento de formas graves de asma e DPOC. Conformedetalhadamente explicado neste documento, medicamentos mais eficazes são obtidosatravés de formulações de soluções pressurizadas de duas ou mais substâncias ativas que,no momento do acionamento do inalador, administram as substâncias ativas em umaproporção que é substancialmente a mesma que a proporção pré-determinada dasreferidas substâncias ativas presentes no medicamento e as substâncias ativas sãoadministradas com substancialmente a mesma distribuição de tamanho de partículas.
Como já mencionado anteriormente, a co-deposição nos pulmões de umaassociação de dois ou mais medicamentos pode levar a uma resposta clínica maior doque a soma da resposta obtida para os medicamentos administrados separadamente.
Sumário da Invenção
É objeto da presente invenção possibilitar a administração de formulações desoluções pressurizadas para inaladores dosimetrados pressurizados que contenham duas oumais substâncias ativas em uma proporção pré-determinada dissolvidas em propelente deHFA e etanol como co-solvente para a produção de um medicamento para prevenção etratamento de doenças broncopulmonares graves, em que substancialmente todas aspartículas líquidas emitidas no momento do acionamento do referido inalador contenhamas supramencionadas duas ou mais substâncias ativas em uma proporção que ésubstancialmente a mesma da referida proporção das referidas duas ou mais substânciasativas contidas no referido medicamento, em que substancialmente todas as partículaslíquidas emitidas no momento do acionamento do referido inalador contenham asreferidas duas ou mais substâncias ativas em uma proporção que é substancialmente amesma do que a referida proporção das referidas duas ou mais substâncias ativas noreferido medicamento e as duas ou mais substâncias ativas sejam administradas comsubstancialmente a mesma distribuição de tamanho de partículas.
Também é objeto da presente invenção, um método para a prevenção outratamento de doenças broncopulmonares graves, sendo que o referido métodocompreende a administração de uma associação de duas ou mais substâncias ativas aospulmões dos referidos indivíduos por meio do acionamento de um inalador dosimetradopressurizado único contendo as já mencionadas duas ou mais substâncias ativas em umaproporção pré-determinada e dissolvidas em um propelente de HFA e etanol como co-solvente, em que substancialmente todas as partículas líquidas emitidas no momento doacionamento do referido inalador contenham as referidas duas ou mais substâncias ativasem uma proporção que é substancialmente a mesma do que a já mencionada proporçãodas referidas duas ou mais substâncias ativas no referido medicamento e as duas ou maissubstâncias ativas sejam administradas com substancialmente a mesma distribuição detamanho de partículas.
Outro objeto da presente invenção é possibilitar a administração de formulações desoluções pressurizadas para inaladores dosimetrados pressurizados que contenham duas oumais substâncias ativas em uma proporção pré-determinada dissolvidas em um propelentede HFA e não mais que 20% p/p de etanol como co-solvente em que substancialmentetodas as partículas líquidas emitidas no momento do acionamento do referido inaladorcontenham as referidas duas ou mais substâncias ativas em uma proporção que ésubstancialmente a mesma do que a referida proporção das referidas duas ou maissubstâncias ativas assim como as duas ou mais substâncias ativas sejam administradas comsubstancialmente a mesma distribuição de tamanho de partículas para melhorar a co-deposição dos referidos medicamentos nos pulmões de um paciente e, portanto, suainteração sinérgica.
Preferencialmente, as substâncias ativas sendo compostos broncodilatadores e/ouantiinflamatórios, mais preferencialmente um agonista β2 inalatório de longa duração e umcorticosteróide inalatório.
Definição
Conforme disposto neste documento o trecho "substancialmente todas as partículaslíquidas emitidas no momento do acionamento do referido inalador contenham asreferidas duas ou mais substâncias ativas em uma proporção que é substancialmente amesma do que a referida proporção pré-determinada das referidas duas ou maissubstâncias ativas contidas no referido medicamento" significa que o desvio padrãorelativo (DPR) da proporção das quantidades de medicamentos mensurados nos estágiosde um Impactador de Cascata de Andersen (ACI) é de menos de 5,0%, preferencialmente3,5%, mais especificamente menos que 2,0% quando ao menos um dos princípios ativos éadministrado em uma dose compreendida entre 4 e 16 pg, enquanto é de menos de 15%,preferencialmente menos de 12% quando ao menos um dos princípios ativos éadministrado em uma dose maior que 0,5, mas menor que 4 pg.
O desvio padrão relativo (DPR) é calculado através da fórmula: (DP/média)*100.Conforme disposto neste documento o trecho "as duas ou mais substâncias ativassejam administradas com substancialmente a mesma distribuição de tamanho departículas" significa que a distribuição do tamanho de partículas dos medicamentosdeterminada nos estágios do Impactador de Cascata de Andersen (ACI) não apresentadiferença estatisticamente significante (p<0,05).
Conforme disposto neste documento, o termo "dose" significa a quantidade deprincípio ativo administrada por um único acionamento do inalador.
Conforme disposto neste documento, a expressão "% p/p" significa a percentagemde peso do componente em relação ao total do peso da composição.
De acordo com a Iniciativa Global para a Asma (GINA ), a asma grave e persistenteé definida como uma doença caracterizada por sintomas diários, exacerbaçõesfreqüentes, sintomas de asma noturna freqüentes, limitação de atividades físicas, volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEFl) igual ou menor que 60% do previsto e comuma variabilidade maior que 30%.
De acordo com as diretrizes da Iniciativa Global para a Doença PulmonarObstrutiva Crônica (GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease), aDPOC grave é uma doença caracterizada por uma proporção entre o VEFl e a Capacidade Vital Forçada (CVF) menor que 0,7 e VEFl entre 30% e 50%. A forma muitograve da doença é caracterizada por falência respiratória crônica.
Os dados referentes à distribuição de tamanho de partícula (PSD - Particle sizedistribution) das formulações em IDs pressurizados foram obtidos a partir de um Impactadorde Cascata de Andersen (ACI) de acordo com os padrões da 5a edição de 2007 da Farmacopéia Européia, parte 2.9.18, página 3109 e, em particular, de acordo com oprocedimento descrito em detalhe no Exemplo 1.
O nível de co-deposição pode ser monitorado por cintilografia, o que permiteavaliar a distribuição das substâncias ativas ao longo de várias áreas pulmonares, i.e. dasvias aéreas centrais para as periféricas.
As formulações que, no momento do acionamento do inalador dosimetradopressurizado, e da evaporação da mistura do propelente, apresentam um tamanho médiode partícula dos dois princípios ativos igual ou menor que 1,1 μηη são tambémdenominadas neste documento como extrafinas.
Breve Descrição Dos Desenhos
A Figura 1 mostra as porcentagens de distribuições cumulativas de massa detamanho inferior de BDP e FF para a amostra como apresentado no Exemplo 1; e
A Figura 2 mostra a deposição de LABA e ICS, estágio por estágio, quantificada porporcentagem da dose dosimetrada determinada pelo ACI (as barras representam a média± o desvio padrão; (n=6)), conforme medido no Exemplo 2.
Descrição Detalhada Da InvençãoOs medicamentos da presente invenção são ministrados através do fornecimentode formulações de soluções de duas ou mais substâncias ativas a serem utilizadas cominaladores dosimetrados (IDs) pressurizados que, no momento do acionamento do inalador,fornecem as substâncias ativas em uma proporção que é substancialmente a mesma quea proporção pré-determinada das referidas substâncias ativas no medicamento e assubstâncias ativas são administradas com substancialmente a mesma distribuição detamanho de partículas nos estágios. Com efeito, isso permite alcançar uma co-deposiçãonos pulmões da associação das substâncias ativas, resultando em uma resposta clínica dafunção pulmonar que é maior que a soma da resposta individual para cada medicamentoadministrado separadamente. Na realidade, a co-deposição na mesma região pulmonarmaximiza os efeitos sinérgicos, com grande melhora na função pulmonar dos pacientes.
As formulações de soluções a serem utilizadas com IDs pressurizados na presenteinvenção (doravante denominadas formulações de soluções pressurizadas), abrangemuma formulação de solução tendo como base o propelente etanol/HFA, paraadministração em aerossol, contendo uma associação de duas ou mais substâncias ativasem que tais substâncias ativas estão totalmente dissolvidas na formulação e cada partículalíquida gerada durante o processo de atomização dos IDs pressurizados contémconcentrações da droga coerentes com as propriedades líquidas da formulação dasolução do produto. Esta coerência é mantida para as partículas residuais, após aevaporação do excipiente.
Ademais, descobriu-se que cada gotícula da nuvem de aerossol emitida nomomento do acionamento do inalador contendo uma solução de substâncias ativasdiferentes seca, fazendo com que as partículas das substâncias ativas apresentemdistribuições de tamanhos idênticas, mantendo a proporção correta.
Esta característica é mantida durante toda a vida útil do aparelho de inalação.Recentemente, descobriu-se, surpreendentemente, que as formulações descritas acimasão particularmente úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças broncopulmonaresgraves, em particular para a asma persistente grave e a DPOC grave.
É preferível que a formulação da solução seja adequada pra fornecer as dosesterapêuticas diárias dos princípios ativos com um ou dois acionamentos.
É vantajoso que a formulação da solução seja adequada para fornecer ao menos um dosprincípios ativos em dose menor que 20 μg. Em particular, em certas apresentações, a dosede ao menos um dos princípios ativos a ser administrado deve figurar entre 4 e 16 pg,preferencialmente 6 ou 12 pg, mais especificamente 6 pg. Em outras apresentações, a dosede ao menos um dos princípios ativos deve ser maior que 0,5, entretanto menor que 4 pg,preferencialmente 1 ou 2 pg, mais especificamente 1 pg.Os princípios ativos que podem ser utilizados nas formulações em aerossol dapresente nesta invenção são agonistas adrenérgicos β2 de curta e longa duração,preferencialmente agonistas adrenérgicos β2 de longa duração, tais como formoterol,salmeterol, indacaterol, carmoterol e seus sais e suas combinações com outros princípios ativos, preferencialmente selecionados do grupo de corticosteróides inalatórios (ICS) ouderivados anticolinérgicos semelhantes à atropina, inibidores antimuscarínicos M3 ouinibidores da fosfodiesterase-4 (PDE-4).
Os corticosteróides preferidos são o dipropionato de beclometasona, a budesonidae seu epímero 22R, a rofleponida, a ciclesonida, o propionato de fluticasona, o furuato demometasona ou a triamcinolona e seu éster, tal como o acetonido de triamcinolona. Emuma apresentação preferencial, o corticosteróide é a budesonida ou um epímero damesma. Em outra apresentação preferencial, o corticosteróide é o dipropionato debeclometasona.
Os derivados anticolinérgicos semelhantes à atropina preferidos são o brometo de ipratrópio, o brometo de oxitrópio, o brometo de tiotrópio ou o brometo de glicopirrônio.Os agonistas β2 de longa duração preferidos são o formoterol, o carmoterol e o salmeterole seus sais.
De preferência, o primeiro princípio ativo é um agonista β2 de longa duraçãopertencente à fórmula esquematizada abaixo,.
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R é o l-formilamino-2-hidroxi-fen-5-il (formoterol) ou o 8-hidroxi-2(lH)-quinolinon-5-il (TA2005) ou um de seus sais, solvatos, solvatos dos sais ou estereoisômeros.
Em uma apresentação em particular, a formulação da solução será adequadapara fornecer 6 ou 12 pg/dose de fumarato de formoterol , mais especificamente 6 pg,tanto sozinho como em associação com outras substâncias. Em outra apresentação, aformulação da solução será adequada vantajosamente para administrar 0,5 a 4 μg/dose,preferencialmente de 0,5 a 2 pg/dose, mais especificamente 1 pg/dose de hidrocloreto decarmoterol (TA 2005) tanto sozinho como em uma associação.
A proporção em que o agonista β2 e a outra substância ativa podem ser utilizadosna formulação da solução é variável. Dependendo da substância ativa escolhida, asproporções por peso que podem ser utilizadas dentro do escopo da presente invençãovariam com base nos diferentes pesos moleculares das várias substâncias e suas diferentespotências.
Vantajosamente, as soluções pressurizadas de acordo com a invenção podemconter o agonista β2 e a outra substância ativa em proporções por peso variando de 1:2 a1:3200.
Em certas apresentações em que a outra substância ativa é um ICS, caso oagonista β2 seja administrado em uma dose compreendida entre 4 e 16 pg, a proporçãodeve ficar entre 1:3 e 1:100, preferencialmente entre 1:8 e 1:40.
Em outras apresentações, caso o agonista β2 seja administrado em uma dose maiorque 0,5 mas menor que 4 pg, a proporção por peso deve variar entre 1:12,5 e 1:800,preferencialmente entre 1:25 e 1:400.
Quando a outra substância ativa presente na formulação da solução é abudesonida, a referida formulação será adequada para administrar 50 a 400 pg/dose,preferencialmente 100 a 200 Mg/dose, mais especificamente 100 ou 200 Mg/dose dareferida substância.
Quando a outra substância ativa é o dipropionato de beclometasona, aformulação será adequada para administrar 50 a 200 Mg/dose, preferencialmente 100 a200 Mg/dose.
O propelente de hidrofluorocarbono preferencialmente selecionado é do grupo doHFA 134a, HFA 227 e suas misturas.
Vantajosamente, a quantidade de etanol presente na formulação da solução deve serentre 5% e 20% p/p, mais vantajosamente entre 6% e 18% p/p, preferencialmente nointervalo entre 8 e 16% p/p, mais especificamente a quantidade de etanol é de 12% ou15%.
A formulação da solução da presente nesta invenção pode também conterpequenas quantidades de ácido mineral para ajustar o pH aparente para ficar entre 2,5 e5,0 em que aparente é definido por EP 1157689.
Preferencialmente, a formulação da solução da presente invenção é capaz defornecer, no momento do acionamento do inalador, uma fração média de partículas doprincípio ativo igual a ou menor que 1,1 micrômetro, permitindo que os medicamentoscheguem a pequenas regiões periféricas onde exercem seus efeitos farmacológicos. Assoluções que apresentam essas características são aqui definidas como extra-finas.
As formulações da invenção podem estar contidas em um inalador dosimetradopressurizado tendo parte das superfícies metálicas internas fabricadas em alumínioanodizado, aço inoxidável ou revestidas com material orgânico inerte. Dentre osrevestimentos preferencialmente utilizados, temos resinas epóxi-fenóis,perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos, tais comopolitetrafluoroetileno, etileno-propileno fluorado, poliéter-sulfonas e uma mistura de etileno-propileno fluorado e poliéter-sulfona. Outros revestimentos adequados podem serpoliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfeto de polifenileno ou suas combinações.
De acordo com uma apresentação específica, a invenção fornece um IDpressurizado que consiste de um frasco de alumínio preenchido com uma formulação deuma solução extra-fina de fumarato de formoterol em associação com o dipropionato debeclometasona em HFA 134A como propelente, que por sua vez contém etanol emconcentração de 12% p/p como co-solvente, o pH aparente da referida solução tendosido ajustado entre 3,0 e 5,0 por meio da agregação de quantidade adequada de ácidoclorídrico.
De acordo com outra ainda apresentação da invenção, tem-se um inaladordosimetrado pressurizado consistindo de um recipiente revestido, preenchido com umafórmula farmacológica que consiste de uma solução de 8-hidróxi-5-[(l R)-1 -hidróxi-2-[[(1 R)-2-(4-metoxifenil)-l-metiletil]amino]etil]-2(lH)-hidrocloreto de quinolinona (TA 2005) emcombinação com a budesonida em solução com o propelente HFA 134a , que por sua vezcontém etanol em concentração de 15% p/p como co-solvente, com o pH aparente dessasolução tendo sido ajustado entre 3,0 e 5,0 pela agregação de quantidade adequada deácido fosfórico.
Vantajosamente, todas as formulações de soluções da presente invenção sãocolocadas em um recipiente, como, por exemplo, um inalador de aerossol, conforme ométodo descrito a seguir:
(a) Preparação de uma solução contendo um ou mais princípios ativos em um ou maisco-solventes;
(b) Preenchimento do recipiente com a referida solução;
(c) Adição opcional de quantidade pré-determinada de um ácido mineral forte;
(d) Adição de um propelente contendo um hidrofluoroalcano (HFA); e
(e) Selamento do frasco com válvulas e preenchimento com gás.
A formulação é acionada por uma válvula dosimetrada com capacidade parafornecer um volume entre 50:1 e 100:1.
As válvulas dosimetradas equipadas com anéis de vedação feitos de borracha àbase de cloropreno podem ser utilizadas preferencialmente para reduzir a entrada deumidade que, como mencionado anteriormente, pode afetar de maneira adversa aestabilidade do medicamento durante o armazenamento. Opcionalmente, pode-se obterproteção adicional ao embalar o produto em uma bolsa de alumínio selada.As formulações de soluções pressurizadas tendo características descritas napresente invenção, em particular aquelas que contêm um broncodilatador agonista β2 delonga duração (LABA) e um corticosteróide inalatório (ICS) são adequadas para aprevenção e/ou tratamento de doenças bronco-pulmonares graves, em particular a asmapersistente e grave e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave.
Outras características da invenção tornar-se-ão claras durante o curso dasdescrições a seguir a respeito de exemplos de apresentações que são citados parailustração da presente invenção e não constituem e nem têm a intenção de representarqualquer limitação à mesma.
Exemplos
Exemplo 1. A distribuição de tamanho de partículas para o formoterol e odipropionato de beclometasona em uma solução de etanol de HFA em IDs pressurizados;medição realizada com um Impactador de Cascata de Andersen (ACI).
A formulação da solução continha BDP (100 μg/dose) e FF (6 pg/dose) por 50 μl dedose em veículo propelente de HFA 134a com 12% p/p de etanol como co-solvente e0,024% p/p de ácido clorídrico (1,0 M) como estabilizador. A solução foi embalada emfrascos equipados com válvulas de 50 μl e disparada utilizando-se um acionador de 0,30mm. As análises do tamanho de partículas aerodinâmicas foram conduzidas utilizando-se oImpactador de Cascata de Andersen equipado com uma porta de indução (USP- UnitedStates Pharmacopaeia) no início e no fim da vida útil do frasco para cada um dos doisgrupos. Cada resultado foi obtido colhendo-se amostras de 15 doses consecutivas, sendoque a taxa de amostragem foi de 28,31/minuto. Para cada frasco testado, a dose emitidafoi determinada utilizando-se a metodologia DUSA (Aparato para Uniformidade de Dose)no início, no meio e no fim da vida útil do frasco. A quantificação da BDP e do FF emamostras de teste foi realizada utilizando-se o método HPLC (Cromatografia Líquida de AltaPerformance). Foram calculados a dose dosimetrada, a dose fornecida, a dose departículas finas, a fração de partículas finas, o diâmetro aerodinâmico médio de massa(MMAD) e o desvio padrão geométrico (GSD) para cada medição do impactador.
O desempenho do aerossol foi obtido a partir das medições do Impactador e estáresumido na Tabela 1. Para a BDP e o FF, respectivamente, os valores médios de dosesfornecidas, obtidos a partir das medições do impactador foram entre 95 a 100% e 91 a101% dos valores médios obtidos utilizando-se a metodologia DUSA. A consistência nafração de partículas finas (ambas ^ 5m e < 1 μm), no MMAD e no GSD para a BDP e o FF éconseqüência da distribuição semelhante de tamanho de partícula das duas drogas,como mostra a Figura 1 (diferença estatisticamente não significativa).Tabela 1: Resumo das Características de Desempenho do Aerossol. Os dados
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A Tabela 2 apresenta a deposição média de droga para as amostras contendo >5% de dose dosimetrada, o total sendo representativo de 94,5 ± 5,4% do total de massa dadose dosimetrada. A proporção de BDP para FF apresentada na Tabela 2, expressa comomédia e desvio padrão, é de 17,6 ± 0,3, o que é consistente com a proporção da BDP e doFF dosimetrados (17,6 ± 0,6). A proporção consistente das massas de droga em relação àsfrações de tamanho sugere que cada partícula gerada durante o processo deatomização contém concentrações de droga consistentes com as propriedades líquidasda formulação da solução do produto, e que essa consistência é mantida para aspartículas residuais depois da evaporação do excipiente, de maneira que as distribuiçõesdos tamanhos das partículas medidas para ambas as drogas presentes são idênticas.
Tabela 2: Deposição estágio por estágio no ACI. Os dados representam a Média ± Desvio Padrão (n = 4).<table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 2. Solução contendo uma combinação de hidrocloreto de carmoterol (TA2005) como LABA e a budesonida (BUD) como ICS.
O LABA TA 2005 está presente na combinação em uma concentração de 1Mg/acionamento, enquanto a budesonida está presente em uma concentração de 100pg/acionamento em uma solução acidificada de etanol, pressurizada com HFA 134a. Aavaliação aerodinâmica das partículas finas foi realizada obtendo-se amostras de 10 dosesconsecutivas de cada ID pressurizado por meio de um ACI. O Impactador foi equipadocom uma porta de indução (USP) e operado com uma taxa de amostragem de 28,3 l/min.Três IDs pressurizados foram testados (no início, meio e final do grupo) e foram testados noinício e final de sua vida útil. A deposição de droga no Impactador foi quantificada pelométodo HPLC. A dose de partículas finas (FPD) foi determinada pela soma da drogacoletada nos estágios do ACI entre o S3 e o filtro.
A Tabela 3 apresenta um resumo da deposição do TA 2005 e da budesonida emcada estágio do ACI, enquanto a Tabela 4 apresenta um resumo do desempenho doaerossol.
A dose nominal da associação medicamentosa presente nos IDs pressurizados foi de1 pg TA 2005: 100 pg budesonida. A Figura 2 mostra um resumo desses resultados expressoscomo % de dose dosimetrada.
Tabela 3: Deposição, estágio por estágio do ACI. Os dados expressam Média ±Desvio Padrão (n=6)<table>table see original document page 13</column></row><table>
Tabela 4: Resumo do desempenho do Aerossol. Os dados expressam Média ± DesvioPadrão (n=6)
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Os resultados demonstram que a associação da solução do exemplo fornecefrações de partículas finas para os dois componentes que não apresentam diferençasestatisticamente significativas (p < 0,05), a despeito da concentração significativamentediferente dos dois medicamentos ativos na nuvem de aerossol. A proporção entre as duassubstâncias ativas é mantida em todos os estágios do ACI, tornando possível que elas sejamco-depositadas nos pulmões, o que poderia permitir a ocorrência de melhoresoportunidades para qualquer sinergismo.
Obviamente, numerosas modificações e variações da presente invenção sãoviáveis, tendo em vista os ensinamentos acima referidos. Desta forma, deve-se entenderque dentro do escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser desenvolvida deoutra forma além da especificamente descrita neste documento.

Claims (14)

1. A utilização de uma formulação de solução para inaladores dosimetradospressurizados contendo duas ou mais substâncias ativas em uma proporção pre-determinada dissolvidas em um propelente de HFA e um co-solvente para a produção deum medicamento para a prevenção e/ou tratamento de doenças broncopulmonaresgraves, caracterizado pelo fato de substancialmente todas as partículas líquidas emitidasno momento do acionamento do referido inalador contenham as referidas duas ou maissubstâncias ativas em uma proporção que é substancialmente a mesma que a referidaproporção pré-determinada das referidas duas ou mais substâncias ativas no referidomedicamento e as duas ou mais substâncias ativas são administradas comsubstancialmente a mesma distribuição de tamanho de partículas.
2. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que uma das substâncias ativas é um agonista β2.
3. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o referido agonista adrenérgico β2 seja selecionado dentre o grupocomposto por formoterol, carmoterol, indacaterol, salmeterol, estereoisômeros, um sal domesmo, um solvato do mesmo, um solvato de um sal do mesmo e misturas dos mesmos.
4. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que o agonista β2 é o fumarato de formoterol.
5. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que o agonista β2 é o cloreto de carmoterol.
6. Um método em conformidade com o disposto em qualquer um das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento também compreenda umcorticosteróide inalatório.
7. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o referido corticosteróide seja selecionado dentre o grupo composto pordipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, o epímero 22R dabudesonida, rofleponida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, um éster datriamcinolona, e misturas dos mesmos.
8. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o corticosteróide é o dipropionato de beclometasona ou a budesonida.
9. Um método de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizadopelo fato de que o referido medicamento contenha um derivado anticolinérgicosemelhante à atropina ou um inibidor antimuscarínico M3.
10. Um método em conformidade com o disposto na reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que o referido derivado anticolinérgico semelhante à atropina seja ao menosum dos selecionados dentre o grupo composto por brometo de ipratrópio, brometo deoxitrópio, brometo de tiotrópio, brometo de glicopirrônio e misturas dos mesmos.
11. Um método em conformidade com o disposto em quaisquer das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que o co-solvente seja o etanol e a quantidadedeste esteja entre 5% e 20% p/p.
12. Um método em conformidade com o disposto em quaisquer das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que a doença broncopulmonar seja a asmapersistente grave.
13. Um método em conformidade com o disposto em quaisquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a doença broncopulmonar seja a doença pulmonarobstrutiva crônica (DPOC) grave ou muito grave.
14. A utilização de uma formulação de solução para inaladores dosimetradospressurizados contendo duas ou mais substâncias ativas em uma proporção pre-determinada dissolvidas em um propelente de HFA e quantidade não superior a 20% p/pde etanol como co-solvente caracterizado pelo fato de que substancialmente todas aspartículas líquidas emitidas no momento do acionamento do referido inalador contenhamas referidas duas ou mais substâncias ativas em uma proporção que é substancialmente amesma que a referida proporção pré-determinada das referidas duas ou mais substânciasativas administradas com substancialmente a mesma distribuição de tamanho departículas para melhorar a co-deposição dos referidos medicamentos nos pulmões de umpaciente.
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