BRPI0706517A2 - processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS PARA PREPARAçãO DE F 9-HALOACETAMIDOMINOCICLINAS. A presente invenção apresenta intermediários substancialmente puro de 9- haloacetomidominociclinas e o processo de prepara-los que são usados para a preparação de glicilciclinas, especificamente Tigeciclina.
Description
PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE F 9-HALOACETAMIDOMINOCICLINAS
REFERÊNCIAS CRUZADAS PARA APLICAÇÕES RELATIVAS
Este Pedido de Patente reivindica os benefícios do Pedido de Patenteprovisório U.S No. 60/872,033, depositada em 30 de novembro de 2006. Oconteúdo da qual está incorporado neste documento por referência.
PEDIDO DE PATENTE DA INVENÇÃO
A invenção é direcionada para aperfeiçoar os processos para preparar 9-háloacetamidominociclinas, tal como 9-cloroacetamidominociclinas e 9-bromoacetamidominociclinas que são convenientes como intermediários parapreparar glicilciclinas tais como TIGECICLINA.
CAMPO DA INVENÇÃO
Tigeciclina (CAS 220620-09-7), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(terc-butilamina)acetamido)-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,43,5,53,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenecarbox3mid3, é a primeira droga de uma novageração de antibióticos de tetraciclina chamados de glicilciclinas. Tigeciclina possuiuma largo raio de ação de bioatividade tanto quanto tetraciclina original e seusanálogos descobertos recentemente, tal que podem ser administrados menosfreqüentemente e/ou em menores doses.
Tigeciclina foi introduzido e comercializado por Wyeth sob o nome de marcaTYGACIL® e é especialmente indicado contra infecções agudas letais causadas porbactéria Gram-negativa TYGACIL® é comercializada como pó Iiofilizsdo ou massapara injeção intravenosa
Tigeciclina possui a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 2</formula>Esta molécula foi descrita na Patente U.S. No. 5,494,903, enquanto processos parasua preparação são descritos na Patente U.S. No. 5,675,030.
Como referido na Patente U.S. No. 5,675,030, a molécula de tetraciclina apresentaespecial desafio para a química de sintéticos orgânicos. A molécula pode serprontamente oxidada na posição C-11 e C-12a. Em adição, quando existe um grupode 7-amino distribuído, o anel D é um aminofenol que é predisposto paraoxidação. As moléculas podem tornar epímero na posição C-4 do anel D com umresultante decréscimo na atividade bacterial. Epímero da posição C-4 pode ocorrerem qualquer estágio utilizado para preparar Tigeciclina. Fatores que aumentamepimerase aparentemente incluem condições brandamente acidificada, temperaturaacima de 25°C e a presença de umidade pouco intensa na reação. Finalmente, oepímero C-4 pode variar de 1-50%.
Importantes na preparação de Tigeciclina são intermediários incluindo 9-cloro e 9-bromoacetamidominociclina. Patente U.S. No. 5, 494, 903, exemplos 25, 98, 99 e101 descreve preparação de ambos 9-cloro e 9-bromoacetamidominociclinaintermediários na forma de base livre ou sal adicionado a ácido, onde a condiçãoácida é caracterizada por espectroscopia de massa.
Tetraciclinas, em geral, mostram relativamente pouca tendência para extrair, emqualquer pH, solventes imiscíveis em água tal como éter dietil e cloroformol esemelhantes. [L.A. Mitscher, The chemistry de the Tetraciclina Antibiotic. (1978)Mareei Dekker Inc.]. Entretanto, na Patente U.S. No. 5, 675, 030, Exemplo 7, o 9-cíoroacètamidominociclina é produzido por uma reação que é então extinta por umasolução aquo^a básica, extraída por cloreto de metileno e precipitada usando umamistura de heptano: iso-propanol. O material resultante é descrito como "ummaterial impuro contaminado com uma mistura de éteres," que requer hidrólise nopasso seguinte, e aparentemente necessita o uso de uma resina para purificar aTigeciclina preparada, como descrita no Exemplo 8.
Porque 9-cloro e 9-bromoacetamidominociclina são anfotérico, isto é, comportam-setanto como ácido ou como base e influencia nos grupos funcionais que podemformar quelação rapidamente, muitas das técnicas de purificação para componentesorgânicos, tais como cromatografia sob sílica gel ou preparativo HPLC, não podemser aplicados para sua purificação.Então, existe uma necessidade na matéria para melhorar métodos de obtenção desubstancialmente puro 9-cloro e 9-brornoacetamidominociclina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção apresenta um método simples e viável de preparação de Tigeciclinade alta purificação e com acréscimo de rendimento. O dito método requer usar umintermediário puro que pode ser preparado de acordo com um outro aspecto destainvenção.
A presente invenção compreende sólido e/ou isolado (4S,4aS,5aR,12aS)-9-haloacetamido-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12-tetraidroxi-1,11-dioxo-2-napftacenecarboxamida, referida neste documento como 9-haloacetamidominociclina, incluindo 9-chloracetamidominociclina e 9-bromoacetamidominociclina, na forma de ácido livre ou amina adicionada a sal.
A presente invenção também compreende substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina, incluindo 9-chloracetamidominociclina e 9-bromoacetamidominociclina, ambos na forma de ácido livre e amina adicionada a sal.
Em um outro aspecto da presente invenção, um processo é fórmula para prepararsólido, isolado e substancialmente puro 9-haloacetamidominòciclina incluindo 9-chloracetamidominociclina e 9-bromoacetamidominociclina, ambos na forma deácido livre, e amina adicionada a sal. Este processo compreende: prover umasolução composta de 9-haloacetomidominociclina, preferencialmente 9-cloroacetamidominociclina ou 9-bromoacetominociclina; ajustando ou mantendo opH entre cerca de 4 a 7, preferencialmente cerca de 5 a 6, mais preferencialmentecerca de 5,0 a 5,6; usar solvente orgânico não miscível em água para extrairsubstancialmente puro 9-haloacetmidominociclina e opcionalmente recuperandosólido e/ou isolado substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina.
Em uma outra concretização, esta invenção inclui um processo para preparar 9-haloacetamidominociclina, preferencialmente 9-cloroacetamidominociclina ou 9-bromoacetamidominociclina em forma de ácido livre compreendendo: prover umasolução orgânica de 9-haloacetamidominociclina, preferencialmente 9-cloroacetamidominociclina ou 9-bromoacetamidominociclina; reduzindo o volume dasolução; misturando pelo menos 3 equivalentes de um hidrocarbono de C5-C8saturado, preferencialmente n-hexana, ou ciclohexana para obter um precipitado; erecuperando o precipitado 9-halooacetominociclina, preferencialmente 9-cloroacetamidominociclina ou 9-bromoacetamidominociclina em forma de ácidolivre. Recuperação pode ser por qualquer meio conhecido na matéria tal como porfiltração, seguido por secagem durante a noite sob vácuo, tal como a umatemperatura de cerca de 40°C.
Em uma outra concretização, esta invenção compreende um processo parapreparar 9-haloacetominociclina, preferencialmente 9-cloroacetominaciclina ou 9-bromoacetamidominociclina em sal ou forma aduzida compreendendo: prover umasolução orgânica de substancialmente puro 9 -cloroacetamidominociclina emisturado com cerca de 1 a 20 molar equivalentes de uma amina incluindo, masnão limitando para t-butilamina, trietilamina, isopropilamina, ácido hidroclorico, ácidohidrobromico e ácido trifluoroacetico e recuperando substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina em sal ou forma aduzida.
A substancialmente pura 9-haloacetamidominociclina da presente invenção podeser também convertido em glicilciclinas, tal como e Tigeciclina manufaturada dacomposição farmacêutica.
DESCRIÇÃO SIMPLIFICADA DAS FIGURAS
A Figura 1 ilustra um padrão de difração de raio X em pó para o isolado t-butilammonium sal de 9-cloroacetamidominociclina (como preparado pelo Exemplo 3).
A Figura 2 ilustra um padrão de difração de raio X em pó para o isolado 9-cloroacetamidominociclina como um ácido livre (como preparado pelo Exemplo 4).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como usado neste documento, quando não especificado de outra maneira,"substancialmente puro" significa ser pelo menos 90% puro por área comodeterminado por HPLC. O substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina dapresente invenção é preferencialmente mais que 95% puro por área e melhorainda, mais que 97% puro por área, e mais preferencialmente, mais que 99% puropor área como determinado por HPLC. Em adição, o substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina da presente invenção pode ser substancialmente livre docorrespondente epímero C-4,<formula>formula see original document page 6</formula>
Epímero C-4
neste documento Ri é um dialcil amino e R é um grupo 2-(t-butilamino)-acetamido.
Como usado aqui o termo "substancialmente livre do correspondente epímero"significa referir-se como não tendo mais que 10% do epímero C-4. Osubstancialmente puro 9-haloacetamidominociclina, substancialmente livre docorrespondente Epímero C-4, preferencialmente não tendo mais que 5% doEpímero C-4, mais preferencialmente não mais que 3% do Epímero C-4, e melhorainda não mais que 1% do Epímero C-4.
A presente invenção inclui como sendo substancialmente puro 9-haloacetmidominociclina, compreendendo 9-chloracetamidominociclina e 9-Apresente invenção também inclui como sendo sólido e/ou isolado(4S,4aS)5aR,12aS)-9-haloacetamido-4,7-bis(dimetilmino)-1,4,48,5,53,6,11,12a-oct3idro-3,10,12,12a-tetraidroxi-1,11-dioxo-2-naft3cenec3rbox3mid3, referindo-seaqui como 9-haloacetamidominociclina, incluindo 9-cloracetamidominociclina e 9-bromoacetamidominociclina, ambos na forma de ácido livre e amina adicionada asâl. O 9-haloacetamidominociclina pode ser representado pela seguinte formula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
neste documento X é um halógeno.
Em um outro aspecto da presente invenção, um processo está presente parapreparar substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina tão bem como sólidoe/ou isolado substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina, ambos na forma deácido livre, e amina adicionada a sal. Este processo compreende: prover umasolução composta de 9-haloacetomidominociclina, preferencialmente 9-cloroacetomidominociclina ou 9-bromoacetomidominociclina, em água ajustando oumantendo o pH entre cerca de 4 a 7, preferencialmente cerca de 5 a 6, maispreferencialmente cerca de 5,0 a 5,6; e extraindo substancialmente puro 9-haloacetamidominociclina, preferencialmente 9-cloroacetamidominociclina ou 9-bromoacetamidominociclina usando um solvente orgânico não miscível em água; eopcionalmente recuperando sólido e/ou isolado 9-haloacetamidominociclina emforma de ácido livre ou também convertendo para amina adicionada a sal ou formaaduzida. A solução composta de 9-haloacetamidominociclina em águapreferencialmente também compreende um solvente orgânico não miscível emágua, preferencialmente um direto ou cíclico solvente orgânico de amido 03.7, maispreferencialmente o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo deDMI(1,3-dimetilimidazolidin-2-um), DMA (Dimetilacetamida), DMF(DimetiIformaIamida), NMP (N-metilpirrolidone) e DMPU (Ν,Ν'-Dimetilpropileneuréa)
A solução consistindo de 9-cloroacetomidominociclina pode ser obtida como umresultado de uma reação sintética. Alternativamente, a solução consistindo de 9-cloroacetamidominociclina pode ser obtida por misturar um insuficientemente purosólido 9-cloroacetmidominociclina com um solvente, neste documento o sólido 9-cloroacetmidominociclina com uma purificação menor que a desejada para ospropósitos pretendidos. Um sólido 9-cloroacetamidominociclina tendo umapurificação de menos que 98% como medido por HPLC percentagem por área podeem certas situações ser considerado insuficientemente puro para os propósitospretendidos. Ém um Exemplo, a mistura consistindo de 9-cloroacetamidominociclinapode ser preparada por reagir um agente de acilação tal como cloro acético anidridoou cloreto de cloroacetil, com 9-aminominociclina em um amido tal como DMF, auma baixa temperatura de menos que cerca de 10°C, mais preferencialmente cercade 0-5°C, ainda mais preferencialmente cerca de 0-2°C e despejando a mistura naágua, preferencialmente água gelada. Este processo é similar para o processodescrito para Exemplo 3 da Patente U.S. No. 5, 675, 030, cuja referência éincorporada neste documento inteiramente por referência, como Exemplo preparar[4S-(4alpha,12alpha)]-9-[(cloroacetil)amino-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3, 10, 12, 12a-tetrahydróxi-1,11-dioxo-2-naftacenecarboxamida, umcomposto diferente de 9-cloroacetamidominociclina. Entretanto, em contraste com aPatente Ό30 onde o 9-cloroacetamidominociclina em um pH base é obtido e entãoprecipitada usando um heptano: mistura de isopropanol, a mistura da reação napresente invenção é ajustada para um pH ácido e o 9-cloroacetamidominociclina éextraído usando solvente orgânico não miscível em água. O mesmo processo paraobter uma solução consistindo de 9-cloroacetamidominociclina pode ser empregadapara obter qualquer outro 9-haloacetamidominociclina neste documento o clorosubstituinte é um halógeno diferente.
Preferencialmente, qualquer base inorgânica ou orgânica ou uma soluçãoaquosa básica pode ser usada na presente invenção para obter o pH desejado,quando soluções inorgânicas ou suas. soluções são preferidas. Em um Exemplo,uma solução de hidróxido de amônia é usada.
Solventes não miscíveis em água podem ser selecionados do grupoconsistindo de:uma cadeia linear ou ramificada de éter C2-8, cadeia linear ouramificada cetonas C3-6, cadeia linear ou ramificada éteres C5-12, hidrocarbonoshalogenados e misturas destes. Preferencialmente, os solventes não miscíveis emágua são selecionados do grupo consistindo de acetato de iso-butil, cetona de metiliso-butil, éter metil t-butil, diclorometano e misturas destes. Preferencialmente,diclorometano é usado.
A extração de 9-haloacetamidominociclina usando um solvente não miscívelem água pode ser realizada várias vezes para obter o desejado rendimento epurificação.
A recuperação de 9-haloacetamidominociclina substancialmente puro podeincluir a ekpoáição para um agente de secagem tal como sulfato de sódio ou sulfatode magnésio antes de isolar o produto 9-haloacilatado. Para recuperação, quandoo 9-haloacetomidominociclina é desejado na forma de ácido livre, o ácido livre éprecipitado. Em um Exemplo, o processo de recuperação da precipitação o 9-haloacetamidominociclina compreende: combinar a solução contendo o 9-haloacetamidominociclina com um antisolvente, preferencialmente o antisolvente éum hidrocarbono C5-Cs saturado, mais preferencialmente n-hexana ou ciclohexana.
Preferencialmente, no processo de precipitação da presente invenção, o primeirosolvente é recolocado, por exemplo, para reduzir o volume da solução e misturandopelo menos 3 vezes a quantidade do volume, com respeito à quantidade do primeirosolvente, de um antisolvente, preferencialmente um hidrocarbono C5-C8 saturado,mais preferencialmente n-hexana ou ciclohexana, para obter um precipitado. 0precipitado pode então ser filtrado e secado durante a noite sob vácuo, tal como auma temperatura de cerca de 40°C.
Quando o 9-haloacetomidominociclina é desejado na amina adicionada a sal ouforma aduzida, o processo pode também compreender: misturar cerca de 1 a 20,preferencialmente cerca de 1 a 10, melhor ainda cerca de 2 a 5 molar equivalentesde uma amina incluindo, mas não limitando para, t-butilamina, trietilamina,isopropilamina, ácido hídroclórico, ácido hidrobrômico e ácido trifluoroacético; erecuperando 9-haloacetamidomidominociclina substancialmente puro no sal ouforma aduzida.
O 9-cloracetamidominociclina substancialmente puro da presente invenção pode sertambém convertido em glicilciclina como, em geral, e Tigeciclina, especificamente,por qualquer meio conhecido na matéria, tal como por Exemplo descrito no Exemplo8 de Patente U.S. No. 5,675,030, cuja referência é incorporada neste documentointeiramente por referência. O Tigeciclina preparado de intermediáriosubstancialmente puro pode ser efetivamente isolado da mistura da reação semusar resinas e carregando numerosas extrações de diferentes valores de pH comodescrito na matéria do processo. Adicionalmente, esta invenção é apropriada parafornecer o material alvo no rendimento máximo, simplifica o trabalho e reduz o custode produção.
O 9-haloacetamidominociclina, preferencialmente 9-cloroacetamidominociclina naforma de ácido livre ou amina adicionada sal preparado de acordo com qualquerprocedimènto desta invenção pode ser também reagido para obter Tigeciclina, porqualquer método conhecido na matéria, preferencialmente como descrito para oExemplo no Exemplo 8 da Patente US No. 5,675,030. o Tigeciclina obtido épreferencialmente Tigeciclina substancialmente pura. Esta Tigeciclina pode ter umaquantidade de solvente residual e/ou impurezas relatadas.
Instrumentação
Método HPLC para determinação de cromatografia de pureza de CMI:
HPLC Coluna: YMC Básico, 3μ, 150 χ 3.0 mmColuna temp: 25°C<table>table see original document page 10</column></row><table>
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação de solução de 9-cloroacetamidominociclina em DCMusando cloreto de cloroacetil
9-aminominociclina foi dissolvido em DMF e a mistura resfriada a 0-5°C. E 2,5 eq.de cloreto de cloroacetil foram acrescentados na mistura, que foi então agitada poruma hora enquanto permitida para alcançar a temperatura ambiente. A mistura dareação foi então colocada em água gelada e a solução resultante foi ajustada parapH de aproximadamente 5,3 e extraída várias vezes com diclorometano. Ocombinado orgânico extraído foi lavado com água, secado sob sulfato de sódio efiltrado para fornecer uma solução de 9-cloroacetamidominociclina puro .(Purificação: > 99% por área; Rendimento = 90-95%).
Exemplo 2 - Preparação de solução de 9-cloroacetamidominociclina em DCMusando cloroacético anidro
DMF frio foi misturado com quantidade requerida de H2SO4 98% e depois de cercade 10 min. 9-aminominociclina foi acrescentado na mistura. Então 2 eq. decloroacétiòo anidro foi então acrescentada na suspensão resultante que foi tambémagitada para uma hora. Depois de completada a reação, a mistura foi colocadadentro de água gelada e a solução resultante foi ajustada para pH deaproximadamente 5,3 e extraída várias vezes com diclorometano. O combinadoorgânico extraído foi lavado com água, secado sob sulfato de sódio e filtrado parafornecer uma solução de 9-cloroacetamidominociclina puro. (Purificação 99% porárea; Rendimento 80-95%).
Exemplo 3 - Isolação de t-butilamônia sal de 9-cloroacetamidominociclina
2 eq. de t-butilamina (baseando início com 9-aminominociclina) foi acrescentado nasolução orgânica do Exemplo 1 ou 2. Iniciou a precipitação em poucos minutos e asuspensão foi agitada por uma hora. O sólido foi coletado por filtração a vácuo esecado sob vácuo a 40°C durante a noite. O produto de t-butilamina 9-cloroacetamidominociclina então obtido foi caracterizado por cromatografia depurificação maior que 99% e o padrão de PXRD da Figura 1.
Amostras do produto de 9-cloroacetamidominociclina t-butil amina foram analisadaspor difração de raio X em pó e encontradas como conteúdo uma Forma amorfa comdois picos a 8,0; 8,7 ± 0.,2 dois graus tetas.
Exemplo 4 - Isolação de 9-cloroacetamidominominociclina como ácido livre
A solução orgânica dos Exemplos 1 ou 2 foi concentrada para um pequeno volumee tratada com pelo menos três quantidades de n-heptano para iniciar a precipitação.Depois de agitada por uma hora a suspensão foi filtrada e o sólido secado durante anoite a 40°C sob vácuo para produzir o desejado produto tendo uma alta purificaçãode cromatografia e o padrão de PXRD da Figura 2:
Uma amostra de de 9-cloroacetamidominociclina ácido livre foi analisada pordifração de raio X em pó X e encontrado como conteúdo Forma Amorfa.
Exemplo 5 - Purificação de um 9-cloroacetamidominociclina impuro.
Uma porção de 9-cloroacetamidominociclina impuro foi misturado com água e o pHda mistura foi ajustada para aproximadamente 5,3. A solução resultante foi extraídavárias vezes com diclorometano e o combinado orgânico extraído foi lavado comágua, secado sob sulfato de sódio e filtrado para produzir uma solução de 9-cloroacetamidominociclina mais puro. Eventualmente, esta solução pode ser tratadacomo çlesçrito nos Exemplos 3 ou 4 com a finalidade de isolar o compostopurificado na forma desejada.
Exemplo 6 - Preparação de Tigeciclina
Ό produto dos Exemplo 2 ou 3 foi misturado com um excesso de t-butilamina, queserve também como um solvente, e 10% w/w de iodeto de sódio e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a reação sercompletada a amina excessiva foi evaporada por secagem e o resíduo foi cobertocom 100ml de água. A mistura resultante foi ajustada para um pH 5 e extraída comdiclorometano várias vezes para remover a maioria das impurezas. A fase aquosafoi então ajustada para pH de aproximadamente 7,2 e extraída com diclorometanovárias outras vezes. O combinado orgânico extraído das séries seguintes foramsecados sob sulfato e sódio, filtrado e evaporado para secagem. O pó residuallaranja foi secado durante a noite a 40°C sob vácuo para produzir Tigeciclina puracom cerca de 50% de rendimento.
Exemplo 7 - Isolação de 9-clorocacetamidominominociclina um ácidoadicionado a sal e conversão para Tigeciclina
5 eq. de HCI em éter (baseando início com 9-aminominociclina) foi acrescentada nasojução orgânica do Exemplo 1 ou 2. A precipitação iniciou imediatamente e asuspensão foi agitada por uma hora. O sólido foi coletado por filtração a vácuo esecado sob vácuo a 40°C durante a noite. Hidrocloreto de 9-cloroacetamidominociclina então obtido foi caracterizado por alta purificação decromatografia, mas rendimento molar menor que nos Exemplos 3 e 4.
O produto passou pelos mesmos procedimentos como descrito no Exemplo 6,mas resultou em Tigeciclina de qualidade levemente menor comparada com a doproduto do Exemplo 6. Adicionalmente o rendimento neste caso foi menor queaproximadamente 35%.
Claims (50)
1. Um sólido (4S,4aS,5aR,12aS)-9-haloacetamido-4,7-bis(dimetilamino)--1,4,43,5,58,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftacenecarboxamida (9-haloacetamidominocicline) na forma de um ácidolivre ou amina adicionada a sal.
2. O sólido 9-haloacetamidominocicline da reivindicação 1, caracterizadapor o 9-haloacetamidominocicline ser 9-cloracetamidominocicline ou 9-bromoacetamidominocicline.
3. Uma 9-haloacetamidominocicline na forma de um ácido livre ou aminaadicionada a sal tendo a pureza de pelo menos 90% por área como medido por
4. A 9-haloacetamidominocicline da reivindicação 3, caracterizada por apureza ser pelo menos 95% por área como medido por HPLC,
5. A 9-haloacetamidominocicline da reivindicação 4, caracterizada por apureza ser pelo menos 98% por área como medido por HPLC.
6. A 9-haloacetamidominocicline de qualquer uma das reivindicações 3 a 5,caracterizada por não ter mais que cerca de 10% do correspondente C-4epímero.
7. A 9-haloacetamidominocicline de qualquer uma das reivindicações 3 a 6,caracterizada por a 9-haloacetamidominocicline ser 9-cloracetamidominociclineou 9-bromoacetamidominocicline.
8. Um processo para preparar um 9-haloacetamidominocicline na forma deum ácido livre ou amina adicionada a sal incluindo:c) extraindo 9-haloacetamidominocicline usando um solvente orgânicoimiscível em água; eHPLC.a) prover uma solução contendo 9-haloacetamidominocicline e água;b) ajustar o pH entre cerca de 4 a 7; ed) opcionalmente recuperando sólido 9-haloacetamidominocicline emforma de ácido livre.
9. O processo da reivindicação 8, caracterizada por a 9-haloacetomidominocicline ser 9-cloracetamidominocicline ou 9-bromoacetamidominocicline.
10. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 e 9, caracterizada pora solução no passo a) também incluir um solvente orgânico miscível em água.
11. O processo da reivindicação 10, caracterizada por o solvente orgânicomiscível em água ser DMA, DMI1 DMF, NMP, DMPU ou misturas destes.
12. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizadapor o pH ser cerca de 5 a 6.
13. O processo da reivindicação 12, caracterizada por o pH ser cerca de 5,0a 5,6.
14. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizadapor ajustar o pH incluindo adicionar uma base inorgânica ou orgânica ou umasolução básica aquosa na mistura do passo a).
15. O processo da reivindicação 14, caracterizada por o pH ser ajustadousando hidróxido de amônia.
16. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizadapor o solvente orgânico imiscível em água ser selecionado de grupo compostode: uma linear ou ramo de cadeia éter C2-8, uma linear ou ramo de cadeiacetona C3^, uma linear ou ramo de cadeia éter C5-12, um hidrocarbonohalogenado e misturas destes.
17. O processo da reivindicação 16, caracterizada por o solvente orgânicoimiscível em água ser selecionado de grupo composto de: iso-butil acetato,metil iso-butil cetona, metil t-butil éter, diclorometano e misturas destes.
18. O processo da reivindicação 17, caracterizada por o solvente orgânicoimiscível em água ser diclorometano.
19. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 18, caracterizada por osólido 9-haloacetamidominocicline, é recuperado no passo d), e a recuperaçãoinclui exposição com um agente de secagem.
20. O processo da reivindicação 19, caracterizada por o agente de secagemser sulfato de sódio ou sulfato de magnésio.
21. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 20, caracterizadapor o sólido 9-haloacetamidominocicline ser recuperado no passo d), e arecuperação compreende precipitação do ácido livre.
22. O processo da reivindicação 21, caracterizada por precipitaçãocompreender misturar um não solvente.
23. O processo da reivindicação 22, também compreendendo reduziro volume da solução contendo 9-haloacetamidominocicline.
24. O processo como em qualquer uma das reivindicações 22 e 23,caracterizada por o não solvente ser um hidrocarbono Cs-Cs saturado.
25. O processo da reivindicação 24, caracterizada por o hidrocarbonoC5-C8 saturado ser um n-hexana ou ciclohexana.
26. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 25, tambémcompreendendo converter para um ácido ou amina adicionada a sal ou produtode adição.
27. O processo como na reivindicação 26, caracterizada por conversão parauma amina adicionada a sal ou produto de adição incluindo: misturar cerca de-1 a 20 molares equivalentes de uma amina; e recuperando 9-haloacetamidomidominocicline tendo uma pureza de pelo menos cerca de 90%por área como medido por HPLC forma de sal ou produto de adição.
28. O processo como na reivindicação 27, caracterizada por a quantidadede molar ser cerca de 1 a 10.
29. O processo como na reivindicação 28, caracterizada por a quantidadede molar ser cerca de 2 a 5.
30. O processo como em qualquer uma das reivindicações 27 a 29,caracterizada por a amina ser selecionada de lista constituída de: t-butilamina,trietilamina, isopropilamina.
31. O processo da reivindicação 26, também compreendendo converter 9-haloacetamidominocicline na forma de um ácido ou sal de amina ou produto deadição tendo uma pureza de pelo menos cerca de 90% por área como medidopor HPLC para Tigecicline.
32. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 31, caracterizadapor extrair com um solvente orgânico imiscível em água no passo c) é repetircerca de 3 a 5 vezes.
33. O processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 32, tambémcompreendendo converter a 9-haloacetamidominocicline tendo uma pureza depelo menos cerca de 90% por área como medido por HPLC para Tigecicline.
34. O processo da reivindicação 33, caracterizada por umasubstancialmente pura 9-haloacetamidominocicline ser convertida paraTigecicline sem isolar uma substancialmente pura 9-haloacetamidominociclinena forma sólida, incluindo reagir o 9-haloacetamidominocicline com t-butilamina.
35. O processo da reivindicação 8, caracterizada por o sólido 9-haloacetamidominocicline ser recuperado no passo d), recuperação do 9-haloacetamidominocicline em uma forma de ácido livre incluindo:a) prover uma solução orgânica de 9-haloacetamidominocicline;b) reduzir o volume da solução;c) misturar pelo menos um volume 3 partes da solução em b) de um nãosolvente para obter um precipitado; ed) opcionalmente recuperando o precipitado 9-haloacetamidominocicline.
36. O processo em 35, caracterizado por o não solvente ser umhidrocarbono C5-C8 saturado
37. O processo da reivindicação 36, caracterizada por o hidrocarbono Cs-Cesaturado ser n-hexana ou ciclohexana.
38. O processo de qualquer uma das reivindicações 35 a 37, caracterizadapor a 9-haloacetamidominocicline ser 9-chloroacetamidominocicline ou 9-bromoacetamidominocicline.
39. O processo de qualquer uma das reivindicações 35 a 38, caracterizadapor a 9-haloacetamidominocicline ter uma pureza de pelo menos cerca de 90%por área como medido por HPLC.
40. O processo de qualquer uma das reivindicações 35 a 39,tambémcompreendendo converter o 9-haloacetamidominocicline tendo uma pureza depelo menos cerca de 90% por área como medido por HPLC no Tigecicline
41. O processo da reivindicação 40, caracterizada por a 9-haloacetamidominocicline ser convertida para Tigecicline sem recuperar a 9-haloacetamidominocicline na forma sólida, compreendendo reagir a 9-haloacetamidominocicline com t-butilamina.
42. Um processo para preparar 9-haloacetamidominocicline em uma formade sal ou produto de adição compreendendo:a) prover uma solução orgânica de 9-haloacetamidominocicline tendouma pureza de pelo menos cerca de 90% por área como medido por HPLC;b) misturar cerca de 1 a 20 equivalentes de uma amina ou ácido; ec) opcionalmente recuperando 9-haloacetamidominocicline em sal outendo uma pureza de pelo menos cerca de 90% por área como medido porHPLC.
43. O processo da reivindicação 42, caracterizada por a 9-haloacetamidominocicline ser 9-cloroacetamidominocicline ou 9-bromoacetamidominocicline.
44. O processo de qualquer uma das reivindicações 42 e 43, caracterizadapor passo b) incluir misturar uma amina selecionada de t-butilamina,trietilamina, e isopropilamina.
45. O processo de qualquer uma das reivindicações 42 a 44, caracterizadapor passo b) incluir misturar um ácido selecionado de ácido hidroclórico, ácidoe ácido trifluoracético.
46. O processo de qualquer uma das reivindicações 42 a 45, tambémcompreendendo converter o 9-haloacetamidominocicline tendo uma pureza depelo menos cerca de 90% por área como medido por HPLC para Tigecicline.
47. O processo da reivindicação 46, caracterizada por a 9-haloacetamidominocicline ser convertida para Tigecicline sem recuperar a 9-haloacetamidominocicline na forma sólida, compreendendo reagir a 9-haloacetamidominocicline com t-butilamina.
48. Um processo de preparar uma glicilcicline de uma 9-haloacetamidominocicline tendo uma pureza de pelo menos cerca de 90% porárea como medido por HPLC.
49. O processo da reivindicação 48, caracterizada por a 9-haloacetamidominocicline ser 9-cloroacetamidominocicline ou 9-bromoacetamidominocicline.
50. O processo de qualquer uma das reivindicações 48 e 49, caracterizadapor a glicilcicline ser Tigecicline.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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