BRPI0620643A2 - compostos de heterocìclicos condensados úteis como inibidores de dpp-iv, formulações farmacêuticas, produtos e usos dos compostos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS HETEROCìCLICOS CONDENSADOS úTEIS COMO INIBIDORES DE DPP-IV, FORMULAçõES FARMACêUTICAS, PRODUTOS E USOS DOS COMPOSTOS. A invenção refere-se a novos compostos de deazaxantina e de-aza-hipoxantina, de fórmula (1) em que X é -CH= e Y é =N-; ou X é -C(O)- e Y é -N(R^ 3^)-; Os compostos podem ser úteis na terapia de doenças e condições em que a dipeptidiípeptidase-IV (DPP-IV) está implicada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS HETEROCÍCLICOS CONDENSADOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE DPP-IV, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, PRODUTOS E USOS DOS COMPOSTOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos e o seu uso em te- rapia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
DipeptidiIpeptidase-IV (DPP-IV) é uma serina protease que cliva dipeptídeos N-terminais de uma cadeia de peptídeo contendo, em geral, um resíduo de prolina na penúltima posição. DPP-IV é amplamente expressa no tecido de mamífero como uma proteína de membrana integral tipo II. A prote- ase é expressa na superfície de células epiteliais diferenciadas do intestino, fígado, túbulos próximos ao rim, próstata, corpo lúteo e em subgrupos de Ieu- cócito, tais como linfócitos e macrófagos. Uma forma solúvel da enzima é en- contrada no soro que tem estrutura e função idênticas à forma ligada à mem- brana da enzima, porém necessita do domínio de transmembrana hidrofóbico.
DPP-IV tem muitos substratos fisiologicamente relevantes, inclu- indo quimiocinas (por exemplo eotaxina e quimiocina derivada de macrófa- go), neuropeptídeos (por exemplo, neuropeptídeo Y e substância P), peptí- deos vasoativos, e incretinas (por exemplo GLP-1 e GIP). GLP-1 (peptídeo-1 glucagon-símile) é um hormônio produzido nas células L do intestino delga- do distai com respeito a nutrientes ingeridos. Receptor de GLP-1 que liga-se em vários tecidos estimula a expressão de gene de insulina, biossíntese e secreção de insulina dependente de glicose, inibe secreção de glucagon, promove a saciedade, reduz a velocidade de esvaziamento gástrico e pro- move o crescimento de células beta pancreáticas.
Embora o papel biológico de DPP-IV nos sistemas de mamífero não tenha sido completamente estabelecido, acredita-se que desempenha um importante papel no metabolismo de neuropeptídeo, ativação de célula T, ligação de células de câncer ao endotélio e a entrada de HIV em células linfoides. Foi descoberto da mesma forma que DPP-IV é responsável por inativação de peptídeo-1 glucagon-símile (GLP-1). Uma vez que GLP-1 é um estimulador principal de secreção de insulina pancreática e tem efeitos bené- ficos diretos sobre a disposição à glicose, inibição de DPP-IV parece repre- sentar um método atrativo para tratar, por exemplo, diabete melito não- dependente de insulina (NIDDM).
DPP-IV da mesma forma tem mostrado desempenhar uma papel na resposta imune. Expressa por linfócitos de T-CD4+, onde é sinônimo com o antígeno CD26, DPP-IV desempenha um importante papel no mecanismo de rejeição ao transplante (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). Permi- tindo-se supressão mais seletiva da resposta imune, a inibição de DPP-IV representa um método extremamente promissor na prevenção de rejeição ao transplante em pacientes de transplante.
Inibidores de DPP-IV são descritos entre outros em WO-A- 02/068420, WO-A-04/018468, WO-A-04/111051, EP-A-1338595, WO-A- 03/104229, WO-A-04/050656, WO-A-04/048379, WO-A-04/096806, WO-A- 05/021550, W0-A-04/108730, WO-A-03/004496, W0-A-03/024965 e WO-A- 04/033455.
A citação de qualquer documento aqui não é entendida como uma admissão que tal documento é pertinente à técnica anterior, ou conside- rado material para a patentabilidade de qualquer reivindicação do presente pedido. Qualquer declaração sobre o conteúdo ou uma data de qualquer documento, é baseada na informação disponível ao candidato na hora de depositar e não constitui uma admissão sobre a precisão de tal uma decla- ração.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um primeiro aspecto da invenção é um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula> em que
X é -CH= e Y é =N-; ou X é -C(O)- e Y é -N(R3)-;
R11 R2 e R são independentemente cada qual hidrogênio, -W- hidrocarbila ou -W-heterociclila qualquer um dos quais é opcionalmente substituído, particularmente na parte hidrocarbila ou heterociclila, com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada W é independentemente uma ligação ou um Iigador que tem a partir de 1 a 8 átomos em cadeia e selecionado a partir de, por exemplo, -CH2-,-O-,-C(O)-,-S(0)m-,-NRa-, carbociclileno (por exemplo, ciclopropileno), heterociclileno; C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquila; e combina- ções quimicamente apropriadas destes; e em que o ou cada Ra é indepen- dentemente hidrogênio, hidróxi ou hidrocarbila opcionalmente interrompido por uma ligação -O- ou -NH-;
R4 é hidrogênio ou um grupo de retirada de elétron, por exemplo, -CF3, -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O)mR8 ou -CH2OR10; R5 é um grupo de fórmula (i):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
Q é uma ligação ou alquileno que compreende 1, 2 ou 3 átomos de carbono em cadeia opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e Rw, Rx, Ry e Rz são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
ou dois dentre Rw, Rx, Ry e Rz empregados juntos formam uma ponte de alquileno que compreende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em cadeia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e os ou- tros dois são cada qual hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
R8 e R9 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; ou R8 e R9 empre- gados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam he- terociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
R10 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, qualquer uma dos quais é opcionalmente substituída com com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R11 e R12;
R11 é arila ou heteroarila qualquer uma das quais é opcionalmen- te substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de:
(i) porções funcionais selecionadas a partir de hidróxi, halogênio, amino e -CN;
ii) alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios;
(iii) alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com uma ou duas das referidas porções funcionais (i);
(iv) alcóxi que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios; e
(v) alcóxi que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com uma ou duas das referidas porções funcionais (i); ou dois R12 ligados ao mesmo átomo de carbono formam oxo (isto é, junto com o átomo de carbono ligado formam carbonila); e
m é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
Incluídos na invenção estão compostos nos quais, particular- mente quando R5 for diferente de homopiperazinila opcionalmente substituí- da com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, pelo menos duas das seguintes condições apli- cam-se:
(i) R1 seja selecionado a partir de C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 al- quinila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R121 carbociclila e he- terociclila; ou R1 é carbociclila ou heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
(ii) R2 é -W-hidrocarbila ou -W-heterociclila qualquer um dos quais é op- cionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que W é um liga- dor; e
(iii) R4 é ciano;
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos destes.
Um segundo aspecto da invenção é um composto da invenção para uso terapêutico.
Outro aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica que compreende um composto da invenção e, opcionalmente, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é um produto que compreende um composto da invenção e um agente terapêutico; como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia.
Outro aspecto da invenção, é o uso de um composto da inven- ção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de diabete melito não- dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calci- tonina-osteoporose, parada cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado ou tolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas, doenças car- diovasculares ou renais e distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para produzir um efeito sedativo ou anxiolítico, atenuar as mudanças catabólicas pós-cirúrgicas ou respostas hormonais ao estresse, reduzir a mortalidade e morbidez depois de infarto miocárdico, modulador a hiperlipídioemia ou condições associadas, ou redu- zir os níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).
Outro aspecto da invenção, é um método de tratar ou prevenir uma doença ou condição em um paciente que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Os compostos da invenção podem existir em formas diferentes, tais como ácidos livres, bases livres, ésteres e outros profármacos, sais e tautômeros, por exemplo, e a descrição inclui todas as formas variantes dos compostos.
Será entendido que a invenção especificamente inclui variantes de compostos individuais ou exemplares ou classes de composto nas quais uma ou mais porções foram substituídas por alternativas descritas neste pe- dido.
A extensão de proteção inclui produtos falsificados ou fraudulen- tos que contêm ou pretendem conter um composto da invenção independen- te se eles contêm um tal composto na realidade e independente se qualquer tal composto está contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. In- cluídos portanto no escopo de proteção estão pacotes que incluem uma descrição ou instruções que indicam que o pacote contém uma espécie ou formulação farmacêutica da invenção e um produto que é ou compreende ou pretende ser ou compreender, uma tal formulação ou espécies.
Ao longo da descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural a menos que o contexto requeira de outra maneira. Em particular, onde o artigo indefinido é empregado, a especificação deve ser entendida como considerando a pluralidade bem como singularidade, a menos que o contexto requeira de outra maneira.
Aspectos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos junto com um aspecto particular, modalidade ou exemplo da invenção, devem ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo aqui descrito, a menos que incompatível com estes.
Ao longo da descrição e reivindicações desta especificação, as palavras "compreende" e "contém" e variações das palavras, por exemplo, "compreendendo" e "compreender", significa "incluir mas não limitado a" e não são pretendidos para (e não exclui) excluir outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
Outros aspectos e modalidades da descrição são mencionados na seguinte descrição e reivindicações.
DESCRIÇÃO DE VÁRIAS MODALIDADES
Os seguintes termos e abreviações são empregadoss nesta es- pecificação:
Hidrocarbila O termo "hidrocarbila" quando aqui utilizado inclui referência a uma porção que consiste exclusivamente em hidrogênio e átomos de carbo- no; uma tal porção pode compreender uma porção alifática e uma aromática. Ciclo-hidrocarbila portanto inclui grupos hidrocarbila cíclicos saturados ou insaturados. A porção pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono. Exemplo de grupos hidrocarbila inclu- em C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila); C1-6 alquila substi- tuída por arila (por exemplo, fenila) ou por cicloalquila; cicloalquila (por e- xemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila); arila (por exem- plo, fenila, naftila ou fluorenila) e similares. Carbociclila
O termo "carbociclila" quando aqui utilizado, inclui referência a uma porção de anel saturada (por exemplo, cicloalquila) ou insaturada (por exemplo, arila) que tem 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 áto- mos de anel de carbono. Em particular, carbociclila inclui um anel de 3 a 10 membros ou sistema de anel e, em particular, um anel de 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou insaturado. Por exemplo, uma porção carbocíclica é, por exemplo, selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila, biciclo[2,2,2]octila, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrila e similares. Heterociclila
O termo "heterociclila" quando aqui utilizado, inclui referência para uma porção de anel heterocíclica saturada (por exemplo, heterocicloal- quila) ou insaturada (por exemplo, heteroarila) que tem de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de anel, pelo menos um dos quais é sele- cionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Este termo inclui referência a grupos tais como, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, oxiranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, tetra-hidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, ben- zimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, piraniol, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidila (por exemplo, piperidin-1-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila), pirídazi- nila, morfolinila, tiomorfolinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H- quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, deca-hidroquinolila, octa-hidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazoli- nila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridini- Ia1 acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, isocromanila, cromanila e similares. Alauila
Os termos "alquila" e "C1-6 alquila" quando aqui utilizados, inclu- em referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Estes termos incluem referência a grupos tais como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila), butila (n- butila, sec-butila ou ferc-butila), pentila, hexila e similares. Em uma classe de modalidades alquila tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Alguenila
Qs termos "alquenila" e "C2-6 alquenila" quando aqui utilizados, incluem referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e que tem, além disso, pelo me- nos uma ligação dupla, de estereoquímica E ou Z onde aplicável. Estes ter- mos incluem referência a grupos tais como etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2- hexenila e 3-hexenila e similares.
Alguinila
Os termos "alquinila" e "C2-6 alquinila" quando aqui utilizados, incluem referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e tendo, além disso, pelo menos uma ligação tripla. Estes termos incluem referência a grupos tais como etini- la, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila e 3-hexinila e similares. Alcóxi
Os termos "alcóxi" e "C1-6 alcóxi" quando aqui utilizados, incluem referência a -O-alquila, em que alquila é cadeia linear ou ramificada e com- preende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Em uma classe de modalida- des, alcóxi tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Estes termos incluem refe- rênicia a grupos tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc- butóxi, pentóxi, hexóxi e similares.
Cicloalauila
O termo "cicloalquila" quando aqui utilizado, inclui referência a uma porção alicíclica que tem 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O grupo pode ser um sistema de anel policíclico. Mais freqüentemente, grupos cicloalquila são monocíclicos. Este termo inclui referência a grupos tais como ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.
Arila
O termo "arila" quando aqui utilizado, inclui referência a um sis- tema de anel aromático que compreende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono de anel. O grupo é freqüentemente fenila, mas pode ser um sistema de anel policíclico, tendo dois ou mais anéis, pelo menos um dos quais é aromáticor Este termo inclui referência a grupos tais como-fenila, naftila, fluorenila e similares.
Heterocicloalguila
O termo "heterocicloalquila" quando aqui utilizado, inclui referên- cia a uma porção heterocíclica saturada que tem 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono de anel e 1, 2, 3, que 4 ou 5 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. O grupo pode ser um siste- ma de anel policíclico, porém mais freqüentemente pode ser monocíclico.
Este termo inclui referência a grupos tais como azetidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, oxiranila, pirazolidinila, imidazolila, indolizidinila, piperazinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolizidinila e similares.
Heteroarila
O termo "heteroarila" quando aqui utilizado, inclui referência a um sistema de anel aromático que tem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de anel, pelo menos um dos quais é selecionado a partir de nitro- gênio, oxigênio e enxofre. O grupo pode ser um sistema de anel policíclico, tendo dois ou mais anéis, pelo menos um dos quais é aromático, porém é mais freqüentemente monocíclico. Este termo inclui referência a grupos tais como pirimidinila, furanila, benzo[b]tiofenila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila, benzo[b]furanila, pirazinila, purinila, indolila, benzimida- zolila, quinolinila, fenotiazinila, triazinila, ftalazinila, 2H-cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoindolila, indazolila, purinila, isoquinolinila, quinazolini- la, pteridinila e similares.
Halogênio
O termo "halogênio" quando aqui utilizado, refere-se a F, Cl, Br ou I. Em uma classe particular de modalidades, halogênio é F ou Cl, dos quais F é mais comum.
Será apreciado que porções orgânicas lineares aqui menciona- das podem compreender, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, ao mesmo tempo que porções cíclicas podem compreender anéis simles que têm 4, 5, 6, 7 ou 8 (por exemplo, 5, 6 ou 7) átomos de anel ou podem compreender anéis fundidos, dos quais cada anel tem 4, 5, 6, 7 ou 8 (por exemplo, 5, 6 ou 7) átomos de anel.
Substituído
O termo "substituído" quando aqui utilizado, em referência a uma porção ou grupo, significa que um ou mais átomos de hidrogênio na respec- tiva porção, especialmente até 5, mais especialmente 1, 2 ou 3 dos átomos de hidrogênio (é)são substituído(s) independentemente um do outro pelo número correspondente dos substituintes descritos. Onde o substituinte é halo, particularmente flúor, qualquer número de hidrogênios, pode ser substi- tuído em princípio.
Claro, será entendido que substituintes só estão em posições onde eles são quimicamente possíveis, a pessoa versada na técnica que pode decidir (experimental ou teoricamente) sem esforço inapropriado, se uma substituição particular é possível. Por exemplo, grupos amino ou hidróxi com hidrogênio livre podem ser instáveis, se ligados a átomos de carbono com ligações insaturadas (por exemplo, olefínicas). Adicionalmente, claro, será entendido que os substituintes aqui descritos, podem eles mesmos ser substituídos por qualquer substituinte, sujeito à restrição acima mencionada a substituições apropriadas como reconhecido pela pessoa versada.
O termo "farmaceuticamente aceitável" quando aqui utilizado, refere-se a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão, dentro dó escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos ou animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de benefício/risco razoável.
O termo "grupo de retirada de elétron" quando aqui utilizado, refere-se a qualquer átomo ou grupo que têm uma eletronegatividade maior do que aquela de um átomo de hidrogênio (isto é, como definido na escala de Pauling). Exemplos de grupos de retirada de elétron incluem halo (por exemplo, bromo, flúor, cloro e iodo); nitro, carbóxi (incluindo, carbóxi esterifi- cado), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, formila, carboxiamido, sulfonila, arila, amônio quaternário, haloalquila (por exemplo, trifluorometila), ciano e simila- res. Exemplares são grupos funcionais, por exemplo, ciano, nitro, carbóxi, formila, sulfonila e amônio quaternário; da mesma forma exemplares são C1- C2 haloalquila, notavelmente trifluorometila.
Compostos
Para a evitação de dúvida, compostos de fórmula (I) em que X é -CH= e Y é =N- tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Compostos nos quais X é -C(O)- e Y é -N(R3)- têm a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 13</formula>
(III)
Modalidades de compostos da invenção são descritas abaixo. Será apreciado que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas, para for- necer outras modalidades.
R1
Em uma modalidade da invenção, R1 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R1 é -W-hidrocarbila, em que W é como previamente definido e mais particularmente é selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-,(CH2)n-C(O)-(CH2)k-,-(CH2)n-C(O)O-,- (CH2)n-OC(O)-,-(CH2)n-C(O)NRa-,-(CH2)n-NRa-,(CH2)n-NRaC(O)-,-(CH2)n- NRaC(O)O- e -(CH2)n-S(O)m-, em que k e η são cada qual independentemen- te O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e hidrocarbila é, por exemplo, arila, em particular feni- la, opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R1 é -W-heterociclila, em que W é selecionado a partir de uma ligação,-(CH2)n-,-(CH2)n-O-,-(CH2)n-C(O)-,- (CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-O-(CH2)k-,-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-,-(CH2)n-OC(O)-,- (CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-,-(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O- e (CH2)n-S(O)m-, em que k e η são cada qual independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e heterociclila é, por exemplo, heteroarila, em particular piridinila ou tienila e é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Tipicamente, W é -(CH2)n-, particularmente -CH2- ou é -(CH2)n-O-, particularmente -CH2-O-ou -CH2CH2O-.
Em uma outra modalidade, R1 é C1-6 alquila, por exemplo, Ci, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou íerc-butila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituí- da com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Alcóxi pode ser não- substituído ou substituído, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, selecionados a partir de F e Cl. Alcoxialquila substituída e não- substituída que tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono podem ser mencionadas como grupos R1. Grupos R1 exemplares incluem alquila linear e alcoxialquila linear, por exemplo, em qualquer caso que tenha um comprimento de cadeia de até 6 átomos, por exemplo, alcoxialquila de cadeia linear tendo 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Em uma modalidade particular, R1 é metila, etila, propi- la, butila ou 2-metoxietila.
Em uma outra modalidade, R1 é C2-6 alquenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Por exemplo, R1 pode ser C2, C3, C4, C5 ou C6 alquenila (por exemplo, etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 3-metil-but-2-enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila ou 3-hexenila), qualquer uma das quais é opcionalmente substitu- ída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, Ci.6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade parti- cular, R1 é 3-metil-buten-2-ila.
Em uma outra modalidade, R1 é C2-6 alquinila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquinila (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 3-butinila7 l-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila ou 3-hexinila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade parti- cular, R1 é but-2-inila.
Em uma outra modalidade, R1 é -(CH2)n-R6, em que η é O, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 e R6 é carbociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila) ou hetero- ciclila (por exemplo, heterocicloalquila ou heteroarila) qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada qual R12 é selecionado a partir de, por exemplo, hidróxi; halogênio (por e- xemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila) opcionalmente substituí- da com 1, 2 ou 3 hidróxi ou 1, 2, 3 ou 3 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro).
Em uma outra modalidade, R1 é -(CH2)n-arila, em que η é 0, 1 ou 2 e arila é fenila, naftila ou fluorenila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Quando arila for fenila, é substitu- ída preferivelmente em qualquer uma das posições 2, 3, 4 e 5 com um subs- tituinte selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidró- xi, ciano, métóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila.
Em uma outra modalidade, R1 é benzila opcionalmente substitu- ida com 1, 2 ou 3 R12, em que o ou cada qual R12 é selecionado a partir de hidróxi, halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, ferc-butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 á- tomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro). Substituintes exemplares são halogênio. A parte de fenila do grupo benzila é substituída preferivel- mente em qualquer uma das posições 2, 3, 4 e 5 com um substituinte sele- cionado a partir de, por exemplo, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila. Em uma modalida- de particular, R1 é 2-clorobenzila. Em outra modalidade, R1 é 2-cloro-5- fluorometilbenzila. Em outra modalidade, R1 é 3-metil-buten-2-ila, but-2-inila, 2-fluorobenzila ou benzila não-substituída. De referência particular, são os compostos em que R1 é benzila não-substituída.
Em uma outra modalidade, R1 é -(CH2)n-Cicloalquila, em que η é 0, 1 ou 2, e cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Quando cicloalquila for ciclopropila, é substituída preferivelmente em qual- quer uma das posições 2 e 3 com um substituinte selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila. Em uma modalidade particular, R1 é ciclopropilmetila, 2-metilciclopropilmetila, ciclopropiletila ou ciclobutilmetila. Em uma outra modalidade, R1 é -(CH2)n-heterocicloalquila, em que η é 0, 1 ou 2 e heterocicloalquila é azetidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, oxiranila, pirazolidinila, imidazolila, indolizidinila, piperazinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolizidinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. De refe- rência, são os compostos em que a porção de heterocicloalquila é não- substituida. Em uma modalidade particular, R1 é tetra-hidrofuranilmetila, por exemplo, tetra-hidrofuran-2-ilmetila.
Em uma outra modalidade, R1 é -(CH2)n-heteroarila, em que η é 0, 1 ou 2 e heteroarila é pirimidinila, furanila, benzo[b]tiofenila, tiofenila, pirro- lila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila, benzo[b]furanila, pirazinila, purinila, indolila, benzimidazolila, quinolinila, fenotiazinila, triazinila, ftalazinila, 2H- cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoindoiila, indazolila, purinila, iso- quinolinila, quinazolinila ou pteridinila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada qual R12 é sele- cionado a partir de ciano, trifluorometila, hidróxi, halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou mais hidróxi ou halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc- butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro). De referência, são os compostos em que a porção de heteroarila é não-substituída. Em uma modalidade particular, R1 é tiazolilmetila, furanilmetila ou oxazolilmetila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 é um grupo selecio- nado a partir de: <formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula>
Freqüentemente, R1 é 3-metil-buten-2-ila, but-2-inila,2-fluoro- benzila ou benzila não-substituída.
R2
Em uma modalidade da invenção, R2 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R2 é -W-hidrocarbila, em que W é como definido previamente e mais particularmente é selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, - (CH2)n-OC(O)-, -TCH2)n-C(Õ)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, - (CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k e - (CH2)n-S(O)m-, em que k e η são cada qual independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e hidrocarbila é, por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila), cicloalquila ou arila, em particular, metila, etila, ciclo-hexila, fenila ou naftila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Da mesma forma de referência, são os compostos em que W é um ligador que compreende uma ligação de carbociclileno ou heterociclileno.
Em uma outra modalidade, R2 é C1-6 alquila, por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituí- da com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Alcóxi pode ser não- substituído ou substituído, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, selecionados a partir de F e Cl. Alcoxialquila substituída e não- substituída que tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, podem ser menciona- dos como grupos R2. Grupos R2 exemplares incluem alquila linear e alcoxi- alquila linear, por exemplo, em qualquer caso que tenha um comprimento de cadeia de até 6 átomos, por exemplo, alcoxialquila de cadeia linear tendo 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Em uma outra modalidade, R2 é C2-6 alquenila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou Cq alquenila (por exemplo, etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 3-metil-but-2-enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila ou 3-hexenila), qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por e- xemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade particular, R2 é 3-metil-buten-2-ila.
Em uma outra modalidade, R2 é C2-6 alquinila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou Οβ alquinila (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila ou 3-hexinila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade parti- cular, R2 é but-2-inila.
Em uma outra modalidade, R2 é -W-heterociclila, em que W é selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n- C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n- NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O-, - (CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k e -(CH2)n-S(O)m-, em que k e η são cada qual independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e Ra é selecionado a partir de hidro- gênio, hidróxi, hidrocarbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R10; e heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R10; e heteroci- clila é, por exemplo, heterocicloalquila ou heteroarila, em particular piperidin- 1-ila, tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[b]tiofenila, piridin-1-ila, piridin-2-ila, piri- din-3-ila, pirazin-2-ila ou quinolin-4-ila qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R . Em uma classe de compostos, R2 é quinolinila ou isoquinolinila, por exemplo, isoquinolin-1-ila. Da mesma for- ma de referência, são os compostos em que W é um Iigador que compreen- de uma ligação de carbociclileno ou heterociclileno.
Tipicamente, W é -(CH2)n-, por exemplo, -CH2-, ou é -(CH2)n- C(O)-(CH2)m-, por exemplo, -CH2-C(O)-.
Em uma outra modalidade, R2 é -CH2C(0)-hidrocarbila, - CH2C(O)O-Ndrocarbila, -CH2C(0)-heterociclila ou -CH2-heterociclila; em que hidrocarbila é em particular, C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila), cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila) ou arila (por exemplo, fenila ou naftila); e heterociclila é em particular heterocicloalquila (por exemplo, piperidin-1-ila) ou heteroarila (por exemplo, tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[b]tiofenila, piridin-1-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila ou quinolin-4-ila); e em que o grupo é opcional- mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R2 é -(CH2)n-R7, -(CH2)n-OR71 - (CH2)n-C(O)R7, -(CH2)n-NRaC(O)R71 -(CH2)n-NRaS(O)mR7, -(CH2)n- S(O)mNRaR7 ou -(CH2)n-S(O)mR7, em que η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e R7 é car- bociclila (por exemplo, arila) ou heterociclila (por exemplo, heteroarila) qual- quer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada qual R12 é selecionado em particular de, por exemplo, ciano, trifluorometila, hidróxi; halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou com 1, 2, 3 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi), opcio- nalmente substituído com 1, 2 ou 3 ou mais átomos de halogênios (por e- xemplo, flúor ou cloro). Da mesma forma, particularmente quando R7 é hete- rociclila, dois R12 ligou ao mesmo átomo de carbono empregados juntos po- dem formar oxo. Grupo R12 particulares são selecionados a partir de metóxi, etóxi, metila, etila e halogênio, em que qualquer um dentre metóxi, etóxi, me- tila e etila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio(s), por e- xemplo, para formar CF3. Em uma modalidade, R7 é fenila, naftila, tiofen-1- ila, tiofen-2-ila, benzo[b]tiofenila, piridin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirazin- 2-ila ou quinolin-4-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. É tipicamente preferível que η seja 1 ou 2.
Em uma outra modalidade, R2 é -(CH2)n-C(0)-arila, em que η é 0, 1 ou 2 (particularmente 1) e arila é fenila ou naftila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R12. Quando arila for fenila, pode ser não-substituída ou substituída, por exemplo, em qualquer uma das posições 2, 3 e 4 com um substituinte selecionado a partir de, por exemplo, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluo- rometila, metila e etila. Em uma modalidade particular, R2 é 2-oxo-2-fenil- etila ou 2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etila.
Em uma outra modalidade, R2 é -(CH2)n-heteroarila, em que η é 0, 1 ou 2 (particularmente 1) e heteroarila é por exemplo, um anel mono ou bicíclico contendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, contendo um ou mais nitrogênio. Grupos heteroarila exemplares são anéis de 6 membros e análogos de heteroarila de naftila, isto é grupos que correspondem a nafti- la em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo, por exemplo, nitrogênio; quinolinila e isoquinolinila podem ser mencionados. Porções de heteroarila particulares são tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[b] tio- fenila, isoquinolin-1-ila, ftalazin-6-ila, piridin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila, quinazolin-2-ila, quinoxalin-6-ila ou quinolin-4-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é selecionado ciano, trifluorometila, hidróxi, halogênio (por exem- pio, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propi- la, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou com 1, 2, 3 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi, ferc-butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro). Em uma modalidade par- ticular, R2 é isoquinolin-1-ilmetila.
Freqüentemente, R2 é 2-oxo-2-fenil-etila, isoquinolin-1 -ilmetila ou 2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etila.
Em uma outra modalidade, R é um grupo selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula>
Em uma modalidade da invenção, R3 é qualquer grupo descrito acima em relação a R1 ou R2.
Em outra modalidade, R3 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R3 é C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, (CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-anla, (CH2)n-heterocicloalquila ou -(CH2)n-heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121 em que o ou cada qual R12 é, por exemplo, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma outra modalidade, R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em uma outra modalidade, R3 é hidrogênio ou metila.
R4
Em uma modalidade da invenção, R4 é hidrogênio ou um grupo de retirada de elétron, por exemplo, -CF3, -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 ou - S(O)mR8; em que R8 e R9 são independentemente cada qual hidrogênio ou C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n- butila, sec-butila ou terc-butila), opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hi- dróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); ou R8 e R9, empregados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heteroci- clila (incluindo heterocicloalquila, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperi- dinila, piperazinila ou morfolinila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro). Em uma classe de compostos, R4 não é hidrogênio, porém é um grupo de retirada de elé- tron, tais como -CN, por exemplo.
Em uma outra modalidade, R4 é hidrogênio ou mais normalmen- te -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, em que R8 e R9 são, em particular, cada qual independentemente hidrogênio ou C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exem- plo, metila).
Em uma outra modalidade, R4 é -CH2OR101 em que R10 é C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec- butila ou ferc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou ha- logênio (por exemplo, cloro ou flúor); ou R10 é -(CH2)n-arila, por exemplo, fenila ou benzila.
Em uma outra modalidade, R4 é ciano.
Em uma outra modalidade, R4 é -C(O)OR8. Em certos compos- tos, R8 é hidrogênio ou C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila).
Em uma outra modalidade, R4 é -C(O)NR8R9. Em certos com- postos, R8 e R9 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila). Em outros compostos, R8 e R9 são em- pregados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar heterociclila (por exemplo, heterocicloalquila) opcionalmente substitu- ida com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Em particular, R8 e R9 podem ser empregados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar morfo- linila, piperidinila ou pirrolidinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R4 é -C(O)R8 ou -S(O)mR8. Em certos compostos, R8 é C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4alquila) ou car- bociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila), qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. De referência, são os com- postos em que m é O ou 2, por exemplo, 0.
Em uma outra modalidade, R4 é -S(O)mNR8R9. Em certos com- postos, R8 e R9 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila). Em outros compostos, R8 e R9 são em- pregados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar heterociclila (por exemplo, heterocicloalquila) opcionalmente substitu- ida com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Em particular, R8 e R9 podem ser empregados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar morfo- Iinila ou pirimidinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Por meio de exemplo, R4 pode ser -S(0)2N(CH3)2.
R5
R5 é um grupo de fórmula (i):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
Q é uma ligação ou alquileno que compreende 1, 2 ou 3 átomos de carbono em cadeia opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e Rw, Rx, Ry e Rz são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
ou dois dentre Rw1 Rx1 Ry e Rz empregados juntos formam uma ponte de alquileno que compreende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em cadeia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e os ou- tros dois são cada qual hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121
Em uma modalidade da invenção, Q é uma ligação, isto é R5 é de fórmula (ii):
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra modalidade da invenção, Q é alquileno que compreen- de 1, 2 ou 3 átomos de carbono em cadeia opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R12. Mais normalmente, Q é metileno opcionalmente substituído com 1 ou 2 R12; ou etileno opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R12. Em uma modalidade particular, Q é metileno.
Em uma outra modalidade, Rw e Rx juntos formam -CH2-, - (CH2)2-, -(CH2)3- ou (CH2)-; e Ry e Rz são cada qual hidrogênio. Freqüente- mente, Rw e Rx juntos formam -(CH2)2 ou -(CH2)3. Em uma classe de com- postos, portanto, Rw e Rx formam um etileno substituído ou não-substituído ou ponte de propileno. Nestas modalidades, Q é normalmente uma ligação; metileno opcionalmente substituído com 1 ou 2 R12; ou etileno opcionalmen- te substituído com 1, 2, 3 ou 4 R12. Em particular, Q pode ser uma ligação.
Em outra modalidade, Rx e Rz juntos formam -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3- ou -(CH2)4-; e Rw e Rz são cada qual hidrogênio. Freqüentemente, Rx e Rz juntos formam -(CH2)2 ou -(CH2)3-. Em uma classe de compostos, por- tanto, Rw e Rz formam um propileno substituído ou não-substituído ou ponte de butileno. Nestas modalidades, Q é normalmente uma ligação; metileno opcionalmente substituído com 1 ou 2 R12; ou etileno opcionalmente substi- tuído com 1, 2, 3 ou 4 R12. Em particular, Q pode ser uma ligação.
Em uma outra modalidade, Ry e Rz juntos formam -(CH2)3-, - (CH2)4 ou -(CH2)5-; e Rx e Rw são cada qual hidrogênio. Freqüentemente, Ry e Rz juntos formam -(CH2)3. ou -(CH2)4-. Em uma classe de compostos, por- tanto, Ry e Rz formam uma ponte de propileno substituída ou não- substituída. Nestas modalidades, Q é normalmente uma ligação; metileno opcionalmente substituído com 1 ou 2 R12; ou etileno opcionalmente substi- tuído com 1, 2, 3 ou 4 R12. Em particular, Q pode ser uma ligação.
Em uma outra modalidade, Rx e Rw empregados juntos formam uma ponte de alquileno que compreende 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em cadeia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e Ry e Rz são cada qual hidrogênio ou Ci.6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121
Em uma outra modalidade, Rx e Rw empregados juntos formam uma ponte de alquileno que compreende 2 ou 3 átomos de carbono em ca- deia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e Ry e Rz são cada qual hidrogênio ou C-ι-β alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, Rx e Rw empregados juntos formam uma ponte de alquileno que compreende 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em cadeia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e Ry e Rz são cada qual hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, Rx e Rw empregados juntos formam uma ponte de alquileno que compreende 3 átomos de carbono em cadeia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e Ry e Rz são cada qual hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R5 é opcionalmente de homopipera- zinila substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R5 é um grupo selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula>
em que ο símbolo * significa um centro quiral de configuração (S) ou (R).
Em uma outra modalidade, R5 é um grupo de fórmula (iii) ou fórmula (iv):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que o símbolo * significa um centro quiral de configuração (S) ou (R) e k é 0, 1 ou 2, em particular 1.
Modalidades particulares da presente invenção incluem compos- tos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos destes: <formula>formula see original document page 31</formula>
em que o símbolo * designa um centro quiral de configuração (S) ou (R).
R12 Para evitar dúvida, onde um grupo é substituído com mais de um R12, cada R12 é independentemente selecionado a partir da faixa de substitu- intes especificada. O mesmo aplica-se a compostos da invenção que com- preendem mais de um substituinte de R12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de qualquer outro substituinte de R12 presente no com- posto. Como previamente indicado, onde R12 é halo, particularmente flúor, qualquer número de hidrogênio pode em princípio ser substituído. Da mes- ma forma, quando dois R12 são ligados ao mesmo átomo de carbono, eles podem formar juntos oxo.
De referência, são os compostos em que pelo menos duas das seguintes condições aplicam-se:
(i) R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R12, carbociclila e heterociclila;
ou R1 é carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais é opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
(ii) R2 é -W-hidrocarbila ou -W-heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que W é um Ii- gador; e
(iii) R4 é ciano;
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos destes.
De menção particular, são os compostos em que pelo menos duas das referidas condições aplicam-se e em que R5 é diferente de homo- piperazinila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em compostos em que a condição (i) aplica-se, R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R12, carbociclila e heterociclila; ou R1 é carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma modalidade, R1 é C1-6 alquila, por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec- butila ou terc-butila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Alcóxi pode ser não- substituído ou substituído, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, selecionados a partir de F e Cl. Alcoxialquila substituída e não- substituída podem ser mencionadas como grupos R1. Grupos R1 exemplares incluem alquila linear e alcoxialquila linear, por exemplo, em qualquer caso que tenha comprimento de cadeia de até 6 átomos, por exemplo, alcoxialqui- la de cadeia linear em que o número total de oxigênio e átomos de carbono é 3, 4 ou 5. Em uma modalidade particular, R1 é 2-metoxietila.
Em outra modalidade, R1 é C2.6 alquenila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquenila (por exemplo, etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 3-metil-but-2-enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila,
1-hexenila, 2-hexenila ou 3-hexenila), qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121 em que o ou cada R12 é, por e- xemplo, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modali- dade particular, R1 é 3-metil-buten-2-ila.
Em outras modalidades, R1 é C2-6 alquinila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquinila (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila,3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila ou 3-hexinila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade particular, R1 é but-2-inila.
Em outras modalidades, R1 é -(CH2)n-arila, em que η é O, 1, 2 ou 3 e arila é fenila, naftila ou fluorenila. Quando R1 é arila (por exemplo, fenila), pode ser substituída em qualquer uma das posições 2, 3 e 4 com um substi- tuinte selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, dano, metóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila.
Em outras modalidades, R1 é benzila.
Em outras modalidades, R1 é -(CH2)n-cicloalquila, em que η é O, 1 ou 2, e cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Quando R1 é cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), pode ser substituída em qualquer uma das posições 2 e 3 com um substituinte selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, meti- la, trifluorometila e etila. Em uma modalidade particular, R1 é ciclopropilmeti- la, ciclopropiletila ou ciclobutilmetila. De menção particular, são os compos- tos em que R1 é ciclopropilmetila.
Em outras modalidades, R1 é -(CH2)n-heterocicloalquila, em que η é 0, 1 ou 2, e heterocicloalquila é azetidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxiranila, pirazolidinila, imidazolila, indolizidinila, piperazinila, tia- zolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolizidinila. Em uma modalidade parti- cular, R1 é tetra-hidrofuranilmetila, por exemplo, tetra-hidrofuran-2-ilmetila.
Em outras modalidades, R1 é -(CH2)n-heteroarila, em que η é 0, 1 ou 2, e heteroarila é pirimidinila, furanila, benzo[b]tiofenila, tiofenila, pirroli- la, imidazolila, pirrolidinila, piridinila, benzo[b]furanila, pirazinila, purinila, in- dolila, benzimidazolila, quinolinila, fenotiazinila, triazinila, ftalazinila, 2H- cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoindolila, indazolila, purinila, iso- quinolinila, quinazolinila ou pteridinila. De menção particular, são os compos- tos em que a porção de heteroarila é não-substituída. Em uma modalidade particular, R1 é tiazolilmetila, furanilmetila ou oxazolilmetila.
Em uma outra classe de modalidades, R1 é selecionado a partir de grupos tipo (i) benzila e/ou tipo (ii) alquenila/alquinila.
Particularmente quando a condição (i) aplica-se, R1 pode ser, por exemplo, um grupo de fórmula (vi), (vii) ou (viii):
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que Ru e Rv são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R12 ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila.
Com respeito a fórmula (vi), Ru e Rv podem ser, por exemplo, independentemente cada qual selecionado a partir de hidrogênio, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, C1-6alquila opcionalmen- te substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de hi- drogênio, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi e ciano. Em certos compostos, Ru e Rv são independentemente cada qual selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro e metila. Em particular, compostos, Ru e Rv são os mesmos e são cada qual flúor, cloro ou metila. Em outros compostos, um dentre Ru e Rv é metila e o outro é selecionado a partir de flúor, cloro e metila. Grupos R1 exemplares incluem 3-metil-buten-2-ila, 3,3-difluoroprop-2- en-1-ila, 3,3-dicloroprop-2-en-1-ila, 3-fluoroprop-2-en-1-ila e 3-cloroprop-2- en-1-ila.
Em compostos em que condição (ii) aplica-se, R2 é -W- hidrocarbila ou -W-heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que W é um Iigador como definido na fórmula (I).
Em uma modalidade, R2 é -W-hidrocarbila, em que W é um Iiga- dor e mais particularmente é selecionado a partir de -(CH2)n-. -(CH2)n-O- (CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n- C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, - (CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k e -(CH2)n-S(O)m-, em que k e η são cada qual independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e hidrocarbila é, por exemplo, C-i, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila), cicloalquila ou arila, em particular metila, etila, ciclo-hexila, fenila ou naftila, qualquer uma das quais é opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R2 é C2-6 alquila, por exemplo, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou ha- logênio (por exemplo, cloro ou flúor). Alcóxi pode ser não-substituído ou substituído, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, sele- cionados a partir de F e Cl. Alcoxialquila substituída e não-substituída que tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono pode ser mencionada como grupos R2.
Grupos R2 exemplares incluem alquila linear e alcoxialquila linear, por e- xemplo, em qualquer caso que tenha um comprimento de cadeia de até 6 átomos, por exemplo, alcoxialquila de cadeia linear tendo 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Em uma outra modalidade, R2 é C2-e alquenila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquenila (por exemplo, etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 3-metil-but-2-enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila ou 3-hexenila), qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade particular, R2 é 3-metil-buten-2-ila.
Em uma outra modalidade, R2 é C2-e alquinila, por exemplo, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquinila (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila ou 3-hexinila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, C1-6 alcóxi, hidróxi ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Em uma modalidade parti- cular, R2 é but-2-inila.
Em uma outra modalidade, R2 é -W-heterociclila, em que W é um Iigador e mais particularmente é selecionado a partir de -(CH2)n-, -(CH2)n- O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n- C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, - (CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k e -(CH2)n-S(O)m-, em que k e η são cada qual independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e Ra é seleciona- do a partir de hidrogênio, hidróxi, hidrocarbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R10; e heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R10; e heterociclila é, por exemplo, heterocicloalquila ou heteroarila, em particular piperidin-1-ila, tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[b]tiofenila, piridin-1- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila ou quinolin-4-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Tipicamente, W é -(Chh)n-, por exemplo, -CH2-, ou é -(CH2)n- C(O)-(CH2)m-, por exemplo, -CH2-C(O)-.
Em uma outra modalidade, R2 é -CH2C(O)-IiidrocarbiIa, - CH2C(0)0-hidrocarbila, -CH2C(0)-heterociclila ou -CH2-heterociclila; em que hidrocarbila é em particular C-ι, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou íerc-butila), cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila) ou arila (por exemplo, fenila ou naftila); e heterociclila é em particular heterocicloalquila (por exemplo, piperidin-1-ila) ou heteroarila (por exemplo, tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[ò]tiofenila, piridin-1-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila ou quinolin-4-ila); e em que o grupo é opcional- mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em uma outra modalidade, R2 é -(CH2)n-C(0)-arila, em que η é O, 1 ou 2 (particularmente 1) e arila é fenila ou naftila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R12. Quando arila for fenila, pode ser não-substituída ou substituída, por exemplo, em qualquer uma das posições 2, 3 e 4, com um substituinte selecionado a partir de, por exemplo, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluo- rometila, metila e etila. Em uma modalidade particular, R2 é 2-oxo-2-fenil- etila ou 2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etila.
Em uma outra modalidade, R2 é -(CH2)n-heteroarila, em que η é 1 ou 2 (particularmente 1) e heteroarila é por exemplo, um anel mono ou bi- cíclico contendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, contendo um ou mais nitrogênio(s). Grupos heteroarila exemplares são anéis de 6 membros e análogos de heteroarila de naftila, isto é, grupos que correspondem à nafti- la, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo, por exemplo, nitrogênio; quinolinila pode ser mencionada. Porções de heteroarila particulares são tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[b]tiofenila, isoquinolin-1-ila, ftalazin-6-ila, piridin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila, quinoxalin-6- ila de quinazolin-2-ila ou quinolin-4-ila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121 em que o ou cada R12 é em parti- cular selecionado a partir de ciano, trifluorometila, hidróxi, halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C-i, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila) opcionalmente substituí- da com 1, 2 ou 3 hidróxi ou com 1, 2, 3 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e Ci1 C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais átomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro). Em uma modalidade particular, R2 é isoquinolin-1-ilmetila.
Freqüentemente, R2 é 2-oxo-2-fenil-etila, isoquinolin-1-ilmetila ou 2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etila.
Particularmente quando a condição (ii) aplica-se, R2 pode ser, por exemplo, um grupo de fórmula (ix):
em que
R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
j é O ou 1. '
Em uma modalidade, R13 é carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
Em outra modalidade, R13 é arila ou heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12. Por exemplo, arila e heteroarila podem ter de 6 a 13 membros de anel, por exemplo, a par- tir de 6 a 12 membros de anel. Arila e heteroarila são freqüentemente mono ou bicíclica, por exemplo, um anel de 6 membros ou um anel bicíclico que compreende dois anéis de 6 membros interfundidos. Estruturas que contêm, por exemplo, anéis de 5 membros, bem como ou além de anéis de 6 mem- bros, não são excluídos.
Em outras modalidades, R13 é arila, em particular fenila, naftila (por exemplo, naft-1-ila) ou fluorenila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, por exemplo, com um R12 simples. Em uma subclasse de compostos, arila é fenila que é não-substituída ou substituída em qualquer uma das posições 2, 3 e 4 (por exemplo, substituído somente em duas ou, mais freqüentemente, uma destas posições, a posição 3 em qualquer caso sendo exemplar); substituintes exemplar no caso da re- ferida subclasse de compostos (e de outra maneira) são selecionados a par- tir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, trifluo- rometóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila, dos quais metóxi pode ser men- cionado em particular.
Em outras modalidades, R13 é heteroarila, por exemplo, anéis de 6 membros e quinolinila ou outro análogo de heteroarila de naftila. Em parti- cular, R13 pode ser tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, benzo[b]tiofenila, piridin-1-ila, pi- ridin-2-ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila ou quinolinila, particularmente quinolin-4- ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, por exemplo, com um R12 simples. Substituintes exemplares são sele- cionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila, por exemplo, halo- gênio.
Em uma classe de modalidades, R13 é selecionado a partir de (i) fenila ou fenila-substituída (por exemplo, fenila 3-substituída tal como 3- metoxifenila, por exemplo) e/ou (ii) quinolinila substituída ou não-substituída, por exemplo, 4-quinolinila. Da mesma forma a ser mencionadas, são naftila e seus análogos de heteroarila, isto é, grupos que correspondem a naftila, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo, por e- xemplo, nitrogênio; estes grupos podem ser substituídos ou não-substituídos.
Em certas modalidades, j é 0; em outras modalidades j é 1.
Em uma modalidade, as condições (i) e (ii) aplicam-se. De men- ção particular, são compostos deste tipo nos quais R1 é um grupo de fórmula (vi), (vii) ou (viii); e R2 é um grupo de fórmula (ix).
Em outra modalidade, as condições (i) e (iii) aplicam-se. De menção particular, são compostos deste tipo nos quais R1 é um grupo de fórmula (vi), (vii) ou (viii). Em uma outra modalidade, as condições (ii) e (iii) aplicam-se. De menção particular, são compostos deste tipo nos quais R2 é um grupo de fórmula (ix).
Em uma outra modalidade, as condições (i), (ii) e (iii) aplicam-se.
De menção particular são compostos deste tipo nos quais R1 é um grupo de fórmula (vi), (vii) ou (viii); e R2 é um grupo de fórmula (ix).
Em uma modalidade, o composto é da fórmula (X), (XI) ou (XII):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que
Ru e Rv são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R121 ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila;
R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
W é um ligador; ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
Em uma outra modalidade, o composto é da fórmula (XIII), (XIV) ou (XV):
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
Em uma outra modalidade, o composto é da fórmula (XVI), (XVI- I) ou (XVIII):
<formula>formula see original document page 41</formula>
(XVI) <formula>formula see original document page 42</formula>
em que
R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
W é um ligador;
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
De menção adicional, são compostos sujeitos a pelo menos du- as das referidas condições, nas quais R5 é um grupo de fórmula (iii), (iv) ou (v):
<formula>formula see original document page 42</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos destes.
De menção particular, são os compostos de qualquer uma das fórmulas (X) a (XVIII) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou pro- fármacos nos quais R5 é um grupo de fórmula (iii), (iv) ou (v).
Em uma modalidade, o composto é da fórmula (XIX), (XX) ou (XXI):
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que
Ru e Rv são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R12, ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila;
R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
W é um ligador;
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
Em outra modalidade, o composto é da fórmula (XXII), (XXIII) ou (XXIV):
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que
Ru e Rv são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R12, ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila;
R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
W é um ligador;
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
Em uma outra modalidade, o composto é da fórmula (XXV), (XXVI) ou (XXVII): <formula>formula see original document page 45</formula>
em que
Ru e Rv são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R121 ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila;
R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
W é um ligador;
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
Em uma outra modalidade, o composto é da fórmula (XXVIII), (XXIX) ou (XXX): <formula>formula see original document page 46</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
Em uma outra modalidade, o composto é da fórmula (XXXI), (XXXII)OU (XXXIII):
<formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula>
(XXXII)
<formula>formula see original document page 47</formula>
(XXXIII)
em que R^u e R^v são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R12 ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila;
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
Em uma outra modalidade, o composto é da fórmula (XXXIV), (XXXV) ou (XXXVI):
<formula>formula see original document page 47</formula>
(XXXIV)
<formula>formula see original document page 47</formula>
(XXXV) <formula>formula see original document page 48</formula>
R e R são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R121 ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila;
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pro- fármaco deste.
Da mesma forma de referência, são os compostos sujeito a duas ou mais das referidas condições nas quais X é -CH= e Y é =N-.
Da mesma forma de referência, são os compostos sujeitos a du- as ou mais das referidas condições nas quais X é -C(O)- e Y é -N(R3)-. Nes- te caso, Y é tipicamente hidrogênio ou metila.
Outras modalidades da invenção incluem compostos de fórmula (XXXVII), (XXXVIII) e (XXXIX):
<formula>formula see original document page 48</formula> em que
R13 é arila ou heteroarila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e
j é 0 ou 1.
Exemplos de compostos da invenção incluem os seguintes com- postos. Claro, será apreciado que, onde apropriado, cada composto pode estar na forma do composto livre, um sal de adição de ácido ou básico ou um profármaco. Por exemplo, assim onde uma forma de sal particular é mencionada, será apreciado que o composto em questão pode existir em outra forma, por exemplo, na forma do composto livre ou na forma de outro sal.
A1
5-but-2-inil-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2 - d]pirimidina-7-carbonitrila;
A2
5-but-2-inil-4-oxo-6-piperazin-1-il-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
B1
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil- etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C1
5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C2
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C3
5-(2-Cloro-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C4
5-(2-Cloro-5-flúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila; C5
5-(2-Metóxi-etil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C6
5-benzil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitríla;
Cl
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-metil-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C8
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-butil)-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C9
5-Ciclopropilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1 -il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C10
5-Ciclobutilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C11
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-5-(tetra- hidro-furan-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrN
C12
6-[1,4]Diazepan-1-il-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil- but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C13 (1S,2S)
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-((1S,2S-2-metil-ciclopropil me- til)-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
C13 (1R,2R)
3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-((1R,2R-2-metil-ciclopropilme- til)-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila; C14
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-5-tiazol-4- ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C15 5-(2-Ciclopropil-etil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-l-il^.õ-di-hidro-SH-pirrolofS^-dJpirimidina-T-carbonitrila;
C16 5-Furan-3-ilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C17
6-(2-amino-etilamino)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil- but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C18 5-but-2-in-1-il-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-4-oxo-6-piperazin-1 -il-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C19 dicloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin- 1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C20 cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi) fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitril
C21 cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-metil-4-oxo- 4J5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C22 cloridrato de 5-but-2-in-1 -il-3-metil-4-oxo-6-piperazin-1 -il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C23 6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-5-(3-metilbut-2-en- 1-il)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C24 3-(lsoquinolin-1-ilmetil)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo-6-pipera- zin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C25
6-(1,4-Diazepan-1 -il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1 -il)-3-(isoquinolin- l-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
C26
3-((3-Cianopiridin-2-il)metil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-5-(3,3-dicloro prop-2-en-1-il)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D1
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- (3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D2
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2- oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D3
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- metil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D4
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- (3-metil-butil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D5
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-ciclopropilmetil-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D6
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-ciclobutilmetil-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D7
6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3- metil-but-2-enil)- 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3I2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D8
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-tiazol-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila; D9 6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- (3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimiclina-7- carbonitrila;
D10 (1S,2S) 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- ((1S,2S)-2-metil-ciclopropilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
D10 (1R,2R)
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- ((1R,2R)-2-metil-ciclopropilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
D11
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3,5-bis-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D12
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- (2-metil-tiazol-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3)2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D13
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(2-ciclopropil-etil)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
D14
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-isoxazol-5-ilmetil-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[312-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D15
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D16 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-furan-3-ilmetil-3-[2-(3-metóxi- feníl)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
D17 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D18
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-tiofen-2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D19
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-tiofen-2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D20
6-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-tiofen-3-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonnitrila;
D21
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-tiofen-3-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D22
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3- quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D23
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3- quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D24
6-(3-amino-azetidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3- metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D25
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3- quinolin-6-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D26
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- (3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D27
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-butil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D28
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-butil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D29
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-(4,4,4-triflúor-butil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboni- trila;
D30
6-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-5-(3,4-diflúor-benzíl)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D31
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-(2,4,5-triflúor-benzil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboni- trila;
D32
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(3,4-diflúor-benzil)-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D33
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil- but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D34
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-(4,4,4-triflúor-butil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D35
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(3,4-diflúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D36
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(4-flúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila; D37
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(4-flúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo-[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D38
6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-benzil-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D39
cloridrato de 6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-benzil-4-oxo-3- quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitri
D40
cloridrato de 6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D41
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-((3-fluorofenil)metil)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d3pirimidina-7- carbonitrila;
D42
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4- oxo-5-(piridin-3-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D43
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-metil-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D44
6-((R)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D45
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D46
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1-il)-3-metil- 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila; D47
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((3-cianopiridin-2-il)metil)-5-(3,3- dicloroprop-2-en-1-il)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D48
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D49
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1 -il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D50
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-buta-2,3-dien-1 -il-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D51
6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-buta-2,3-dien-1 -il-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrN
D52
6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((E)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila; ou
6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((Z)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D53
6-((S)-3-amiriopiperidin-1-il)-5-((E)-3-clorobut-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila; e/ou
6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((Z)-3-clorobut-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D54 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((E)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hiro-3H-pirrolo[3,2]pirimidina-7- carbonitrila; e/ou
6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((Z)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D55 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-((E)-3-clorobut-2-en-1 -il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila; e/ou
6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-((Z)-3-clorobut-2-en-1 -il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D56 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-3-(2-(3-(metilóxi) fe- nil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
D57 6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1 -il]-5-(3,3-difluoroprop-2-en-1 -il)-3-[2- (3-metoxifenil)-2-oxoetil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
D58 6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-5-(2-ciclopropilideno-etil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
E1 5-(2-Cloro-fenil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E2 6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4- oxo-5-fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila; Ε3
6-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4- oxo-5-fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimiclina-7-carbonitrila;
E4
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-4-oxo-5-fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitri
E5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-metil-4-oxo-5-fenil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E6
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(4-fluorofenil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
E7
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(4-fluorofenil)-3- metil-4-oxo-4)5-di-hídro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E8
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3,4-difluorofenil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirim carbonitrila;
E9
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3,4-difluorofenil)-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E10
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluorofenil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
E11
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluorofenil)-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E12
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
E13 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-3-metil- 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E14 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(2,4-difluorofenil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
E15 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(2,4-difluorofenil)-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
E16 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(2-cloro-4-fluorofe- nil)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
E17
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)- 2-oxoetil)-4-oxo-5-piridin-2-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
F1 6-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metoxifenil)-2- oxoetil]-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
F2 6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metoxifenil)-2- oxoetil]-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3)2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
F3 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
F4 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-2,4- dioxo-5-(fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-IH-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
F5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2,4-dioxo-5- (fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
F6
Cloridrato de 1 -metil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1 -il- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
G1
metil éster de ácido 5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico;
G2
metil éster de ácido 3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil- but-2-enil)-4-oxo-6-piperazin-1 -il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico;
H1
metil éster de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3- [2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico;
H2
metil éster de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico;
11
5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-piperazin-1-il-3,5-di- hidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
J1
amida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico;
J2 metilamida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico;
J3
dimetilamida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico;
J4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-N,N-dimetil-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida;
K1
6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5- (S-metil-but-2-enil-3,5-di-hidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
L1
Dicloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi) fe- nil)-2-oxoetil)-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
M1
Dicloridrato de 3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-6- piperazin-1-il-4)5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M2
Dicloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4- oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M3
6-((S)-Aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(quinolin-6- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M6
Cloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-3-metil-4-oxo-5-(fenilmetil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M7
Cloridrato de 3-metil-4-oxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1 -il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
M8
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N1
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (quinolin-8-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3>2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N2
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-3-((3-fenilisoxa- zol-5-il)metil)-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N3
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (2-(fenilóxi)etil)-4)5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N4
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-((2-metil-1,3-tiazol-4- il)metil)-4-oxo-5-(fenilmetíl)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N5
Dicloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-morfolin-4-iletil)- 4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N6
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2,3-di-hidro-1 A- benzodioxin-2-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
N7 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-((2-cianofenil)metil)- 4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitril^
N8
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N9
N-(2-(6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-7-ciano-4-oxo-5-(fenilmetil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)etil)benzenossulfonamida;
N10
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil)-4- oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N11
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-4-oxo- 5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N12
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N13
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (piridin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N14
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (piridin-3-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N15
Cloridrato de 2-(6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-ciano-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)-N,N-DMA;
N16
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- ((5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N17 CIoridrato de 2-(6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-ciano-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)-N-fenilacetamida;
N18
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N19
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- ((1-(fenilmetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirim 7-carbonitrila;
N20
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-(etilóxi)etil)-4-oxo- 5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N21
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4HDXo-5-(fenHmetil)-3- ((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]piri carbonitrila;
N22
Cloridrato de -6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(imidazo[1,2-a] piri- din-3-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimidin carbonitrila;
N23
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N24
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-3-(2-feniletil)-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N25
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-3-(3-fenilpropil)- 5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N26 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-7-ciano-N,N-dimetil-4- oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-3-carboxamida;
N27 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (2-(1 H-pirazol-1 -il)etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N28 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-hidroxietil)-4-oxo- 5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N29 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(ciclopropilmetil)-4- oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N30 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- ((2E)-3-fenilprop-2-en-1-il)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N31 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-ciclo-hexiletil)-4- oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
N32 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] piri- midina-7-carbonitrila;
N33 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-((1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimi 7-carbonitrila;
N34 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-(4-metil-1,3-tiazol- 5-il)etil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
N35
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-((1-metil-1H- benzimidazol-2-il)metil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pi- rimidina-7-carbonitrila;
N36
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3- (quinazolin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
01
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-N,N-dimetil-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carboxamida;
02
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)- 2-oxoetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-(fenilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-ona;
03
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-ona;
04
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-N,N-dimetil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)- 3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida;
05
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida;
06
Cloridrato de 5-but-2-in-1 -il-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 - i]metil)-7-(piperjdin-1-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimi;
07
Cloridrato de 5-but-2-in-1 -il-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
08 Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-7-((4,4-difluo- ropiperidin-1-il)carbonil)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-di-hidro-4H-piTO pirimidin-4-ona;
O9
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida;
O10
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3- (isoquinolin-1 -ilmetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-ona;
O11
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-N,N-dimetil-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida;
O12
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-metilbut-2-en-1 - il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
O13
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-(fenilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-ona;
P1
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-5- (fenilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
P2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-3-(2-(3-(metilóxi) fe- nil)-2-oxoetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
P3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; Ρ4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
P5
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-5- (fenilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
P6
5-But-2-in-1 -il-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-3,5- di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;
Q1
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo-3- (quinazolin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitri;
Q2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-4-oxo-3-(quinolin-4- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-((2-cianofenil)metil) 3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q6
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-((2-cianofenil)metil) 3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
Q7
5-But-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-((4-metilquinazolin-2- il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q8 4-((5-But-2-in-1-il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)metil)-quinolina-3-carbonitrila;
Q9
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-3-((3-cianopiridin-2-il)metil)-6-(1,4- diazepan-1-il)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q10
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-oxo-3- (quinoxalin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
Q11
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-((4-metil-3- oxidoquinazolin-2-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
Q12
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-((2- oxidoisoquinolin-1 -il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
Q13
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-((4- metilquinazolin-2-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
Q14
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-((4-metil-3- oxidoquinazolin-2-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
R1
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
R2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1,3-dimetil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)- 2)4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
S1
Cloridrato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1-il- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
S2 Cloridrato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1-il- 2,3>4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
S3 Cloridrato de 3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-5- (fenilmetil)-6-piperazin-1-il-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
S4 Cloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-5- (fenilmetil)-2,3^,54etra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
S5 Cloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)- 2-oxoetil)-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
S6 Cloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1- metil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H^irrolo[3,2-d]pirimidin carbonitrila;
T1 Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1- ilmetiO-l-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-IH-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
T2 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
T3 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-1 -metil- 3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U1 6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-5-(3- metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-irrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U2
6-(1,4-Diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3>2- d]pirimidina-7-carbonitríla;
U3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-5-(3- 10 metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-(2- (3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U5
1-Metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)- 2,4-dioxo-6-piperazin-1-il-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U6
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-((4- metilquinazolin-2-il)metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-IH-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U7
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-((4- metil-3-oxidoquinazolin-2-il)metil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U8
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(cianometil)-1-metil-5-(3-metilbut- 2-en-1 -il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U9 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-etil-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1 - il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
U10
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((2-cianofenil)metil)-1-metil-5-(3- metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U11
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4- dioxo-3-(piridazin-3-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7 carbonitrila;
U12
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4- dioxo-3-(pirimidin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimi^ carbonitrila;
U13
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4- dioxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U14
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4- dioxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
U15
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(etilóxi)etil)-1-metil-5-(3- metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U16
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3- ([1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila;
U17
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -meti!-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-((5- metilisoxazol-3-il)metil)-2,4-clioxo-2,3,4>5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U18 6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((3-cianopiridin-2-il)metil)-1-metil- 5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U19 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4- dioxo-3-(quinoxalin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-N^ carbonitrila;
U20 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4- dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3J2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
U21 6-(1,4-Diazepan-1 -il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-[(2- oxidoisoquinolin-1 -il)metil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d] piri- midina-7-carbonitrila;
U22 4-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)- 2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}quinolina-3- carbonitrila;
U23 6-(1,4-Diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-[(4- metilquinazolin-2-il)metil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U24 6-(1,4-Diazepan-1 -il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-[(4-metil- 3-oxidoquinazolin-2-il)metil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila;
U25 6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-1-metil-5- (3-metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 7-carbonitrila;
U26
2-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)- 2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}nicotinato de metila;
U27
2-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}-N- etilnicotinamida;
U28
2-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}nicotinam
U29
3-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)- 2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}isoquinolin 4-carbonitrila;
U30
4-{[5-But-2-in-1 -il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1 -metil-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}quinolina-3-carbonitrila;
U31
3-{[5-But-2-in-1-il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-1 -metil-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}isoquinolina-4- carbonitrila;
V1
Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida;
V2
Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-N,N,1-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida; V3
5-Benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-7- (morfolin-4-ilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona;
V4
Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida;
V5
Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-N,N,1,3-tetrametil- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida;
W1
6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N,N,1-trimetil-5-(3- metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida;
W2
6-(1,4-Diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-5-(3- metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida;
W3
6-(1,4-Diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-5-(3- metilbut-2-en-1 -il)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 2,4(3H,5H)-diona;
W4
6-(1,4-Diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-5-(3- metilbut-2-en-1 -il)-7-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 2,4(3H,5H)-diona;
W5
5-But-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)- N,N,1-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida;
X1
6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-5-(3-metilbut-2-en- 1-il)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; Y1 5-But-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-N,N,1,3-tetrametil-2,4-dioxo- 2I3,4,5-tetra-hidro-1H^irrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; e
Z1 6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-5-benzil-1,3-dimetil-7-(metiltio)-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona;
as estruturas correspondentes as quais são mencionadas abaixo, respecti- vamente (ordenadas da esquerda para a direita):
<formula>formula see original document page 77</formula> <formula>formula see original document page 78</formula> <formula>formula see original document page 79</formula> <formula>formula see original document page 80</formula> <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> <formula>formula see original document page 83</formula> <formula>formula see original document page 84</formula> <formula>formula see original document page 85</formula> <formula>formula see original document page 86</formula> <formula>formula see original document page 87</formula> <formula>formula see original document page 88</formula> <formula>formula see original document page 89</formula> <formula>formula see original document page 90</formula> <formula>formula see original document page 91</formula> <formula>formula see original document page 92</formula> <formula>formula see original document page 93</formula> <formula>formula see original document page 94</formula> <formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula> <formula>formula see original document page 97</formula> <formula>formula see original document page 98</formula> <formula>formula see original document page 99</formula> <formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula> <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula>
Outros exemplos de compostos da invenção incluem os seguin- tes compostos. Novamente, será apreciado claro que, onde apropriado, cada composto pode estar na forma do composto livre, um sal de adição de base ou ácido, ou um profármaco.
5-But-2-in-1 -il-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 - metil-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona;
5-But-2-in-1 -il-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 - metil-7-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona;
5-But-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-3-[(2-oxidoisoquinolin- 1 -il)metil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
4-{[5-But-2-in-1 -il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-1 -metil-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}isoquinolina-3- carbonitrila;
4-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}isoquinolina- 3-carbonitrila;
5-But-2-in-1-íl-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-3-[(4-metilquinazolin- 2-il)metil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
5-But-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-3-[(4-metil-3- oxidoquinazolin-2-il)metil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d] piri- midina-7-carbonitrila; e
5-But-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2- ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila;
as estruturas correspondentes as quais são mostradas abaixo, respectivamente (ordenadas da esquerda para direita):
<formula>formula see original document page 110</formula>
Os compostos da invenção podem ser na forma de sais farma- ceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral- mente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistu- ra dos dois; geralmente, meios não-aquosos semelhantes a éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais ade- quados são encontradas em Remington's Pahrmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US1 1985, p. 1418, a descrição da qual está aqui incorporada por referência; veja da mesma forma Stahl e ou- tros, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection e Use", Verlag Helvetica Chimica Aeta and Wiley-VCH, 2002.
A descrição desse modo inclui sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos descritos em que o composto origem é modificado pre- parando-se sais de base ou ácido destes, por exemplo, os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários que são formados, por e- xemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou bases. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canfor- sulfonato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfona- to, fumarato, glico-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, he- xanoato, cloridratOT bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pa- moato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Sais de base incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glicamina e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e assim sucessivamente. Da mesma forma, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaterniza- dos com tais agentes como haletos de alquila inferior, tais como cloreto, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila se- melhantes sulfatos de dimetila, dietila, dibutila; e diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e es- tearila, haletos de aralquila semelhantes a brometos de benzila e fenetila e outros.
A invenção inclui profármacos para as espécies farmacêuticas ativas da invenção, por exemplo, em que um ou mais grupos funcionais são protegidos ou derivados, porém, podem ser convertidos in vivo ao grupo fun- cional, como no caso de ésteres de ácidos carboxílicos conversíveis in vivo ao ácido livre ou no caso de aminas protegidas, ao grupo amino livre. O ter- mo "profármaco," quando aqui utilizado, representa em particular compostos que são transformados rapidamente in vivo ao composto origem, por exem- plo, por hidrólise no sangue. Uma discussão cuidadosa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella1 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers em Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; e Judkins, e outros. Syn- thetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), cada dos quais está aqui incorporado por referência.
Profármacos, portanto, incluem fármacos tendo um grupo fun- cional que foi transformado em um derivado reversível deste. Tipicamente, tais profármacos são transformados ao fármaco ativo por hidrólise. Como exemplos pode ser mencionado o seguinte:
Grupo funcional Derivado reversível
Ácido Carboxilico Ésteres, incluindo por exemplo, ésteres de
aciloxialquila, amidas Álcool Ésteres, incluindo por exemplo, sulfatos e
fosfatos bem como ésteres de ácido car- boxilico
Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas,
Carbonila (aldeido, cetona) Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteres de
enol, oxazolidinas e tiazoxolidinas
Profármacos da mesma forma incluem compostos conversíveis ao fármaco ativo por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos po- dem ser mencionados:
Ativação oxidativa • N- e O- desalquilação • Desaminação oxidativa • N-oxidação • Epoxidação
Ativação Redutiva
• Redução de Azo • Redução de Sulfóxido • Redução de dissulfeto • Alquilação Biorredutiva • Redução de Nitro.
Da mesma forma para ser mencionado como ativações metabó- licas de profármacos são ativação de nucleotídeo, ativação de fosforilação e ativação de descarboxilação. Para informação adicional, veja "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularmente Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporada aqui por referência.
O uso de grupos protetores é completamente descrito em 'Pro- tective Groups in Organic Chemistry', editado por JWF McOmie1 Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Desse modo, ficará evidenciado apreciado por aqueles versados na técnica que, embora protegidos, derivados de compostos da descrição podem não possuir atividade farmacológica como tais, eles podem ser admi- nistrados, por exemplo, parenteral ou oralmente e depois disso metaboliza- dos no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologica- mente ativos. Tais derivados são, portanto, exemplos de "profármacos." To- dos os profármacos dos compostos descritos estão incluídos dentro do es- copo da descrição.
Muitos grupos referidos ou caracterizados aqui (especialmente aqueles contendo heteroátomos e ligações conjugadas) podem existir em formas tautoméricas e todos estes tautômeros estão incluídos no escopo da descrição. Mais geralmente, muitas espécies podem existir em equilíbrio, como por exemplo, no caso de ácidos orgânicos e seus ânions de contrapar- te; uma referência aqui a uma espécie, consequentemente, inclui referência a todas as formas em equilíbrio destes.
Os compostos da descrição podem da mesma forma conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir óptico e/ou diastereoisomerismo. Todos os diastereoisômeros podem ser separa- dos utilizando-se técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionária. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos que utilizam técnicas convencionais, por exemplo, técnicas de cristalização fracionária ou HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos desejados podem ser feitos por reação dos materiais de partida opticamente ativos apropriados sob con- dições que não causarão racemização ou epimerização ou por derivação, por exemplo, com um ácido homoquiral seguido por separação dos deriva- dos diastereoméricos por meios convencionais (por exemplo, HPLC, croma- tografia em sílica). Todos os estereoisômeros estão incluídos dentro do es- copo da descrição. Por exemplo, compostos em que o carbociclo ou hetero- ciclo de R5 compreendem um substituinte de amino podem estar presentes na forma (R) ou (S). Onde um único enantiômero ou diasterômero é descrito, a descrição da mesma forma abrange os outros enantiômeros ou diastereô- meros e da mesma forma racematos; neste respeito, referência particular é feita aos compostos específicos listados aqui.
Isômeros geométricos podem da mesma forma existir nos com- postos da presente descrição. A presente descrição considera os vários i- sômeros geométricos e misturas destes que resultam no arranjo dos substi- tuintes ao redor de uma ligação dupla de carbono-carbono e designam tais isômeros a partir da configuração Z ou E, em que o termo "Z" representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla de carbono-carbono e o ter- mo "E" representa substituintes em lados opostos da ligação dupla de car- bono-carbono.
A descrição, portanto, inclui todas as formas variantes dos com- postos definidos, por exemplo, qualquer tautômero ou qualquer sal farma- ceuticamente aceitável, éster, ácido ou outra variante dos compostos defini- dos e seus tautômeros bem como substâncias que, na administração, é ca- paz de fornecer um composto diretamente ou indiretamente como definido acima ou fornecer uma espécie que é capaz de existir em equilíbrio com um tal composto.
Síntese
Por meio de ilustração, um composto da invenção pode ser pre- parado por um dos seguintes esquemas de reação:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 115</formula> Esquema 2
<formula>formula see original document page 116</formula> Esquema 3
<formula>formula see original document page 117</formula> Esquema 4
<formula>formula see original document page 118</formula> Esquema 5
<formula>formula see original document page 119</formula> Esquema 6
<formula>formula see original document page 120</formula> Esquema 7
<formula>formula see original document page 121</formula> Esquema 8
<formula>formula see original document page 122</formula> Esquema 9
<formula>formula see original document page 123</formula> Esquema 10
<formula>formula see original document page 124</formula> Esquema 12
<formula>formula see original document page 125</formula> Esquema 14
<formula>formula see original document page 126</formula> Esquema 16
<formula>formula see original document page 127</formula>
Esquema 17
<formula>formula see original document page 127</formula> Esquema 18
<formula>formula see original document page 128</formula> Esquema 19
<formula>formula see original document page 129</formula> Esquema 20
<formula>formula see original document page 130</formula> Esquema 22
<formula>formula see original document page 131</formula> Esquema 23
<formula>formula see original document page 132</formula> Esquema 25
<formula>formula see original document page 133</formula> Será entendido que os processos detalhados acima são somen- te para o propósito de ilustração da invenção e não devem ser construídos como limitantes. Um processo utilizando reagentes similares ou análogos e/ou condições conhecidas por alguém versado na técnica podem também ser usados para obter um composto da invenção.
Quaisquer misturas de produtos finais ou intermediários obtidos poem ser separados com base nas diferenças fisico-químicas dos constituin- tes, de uma maneira conhecida, nos produtos finais puros ou intermediários, por exemplo, por cromatografia, destilação, cristalização fracional, ou pela formação de um sal se apropriado ou possível sob as circunstâncias. Administração e Formulações Farmacêuticas
Os compostos da invenção normalmente serão administrados oral, intravenosa, subcutanea, bucal, retal, dermica, nasal, traqueal, bronqui- almente, por qualquer outra via parenteral, como um spray oral ou nasal ou por meio de inalação. Os compostos podem ser administrados na forma de preparações farmacêuticas compreendendo profármacos ou composto ativo ou como um composto livre ou, por exemplo, um sal de adição de base ou ácido orgânico ou inorgânico não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do dis- túrbio e do paciente a ser tratado e da via de administração, as composições podem ser administradas em doses variáveis.
Tipicamente, portanto, os compostos farmacêuticos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente ("parenteralmente" como aqui usado, refere-se a modos de administração que incluem injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra- articular e infusão) a um hospedeiro para obter um efeito inibitório de protea- se. No caso de animais maiores, tais como humanos, os compostos podem ser administrados sozinhos ou como composições em combinação com dilu- entes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veículos.
Níveis de dosagem real de ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do composto particular, a via de administração, a severidade da condição que está sendo tratada e a condição e história médica anterior do paciene que está sendo tratado. Entretanto, inclui-se na experiência da técnica iniciar do- ses do composto em níveis menores do que requerido para obter o efeito terapêutico desejado e para gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
No tratamento, prevenção, controle, melhora, ou redução de ris- co de condições que requerem a inibição de atividade de enzima DPP-IV, um nível de dosagem apropriado geralmente será de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por peso corporal por dia que pode ser administrado em doses única ou múltiplas. Preferivelmente, o nível de dosagem será de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; mais preferi- velmente cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para ad- ministração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, parti- cularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes ao dia. O regime de dosagem pode ser ajutado para fornecer a resposta terapêutica ideal.
De acordo com um outro aspecto da invenção é desse modo fornecida uma composição farmacêutica incluindo um composto da inven- ção, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas desta invenção para injeção paren- teral adequadamente compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões inje- táveis estéreis exatamente antes do uso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propi- leno glicol, polietileno glicol e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais (tais como azeite de oliveira) e ésteres orgânicos injetáveis tais co- mo oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservante, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes disper- santes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol ou ácido sórbico de fenol. Pode ser também desejá- vel incluir agentes isotônicos tais como açúcares ou cloreto de sódio, por exemplo. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes (por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina) que retardam a absorção.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do fármaco, é de- sejável tornar mais lenta a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de suspensão líquida de ma- terial cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absor- ção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrado parenteralmente é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso.
As formas de depósito injetáveis são adequadamente prepara- das formando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros bio- degradáveis, por exemplo, polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da rela- ção de fármaco para polímero e a natureza do polímero particular emprega- do, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formu- lações injetáveis de depósito podem também ser preparadas por captura do fármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais. As formulações injetáveis podem ser esterilizada, por exemplo, por filtração por meio de um filtro de retenção bacteriana ou por incorpora- ção de agentes esterilizantes na forma e composições sólicas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetá- veis, imediatamente antes do uso.
Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cáp- sulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem só- lida, o composto ativo é tipicamente misturado com pelo menos um excipien- te ou veículo farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou um ou mais: a) cargas ou extensores tais como ami- dos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tais como glicerol; d) agentes desintegrates tais co- mo amido de ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou tapioca, ácido algíni- co, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardantes de solução tal como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de a- mônio quaternário; g) agentes umectantes tais como álcool cetílico e mono- estearato de glicerol; h) absorventes tais como argila de caulim e bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelati- na carregadas macias e duras, usando tais excipientes como lactose ou a- çúcar de leite, bem como polietileno glicol de peso molecular elevado, por exemplo.
Adequadamente, formulações orais contêm um auxiliar de disso- lução. O auxiliar de dissolução não está limitado à sua identidade contanto que ele seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem agentes tenso- ativos não iônicos, tais como ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de sorbitano (por exemplo, trioleato de sorbitano), polietileno glicol, óleo de rícino hidrogenado de polio- xietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, alquil éteres de polioxietileno, alquil éteres de metoxipolioxietileno, alquilfenil éteres de polio- xietileno, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, polioxietileno alquilami- nas, alquila tioéteres de polioxietileno, copolímeros de polioxietileno polioxi- propileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno glicerol, ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, ésteres de ácido monograxo de propileno glicol, éste- res de ácido monograxo de polioxietileno propileno glicol, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitol, alquilolamidas de ácido graxo, e óxidos de alquilamina; ácido de bilis e sais destes (por exemplo, ácido quimiodeoxicóli- co, ácido cólico, ácido deoxicólico, ácido desidrocólico e sais destes, e con- jugados de glicina ou taurina destes); agentes tensoativos iônicos, tais como laurilsulfato de sódio, sabões de ácido graxo, alquilsulfonatos, alquilfosfatos, fosfatos de éter, sais de ácido graxo de aminoácidos básicos; sabão de trie- tanolamina, e sais de alquila amônio quaternário; e agentes tensoativos an- fotéricos, tais como betaínas e sais de ácido aminocarboxílico.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsu- las, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, e/ou de modo retardado. Exemplos de compo- sições de embutimento incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos ativos podem também ser em forma microencap- sulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
Os compostos ativos podem ser em forma bem dividida, por e- xemplo, ele pode ser micronizado.
As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei- táveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzíli- co, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formami- da, óleos (in particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietile- no glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destes. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e de suspensão, agentes a- doçantes, aromatizantes e de perfumação. As suspensões, além dos com- postos ativos, podem conter agentes de suspensão tais como álcoois isoes- tearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacan- to e misturas destes.
Composições para administração retal ou vaginal são preferi- velmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compos- tos desta invenção com excipientes ou veículos não-irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o com- posto ativo.
Os compostos da presente invenção podem também ser admi- nistrados na forma de lipossomas. Como se sabe na técnica, os Iipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídeo. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi- lamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologi- camente aceitável e matabolizável não-tóxico, capaz de formar lipossomas pode ser utilizado. As presentes composições em forma de Iipossoma po- dem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes e similares. Os lipídeos preferidos são os fosfoli- pídeos e as fosfatidil colinas (Iecitinas)1 tanto naturais quanto sintéticos. Mé- todos para formar lipossomas são conhecidos na técnica, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), ρ 33 e seqüências.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, unguentos e inalantes. O composto ati- vo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós e soluções são também contemplados como incluindo-se no escopo desta invenção.
Vantajosamente, os compostos da invenção podem ser oralmen- te ativos, ter rápido início de atividade e baixa toxicidade. Os compostos da invenção podem ter a vantagem de que eles são mais eficazes, menos tóxicos, de ação mais longa, têm uma faixa mais ampla de atividade, mais potentes, produzem menos efeitos colaterais, mais facilmente absorvidos do que, ou têm outras propriedades farmacológicas úteis sobre, os compostos conhecidos na técnica anterior. Terapias de combinação
Compostos da invenção podem ser administrados em combina- ção com um ou mais agentes terapêuticos. Desta maneira, a invenção for- nece uma composição farmacêutica compreendendo um agente adicional. A invenção também fornece um produto compreendendo um composto da in- venção e um agente; como uma preparação combinada para uso simultâ- neo, separado ou seqüencial em terapia.
Em particular, uma composição ou produto da invenção pode também compreender um agente terapêutico selecionado de agentes antidi- abéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou de regulação de apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento de HDL, modu- Iadores de absorção de colesterol, análogos de Apo-Al e miméticos, inibido- res de trombina, inibidores de aldosterona, inibidores de agregação plaque- tária, estrogênio, testosterona, moduladores de receptor de estrogênio sele- tivo, moduladores de receptor de androgênio seletivo, agentes quimioterápi- cos, e moduladores de receptor 5-HT3 ou 5-HT4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de agentes antidiabéticos incluem insulina, derivados de insulina e miméticos; secretagogos de insulina, por exemplo sulfonilureias (por exemplo glipizida, gliburida ou amarila); Iigantes de receptor de sulfoni- Iureia insulinotrópico, por exemplo meglitinidas (por exemplo nateglinida ou repaglinida); sensibilizantes à insulina, por exemplo inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) (por exemplo PTP-112); inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3), por exemplo SB-517955, SB-4195052, SB- 216763, NN-57-05441 ou NN-57-05445; Iigantes de RXR, por exemplo GW- 0791 ou AGN-194204; inibidores de cotransveículo de glicose dependente de sódio, por exemplo T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A, por e- xemplo BAY R3401; biguanidas, por exemplo metformina; inibidores de alfa- glicosidase, por exemplo acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 similar a glucagon), análogos de GLP-1 e miméticos, por exemplo exendina-4; inibidores de DP- PIV (dipeptidil peptidase IV), por exemplo DPP728, LAF237 (vildagliptina), MK-0431, saxagliptina ou GSK23A; desmembradores de AGE; e derivados de tiazolidona, por exemplo glitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}- 2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxílico (composto 4 de Exemplo 19 de WO 03/043985) ou um agonista de PPAR tipo não glitazona (por exemplo Gl- 262570); ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de agentes hipolipidêmicos incluem inibidores de 3- hidróxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo Iovas- tatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou rivasta- tina; inibidores de esqualeno sintase; Iigantes de FXR (receptor farnesoide X); ligantes de LXR (receptor de fígado X); colestiramina; fibratos; ácido ni- cotínico; e aspirina; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de agentes antiobesidade/de regulação de apetite in- cluem fentermina, Ieptina1 bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu- ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato, dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudoefedrina e antagonistas de receptor canabinoide (rimanoban); ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem diuréticos de alça, por exemplo ácido etacrínico, furosemida ou torsemida; diuréticos, por exemplo derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida ou amilorida; ini- bidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE), por exemplo bena- zeprila, captoprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodopri- la, quinaprila, ramipril ou trandolaprila; inibidores de bomba de membrana Na-K-ATPase, por exemplo digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP)1 por exemplo tiorfan, terteo-tiorfan ou SQ29072; inibidores de ECE1 por exemplo SLV306; inibidores de ACE/NEP duais, por exemplo omapatri- lat, sampatrilat ou fasidotrila; antagonistas de angiotensina II, por exemplo candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan ou valsartan; inibi- dores de renina, por exemplo alisquiren, terlaquiren, ditequiren, RO-66-1132 ou RO-66-1168; bloqueadores de receptor β-adrenérgico, por exemplo ace- butolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sota- lol ou timolol; agentes inotrópicos, por exemplo digoxina, dobutamina ou mil- rinona; bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo amlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina ou vera- pamila; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de moduladores de absorção de colesterol incluem Zetia® e KT6-971, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de inibidores de aldosterona incluem anastrazol, fa- drazol e eplerenona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de inibidores de agregação píaquetária incluem aspiri- na ou bissulfato de clopidogrel, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pro- fármacos destes.
Exemplos de agentes quimioterápicos incluem compostos que diminuem a atividade de proteína cinase, por exemplo inibidores de tirosina cinase de receptor PDGF (por exemplo imatinib ou 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
Exemplos de moduladores de receptor 5-HT3 ou 5-HT4 incluem tegaserod, maleato de hidrogênio de tegaserod, cisaprida ou cilansetron, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
A relação de peso do composto da presente invenção para os outros ingrediente(s) ativos pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será utilizada. Desse modo, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com outro agente, a relação de peso do composto da presente invenção para o outro agente geralmente variará de cerca de 1000: 1 a cer- ca de 1: 1000, preferivelmente de cerca de 200: 1 a cerca de 1: 200.
Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente estarão também na faixa anteriormente men- cionada, porém em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser utilizada.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e ou- tros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjun- to. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes, coincidente, ou subsequente à administração de outros agente(s). Uso
Compostos da invenção podem ser úteis na terapia de uma vari- edade de doenças e condições.
Em particular, compostos da invenção podem ser úteis no trata- mento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de diabetes melito não-dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloen- xerto, osteoporose, falência cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado ou tolertância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas (por exemplo doença de Alzheimer ou doença de Parkinson), doenças cardiovasculares ou renais (por exemplo cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular es- querda ou direita, espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ou em grandes vasos, hipertrofia de vasculatura mesentérica ou hipertrofia mesan- glial), distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiperglicemia, resistência à insulina, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceri- demia, hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL elevados, ateroesclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino (por exemplo doença de Crohn ou colite ulcerativa), pancreatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hiperandroge- nismo de ovário (síndrome do ovário policítico), diabetes tipo 2, deficiência de hormônio de crescimento, neutropenia, distúrbios neuronais, metástase de tumor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporo- se.
Os compostos podem também ser úteis na produção de um efei- to sedativo ou ansiolítico, atenuação de mudanças catabólicas pós-cirúrgicas ou respostas hormonais ao estresse, redução de mortalidade e morbidade após infarto miocárdico, modulação de hiperlipidemia ou condições associa- das; e redução de níveis de VLDL1 LDL ou Lp(a).
EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção.
As abreviações utilizadas nos Exemplos são como segue:
CH3CN = acetonitrila
DCM = DCM
DMA = DMA
DMF = DMF
DMSO = dimetil sulfóxido
HATU = hexafluorofosfato de O-(Z-AzabenzotriazoI-I-N)-N1N1N11N'-
tetrametilurônio
MeOH = metanol
SCX-2 =—resina de permuta de cátion forte
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetra-hidrofurano
Exemplo A1
5-But-2-inil-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-6-piperazin-1-il-4.5-di-hidro-3H- pirroloí3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila.
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 1.
A Metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico
Uma solução de metóxido de sódio (50,3 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH) foi adicionada em uma porção a uma solução de cloridrato de dietil aminomalonato (15,5 g, 73,2 mmols) em MeOH (140 mL). 2-Etoximetileno-malononitrila (8,94 g, 73,2 mmols) foi adicionada durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 45°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com ácido acético glacial (9 mL), e concentrada em vácuo até uma pasta grossa. Água foi adicionada com agitação e a suspen- são resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 mL) e salmoura (300 mL), secos (MgSO4), filtrados e concen- trados em vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi triturado com dietil éter (50 mL) e coletado por filtração para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico /H20+0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,74 minuto.
B 4-OXO-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (6,0 g, 45,4 mmols) em formamida (48 mL) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio (31,1 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH). A solução resultante foi aquecida a 100°C durante 20 horas, foi resfriada a O0C e foi tratada com ácido clorídrico aquoso a 2M (80 mL). O sólido foi coletado por filtração e secos no forno em vácuo (1 mbar, 100°C) durante 2 horas pa- ra dar o composto do título como um sólido bege.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,22 minuto.
C 6-Bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila 4-Oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila (4,1 g, 25,6 mmols) foi suspensa em DMF e N-bromossuccinimida (11,7 g, 64,0 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 horas. Outro equivalente de N-bromossuccinimida foi adicionado e 30 a agitação foi continuada durante um adicional de 18 horas. Água (150 ml) foi adicionada e um sólido foi formado. O sólido foi coletado, lavado com á- gua e seco sob vácuo a 60°C durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido laranja.
MS: 239 e 241 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,87 minuto.
D 4,6-Dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma suspensão de 6-bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (1,0 g, 4,18 mmols) em oxicloreto de fósforo (10 mL) foi agitada a 110°C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada, adicionada a gelo moído e extraída em acetato de etila (3 χ 25 mL). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar o produto do título como um sólido laranja.
MS: 213 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,37 minutos.
E 5-But-2-inil-4,6-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de 4,6-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbo- nitrila (480 mg, 1,86 mmol), 1-bromo-but-2-ina (0,203 mL, 2,23 mmols) e carbonato de potássio (385 mg, 2,85 mmols) em DMF (10 mL) foi agitada a 60°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: acetato de etila/gasolina (40-60°C) 1/1) para produzir o composto do título como um sólido laranja.
MS: 265 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,89 minutos.
F 5-But-2-inil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de 5-but-2-inil-4,6-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidi- na-7-carbonitrila (150 mg, 0,49 mmols) em dioxano (2,5 mL) foi tratada com ácido clorídrico aq. 1M (2,5 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A solução foi neutralizada por adição de bicarbonato de sódio aq. saturado (2,5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre água (15 mL) e acetato de etila (3x10 mL) e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (20 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: acetato de etila) para proporcionar o composto do título como um sólido be- ge.
MS: 247 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,64 minutos.
G 5-But-2-inil-6-cloro-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
2-Bromo-1-fenil-etanona (53 mg, 0,27 mmol) foi adicionada a uma mistura de 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] piri- midina-7-carbonitrila (60 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) em DMF (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 1 hora. A DMF foi evaporada em vácuo e o resíduo foi triturado com água (5 mL). O sólido foi coletado, lavado com água e seco para pro- porcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 365 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,55 minutos.
H 5-But-2-inil-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-6-piperazin-1-il-4.5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2d]pirimidina-7-carbonitrila (70 mg, 0,19 mmol) e piperazina (165 mg, 0,19 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida sob irradia- ção de micro-ondas (Smith Microwave Synthesizer) durante 5 minutos a 160°C. A mistura reacional bruta foi dividida entre clorofórmio (3 χ 20 mL) e água (20 ml), os extratos combinados lavados com água (40 mL) e salmoura (40 mL), filtrados e evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (Sílica, eluente: DCM/MeOH/ácido acético/água 360/20/3/2) para proporcionar o composto do título como um sólido bege. MS: 415 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,99 minutos.
Exemplo A2
5-But-2-inil-4-oxo-6-piperazin-1-il-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 1.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo A1 utilizando-se cloridrato de 4-clorometilquinolina em vez de 2- bromo-1-fenil-etanona.
A 5-But-2-inil-6-cloro-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (55 mg, 0,223 mmol), preparada pelos méto- dos descritos no Exemplo A1, em N,N-DMA (5 mL), foi tratada seqüencial- mente com cloridrato de 4-clorometil-quinolina (57 mg, 0,268 mmol) e carbo- nato de potássio (46 mg, 0,333 mmol). Depois de agitar em temperatura am- biente durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo divi- dido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, elu- ente: DCM/MeOH 19/1) para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 388 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,81 minutos. B 5-But-2-inil-4-oxo-6-piperazin-1-il-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (50 mg, 0,129 mmol) e piperazina (55 mg, 0,0639 mmol) em N,N-DMA (3 mL) foi aquecida por irra- diação de micro-ondas (Smith Microwave Synthesizer) durante 10 minutos a 160°C. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e o solvente evapora- do. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 9/1) para proporcionar o composto do título como uma espuma esbranquiçada.
MS: 438 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,54 minutos. Exemplo B1
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etin-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 2. A ferc-Butil éster de ácido ((R)-1-[5-but-2-inil-7-ciano-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil- etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ill-piperidin-3-il)-carbâmico
Uma solução de 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2d]pirimidina-7-carbonitrila (120 mg, 0,33 mmol), preparada pelos métodos descritos no Exemplo A1 e terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (66 mg, 0,33 mmol) em N1N-DMA (3,0 mL), foi aquecida sob irradiação de micro-ondas (Smith Microwave Synthesizer) du- rante 70 minutos a 160°C.
A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 9/1) para proporcionar o composto do título como uma goma amarelo-pálida. MS: 529 [M+H]+. TR [HPLC1 C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,59 minutos.
B 6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-4-oxo-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
terc-Butil éster de ácido {(R)-1-[5-but-2-inil-7-ciano-4-oxo-3-(2- oxo-2-fenil-etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-piperidin-3-il}- carbâmico (118 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em TFA (2 mL) e DCM (2 mL). Depois de 1 hora, a mistura foi concentrada, o resíduo foi ressuspenso em DCM e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica- gel, eluente: DCM/MeOH 9/1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-claro.
MS: 429 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,31 minutos.
Exemplo B2
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 2.
A terc-Butil éster de ácido f(R)-1-(5-but-2-inil-7-ciano-4-oxo-3-quinolin-4- ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il1-carbâmico
Uma solução de 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (55 mg, 0,142 mmol), preparada pelos métodos descritos no Exemplo B1 utilizando-se cloridrato de 4-clorometilquinolina em vez de 2-bromo-1-fenil-etanona e terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (85 mg, 0,425 mmol) em N,N-DMA (3,0 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas (Smith Microwave Synthesi- zer) durante 30 minutos a 160°C. A mistura foi concentrada e o resíduo divi- dido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, concen- trada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 19/1) para produzir o composto do título como um sóli- do branco.
MS: 552 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,20 minutos.
B 6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de ferc-butil éster de ácido [(R)-1-(5-but-2-inil-7- ciano-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- piperidin-3-il]-carbâmico (47 mg, 0,085 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (1 mL), foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram re- movidos em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 9/1) para produzir o composto do título como um sólido amare- lo.
MS: 452 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,03 minutos.
Exemplo C1
5-But-2-inil-3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3. A Metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico
Uma solução de metóxido de sódio (50,3 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH) foi adicionada em uma porção a uma solução de cloridrato de dietilaminomalonato (15,5 g, 73,2 mmols) em MeOH (140 mL). 2-Etoximetileno-malononitrila (8,94 g, 73,2 mmols) foi adicionada durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 45°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mis- tura foi neutralizada com ácido acético glacial (9 mL) e concentrada em vá- cuo até uma pasta grossa. Água foi adicionada com agitação e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 250 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 mL) e salmoura (300 mL), secos (MgSO4)1 filtrados e concentrados em vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi triturado com dietil éter (50 mL) e coletado por filtração para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 166 [M+Hf.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,74 minuto.
B 4-ΟΧΟ-4.5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol- 2-carboxílico (6,0 g, 45,4 mmols) em formamida (48 mL) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio (31,1 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH). A solução resultante foi aquecida a 100°C durante 20 horas, resfria- da a O0C e tratada com ácido clorídrico aquoso a 2M (80 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco em forno em vácuo (1 mbar, 100°C) durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido bege.
MS: 161 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,22 minuto.
C 6-Bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
4-Oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila (4,1 g, 25,6 mmols) foi suspensa em DMF e N-bromossuccinimida (11,7 g, 64,0 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 horas. Outro equivalente de N-bromossuccinimida foi adicionado e a agitação foi continuada durante um adicional de 18 horas. Água (150 ml) foi adicionada e um sólido foi formado. O sólido foi coletado, lavado com á- gua e seco sob vácuo a 60°C durante 2 horas, para produzir o composto do título como um sólido laranja. MS: 239 e 241 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,87 minuto.
D 6-Bromo-5-but-2-inil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Em uma solução de 6-bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila (478 mg, 2 mmols) em DMF, foram adicionados Dl- PEA (516 mg, 4 mmols) e 1-bromo-but-2-ina (293 mg, 2,2 mmols) gota a gota. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução foi evaporada. O resíduo foi dissolvido com água e acetato de etila, antes de lavar várias vezes com água e evaporação da fase orgânica para produzir um composto bruto que foi purificado por cromatografia rápida (sílica, DCM/MeOH 95/5 como eluente) para produzir o composto do título como uma espuma branca.
MS: 291 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,39 minutos.
E 6-Bromo-5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenin-2-oxo-etil1-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
3-Metóxi-2-bromoacetofenona (220 mg, 1,15 mmol) foi adiciona- da a uma mistura de 6-bromo-5-but-2-inil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (280 mg, 0,96 mmol) e carbonato de potássio (270 mg, 1,15 mmol) em DMF (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido com água e acetato de etila antes de lavar várias vezes com água e evaporação da fase orgânica para produzir um composto bruto que foi pu- rificado por cromatografia rápida (sílica, DCM/MeOH 98/2 como eluente) pa- ra produzir o composto do título como um sólido branco.
MS: 439,4 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,63 minutos.
F. 5-But-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de 6-bromo-5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (93 mg, 0,21 mmol) e piperazina (182 mg, 2,1 mmols) em N,N-DMA (2 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas (Smith Microwave Synthesizer) durante 15 minutos a 160°C. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, elu- ente: DCM/MeOH 9/1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 445 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,47 minutos.
Exemplo C2
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-6-piperazin-1-il- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 4-bromo-2-metilbuteno em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 461 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,9 minutos.
Exemplo C3
5-(2-Cloro-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenin-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 2-clorobenzilbrometo em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 517/518 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,09 minutos.
Exemplo C4
5-(2-Cloro-5-flúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1- il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 2-cloro-5-fluorobenzilbrometo em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 535 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,23 minutos.
Exemplo C5
5-(2-Metóxi-etil)-3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 1-bromo-2-metoxietano em vez de 1-bromo- but-2-ina.
MS: 451 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,14 minutos.
Exemplo C6
5-Benzil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se brometo de benzila em vez de 1 -bromo-but-2- ina.
MS: 483 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,99 minutos.
Exemplo C7
3-í2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5-metil-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se iodometano em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 407,10 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,12 minutos.
Exemplo C8
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etill-5-(3-metil-butin-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 1-bromo-3-metilbutano em vez de 1-bromo-but- 2-ina.
MS: 463,13 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,24 minutos.
Exemplo C9
5-Ciclopropilmetil-3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se brometo de ciclopropilmetila em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 447,12 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,66 minutos.
Exemplo C10
5-Ciclobutilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se bromometil(ciclobutano) em vez de 1-bromo- but-2-ina.
MS: 461,14 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,98 minutos.
Exemplo C11
3-[2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4-oxo-6-piperazin-1-il-5-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se brometo de tetra-hidrofurfurila em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 477 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,28 minutos.
Exemplo C12
6-[1.4]Diazepan-1-il-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
A Metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico
Uma solução de metóxido de sódio (50,3 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH) foi adicionada em uma porção a uma solução de cloridrato de dietilaminomalonato (15,5 g, 73,2 mmols) em MeOH (140 mL). 2-Etoximetileno-malononitrila (8,94 g, 73,2 mmols) foi adicionada durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 45°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mis- tura foi neutralizada com ácido acético glacial (9 mL) e concentrada em vá- cuo até uma pasta grossa. Água foi adicionada com agitação e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 250 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 mL) e salmoura (300 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi triturado com dietil éter (50 mL) e coletado por filtração para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,74 minuto.
B 4-0x0-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol- 2-carboxílico (6,0 g, 45,4 mmols) em formamida (48 mL) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio (31,1 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH). A solução resultante foi aquecida a 100°C durante 20 horas, resfria- da a 0°C e tratada com ácido clorídrico aquoso a 2M (80 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco em forno em vácuo (1 mbar, 100°C) durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido bege.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,22 minuto.
C 6-Bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
4-Oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila (4,1 g, 25,6 mmols) foi suspensa em DMF e N-bromossuccinimida (11,7 g, 64,0 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 horas. Outro equivalente de N-bromossuccinimida foi adicionado e a agitação foi continuada durante um adicional de 18 horas. Água (150 ml) foi adicionada e um sólido foi formado. O sólido foi coletado, lavado com á- gua e seco sob vácuo a 60°C durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido laranja.
MS: 239 e 241 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,87 minuto.
D 6-Bromo-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila.
Uma solução de 6-bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila (3,0 g, 12,55 mmols) em DMF (100 mL) foi tratada com di-isopropiletilamina (3,23 g, 25,1 mmols) e foi em seguida resfriada em um banho de gelo. O 1-bromo-3-metil-but-2-eno (1,87 g, 12,55 mmols) foi dissolvido em DMF (10 mL) e foi em seguida adicionado gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura foi em segui- da agitada em um banho de gelo durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi Iava- da várias vezes com água, em seguida evaporada. O resíduo foi em seguida passado ao longo de uma coluna de sílica rápida eluindo com 2% de Me- OH/DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 307/309 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,00 minutos. E 6-Bromo-3-f2-(3-metóxi-fenin-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enin-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Carbonato de potássio (572 mg, 4,14 mmols) e 2-bromo-1-(3- metoxifenil)-etanona (813 mg, 3,55 mmols) foram adicionados a uma solu- ção de 6-bromo-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pi- rimidina-7-carbonitrila (910 mg, 2,96 mmols) em DMF (30 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A camada or- gânica foi lavada com água e evaporada. O resíduo foi purificado por croma- =tografia rápida (Sílica, eluindo com 2% de MeOH em DCM). Depois de com- binar as frações apropriadas, a evaporação dos solventes proporcionou o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 455/457 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,98 minutos.
F 6-Γ1.41Diazepan-1 -il-3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirroloí3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de 6-bromo-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3- metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (80 mg, 0,176 mmol) e [1,4]diazepano (88 mg, 0,879 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150°C durante 35 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida lavada várias vezes com água e evapora- da. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com 5% de MeOH em DCM). As frações que contêm a mancha visível por UV princi- pal foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título co- mo um sólido amarelo-pálido.
MS: 475 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,01 minutos. Exemplo C13
Mistura de 3-r2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5-((1 S,2S-2-metil-ciclopropilmetil)-
4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila e 3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-((1R,2R-2-metil-ciclopropilmetil)-4-oxo-6- piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 1-bromometil-2-metil ciclopropano em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 461 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,01 minutos.
Exemplo C14
15 3-f2-(3-Metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo-6-piperazin-1-il-5-tiazol-4-ilmetil-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se cloridrato de 4-(clorometil)-1,3-tiazol em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 490,07 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,20 minutos.
Exemplo C15
5-(2-Ciclopropil-etil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4-oxo-6-piperazin-1-il- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se (2-bromoetil)-ciclopropano em vez de 1-bromo- but-2-ina.
MS: 461,20 [M+H]+ Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,90 minutos.
Exemplo C16
5-Furan-3-ilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenin-2-oxo-etin-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 3-bromometil-furan em vez de 1-bromo-but-2- ina.
MS: 473,13 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,92 minutos.
Exemplo C17
6-(2-Amino-etilamino)-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se etilenodiamina em vez de piperazina.
MS: 435 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,80 minutos.
Exemplo C18
5-But-2-in-1 -il-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-4-oxo-6-piperazin-1 -il-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 3-metóxi-2-bromoacetofenona.
MS: 438 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,15 minutos.
Exemplo C19
Dicloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C12 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de 1-bromo-3-metil- but-2-eno e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1 -(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,27 minutos.
Exemplo C20
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenin-2- oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este compostofoi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C12 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de 1-bromo-3-metil- but-2-eno.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,62 minutos. Exemplo C21
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C12 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de 1-bromo-3-metil- but-2-eno e utilizando-se iodometano em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)- etanona. O produto foi convertido para o sal de cloridrato dissolvendo-se cloreto de hidrogênio de MeOHic em excesso (1,25 M, 5-10 equivalentes) e remoção de voláteis.
MS: 325 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,53 minutos.
Exemplo C22
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-3-metil-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H- pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se iodometano em vez de 2-bromo-1-(3- metoxifenil)-etanona. O produto foi convertido para o sal de cloridrato dissol- vendo-se cloreto de hidrogênio de MeOHic em excesso (1,25M, 5-10 equiva- lentes) e remoção de voláteis.
MS: 311 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,25 minutos. Exemplo C23
6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C12 utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,88 minutos. Exemplo C24
3-(Isoquinolin-1-ilmetil)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 utilizando-se 1-bromo-3-metil-but-2-eno em vez de 1-bromo- but-2-ina e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 454 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,78 minutos.
Exemplo C25
6-(1,4-Diazepan-1-il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C12 utilizando-se 3-bromo-1,1-dicloro-propeno em vez de 1- bromo-3-metil-but-2-eno e utilizando-se bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 508 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,90 minutos.
Exemplo C26
3-((3-Cianopiridin-2-il)metil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1- il)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 3.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C12 utilizando-se 3-bromo-1,1-dicloro-propeno em vez de 1- bromo-3-metil-but-2-eno e utilizando-se 2-clorometil-nicotinonitrila em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona. MS: 483 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,30 minutos.
Exemplo D1
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5-(3-metil-but-2- enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
A ferc-Butil éster de ácido {(R)-1-[7-ciano-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5- (3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-piperidin- 3-il)-carbâmico
O composto do título foi preparado analogamente utilizando-se os métodos descritos nos Exemplos C1 e B1, utilizando-se 4-bromo-2- metilbut-2-eno em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 575 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,94 minutos.
B 6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but- 2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Em uma solução de terc-butil éster de ácido {(R)-1-[7-ciano-3-[2- (3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-piperidin-3-il}-carbâmico (140 mg, 0,24 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) antes de agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. Depois de evaporação dos solventes, o resíduo foi dissolvido com DCM e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi se- ca e evaporada para produzir um composto bruto que foi purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 9/1) para produzir o composto do título como um sólido branco.
MS: 475 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,24 minutos.
Exemplo D2
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,60 minutos.
Exemplo D3
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-metil-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1, utilizando-se iodometano em vez de 1-bromo-but-2- ina.
MS: 421,09 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,00 minutos.
Exemplo D4
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5-(3-metil-butil)- 4-0X0-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1, utilizando-se 1-bromo-3-metilbutano em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 477,15 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,41 minutos.
Exemplo D5
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-ciclopropilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonítrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1, utilizando-se brometo de cíclopropilmetila em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 461,2 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,90 minutos.
Exemplo D6
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-ciclobutilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1- 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1, utilizando-se bromometil(ciclobutano) em vez de 1- bromo-but-2-ina
MS: 475,2 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,19 minutos.
Exemplo D7
6-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2- enil)- 4-ΟΧΟ-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1, utilizando-se 4-bromo-2-metilbut-2-eno em vez de 1-bromo- but-2-ina e 3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidina em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 461 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,92 minutos.
Exemplo D8
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo-5-tiazol-4- ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1, utilizando-se cloridrato de 4-(clorometil)-1,3-tiazol em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 504,13 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,60 minutos.
Exemplo D9
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-f2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5-(3-metil-but-2- enil)-4-0X0-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1, utilizando-se íerc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de íerc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e utilizando-se 4-bromo-2-metilbut-2-eno em vez de 1-bromo-but-2-ina. MS: 475 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,25 minutos.
Exemplo D10
Uma mistura de 6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin- 5-((1S,2S)-2-metil-ciclopropilmetin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- dtoirimidina-7-carbonitrila e 6-((R)-3-Amino-piperidin-1-in-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil1-5-((1R,2R)-2-metil-ciclopropilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1, utilizando-se 1-bromometil-2-metilciclopropano em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 475 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,42 minutos.
Exemplo D11
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3,5-bis-(3-metil-but-2-enin-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1. Foi isolado como um subproduto da etapa de alquilação utilizando-se 4-bromo-2-metilbuteno em vez de utilizar 1-bromo-but-2-ina. O produto bis-alquilado foi tratado com terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3- il-carbâmico utilizando-se os métodos como descrito no Exemplo D1.
MS: 395 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,22 minutos. Exemplo D12
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenin-2-oxo-etil1-5-(2-metil-tiazol- 4-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se cloridrato de 2-metil-4-clorometiltiazol em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 518,10 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,04 minutos. Exemplo D13
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(2-ciclopropil-etil)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo- etill-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se (2-bromo-etil)-ciclopropano em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 475,18 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,36 minutos.
Exemplo D14
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-isoxazol-5-ilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 5-clorometil-isoxazol em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 488,14 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,64 minutos.
Exemplo D15
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-benzil-3-r2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se brometo de benzila em vez de 1-bromo- but-2-ina e terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,30 minutos.
Exemplo D16
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-furan-3-ilmetil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]- 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bromometil-furano em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 487,13 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,95 minutos.
Exemplo D17
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se brometo de benzila em vez de 1-bromo- 20 but-2-ina.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,30 minutos.
Exemplo D18
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-5-tiofen- 2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo C1 e D1 utilizando-se 2-bromometil tiofeno em vez de 1-bromo- but-2-ina.
MS: 503,17 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,17 minutos.
Exemplo D19
5 6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-5-tiofen-2- ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 2-bromometil tiofeno em vez de 1- bromo-but-2-ina e terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 503,16 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,20 minutos.
Exemplo D20
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-5-tiofen- 3-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bromometil tiofeno em vez de 1- bromo-but-2-ina.
MS: 503,15 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN 25 + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,18 minutos.
Exemplo D21
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-in-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-5-tiofen-3- ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bromometil tiofeno em vez de 1- bromo-but-2-ina e ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 503,15 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,17 minutos.
Exemplo D22
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e 4- clorometil quinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e 4-bromo- 2-metilbuteno em vez de utilizar 1 -bromo-but-2-ina.
MS: 468 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,90 minutos.
Exemplo D23
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se 4-clorometilquinolina em vez de 2-bromo-1-(3- metoxifenil)-etanona e 4-bromo-2-metilbuteno em vez de utilizar 1-bromo- but-2-ina.
MS: 468 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,88 minutos.
Exemplo D24 6-(3-Amino-azetidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enil)- 4-0X0-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido azetidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e 2- metoxietanol em vez de DMA e 4-bromo-2-metilbuteno em vez de utilizar 1- bromo-but-2-ina.
MS: 447 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,74 minutos.
Exemplo D25
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)- 5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3-quinolin-6-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e clori- drato de 6-clorometilquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e 4-bromo-2-metilbuteno em vez de utilizar 1-bromo-but-2-ina.
MS: 468 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,59 minutos.
Exemplo D26
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-5-(3-metil-but-2- enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e 4- bromo-2-metilbuteno em vez de utilizar 1-bromo-but-2-ina.
MS: 475,13 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,26 minutos.
Exemplo D27
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-butil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolor[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e bromobutano em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 463,13 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN
+ 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,08 minutos.
Exemplo D28
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-butil-3-f2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se bromobutano em vez de 1 -bromo-but-2- ina.
MS: 463,13 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,10 minutos.
Exemplo D29
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo-5-(4,4,4- triflúor-butilV4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 517,10 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,28 minutos.
Exemplo D30
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(3,4-diflúor-benzil)-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e brometo de 3,4-difluorobenzila em vez de 1 -bromo-but-2-ina.
MS: 533 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,42 minutos.
Exemplo D31
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4-oxo-5-(2,4,5- triflúor-benzil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e 1-bromometil-2,4,5-triflúor-benzeno em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 551 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,57 minutos.
Exemplo D32 6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(3,4-cliflúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2- oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 4-bromometil-1,2-diflúor-benzeno em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 533 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,45 minutos.
Exemplo D33
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e 4- bromo-2-metilbuteno em vez de 1-bromo-but-2-ina e bromidrato de 1- -bromometil-isoquinolina em vez de 2-bromo-T-(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 468 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,03 minutos.
Exemplo D34
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-5-(4.4.4- triflúor-butil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 517,10 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hkO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,28 minutos.
Exemplo D35
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(3,4-diflúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etill-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e brometo de 3,4-difluorobenzila em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 533 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,42 minutos.
Exemplo D36
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-in-5-(4-flúor-benzil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e brometo de 4-fluorobenzila em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,30 minutos.
Exemplo D37
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-(4-flúor-benzin-3-[2-(3-metóxi-fenil))-2-oxo- etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se brometo de 4-fluorobenzila em vez de l-bromo-but-2-ina.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,34 minutos.
Exemplo D38
6-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-benzil-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e brometo de benzila em vez de 1-bromo-but-2-ina e cloridrato de 4-clorometil- quinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 490,10 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,77 minutos.
Exemplo D39
Cloridrato de 6-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-benzil-4-oxo-3-quinolin-4-ilmetil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D38. A base livre foi convertida para o sal de cloridrato por tra- 25 tamento com ácido clorídrico aquoso a 1M em acetonitrila e foi seco por congelamento durante 18 horas para proporcionar o composto do título co- mo o sal de cloridrato.
MS: 490,06 [M+Hf
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,79 minutos.
Exemplo D40 Cloridrato de 6-((S)-3-amino-piperidin-1 -il)-5-benzil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2- oxo-etil1-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D15. A base livre foi convertida para o sal de cloridrato por tra- tamento com ácido clorídrico aquoso a 1M em acetonitrila e foi seco por con- gelamento durante 18 horas para proporcionar o composto do título como o sal de cloridrato.
MS: 497,08 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,15 minutos.
Exemplo D41
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-in-5-((3-fluorofeninmetil)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2- oxoetil)-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolor[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidín-3-il-carbâmico e brometo de 3-fluorobenzila em vez de 1-bromo-but-2-ina.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,27 minutos.
Exemplo D42
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-5-(piridin- 3-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolor[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se íerc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e 3-bromometilpiridina em vez de 1-bromo-but-2-ina. MS: 498 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,37 minutos.
Exemplo D43
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico e iodometano empregando em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona. MS: 325 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,82 minutos.
Exemplo D44
6-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona.
MS: 452 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,61 minutos.
Exemplo D45
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-in-3-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 1-bromo-3-metil-but-2-eno em vez de 1- bromo-but-2-ina e utilizando-se iodometano em vez de 2-bromo-1-(3- metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 341 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,72 minutos.
Exemplo D46
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1-il)-3-metil-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bromo-1,1-dicloro-propeno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se iodometano em vez de 2-bromo-1-(3- metoxifenil)-etanona e utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de íerc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 381 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,10 minutos. Exemplo D47
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((3-cianopiridin-2-il)metil)-5-(3,3-dicloroprop-2- en-1-il)-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bròmo-1,1-dicloro-propeno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se 2-(clorometil)-nicotinonitrila em vez de 2- bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)- piperidin-3-il-carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il- carbâmico.
MS: 483 [M+H]+ TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,24 minutos.
Exemplo D48
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi) fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bromo-1,1-dicloro-propeno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,64 minutos.
Exemplo D49
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-(3,3-dicloroprop-2-en-1 -il)-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 3-bromo-1,1-dicloro-propeno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)- piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 508 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,48 minutos.
Exemplo D50
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-buta-2,3-dien-1-il-3-(2-(3-( metilóxi)fenil)-2- oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 4-bromo-buta-1,2-dieno em vez de 1- bromo-but-2-ina e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 459 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,74 minutos.
Exemplo D51
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-buta-2,3-dien-1 -il-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se 4-bromo-buta-1,2-dieno em vez de 1- bromo-but-2-ina e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)- piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 452 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,73 minutos.
Exemplo D52
Uma mistura de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((E)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3- (2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-
7-carbonitrila e 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((Z)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3-(2- (3-(metilóxi)fenin-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
Os compostos do título foram preparados analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se uma mistura de (E e Z)-1,3- dicloro-propeno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)- piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 481/483 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,45 e 6,63 minutos.
Exemplo D53
Uma mistura de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((E)-3-clorobut-2-en-1-il)-3-(2- (3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila e 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((Z)-3-clorobut-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
Os compostos do título foram preparados analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se uma mistura de (E e Z)-1,3- dicloro-but-2-eno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)- piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 495/497 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,76 e 6,93 minutos.
Exemplo D54
Uma mistura de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((E)-3-cloroprop-2-en-1-il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila e 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((Z)-3-cloroprop-2-en-1 -il)-3- (isoquinolin-1-ilmetin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4. Os compostos do título foram preparados analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se uma mistura de (E e Z)-1,3- dicloro-propeno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 474 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,21 e 6,42 minutos.
Exemplo D55
Uma mistura de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-((E)-3-clorobut-2-en-1-il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila e 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-((Z)-3-clorobut-2-en-1 -il)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
Os compostos do título foram preparados analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se uma mistura de (E e Z)-1,3- dicloro-but-2-eno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 488 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,21 e 6,42 minutos.
Exemplo D56
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito nos Exemplos C1 e D1 utilizando-se íerc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3- il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico. MS: 459 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,46 minutos.
Exemplo D57
6-r(3S)-3-Aminopiperidin-1-il1-5-(3.3-difluoroprop-2-en-1-il)-3-í2-(3-
metoxifenil)-2-oxoetin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 utilizando-se 3-iodo-1,1-diflúor-propeno em vez de 1-bromo- 3-metil-but-2-eno e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 483 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,87 minutos.
Exemplo D58
6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il1-5-(2-ciclopropilideno-etil)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 4.
A 6-Bromo-5-(2-ciclopropilideno-etil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pi- rimidina-7-carbonitrila
Hidreto de sódio (20 mg, 0,50 mmol de uma dispersão a 60% em óleo) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (120 mg, 0,50 mmol) em dimetilforma- mida (3 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Com- plexo de tetracis-(trifenilfosfina)paládio(0) (30 mg, 0,025 mmol) foi em segui- da adicionado seguido por 1-vinil-ciclopropil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (120 mg, 0,50 mmol). A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada e o resí- duo dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida lavada com água e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, eluindo com 2% de metanol em diclorometano). As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e secas para proporcionar o composto do título como uma espuma esbranquiçada.
MS: 305/307 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,81 minutos.
B 6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-in-5-(2-ciclopropilideno-etil)-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo D1 de 6-bromo-5-(2-ciclopropilideno-etil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila utilizando-se bromidrato de 1-(bromo- metil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando- se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 466 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1%-de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,34 minutos.
Exemplo E1
5-(2-Cloro-fenil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
A 2-[(2-Cloro-fenilamino)-metileno]-malononitrila
Uma solução de etoximetilenomalononitrila (10 g, 82,0 mmols) e 2-cloroanilina (12,9 mL, 12,3 mmols) em etanol absoluto (50 mL) foi aqueci- da em refluxo durante 2 horas em seguida resfriada. O precipitado foi cole- tado por filtração, lavado com etanol frio e seco a 80°C em vácuo para pro- duzir o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 204 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,12 minutos.
B Etil ésterde ácido 3-amino-1-(2-cloro-fenil)-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico Uma mistura de 2-[(2-cloro-fenilamino)-metileno-malononitrila (9,79 g, 48,1 mmols), bromoacetato de etila (7,99 mL, 72,1 mmols) e carbo- nato de potássio (13,25 g, 96,2 mmols) em DMF (160 mL) foi aquecida a 90°C durante 50 minutos. Depois de resfriar, uma solução recentemente preparada de etóxido de sódio em etanol (62,37 mL de uma solução a 1M) foi adicionada gota a gota. Quando a adição foi concluída, a mistura foi a- quecida a 90°C durante 25 minutos. Ácido acético glacial (5 ml) foi adiciona- do e o solvente removido. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (2 χ 250 mL) e água (250 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 mL) e salmoura (250 mL) e secas (Na2SC^). Evaporação do solvente produziu um sólido de cor escura. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica (450 mL), carregando em DCM e eluindo com 20% de acetato de etila/petróleo (40-60°C) acetato de etila líquido. Recrista- lização de acetato de etila quente e produziu o composto do título como um sólido de cor creme.
MS: 290 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,49 minutos.
C 5-(2-Clorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Uma solução a 25% de metóxido de sódio em MeOH (9,5 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de etil éster de ácido 3-amino-1-(2- cloro-fenil)-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (1,5 g, 5,18 mmols) em formamida (9 mL). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos, a mistura foi aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada e verti- da sobre água gelada (50 mL) contendo ácido clorídrico aquoso concentrado (5 mL). Um precipitado amarelo-pálido foi formado e depois de agitar durante 10 minutos, o sólido foi coletado por filtração, lavado com água (2x15 mL) e seco em vácuo a 40°C para produzir o composto do título. MS: 271/273 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,61 minutos.
D 6-Cloro-5-(2-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Uma mistura de 5-(2-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,9 g, 3,33 mmols) e N- clorossuccinimida (1,32 g, 9,95 mmols) em DMF (13,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 96 horas. A mistura reacional foi vertida sobre água gelada (150 mL). O sólido foi filtrado, dissolvido em clorofórmio (300 mL), seco (MgSCU) e concentrado em vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 305/307/309 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,99 minutos.
E 6-Cloro-5-(2-cloro-fenil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
6-Cloro-5-(2-cloro-fenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,6 g, 1,97 mmol) foi dissolvida em DMF (20 mL). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,326 g, 2,36 mmols) seguido por 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (0,495 g, 2,16 mmols). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi triturado com água (aproximadamente 25 mL). O sólido foi coletado por filtração e purificado por cromatografia rá- pida (Sílica, eluente: DCM para 20% de acetato de etila em DCM) para pro- duzir o composto do título como uma espuma laranja.
MS: 453,12 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,85 minutos. F 5-(2-Cloro-fenil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5- di-hidro-3H-pirrolor3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de 6-Cloro-5-(2-cloro-fenil)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2- oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,1 g, 0,22 mmol) e piperazina (0,19 g, 2,21 mmols) em DMA (2 mL) foi tratada com irradiação de micro-ondas (Smith Microwave Synthesizer) a 160°C du- rante 15 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi suspen- so em DCM (50 mL). A suspensão foi lavada com água (50 mL), solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgSC>4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: DCM para 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como uma espuma amarelo-pálida.
MS: 503,09 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,64 minutos. .
Exemplo E2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-5-fenil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
A 6-Cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo-5-fenil-4.5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E1, etapas AaE, utilizando-se anilina em vez de 2-cloroanilina.
MS: 419/421 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,71 minutos.
B 6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-5-fenil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de 6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-5- fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (100 mg, 0,24 mmol) e ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico (240 mg, 1,19 mmol) em DMA (4 ml) foi aquecida a 160°C durante 30 minutos. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, utilizando-se uma fase móvel de CH3CN/H20/0,1% de TFA. Frações recuperadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi dissolvi- do em uma solução de TFA (2 ml) em DCM (2 ml). Depois de 1 hora em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada até a secura, re- dissolvida em DCM e a solução foi evaporado até a secura. O resíduo foi novamente redissolvido em DCM e a solução foi lavada (x2) com bicarbona- to de sódio aquoso saturado, seca (Na2SOzO e concentrada e seca a 60°C em vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/^O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, 15 fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,68 minutos.
Exemplo E3
6-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-5-fenil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E2 utilizando-se terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,78 minutos.
Exemplo E4
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5- fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
A 6-Cioro-5-fenil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E1, etapas A a D, utilizando-se anilina em vez de 2-cloroanilina.
MS: 271/273 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,77 minutos.
B terc-Butil ésterde ácido [(S)-1-(7-ciano-4-oxo-5-fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-dlpirimidin-6-il)-piperidin-3-ill-carbâmico
Uma mistura de 6-cloro-5-fenil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (360 mg, 1,33 mmol) e ferc-butil ésterde ácido (S)- piperidin-3-il-carbâmico (800 mg, 3,99 mmols) em DMA (5 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150°C durante 45 minutos. A mistura foi e- vaporada e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada e purificada por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com 5% de MeOH/DCM). As frações que contêm o componente principal foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título um óleo incolor.
MS: 435 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,14 minutos.
C ferc-Butil ésterde ácido f(S)-1-(7-ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-5-fenil- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-6-il)-piperidin-3-in-carbâmico
Carbonato de potássio (135 mg, 0,97 mmol) e bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina (97 mg, 0,32 mmol) foram adicionados a uma so- lução de ferc-butil éster de ácido [(S)-1-(7-ciano-4-oxo-5-fenil-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (140 mg, 0,32 mmol) em DMF1 e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia rá- pida (Sílica, eluindo com 2% de MeOH/DCM). As frações que contêm o com- ponente principal foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título como uma espuma branca. MS: 576 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,87 minutos.
D Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolina-1-ilmetil)-4-oxo- 5-fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
terc-Butil éster de ácido [(S)-1-(7-ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil-4- oxo-5-fenil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (78 mg, 0,136 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA (1 mL) e DCM (1 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo evaporado várias vezes a partir de tolueno. O resíduo foi passado ao longo de uma coluna SCX eluindo primeiramente com MeOH e em seguida com amônia a 2M em MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir a base livre do composto do título como um óleo. O óleo foi dissolvido em MeOH e cloreto de hidrogênio a 1,25 M em excesso em MeOH foi adicionado. A mistura foi evaporada por sopro para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 476 [M+H]+
TR [HPLC, CI8 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,40 minutos.
Exemplo E5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-4-oxo-5-fenil-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de 1-(bromo- metil)-isoquinolina.
MS: 349 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,74 minutos. Exemplo E6
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(4-fluorofenil)-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 4-fluoroanilina em vez de 2-cloroanilina.
MS: 494 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,70 minutos.
Exemplo E7
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolof3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 4-fluoroanilina em vez de 2-cloroanilina e utili- zando-se iodometano em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 367 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,97 minutos.
Exemplo E8
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3,4-difluorofenil)-3-(isoquinolin- 1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 3,4-difluoroanilina em vez de 2-cloroanilina. MS: 512 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,92 minutos.
Exemplo E9 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3,4-difluorofenil)-3-metil-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 3,4-difluoroanilina em vez de 2-cloroanilina e utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 385 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,23 minutos.
Exemplo E10
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluorofenil)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila cloridrato
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 3-fluoroanilina em vez de 2-cloroanilina. MS: 494 [M+H]+
[HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN 20 + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,70 minutos.
Exemplo E11
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-4.5- di-hidro-3H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 3-fluoroanilina em vez de 2-cloroanilina e utili- zando-se iodometano em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina. MS: 367 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,04 minutos. Exemplo E12
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 4-cloroanilina em vez de 2-cloroanilina. MS: 510 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,14 minutos.
Exemplo E13
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-3-metil-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 4-cloroanilina em vez de 2-cloroanilina e utili- zando-se iodometano em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 383 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,54 minutos.
Exemplo E14
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(2,4-difluorofenil)-3-(isoquinolin- 1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 2,4-difluoroanilina em vez de 2-cloroanilina. MS: 512 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,80/6,92 minutos.
Exemplo E15 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 2,4-difluoroanilina em vez de 2-cloroanilina e utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 385 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN +0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,13/5,35 minutos.
Exemplo E16
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(isso- quinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 5. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo E4 utilizando-se 2-cloro-4-fluoroanilina em vez de 2-cloroanilina.
MS: 528 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,22/6,39 minutos.
Exemplo E17
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4- oxo-5-piridin-2-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
O composto do título foi preparado por adaptação da via descrita em esquema 5.
A Metil éster de ácido 2-amino-4-ciano-1-piridin-2-il-1H-pirrol-3-carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 2-amino-4-ciano-1 H-pirrol-3- carboxílico (2,5 g, 15,1 mmols), (1S,2S)-N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2- diamina (432 mg, 3,03 mmols), carbonato de césio (10,36 g, 31,8 mmols), 2- bromo-piridina (2,63 g, 16,6 mmols) e iodeto de cobre (1) (144 mg, 0,76 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 mL), foi aquecida por irradiação de micro- ondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre DCM (2 χ 200 mL) e bicarbonato de só- dio saturado aquoso (100 mL). A fase de DCM foi lavada com água e sal- moura e seca (Na2SO4). Depois de evaporação do solvente, o óleo residual foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com acetato de eti- la/petróleo (40-60°C) [1:4]) para produzir o composto do título como um sóli- do de cor creme.
MS: 243 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,39 minutos.
B 6-Cloro-4-oxo-5-piridin-2-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbo- nitrila
O composto do título foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo E1, etapas CeD, utilizando-se metil éster de ácido 2-amino-4- ciano-1-piridin-2-il-1H-pirrol-3-carboxílico em vez de etil éster de ácido 3- amino-1 -(2-cloro-fenil)-4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico.
MS: 272 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,23 minutos.
C Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-in-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)- 4-oxo-5-piridin-2-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
O composto do título foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo E4, pisa B a D, utilizando-se 6-cloro-4-oxo-5-piridin-2-il-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila em vez de 6-cloro-5-fenil-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila e utilizando-se 2-bromo-1- (3-metóxi-fenil)-etanona em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 484 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,11 minutos.
Exemplo F1
6-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]-1-metil- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila.
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 6.
A Etil ésterde ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxilico
Uma mistura de 2-(benzilamino-metileno)-malononitrila (10,94 g, 59,8 mmols), bromoacetato de etila (9,94 mL, 89,7 mmols) e carbonato de potássio (16,5 g, 119,6 mmols) que estavam em DMF (200 mL), foi aquecida a 90°C durante 50 min. Depois de resfriar a 40°C, etóxido de sódio (77,7 mL de uma solução de 1M em etanol) foi adicionado gota a gota durante 10min A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 25 min. Ácido acético glacial (6,2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada resfriar. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lava- da com água (200 mL) e salmoura (200 mL) e seca (Na2SO4). Concentração produziu um sólido Iaranjaescuro que foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 10% de acetato de etila em ciclo-hexano para acetato de etila). As frações que contêm material puro foram combina- das e concentradas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,30 minutos.
B Etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4-ciano-1H-pirrol-2- carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H- pirrol-2-carboxílico (3,67 g, 13,6 mmols) e isocianato de benzila (2,53 mL, 20,5 mmols) em piridina (73 mL) foi tratada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi divi- dida entre acetato de etila (100 mL) e ácido clorídrico aq. a 1M (4 χ 100 mL). O extrato orgânico foi seco (Na2S04), filtrado, concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado através de trituração com dietil éter (50 mL), filtração e secagem em um vácuo a 40° durante 24 horas para proporcionar o compos- to do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
C Etil éster de ácido 3.6-dibenzil-4-imino-2-oxo-2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo [3,4-d1pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4- ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (2 g, 5 mmols) e metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmols) em MeOH (60 mL) foi tratada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 60°C durante 5 minutos. O sólido que foi formado foi coletado por filtração, lavado com MeOH (20 mL) e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,13 minutos.
D 3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7- carbonitrila
Uma suspensão de etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo- 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-7-carboxílico (1,13 g, 2,8 mmols) e metóxido de sódio (0,46 g, 8,4 mmols) em MeOH (30 mL) foi trata- da com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 140°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL), filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 24 ho- ras para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,36 minutos.
E 3,5-Dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila
3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,95 g, 2,7 mmols) foi dissolvida em DMSO (10 mL). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,74 g, 5,3 mmols) seguido por iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Um precipitado branco denso foi formado e a mistura reacional foi diluída com água (20 mL). O sólido foi cole- tado por filtração, lavado com água (10 mL) e seco sob vácuo a 40°C duran- te 72 horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: nenhum íon de massa.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,86 minutos.
F 5-Benzil-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Uma mistura de 3,5-dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-earbonitrila (0,90 g, 2,4 mmols) e tribrometo de boro (12,16 mL, 12,2 mmols) em xileno (50 mL) foi agitado a 140°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, MeOH (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solven- tes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado aq. (200 mL). A suspen- são de acetato de etila foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter (100 mL), filtrado e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 281 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,74 minutos.
G 5-Benzil-6-bromo-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
5-Benzil-l-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,37 g, 1,3 mmol) foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 45°C. A isto foi adicionado bromo (0,10 mL, 2,0 mmols) gota a gota, em ácido acético (2 mL). Uma vez que a adição foi concluída, água (3 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 18 horas. Outro 1,5 equivalente de bromo, em 3 mL de ácido acético foi adi- cionado e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 4 horas. Outros 2 equivalentes de bromo e 10 mL de ácido acético foram adicionados e a mis- tura reacional foi agitada a 70°C durante 72 horas. Os solventes foram re- movidos em vácuo e o resíduo foi triturado com solução de tiossulfito de só- dio aq. saturada (20 mL), seguido por água (10 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo a 40°C durante 18 horas para obter o composto do título como um sólido de cor castanho-claro.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,07 minutos.
H 5-Benzil-6-bromo-3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
5-Benzil-6-bromo-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,2 g, 0,56 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,092 g, 0,67 mmol), seguido por 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (0,14 g, 0,61 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. Outro 0,2 equivalente de 2-Bromo-3'metoxiacetofenona foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, DCM (15 mL) foi adicionado e o carbonato de potássio foi filtrado. Os solventes foram concentrados em vácuo e o resíduo foi triturado com água (30 mL), filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 18 horas, para proporcionar o com- posto do título como um sólido de cor de mostarda.
MS: nenhum íon de massa. Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,99 minutos.
I 6-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetin-1-metil- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de 5-benzil-6-bromo-3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]- 1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,1 g, 0,20 mmol) e ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (0,12 g, 0,59 mmol) em DMA (6 ml_) foi agitada a 130°C durante 18 horas. A DMA foi concentrada em vácuo para produzir uma goma laranja. Esta foi tratada com TFA :DCM (1,5 ml_ :1,5 mL) em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purifica- do por HPLC de fase reversa, eluindo em um gradiente de 10%-60% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico, durante 50 minutos, com uma taxa de fluxo de 5 mL/minuto. O sólido obtido foi purifica- do por cromatografia rápida (coluna SCX-2, eluindo com 1 :1 MeOH : DCM, MeOH e solução de NH3 a 2M em MeOH) e concentrado em vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 527 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,72 minutos.
Exemplo F2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-benzil-3-[2-(3-metoxifenil)2-oxoetil]-1-metil- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 6.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo F1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 527 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,63 minutos.
Exemplo F3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-1,3-dimetil-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 6.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo F1 utilizando-se iodometano em vez de 2-bromo-1-(3- metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 393 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,09 minutos.
Exemplo F4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-5- (fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 6.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo F1 utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)- piperidin-3-il-carbâmico.
MS: 520 [M+Hf
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,81 minutos.
Exemplo F5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 6.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo F1, etapas A, B, C, D, E, F e H, utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)- piperidin-3-il-carbâmico. O sal foi formado dissolvendo-se a base livre em cloreto de hidrogênio de MeOHic em excesso e removendo-se os voláteis. MS: 379 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de
CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,46 minutos. Exemplo F6
Cloridrato de 1 -metil-2.4-dioxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1 -il-2,3.4,5-tetra- 10 hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado adaptando o método de esquema 6.
Uma mistura de 5-benzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (100 mg, 0,278 mmol) e piperazina (239 15 mg, 2,78 mmols) em DMA (2 ml_) foi aquecida a 160 0C em micro-ondas du- rante 20 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com água para produzir um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM para 5% de MeOH em DCM) para produzir um sólido amarelo-pálido. O resíduo foi dissolvido em MeOH 20 (2 mL), tratado com cloreto de hidrogênio (1,25 M em MeOH; 0,835 mmol, 0,67 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi seco em vácuo a 45 0C durante 18 horas para proporcionar o composto do título como um sólido de cor creme.
MS: 365 [M+Hf
25 Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de
CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,15 minutos. Exemplo G1
Metil éster de ácido 5-but-2-inil-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-6- 30 piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirroloí3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 7. A Metil éster de ácido 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7- carboxílico
Uma mistura de dimetil éster de ácido 3-amino-1H-pirrol-2,4- dicarboxílico (69,82 g, 352 mmols) e acetato de formamidina (73,3 g, 705 mmols) em 2-metoxietanol (250 mL) foi aquecida a 125°C, sob uma atmosfe- ra de argônio, durante 6 horas. Durante o aquecimento, os reagentes dissol- vem-se e dentro de alguns minutos, um precipitado se forma, o qual corres- ponde ao composto do título. A mistura reacional foi resfriada em temperatu- ra ambiente e MeOH (150 mL) foi adicionado. Depois de agitar durante mais alguns minutos, o precipitado foi recuperado por filtração a vácuo e lavado com MeOH (aproximadamente 50 mL). Isto foi seco em vácuo, a 120°C du- rante 48 horas para proporcionar o composto do título como um sólido cin- zento claro.
MS: 194,15 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,54 minuto.
B Metil éster de ácido 4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro- 3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
DMF anidra (750 mL) foi adicionada a NaH, dispersão a 60% em óleo mineral, (23,8 g, 596 mmols), seguido por metil éster de ácido 4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (46,07 g, 239 mmols). A suspensão foi agitada a 50°C durante 1 hora, até que evolução de hidrogê- nio cessasse. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e SEM- Cl (105,7 mL, 596 mmols) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (aproximadamente 500 mL) e água (500 mL). A fase orgânica foi lavada com água (aproximadamente 3 χ 500 mL) e concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo-laranja pálido. Isto foi triturado com petróleo (40-60°C) e o sólido branco fino foi filtrado e lavado com petróleo (40-60°C) para proporcionar o composto do título.
MS: 454,2 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,47 minutos.
C Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3.5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 4-oxo-3,5-bis-(2-trimetil- silanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (41,4 g, 91,3 mmols) em DMF (500 ml_) foi tratada com N-clorossuccinimida (18,3 g, 137 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, sob uma atmosfera de argônio. O sólido foi coletado por filtração, lavado com DMF (aproximadamente 50 mL) e em seguida dissolvido em DCM (300 ml_), lavado com água (3 χ 200 mL), salmoura (400 mL) e seca (Na2SO4) para proporcionar o composto do título como um pó branco.
MS: 488,17 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,74 minutos.
D Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina- 7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3,5-bis-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (15 g, 31 mmols) em DCM (150 mL) foi tratada com TFA (150 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram concentrados em vácuo e o resíduo oleoso foi azeotropado com tolueno (3 χ 50 mL). O resíduo foi triturado com dietil éter para proporcionar o composto do título como um creme sólido.
MS: 228,08 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,00 minutos.
E Metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2 g, 8,79 mmols) em DMF (20 mL) foi tratada com brometo de metil-propargila (0,8 mL, 8,79 mmols) e DIPEA (4,60 mL, 26,4 mmols) e a mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 60% de acetato de etila em petróleo (40 - 60°C) a 100% de acetato de etila) para produzir o compos- to do título como um sólido bege.
MS: 280,06 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,63 minutos.
F Metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etin-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,29 g, 1,04 mmol) e 2- bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (0,238 g, 1,04 mmol) em DMF (7,5 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,216 g, 1,56 mmol) e agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi triturado com água (aproximadamente 5 mL). O sólido formado foi coleta- do por filtração, seco em vácuo a 50°C durante 2 horas e purificado por cro- matografia rápida (Sílica, eluente: 60% de acetato de etila em petróleo (40 - 60°C) a 100% de acetato de etila) para produzir o composto do título como um sólido branco.
MS: 428,16 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
G Metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (0,09 g, 0,21 mmol) e piperazina (0,09 g, 1,05 mmol) em DMA (4 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas (Smith Synthesiser), a 160°C durante 10 minutos. Mais piperazina (0,09 g, 1,05 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi tratada como antes durante 45 minutos. O DMA foi con- centrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como um óleo ambarino.
MS: 478,14 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,30 minutos.
Exemplo G2
Metil éster de ácido 3-f2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 7.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo G1 utilizando-se 1-bromo-3-metil-but-2-eno em vez de brometo de metil-propargila.
MS: 494,18 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,84 minutos.
Exemplo H1
Metil éster de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3-r2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etin-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 8.
Uma solução de metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (0,19 g, 0,456 mmol), preparada pelos métodos descritos no E- xemplo G1 e terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (0,273 g, 1,37 mmol) em DMA (6,5 mL), foi aquecida a 130°C durante 18 horas. Mais terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (0,273 g, 1,37 mmol) foi adicionado e a mistura reacional continuou agitando a 130°C durante 4 ho- ras. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com água (aproximadamente 10 ml_). O sólido obtido foi coletado por filtra- ção, seco e purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 50% de ace- tato de etila em petróleo (40-60°C)) para proporcionar metil éster de ácido 6- ((R)-3-íerc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi- fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico como uma espuma castanha. Isto foi dissolvido em DCM (5 ml_) e tratado com TFA (5 mL), em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram concentrados em vácuo e azeotropados com tolueno com agitação. O resíduo foi passado ao longo de um cartucho de SCX-2 de 5 g, eluindo com MeOH seguido por amônia a 2M em solução de MeOH. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 3% de MeOH em DCM), seguido por HPLC de fase reversa, vasocratícamente em 30% de acetonitrila (0,1% de TFA)/água (0,1% de TFA). Foi passado ao longo de um cartucho de SCX-2 de 5 g, eluindo com MeOH seguido por amônia a 2M em solução de MeOH para proporcionar o composto do título como uma espuma creme.
MS: 492,18 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,84 minutos.
Exemplo H2
Metil éster de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etill-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7- carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 8.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo H1 utilizando-se 1-bromo-3-metil-but-2-eno em vez de brometo de metil-propargila.
MS: 508,15 [M+Hf
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,20 minutos.
Exemplo 11
5-But-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-piperazin-1-il-3,5-di-hidro- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 9.
A Metil éster de ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-4-oxo-3,5-bis- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3,5-bis-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxilico (10 g, 20,4 mmols), preparada pelos métodos descritos no Exemplo G1 e 1- piperazinacarboxilato de terc-butila (19,04 g, 102 mmols) em DMA (50 mL), foi aquecida a 130°C durante 18 horas, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com die- til éter para remover 1-piperazinacarboxilato de terc-butila em excesso. O licor mãe foi diluído com DCM (300 mL) e lavado com 20% de ácido acético aquoso em v/v (200 mL) e salmoura (400 mL), seco (NaaSCXj), filtrado e con- centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel rápida (eluente: 60% de acetato de etila em petróleo (40-60°C) a 100% de acetato de etila) para proporcionar o composto do título como um óleo ambarino.
MS: 638,26 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,10 minutos.
B Metil éster de ácido 4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil- piperazin-1-il)-4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (6,35 g, 9,95 mmols) em DCM (50 mL) foi tratada com TFA (50 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e azeotropada com to- Iueno para proporcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 278,19 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 0,31/0,49 minuto.
C ferc-Butil éster de ácido 4-(4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6- il)-piperazina-1 -carboxílico
Ácido polifosfórico quente (móvel) (50 g) foi adicionado a metil éster de ácido 4-oxo-6-piperazin-1-il-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 7-carboxílico (2,76 g, 9,95 mmols) e a mistura reacional foi aquecida a 180°C durante 2 horas. A mistura reacional foi dissolvida em água (50 mL), resfria- da em um banho de gelo e o pH foi ajustado a aproximadamente 8, pela adi- ção de KOH aquoso a 18M (aproximadamente 45 mL). Dioxano (100 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi tratada com dicarbonato de di-ferc-butila (4,34 g, 20 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 45 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (4 χ 150 mL), DCM (2 χ 100 mL) e 10% de MeOH em acetato de etila (200 mL). O sólido formado na interface do solvente foi filtra- do e lavado com 15% de MeOH em-DGM-. O extrato orgânico foi concentra- do em vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter/DCM (50 mL/10 mL) pa- ra proporcionar o composto do título como um sólido castanho.
MS: 320,29 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,13 minutos.
D terc-Butil éster de ácido 4-(3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperazina-1-carboxílico
Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4-(4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperazina-1-carboxílico (0,5 g, 1,57 mmol) e DMF (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,325 g, 2,34 mmols) seguida por 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (0,394 g, 1,72 mmol) e a mis- tura reacional foi aquecida a 50°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com DMF (15 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Mais 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (0,075 g, 0,3 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A DMF foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter para proporcionar um sólido pastoso. O material bru- to foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 1% de MeOH em DCM), para proporcionar o composto do título como um sólido castanho.
MS: 468,19 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,16 minutos.
E terc-Butil éster de ácido 4-{5-but-2-inil-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperazina-1-carboxílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{3-[2-(3-metóxi-fenil)- 2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il}-piperazina-1 - carboxílico (0,32 g, 0,685 mmol) e brometo de metil propargila (0,068 mL, 0,753 mmol) em DMF (40 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,118 g, 0,856 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 74 horas. Mais brometo de metil propargila (0,019 mL, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 35°C durante 18 horas. Mais carbonato de potássio (0,045 g, 0,326 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 100% de DCM a 2% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como uma espuma castanha.
MS: 520,35 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,80 minutos.
F 5-But-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-6-piperazin-1-il-3,5-di-hidro- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{5-but-2-inil-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il}- piperazina-1-carboxílico (0,135 g, 0,259 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com TFA (5 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi azeotropado com tolueno. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (cartucho de SCX-2, eluindo com MeOH e amônia a 2M em solução de MeOH antes de ser purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 4% de MeOH em DCM a 6% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como uma espuma castanha.
MS: 420,29 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,05 minutos.
Exemplo J1
Amida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1- 5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7- carboxílico.
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 10.
A Metil éster de ácido 6-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-5-(3- metil-but-2-enil)-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-5-(3-metil-but-2- enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,95 g, 3,21 mmols), preparada pelos métodos descritos no Exemplo G1, utilizando-se 1- bromo-3-metil-but-2-eno em vez de 1-bromo-but-2-ina e ferc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (1,79 g, 9,63 mmols) em DMA (20 mL) foi aquecida a 130°C durante 114 horas. O DMA foi concentrado em vácuo e o resíduo foi tratado com DCM (300 mL) e lavado com 20% de ácido acético aquoso em v/v (200 mL) e salmoura (400 mL), seco (Na2SO4), filtrado e con- centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: DCM a 2% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como um sólido castanho.
MS: 460,14 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,16 minutos.
B Metil éster de ácido 6-((R)-3-ferc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-r2- (3-metóxi-fenil)-2-oxo-etill-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-((R)-3-terc-butoxicarbo- nilamino-piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico (0,62 g, 1,35 mmol) e 2-bromo-1-(3-metoxifenil)- etanona (0,34 g, 1,48 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,28 g, 2,02 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas sob argônio. A DMF foi concentrada em vácuo e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 1% de MeOH em DCM a 5% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como uma es- puma castanha.
MS: 608,34 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,11 minutos.
C Ácido 6-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 -il)-3-í2-(3-metóxi-fenil)- 2-oxo-etin-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-((R)-3-terc-butoxicarbo- nilamino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,525 g, 0,863 mmol) em 1,4-dioxano (19,5 mL) foi tratada com hidróxido de lítio aquoso a 0,5M (6,83 mL) e foi agitada a 60°C durante 2 horas e 45 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo até 20% do volume original e isto foi tra- tado com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) para produzir um preci- pitado sólido que foi coletado por filtração, lavado com água (20 mL) e seco em vácuo a 60°C para proporcionar o composto do título como um sólido de cor de palha. MS: 594,36 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,14 minutos.
D terc-Butil éster de ácido {(R)-1-[7-carbamoil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-6-il1- piperidin-3-il)-carbâmico
Uma solução de ácido 6-((R)-3-ferc-butoxicarbonilamino-piperi- din-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,09 g, 0,152 mmol) e cloreto de amônio (0,0165 g, 0,304 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com HATU (0,064 g, 0,167 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A DMF foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre DCM (15 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (10 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (10 mL), seco (Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 0,5% de Me- OH em DCM a 1 % de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como uma espuma bege.
MS: 593,38 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,05 minutos.
E Amida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido {(R)-1-[7-carbamoil-3- [2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]-pirimidin-6-il]-piperidin-3-il}-carbâmico (0,03 g, 0,05 mmol) em DCM (2 mL) foi tratada com TFA (2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi azeotropado com tolueno para remover TFA em excesso. A mistura reacio- nal bruta foi carregada sobre um cartucho SCX-2 de 2g, lavada com MeOH, e em seguida composto foi eluído com uma solução de amônia a 2M em MeOH. Isto foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluente: 5% de MeOH em DCM a 10% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como uma espuma creme.
MS: 493,25 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,32 minutos.
Exemplo J2
Metilamida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo- etill-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 10.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo J1 utilizando-se cloridrato de metilamina em vez de cloreto de amônio.
MS: 507,6 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,49 minutos.
Exemplo J3
Dimetilamida de ácido 6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2- oxo-etil1-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 10.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo J1 utilizando-se cloridrato de dimetilamina em vez de cloreto de amônio.
MS: 521 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,82 minutos. Exemplo J4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-N,N-dimetil-3-(2-(3-(meti 2-oxoetilM-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[312-dlpirimidina-7-carboxamida Este composto foi preparado de acordo com o esquema 10.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo J1 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina, terc-butil éster de ácido (S)- piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il- carbâmico e cloridrato de dimetilamina em vez de cloreto de amônio.
MS: 505 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN
+ 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,30 minutos.
Exemplo K1
6-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-í2-(3-metóxi-fenin-2-oxo-etil1-5-(3-metil-but-2- enil)-3,5-di-hidro-pirroloí3,2-d]pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 11.
Uma solução de ácido 6-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperi- din-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,065 g, 0,110 mmol), prepa- rada pelos métodos descritos no Exemplo J1 em DCM (2 mL), foi tratada com TFA (2 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e azeo- tropada com tolueno remover TFA em excesso. Isto foi deixado repousar em temperatura ambiente durante 10 dias para permitir a decarboxilação ocor- rer. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo em um gradiente de 30% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA a 35% de CH3CN + 0,1% de TFA/H20 + 0,1% de TFA durante 20 minutos para propor- cionar o composto do título como um creme sólido.
MS: 450,28 [M+Hf
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,96 minutos. Exemplo L1
Dicloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)- 4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbon Este composto foi preparado de acordo com o esquema 12.
A terc-Butil éster de ácido [(S)-1-(7-ciano-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d1pirimidin-6-il)-piperidin-3-in-carbâmico
6-Bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila (0,25g) e terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico (1,0 g) foram dissolvidos em DMA (2,5 ml) com aquecimento e a solução foi a- quecida em um frasconete de micro-ondas a 160°C durante 1 hora. A solu- ção foi concentrada e o resíduo dividido entre acetato de etila e água, a fase aquosa foi ajustada em pH ~6 adicionando-se ácido clorídrico aquoso (1N) diluído. A camada de acetato de etila foi separada e concentrada para pro- duzir um resíduo vermelho-escuro que foi purificado por cromatografia rápida em sílica utilizando-se MeOH/DCM (5:95) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 359 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hfeO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,53 minutos.
B terc-Butil éster de ácido ((S)-1-(7-ciano-3-f2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il)-carbâmico.
2-Bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (56 mg, 2,5 mmols) em dime- tilformamida (2 ml_) foi adicionada a uma mistura agitada de ferc-butil éster de ácido [(S)-1-(7-ciano-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- piperidin-3-il]-carbâmico (80 mg, 2,2 mmols) e carbonato de potássio (92 mg, 6,7 mmols) em DMF (2 mL). A reação foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC preparativa, utilizando-se uma fase móvel de CH3CN/H2O/TFA em uma coluna C18 Genesis. As frações recuperadas foram ajustadas em pH ~7 pela adição de bicarbonato de sódio, parcialmente concentrado para re- mover a maior parte da acetonitrila e o produto foi extraído em acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com um pouco de água, con- centrada até a secura e também seca a 60°C em vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 507 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,31 minutos.
C terc-Butil éster de ácido ((S)-1-{7-ciano-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4- oxo-5-piridin-2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3- il)-carbâmico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido ((S)-1-{7-ciano-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il}- piperidin-3-il)-carbâmico (50 mg, 0,1 mmol), iodeto de potássio (49 mg, 0,2 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)piridina (32 mg, 0,2 mmol) e di- isopropiletilamina (140 pL, 0,8 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 80°C du- rante 7 horas. A mistura reacional foi concentrada, dividida entre acetato de etila e água e bicarbonato de sódio foi adicionado para ajustar a fase aquosa em pH ~7. A camada de acetato de etila foi separada, concentrada e o pro- duto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica utilizando-se Me- OH/DCM (2:98) em seguida também purificada por cromatografia rápida em sílica utilizando-se acetato de etila/n-heptano (3:1) como eluente para pro- porcionar o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,68 minutos.
D Dicloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2- oxoetil)-4-oxo-5-(piridin-2-ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
terc-Butil éster de ácido ((S)-1-{7-ciano-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2- oxo-etil]-4-oxo-5-piridin-2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il}- piperidin-3-il)-carbâmico (24 mg) foi dissolvido em uma mistura de TFA (1 ml) em DCM (1 ml) e deixado repousar 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, redissolvida em DCM e concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico aquoso a 1N (0,5 mL) e Iiofilizado para gerar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,37 minutos.
Exemplo M1
Dicloridrato de 3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1 -il- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13.
A 2-(Benzilamino-metileno)-malononitrila
Benzilamina (39,4 ml, 0,361 mol) foi adicionada a uma suspen- são de etoximetilenomalononitrila (40 g, 0,3274 mol) em etanol (200 ml) pro- duzindo uma exotermia a 50°C. A mistura foi em seguida aquecida em reflu- xo durante 2 horas. Depois de resfriar em um banho de gelo durante 1 hora, os sólidos foram coletados, lavados com etanol resfriado (50 mL), dietil éter (2 χ 80 ml) e sugado até a secura. O sólido foi seco finalmente em vácuo a 44°C para proporcionar o composto do título.
MS: 182 [M-H]-
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,87 minutos.
B Etil ésterde ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
Bromoacetato de etila (26 ml, 0,235 mol) foi adicionado a uma suspensão de 2-(benzilamino-metileno)-malononitrila (34,1 g, 0,186 mol) e carbonato de potássio (51,4 g, 0,372 mol) em DMF (620 ml) e a mistura foi agitada e aquecida a 90°C durante 1,5 hora. Enquanto isso uma solução de 1 molar de etóxido de sódio em etanol foi preparada a partir da reação de metal de sódio recentemente cortada (5,75 g, 0,25 mol) e etanol (250 ml). A mistura reacional agitada foi permitida resfriar a 40°C e a solução de metóxi- do de sódio em etanol foi adicionada gota a gota durante 20 minutos com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi reaqueci- da a 90°C durante 1 hora, em seguida permitida resfriar e deixada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura agitada foi acidificada em pH = 6 pela adição gota a gota de ácido acético glacial (30 ml) e depois de agitar durante 1 hora a mistura foi evaporada a 45°C em vácuo para remover os solventes para deixar um volume final de ~100ml. O resíduo foi diluído com água gelada (1000 ml) e agitado durante 1 hora em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado, lavado com água (2 χ 100 ml) e sugado até a secura deixando um sólido rosa. A secagem final em vácuo a 45°C produziu o com- posto do título.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
C 5-Benzil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Metóxido de sódio (67 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente a uma suspen- são agitada de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2- carboxílico (9,8 g, 38,39 mmols) em formamida (60 mL). Quando a adição foi concluída, a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada e vertida sobre água gelada contendo ácido clorídrico concentrado (35 ml). O precipitado foi coletado, lavado completamente com água e seco para proporcionar o composto do título como um sólido marrom. MS: 251 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,60 minutos.
D 5-Benzil-6-cloro-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila Uma mistura de 5-benzil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pi- rimidina-7-carbonitrila (200 mg, 0,8 mmol) e N-clorossuccinimida (320 mg, 2,4 mmols) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi vertida em água e os sólidos coletados e secos para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
E 5-benzil-6-cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de 5-benzil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (300 mg, 1,05 mmol) e carbonato de potássio (580 mg, 4,2 mmols) em DMF (5 mL) foi tratada com uma suspen- são de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina (350 mg, 1,16 mmol) em DMF (10 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. A mistura foi concentrada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila; a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e em seguida con- centrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, utilizando-se MeOH/DCM (2:98) como eluente para produzir o com- posto do título como um sólido amarelo.
MS: 426 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,81 minutos.
F Dicloridrato de 3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1-il- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
5-Benzil-6-cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,14 g, 0,33 mmol) e piperazina (0,14 g, 1,64 mmol) foram dissolvidas em DMA (3 ml) e aquecidas (micro-onda) a 160°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e em seguida concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica; utilizando-se um eluição de gradiente MeOH/DCM (2:98) a MeOH/DCM (10:90). O produto recuperado foi dissolvi- do em um pouco de MeOH e a solução acidificada pela adição de cloreto de hidrogênio em MeOH (1,25M). A concentração proporcionou o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 476 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico^O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,78 minutos.
Exemplo M2
Dicloridrato de 6-( 1.4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5-(fenil- metin-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13. A 2-(Benzilamino-metileno)-malononitrila
Benzilamina (39,4 ml, 0,361 mol) foi adicionada a uma suspen- são de etoximetilenomalononitrila (40 g, 0,3274 mol) em etanol (200 ml) pro- duzindo uma exotermia a 50°C. A mistura foi em seguida aquecida em reflu- xo durante 2 horas. Depois de resfriar em um banho de gelo durante 1 hora, os sólidos foram coletados, lavados com etanol resfriado (50 ml_), dietil éter (2 χ 80 ml) e sugados até a secura. O sólido foi finalmente seco em vácuo a 44°C para proporcionar o composto do título.
MS: 182 [M-H]
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,87 minutos.
B Etil éster de ácido 3-amino-1 -benzil-4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico
Bromoacetato de etila (26 ml, 0,235 mol) foi adicionado a uma suspensão de 2-(benzilamino-metileno)-malononitrila (34,1 g, 0,186 mol) e carbonato de potássio (51,4 g, 0,372 mol) em DMF (620 ml) e a mistura foi agitada e aquecida a 90°C durante 1,5 hora. Enquanto isso uma solução de etóxido de sódio a 1 molar em etanol foi preparada a partir da reação de me- tal de sódio recentemente cortado (5,75 g, 0,25 mol) e etanol (250 ml). A mistura reacional agitada foi permitida resfriar a 40°C e a solução de metóxi- do de sódio em etanol foi adicionada gota a gota durante 20 minutos com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi reaqueci- da a 90°C durante 1 hora, em seguida permitida resfriar e deixada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura agitada foi acidificada em pH = 6 pela adição gota a gota de ácido acético glacial (30 ml) e, depois de agitar durante 1 hora, a mistura foi evaporada a 45°C em vácuo para remover os solventes para deixar um volume final de aproximadamente 100 ml. O resí- duo foi diluído com água gelada (1000 ml) e agitado durante 1 hora em tem- peratura ambiente. O precipitado foi coletado, lavado com água (2 χ 100 ml) e sugado até a secura deixando um sólido rosa. A secagem final em vácuo a 45°C produziu o composto do título. MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
C 5-benzil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Metóxido de sódio (67 mL de 25% em peso de uma solução em MeOH) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente a uma suspen- são agitada de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2- carboxílico (9,8 g, 38,39 mmols) em formamida (60 mL). Quando a adição foi concluída, a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada e vertida sobre água gelada contendo ácido clorídrico concentrado (35 ml). O precipitado foi coletado, lavado completamente com água e seco para proporcionar o composto do título como um sólido marrom.
MS: 251 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,60 minutos.
D 5-benzil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila Uma mistura de 5-benzil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pi- rimidina-7-carbonitrila (200 mg, 0,8 mmol) e N-clorossuccinimida (320 mg, 2,4 mmols) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi vertida em água e os sólidos coletados e secos para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. E 5-benzil-6-cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de 5-benzil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (300 mg, 1,05 mmol) e carbonato de potássio (580 mg, 4,2 mmols) em DMF (5 mL) foi tratada com uma suspen- são de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina (350 mg, 1,16 mmol) em DMF (10 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. A mistura foi concentrada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila; a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e em seguida con- centrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, utilizando-se MeOH/DCM (2:98) como eluente para produzir o com- posto do título como um sólido amarelo.
MS: 426 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,81 minutos.
F Cloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5-(fenil- metil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
5-Benzil-6-cloro-3-isoquinolin-1 -ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,14 g, 0,33 mmol) e [1,4]diazepano (0,16 g, 1,64 mmol) foram dissolvidos em DMA (3 ml) e aquecidos por irradi- ação de micro-ondas a 160°C durante 90 minutos. A mistura reacional foi concentrada e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi Ia- vada duas vezes com água e em seguida concentrada até a secura. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica; utilizando-se uma eluição de gradiente de MeOH/DCM (2:98) a (10:90)). O produto recuperado foi dissolvido em um pouco de MeOH e a solução acidificada pela adição de cloreto de hidrogênio a 1,25M em excesso em MeOH. Evaporação até a se- cura proporcionou o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,87 minutos.
Exemplo M3
6-((S)-Aminopiperidin-1-in-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(auinolin-6-ilmetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo M1 utilizando-se cloridrato de 6-(clorometil)-quinolina em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de piperazina. A remoção do grupo Boc foi como descrita no Exemplo J1.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,47 minutos.
Exemplo M4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5- di-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo M1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de piperazina. A remoção do grupo Boc foi como descrita no Exemplo J1.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,07 minutos.
Exemplo M5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro- 3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo M1, etapas A e C, utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)- piperidin-3-il-carbâmico em vez de piperazina. A remoção do grupo de prote- ção de terc-butiloxicarbonila foi como descrita no Exemplo L1. MS: 349 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,15 minutos.
Exemplo M6
Cloridrato de 6-( 1,4-diazepan-1 -il)-3-metil-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro- 3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo M2 utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 363 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,24 minutos.
Exemplo M7
Cloridrato de 3-metil-4-oxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1 -il-4,5-di-hidro-3H- pirrolo f3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo M1 utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 349 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,00 minutos.
Exemplo M8
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 13. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo M1 utilizando-se 1,1,1-trifluor-2-iodo-etano em vez de bromidra- to de 1-(bromometil)-isoquinolina e utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)- piperidin-3-il-carbâmico em vez de piperazina. O grupo de proteção de Boc foi removido e sal de cloridrato formou-se pelo método descrito no Exemplo N26.
MS: 431 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,70 minutos.
Exemplo N1
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(quinolin-8- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
A terc-Butil éster de ácido f(S)-1-(5-benzil-7-ciano-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo f3,2-d1pirimid'm-6-ilVpiperidin-3-in-carbâmico
5-Benzil-6-cloro-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila (1,046 g, 3,67 mmols) e 3S-(boc-amino)piperidina (2,2 g, 11,0 mmols) em DMA (10 ml_) foram aquecidas a 160°C durante 1,5 hora. A mis- tura reacional bruta foi dividida entre DCM (2 χ 50 mL) e água (100 ml_) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) e se- cos (Na2S04). Depois de concentrar em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com DCM/MeOH (49/1) a (4/1)). O pro- duto foi triturado com água e seco durante a noite em vácuo a 50°C para proporcionar o composto do título.
MS: 449 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,28 minutos.
B Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(quinolin-8- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-benzil-7-ciano- 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (75 mg, 0,167 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,434 mmol) e 8- (bromometil)-isoquinolina (39 mg, 0,176 mmol) em DMF foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com uma mistura de DCM (1 mL) e TFA (0,5 mL) durante 1,5 hora. A mistura reacional foi carregada em um cartucho de SCX-2 e lavada com DCM e MeOH antes de eluir com uma solução de amônia a 2 Molar em Me- OH. O produto bruto foi purificado finalmente por cromatografia rápida (Síli- ca, eluindo com DCM/MeOH (50/1) a (20/1)). O produto foi convertido para o sal de cloridrato por tratamento com ácido clorídrico aquoso a 1M em exces- so (10 equivalentes) em MeOH (1,5 mL) e Iiofilizado para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,22 minutos.
Exemplo N2
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-3-((3-fenilisoxazol-5-il)metil)- 5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado adaptando o procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 5-clorometil-3-fenil-isoxazol em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 506 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,45 minutos.
Exemplo N3
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(2-(fenilóxi) etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se (2-cloroetóxi)-benzeno em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 469 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,30 minutos.
Exemplo N4
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-((2-metil-1,3-tiazol-4-inmetil)-4- oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 4-clorometil-2-metil-tiazol em vez de 8-(bromo- metil)-isoquinolina e aquecimento a 50°C durante 3 horas na presença de 1 equivalente de iodeto de potássio.
MS: 460 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,28 minutos.
Exemplo N5
Dicloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-5- (fenilmetil)-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 4-(2-cloro-etil)-morfolina em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina e aquecimento a 50°C durante 21 horas na pre- sença de 1 equivalente de iodeto de potássio.
MS: 462 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,25 minutos.
Exemplo N6
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2.3-di-hidro-1.4-benzodioxin-2- ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4.5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-bromometil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina e aquecimento a 50°C durante 3 horas na presença de 1 equivalente de iodeto de potássio.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,50 minutos.
Exemplo N7
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-((2-cianofenil)metil)-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-(bromometil)-benzonitrila em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 464 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,80 minutos.
Exemplo N8
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-clorometil-5-metil-[1,3,4]oxadiazol em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina e foi isolado como a base livre.
MS: 445 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,41 minutos.
Exemplo N9
N-(2-(6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-7-ciano-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-3-il)etil)benzenossulfonamida Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se N-(2-bromo-etil)-benzenossulfonamida em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina e foi isolado como a base livre.
MS: 532 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,37 minutos.
Exemplo N10
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil)-4-oxo-5- (fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 4-(2-cloro-etil)-3,5-dimetil-isoxazol em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina e aquecimento a 50°C durante 3 horas na presen- ça de 1 equivalente de iodeto de potássio. O produto foi isolado como a base livre.
MS: 472 [M+H]+
Tr-[HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,45 minutos.
Exemplo N11
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-clorometil-benzo-oxazol em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina e o produto foi isolado como a base livre.
MS: 480 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,87 minutos. Exemplo N12
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se iodometano em vez de 8-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 363 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN +0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,55 minutos.
Exemplo N13
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-( piridin-2- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se cloridrato de 2-(clorometil)-piridina em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 440 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,78 minutos.
Exemplo N14
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-in-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(piridin-3- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se cloridrato de 3-(clorometil)-piridina em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 440 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,85 minutos.
Exemplo N15
Cloridrato de 2-(6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-ciano-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)-N,N-DMA
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 434 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,50 minutos.
Exemplo N16
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-((5-fenil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1-utilizando-se 3-clorometil·5-fenil-[1,2,4]oxadiazol em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 507 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,34 minutos.
Exemplo N17
Cloridrato de 2-(6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-7-ciano-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)-N-fenilacetamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-cloro-N-fenil-acetamida em vez de 8-(bromo- metil)-isoquinolina.
MS: 483 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,62 minutos.
Exemplo N18
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4-oxo- 5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 476 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,49 minutos.
Exemplo N19
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-((1 -(fenilme- til)-1H-imidazol-2-il)metil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 1-benzil-2-clorometil-1H-imidazol cloridrato em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 519 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,12 minutos.
Exemplo N20
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-(etilóxi)etil)-4-oxo-5-(fenilme- tin-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 1-bromo-2-etóxi-etano em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 421 [M+Hf
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,22 minutos.
Exemplo N21
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-((6-(trifluoro- metil)piridin-3-il)metil)-4,5-di-hidro-3H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 5-clorometil-2-trifluorometil-piridina em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 508 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN +0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,94 minutos.
Exemplo N22
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(imidazo[1 ,2-a1piridin-3-ilmetil)-4- oxo'5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se cloridrato de 3-clorometil-imidazo[1,2-a]piridina em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina. MS: 479 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,65 minutos.
Exemplo N23
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(tetra-hidrofu- ran-2-ilmetilV4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-bromometil-tetra-hidro-furano em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina e aquecimento a 75°C durante 18 horas.
MS: 433 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,24 minutos.
Exemplo N24
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-3-(2-feniletil)-5-(fenilmetil)- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se (2-bromo-etil)-benzeno em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 453 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,34 minutos.
Exemplo N25
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-5-(fenilme- til)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se (3-bromo-propil)-benzeno em vez de 8-(bromo- metil)-isoquinolina.
MS: 467 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,72 minutos.
Exemplo N26
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-ciano-N,N-dimetil-4-oxo-5-(fenil- metil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-3-carboxamida
Este composto foi preparado adaptando esquema 14. Trietilamina (58 μL, 0,416 mmol) e cloreto de Ν,Ν-dimetil- carbamoila (17 μL, 0,185 mmol) foram adicionados a uma solução de terc- butil éster de ácido [(S)-1-(5-benzil-7-ciano-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (75 mg, 0,167 mmol) em DMF (1,5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com água. O sólido resultan- te foi filtrado, seco a 50°C e tratado com DCM (1 mL) e TFA (0,3 mL). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional foi carregada em um cartucho de SCX-2 e lavada com DCM e MeOH antes de eluir com amônia a 2M em MeOH. O produto bruto foi purificado por croma- tografia rápida (Sílica, 5% de MeOH/DCM como eluente) e as frações apro- priadas evaporadas. O resíduo foi tratado com cloreto de hidrogênio a 1M em excesso em MeOH e evaporado para produzir o composto do título como um sólido branco.
MS: 420 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,57 minutos.
Exemplo N27
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetin-3-(2-(1H- pirazol-1-il)etil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 1-(2-cloro-etil)-1H-pirazol em vez de 8-(bromo- etil)-isoquinolina.
MS: 443 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,84 minutos.
Exemplo N28
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-hidroxietil)-4-oxo-5- (fenilmetin-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-bromoetanol em vez de 8-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 393 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,23 minutos.
Exemplo N29
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(ciclopropilmetil)-4-oxo-5- (fenilmetil)-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se bromometil-ciclopropano em vez de 8-(bromo- etil)-isoquinolina.
MS: 403 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,57 minutos.
Exemplo N30
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-((2E)-3- fenilprop-2-en-1-il)-4.5-di-hidro-3H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se ((E)-3-bromo-propenil)-benzeno em vez de 8- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 465 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,68 minutos.
Exemplo N31
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-ciclo-hexiletil)-4-oxo-5-(fenil- etilV4.5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se (2-bromo-etil)-ciclo-hexano em vez de 8- (bromoetil)-isoquinolina.
MS: 459 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 8,43 minutos.
Exemplo N32
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14. A terc-Butil éster de ácido ((S)-1-[5-benzil-7-ciano-3-(2,3-di-hidro-benzoí1,41 ioxin-6-ilmetiiy4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-6-il]piperidin-3-il}- carbâmico
Trifenilfosfina (52,4 mg, 0,20 mmol) seguida por azodicarboxilato de dietila (31 μΙ_, 0,20 mmol) foram adicionados a uma solução de terc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-benzil-7-ciano-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (75 mg, 0,167 mmol) e (2,3-di-hidro- benzo[1,4] ioxin-6-il)-MeOH (27,7 mg, 0,167 mmol) em THF (2 mL), e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas em seguida a- quecida a 45 0C durante 6 horas. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio a 30°C e o resíduo foi purificado parcialmente por cromatogra- fia rápida (Sílica, eluição de gradiente utilizando-se DCM a 30% de acetato de etila em DCM) e finalmente purificado por HPLC de fase reversa (5% a 95% de MeCN em água + 0,1% de HCO2H a 5 mL/minuto) para produzir o composto do título que foi diretamente empregado na próxima etapa. B Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-ilmetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7- carbonitrila terc-Butil éster de ácido {(S)-1-[5-benzil-7-ciano-3-(2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]- piperidin-3-il}-carbâmico da etapa A foi tratado com TFA/DCM (2 mL, 1:1) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida purificada por cromatografia rápida (SCX-2, lavando com DCM1 acetato de etila e MeOH e eluindo com amônia a 1M em MeOH). O resíduo resultante foi convertido para sal de cloridrato por tratamento com cloreto de hidrogênio a 1,25M em excesso em MeOH seguido por evaporação para produzir o composto do título como um sólido.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,16 minutos.
Exemplo N33
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-in-3-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) etil)- 4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N32 utilizando-se (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-MeOH em vez de (2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-MeOH.
MS: 457 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,12 minutos.
Exemplo N34
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-(4-metil-1.3-tiazol-5-il)etil)-4- oxo-5-(fenilmetil)-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N32 utilizando-se 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol em vez de (2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-MeOH. MS: 474 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,20 minutos.
Exemplo N35
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-((1-metil-1H-benzimidazol-2-il) etil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-bromometil-1-metil-1H-benzoimidazol em vez de 8-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 493 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,82 minutos.
Exemplo N36
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-4-oxo-5-(fenilmetil)-3-(quinazolin-2- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 14.
O composto do título foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo N1 utilizando-se 2-(clorometil)-quinazolina em vez de 8-(bromo- etil)-isoquinolina.
MS: 491 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,53 minutos.
Exemplo 01
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-in-N,N-dimetil-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)- 2-oxoetil)-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
A Metil éster de ácido 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico Uma mistura de dimetil éster de ácido 3-amino-1 H-pirrol-2,4- dicarboxílico (69,82 g, 352 mmols) e acetato de formamidina (73,3 g, 705 mmols) em 2-metoxietanol (250 mL) foi aquecida a 125°C, sob uma atmosfe- ra de argônio, durante 6 horas. Durante o aquecimento, os reagentes dissol- vem-se e dentro de alguns minutos, um precipitado se forma, o qual corres- ponde ao composto do título. A mistura reacional foi resfriada em temperatu- ra ambiente e MeOH (150 mL) foi adicionado. Depois de agitar durante mais alguns minutos, o precipitado foi recuperado por filtração a vácuo e foi lava- do com MeOH (aproximadamente 50 mL). Isto foi seco em vácuo, a 120°C durante 48 horas para proporcionar o composto do título como um sólido cinzento claro.
MS: 194,15 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,54 minuto.
B Metil éster de ácido 4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4.5-di-hidro- 3H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-7-carboxílico
DMF anidro (750 mL) foi adicionada a NaH, dispersão a 60% em óleo-mineral, (23,8 g, 596 mmols), seguida por metil éster de ácido 4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (46,07 g, 239 mmols). A suspensão foi agitada a 50°C durante 1 hora, até que evolução de hidrogê- nio cessasse. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e SEM- Cl (105,7 mL, 596 mmols) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (aproximadamente 500 mL) e água (500 mL). A fase orgânica foi lavada com água (aproximadamente 3 χ 500 mL) e concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo-laranja pálido. Isto foi triturado com petróleo (40-60°C) e o sólido branco fino foi filtrado e lavado com petróleo (40-60°C) para proporcionar o composto do título.
MS: 454,2 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,47 minutos.
C Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3.5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 4-oxo-3,5-bis-(2-trimet- Isilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (41,4 g, 91,3 mmols) em DMF (500 mL), foi tratada com N-clorossuccinimida (18,3 g, 137 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, sob uma atmosfera de argônio. O sólido foi coletado por filtração, lavado com DMF (aproximadamente 50 mL) e em seguida dissolvido em DCM (300 mL), lavado com água (3 χ 200 mL), salmoura (400 mL) e seco (Na2SO^ para proporcionar o composto do título como um pó branco.
MS: 488,17 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,74 minutos.
D Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4.5-di- hidro-3H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3,5-bis-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (5,0 g, 10,24 mmols) em THF (250 mL), foi tratada com TBAF (103 mL de uma solução a 2M em THF) e aquecida a 60°C durante 2 horas. O THF foi evaporado e o resíduo foi triturado com água e recristalizado a partir de Me- OH para produzir o composto do título.
MS: 358 [M+H1+
E Metil éster de ácido 6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-5-(2 trimeilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-5-(2-trimetil- ilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (3,5 g, 9,8 mmols), 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (2,47, 10,8 mmols) e carbo- nato de potássio (2,02 g, 14,6 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com água. O sólido foi coletado e seco para proporcionar o com- posto do título como um sólido bege.
MS: 506 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,94 minutos.
F Metil éster de ácido 6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)- 2-oxo-etil]-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico (4,9 g, 9,7 mmols) em DCM (25 mL), foi tratada com TFA (25 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi cinzelado com tolueno para remover rastros de TFA por último. O resíduo foi triturado com bicarbonato de sódio saturado (25 mL), filtrado e seco em vácuo (18 horas, 75 °C) para proporcionar o composto do título como um creme sólido.
MS: 376 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,78 minutos.
G Metil éster de ácido 5-benzil-6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Di-isopropiletilamina (0,82 mL, 4,70 mmols) e brometo de benzila (0,31 mL, 2,61 mmols) foram adicionados a uma suspensão de metil éster de ácido 6-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,8 g, 2,13 mmols) em DMF (3 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi coletado, lavado com água e seco para produzir o com- posto do título como um sólido amarelo. MS: 466 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,60 minutos.
H Metil éster de ácido 5-benzil-6-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1- il)-3-í2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil1-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 5-benzil-6-cloro-3-[2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (0,9 g, 1,93 mmol) e (S)-3-N-boc-aminopiperidina (1,35 g, 6,74 mmois) em DMA (18 mL) foi agitada a 130°C durante 89 horas. O DMA foi evaporado e o resíduo foi dividido entre DCM e 20% de ácido acético em v/v.
A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio (aq., sat.) e sal- moura e seca (MgS04) e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, 2% de MeOH/DCM como eluente) para pro- duzir o composto do título como uma goma.
MS: 630 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,96 minutos.
I Ácido 5-benzil-6-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-f2-(3- metóxi-fenil)-2-oxo-etill-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 5-benzil-6-((S)-3-terc- butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1,3 g, 2,06 mmois) em dio- xano (45 mL) foi tratada com hidróxido de lítio aquoso (13 mL de solução a 0,5M) e a mistura resultante agitada a 55°C durante 3 horas. A mistura rea- cional foi concentrada por evaporação e tratada com cloreto de amônio a- quoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada até a secura para produzir o composto do título.
MS: 614[M-H]- Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,98 minutos.
Cloridrato de 6-gS)-3-aminopiperidin-1-il)-N,N-dimetil-3-(2-(3-(metilóxi) fe- nil)-2-oxoetin-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida
Uma solução de ácido 5-benzil-6-((S)-3-terc-butoxicarbonilami- no-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (277 mg, 0,45 mmol), HATU (184 mg, 0,48 mmol) e di-isopropiletilamina em DMF (17 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Uma solução de dimetilamina (260 μL de uma solução a 2 molar em THF) foi adicionada e a agitação foi continuada duran- te 1 hora. A DMF foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, 2% de MeOH/DCM como eluente). As frações apropriadas foram combinadas e dissolvidas em DCM (4 mL) e tratadas com TFA (1 mL).
Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacio- nal foi carregada em cartucho de SCX-2 e lavada com DCM e MeOH antes de eluir com uma solução de amônia a 2M em MeOH. A purificação final por cromatografia rápida (Sílica, 5% de MeOH/DCM como eluente) seguida por tratamento com cloreto de hidrogênio em MeOH e evaporação, produziu o composto do título como um sólido branco.
MS: 543 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,11 minutos.
Exemplo 02
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-7- (morfolin-4-ilcarbonil)-5-(fenilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirroloí3.2-dlpirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 01 utilizando-se morfolina em vez de dimetilamina. MS: 585 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,12 minutos.
Exemplo 03
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(2-(3-(metilóxi) fenil)-2-oxoetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no
Exemplo 01 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de brometo de benzila e utilizando-se morfolina em vez de dimetilamina.
MS: 547 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,45 minutos.
Exemplo 04
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-N,N-dimetil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15. Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 01 utilizando-se 1-bromo-3-metil-but-2-eno em vez de brometo de benzila.
MS: 521 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,04 minutos.
Exemplo O5
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-in-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N,N- dimetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15. A Metil éster de ácido 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-dtoirimidina-7- carboxílico
Uma mistura de dimetil éster de ácido 3-amino-1H-pirrol-2,4- dicarboxílico (69,82 g, 352 mmols) e acetato de formamidina (73,3 g, 705 mmols) em 2-metoxietanol (250 mL) foi aquecida a 125°C, sob uma atmosfe- ra de argônio, durante 6 horas. Durante o aquecimento, os reagentes dissol- vem-se e dentro de alguns minutos, um precipitado se forma, o qual corres- ponde ao composto do título. A mistura reacional foi resfriada em temperatu- ra ambiente e MeOH (150 mL) foi adicionado. Depois de agitar durante mais alguns minutos, o precipitado foi recuperado por filtração a vácuo e foi lava- do com MeOH (aproximadamente 50 mL). Este foi seco em vácuo, a 120°C durante 48 horas para proporcionar o composto do título como um sólido cinzento claro.
MS: 194,15 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,54 minuto.
B Metil éster de ácido 4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-dTpirimidina-7-carboxílico —
DMF anidra (750 mL) foi adicionada a hidreto de sódio (23,8 g, 596 mmol de uma dispersão a 60% em óleo mineral), seguido por metil éster de ácido 4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (46,07 g, 239 mmols). A suspensão foi agitada a 50°C durante 1 hora, até que a evo- lução de hidrogênio cessasse. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e (2-clorometóxi-etil)-trimetil-silano (105,7 mL, 596 mmols) foi adicio- nado gota a gota durante 15 minutos. A solução resultante foi permitida agi- tar em temperatura ambiente durante 2 horas. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (aproximadamente 500 mL) e água (500 mL). A fase orgânica foi lavada com água (aproximadamente 3 χ 500 mL) e concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo-laranja pálido. Este foi triturado com petróleo (40-60°C) e o sólido branco fino foi filtrado e lavado com petróleo (40-60°C) para proporcionar o composto do título.
MS: 454,2 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,47 minutos.
C Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3.2-dlpirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsila- nil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (41,4 g, 91,3 mmols) em DMF (500 mL), foi tratada com N-clorossuccinimida (18,3 g, 137 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, sob uma atmosfera de argônio. O sólido foi coletado por filtração, lavado com DMF (aproximadamente 50 mL) e em seguida dissolvido em DCM (300 mL), lava- do com água (3 χ 200 mL), salmoura (400 mL) e seco (Na2SO4 para propor- cionar o composto do título como um pó branco.
MS: 488,17 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,74 minutos.
D Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4.5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-3,5-bis-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (5,0 g, 10,24 mmols) em THF (250 mL) foi tratada com fluoreto de tetrabuti- lamônio (103 mL de uma solução a 2M em THF) e aquecida a 60°C durante 2 horas. O THF foi evaporado e o resíduo foi triturado com água e recristali- zado de MeOH para produzir o composto do título.
MS: 358 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,21 minutos.
E Metil éster de ácido 6-cloro-3-isoauinolin-1-ilmetil-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-5-(2-trimetil- silanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,61 g, 7,29 mmols), bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina (2,21 g, 7,29 5 mmols) e carbonato de potássio (2,02 g, 14,65 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM e a solução lavada com água e salmoura e em seguida seca (MgSO4). Evaporação do solvente proporcionou o com- posto do título como uma goma.
MS: 499/501 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,10 minutos.
F Metil éster de ácido 6-cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4.5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-3-isoquinolin-1- ilmetil-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] piri- midina-7-carboxílico (da etapa E) foi dissolvida em uma mistura de DCM (100 mL) e TFA (50 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 2% de Me- OH em DCM a 5% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como um sólido castanho.
MS: 368/370 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,14 minutos.
G Metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico
Di-isopropiletilamina (625 pL, 3,58 mmols) e 1-bromo-but-2-ina (190 µL, 2,17 mmols) foram adicionadas a uma solução de metil éster de ácido 6-cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] piri- midina-7-carboxílico (660 mg, 1,79 mmol) em DMF (8 mL) e a solução resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A DMF foi eva- porada e o resíduo foi triturado com água, em seguida seco em vácuo a 40°C para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 421 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,26 minutos.
H Metil éster de ácido 6-(4-fere-butoxicarbonil-í1,41diazepan-1-il)-5-but-2- inil)-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 5-but-2-inil-6-cloro-3-isoqui- nolin-1 -ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (510 mg, 1,21 mmol) e terc-butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico (1,0 mL, 5,07 mmols) em DMA (3 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 160°C durante 75 minutos. Outra alíquota de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico (200 μL) foi adicionada e o aquecimento foi con- tinuado durante 30 minutos. O DMA foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e a solução foi lavada com água, 20% em v/v de ácido acético a- quoso, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Depois de secar (MgSCM, a mistura foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 2% de MeOH em DCM como eluente) para produzir o composto do título.
MS: 585 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,80 minutos.
I Ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil-]1,4ldiazepan-1-il)-5-but-2-inil)-3-isoquinolin- 1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil- [1,4]diazepan-1-il)-5-but-2-inil)-3-isoquinolin-1 -ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (650 mg, 1,11 mmol) em dioxano (35 mL) foi tratada com hidróxido de lítio aquoso (10 mL de solução a 0,5M) e a mistura resultante agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada por evaporação e tratada com NH4CI de cloreto de amônio a- quoso saturado, em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada até a secura para produzir o composto do títu- lo como um óleo.
MS: 571 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,83 minutos.
J terc-Butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-dimetilcarbamoil-3-isoquinolin-1- ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-n,4ldiazepano-1- carboxílico
Uma solução de ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepan-1- il)-5-but-2-inil)-3-isoquinolin-1 -ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-
d]pirimidina-7-carboxílico (85 mg, 0,149 mmol), HATU (68 mg, 0,178 mmol) e di-isopropiletilamina (65 μL, 0,346 mmol) em DMF (3 mL) foi tratada com uma solução de dimetilamina (82 pL de uma solução a 2 molar em THF) e agitada durante 2 hora. A DMF foi evaporada e o resíduo foi dividido entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com sal- moura, seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição seqüencial com 80% de acetato de etila em pentano, DCM e 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como uma espuma amarelo-pálida.
MS: 598 [M+H1+
K Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1 .4-diazepan-1-iO-3-(isoquinolin-1-ilrT N,N-dimetil-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxamida
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-dime- tilcarbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (55 mg, 0,092 mmol) em DCM (2 mL) é tratada com TFA (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi carregada em um cartucho de SCX-2 e o cartucho foi lavado com DCM e uma pequena quantidade de MeOH antes de eluir com amônia a 2M em MeOH. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 10% de MeOH em DCM) para produzir a base livre do composto do título. A base livre foi dissolvida em MeOH e tratada com ácido clorídrico conc. (200 μL) e soprada até ficar seca para proporcionar o composto do título.
MS: 498 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,17 minutos.
Exemplo Q6
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1.4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-7- (piperidin-1-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este-composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se piperidina em vez de dimetilamina.
MS: 538 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,94 minutos.
Exemplo 07
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-7- (pirrolidin-1-ilcarbonin-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-4-ona Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se pirrolidina em vez de dimetilamina.
MS: 524 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,62 minutos.
Exemplo 08
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)carbonil)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se 4,4-diflúor-piperidina em vez de dimetilamina.
MS: 574 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,33 minutos.
Exemplo Q9
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1 -il-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,69 minutos.
Exemplo 010
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(isoquinolin-1- ilmetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico e utilizando-se morfolina em vez de dimetilamina.
MS: 540 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,85 minutos.
Exemplo Q11
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N,N- dimetil-4-oxo-5-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7-carboxa- mida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se brometo de benzila em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico.
MS: 536 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,88 minutos.
Exemplo Q12
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-in-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-7-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo]3,2- d]pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se brometo de benzila em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepina-1-carboxílico.
MS: 578 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,93 minutos.
Exemplo 013 Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(isoguinolin-1-ilmetil)-7-(morfolin- 4-ilcarbonil)-5-(fenilmetil)-3,5-di-hid^
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 15.
Este composto foi preparado analogamente como descrito no Exemplo 05 utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina e utilizando-se 1 -bromo-3-metil- but-2-eno em vez de 1-bromo-but-2-ina e utilizando-se ferc-butil éster de á- cido (S)-piperidin-3-il-carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4] dia- zepina-1-carboxílico e utilizando-se morfolina em vez de dimetilamina.
MS: 563 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,26 minutos.
Exemplo P1
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-5-(fenilmetil)- 3,5-di-hidro-4H-pirrolof3.2-dlpirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 16. Uma solução de metil éster de ácido 5-benzil-6-((S)-3-terc- butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (Exemplo 01) (140 mg, 0,22 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com hidróxido de lítio aquoso (1,4 mL de uma solução a 0,5M), aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura rea- cional foi concentrada, tratada com NH4CI (sat., aq.) e extraída em acetato de etila. Os extratos foram secos, evaporados e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM (2 mL) e TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambi- ente durante 3 horas. A mistura reacional foi carregada em um cartucho de SCX-2, lavado com DCM e MeOH e o produto foi eluído com amônia a 2M em MeOH. Combinação das frações apropriadas proporcionaram o compos- to do título.
MS: 472 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,09 minutos.
Exemplo P2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)- 3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 16.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo P1 de metil éster de ácido 6-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino- piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3-[2-(3-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico.
MS: 434 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,49 minutos.
Exemplo P3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2- oxoetil)-3,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 16. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo P1 de metil éster de ácido 6-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino- piperidin-1-il)-5-(3-metil-but-2-en-1-il)-3-[2-(3-metilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico.
MS: 450 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,15 minutos
Exemplo P4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1-il-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-di- hidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 16.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo P1 de metil éster de ácido 6-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino- piperidin-1-il)-5-but-2-inil-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico.
MS: 427 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,77 minutos
Exemplo P5
6-((SV3-Aminopiperidin-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-5-(fenilmetil)-3,5-di- hidro-4H-pirrolor3.2-dlpirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 16.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo P1 de metil éster de ácido 5-benzil-6-((S)-3-íerc-butoxicarbonil- amino-piperidin-1-il)-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico.
MS: 465 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,97 minutos.
Exemplo P6
5-Büt4Hn-1 -il-6-Μ ;4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-3.5-di-hidro-4H- pirrolor3,2-d1pirimidin-4-ona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 16. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo P1 de ácido 6-(4-íerc-butoxicarbonil-[1,4]diazepan-1-il)-5-but-2- inil)-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico [Exemplo 05].
MS: 427 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,76 minutos.
Exemplo Q1
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo-3-(quinazolin-2- ilmetil)-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17. A Metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
Uma solução de metóxido de sódio (50,3 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH) foi adicionada em uma porção a uma solução de cloridrato de dietilaminomalonato (15,5 g, 73,2 mmols) em MeOH (140 mL). 2-Etoximetileno-malononitrila (8,94 g, 73,2 mmols) foi adicionada durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 45°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mis- tura foi neutralizada com ácido acético glacial (9 mL) e concentrada em vá- cuo até uma pasta grossa. Água foi adicionada com agitação e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 250 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 mL) e salmoura (300 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi triturado com dietil éter (50 mL) e coletado por filtração para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 166 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de GH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,74 minuto.
B 4-0x0-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol- 2-carboxílico (6,0 g, 45,4 mmols) em formamida (48 mL) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio (31,1 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH). A solução resultante foi aquecida a 100°C durante 20 horas, resfria- da a 0°C e tratada com ácido clorídrico aquoso a 2M (80 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco em forno em vácuo (1 mbar, 100°C) durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido bege.
MS: 161 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,22 minuto. C6-Bromo-4-oxo-4,5-di-h)dro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila (4,1 g, 25,6 mmols) foi suspensa em DMF e N-bromossuccinimida (11,7 g, 64,0 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 horas. Outro equivalente de N-bromossuccinimida foi adicionado e a agitação foi continuada durante um adicional de 18 horas. Água (150 ml) foi adicionada e um sólido foi formou-se. O sólido foi coletado, lavado com água e seco sob vácuo a 60°C durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido laranja.
MS: 239 e 241 [M+H]+.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,87 minuto.
D-6-Bromo-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4.5-di-hidro-3H-pirrolo-[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila.
Uma solução de 6-bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (3,0 g, 12,55 mmols) em DMF (100 mL) foi tratada com di-isopropiletilamina (3,23 g, 25,1 mmols) e foi em seguida resfriada em um banho de gelo: 0-1-bromo-3-metil-bute-2-eno (1,87 g, 12,55 mmols) foi dissolvido em DMF (10 mL) e foi em seguida adicionado gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura foi em segui- da agitada em um banho de gelo durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida lavada várias vezes com água evaporada. O resíduo foi em seguida passado ao longo de uma coluna de sílica rápida eluindo com 2% de Me- OH/DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 307/309 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,00 minutos.
E terc-Butil éster de ácido ((S)-1-[7-ciano-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidin-6-ill-piperidin-3-il)-carbâmico
terc-Butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico (587 mg, 2,93 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 6-bromo-5-(3-metil-but-2- enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (300 mg, 0,98 mmol) em metoxietanol (3 ml_) e a mistura foi aquecida a 140°C durante 75 minutos no micro-ondas. A mistura foi em seguida aquecida de modo tér- mico durante a noite a 130°C. A mistura foi evaporada e o resíduo foi passa- do ao longo de uma coluna rápida eluindo com 5% de MeOH/DCM. As fra- ções apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título como uma espuma.
MS: 427 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,36 minutos.
F terc-Butil éster de ácido {(S)-1-[7-ciano-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-3- quinazolin-2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-6-in-Piperidin-3-ilV carbâmico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido {(S)-1-[7-ciano-5-(3- metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro il}-carbâmico (157 mg, 0,37 mmol), 2-(clorometil)-quinazolina (79 mg, 0,44 mmol) e carbonato de potássio (102 mg, 0,74 mmol) em DMF (5 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e evapora- da para produzir o composto do título.
MS: 569 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,92 minutos.
G 6-((S)-3-AminopÍperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-oxo-3-(quinazolin-2- ilmetil)-4,5-di-hidro-3H-pirroloí3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
terc-Butil éster de ácido {(S)-1-[7-ciano-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-3-quinazolin-2-ilmetil-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-piperidin- 3-il}-carbâmico (88 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila. A camada or- gânica foi lavada com água e evaporada. O resíduo foi passado ao longo de uma coluna de sílica rápida eluindo primeiro com 5% de e em seguida 10% de MeOH/DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título como um óleo.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,48 minutos
Exemplo Q2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-4-oxo-3-(quinolin-4-ilmetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de 1-bromo-3-metil- but-2-eno e utilizando-se-4-(bromometil)-quinolina em vez de 2-(clorometil)- quinazolina.
MS: 452 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,12 minutos
Exemplo Q3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1 utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de 1-bromo-3-metil- but-2-eno e utilizando-se 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2- (clorometil)-quinazolina. MS: 452 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,41 minutos
Exemplo Q4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1, etapas UM, BeD, utilizando-se 1-bromo-but-2-ina em vez de 1-bromo-3-metil-but-2-eno.
MS: 311 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,32 minutos
Exemplo Q5
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1 -il)-5-((2-cianofeninmetil)-3-metil-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1, utilizando-se 2-bromo-metil-benzonitrila em vez de 1-bromo- 3-metil-but-2-eno e utilizando-se iodometano em vez de 2-(clorometil)- quinazolina. O cloridrato foi preparado por tratamento da base livre com clo- reto de hidrogênio em MeOH e remoção de voláteis. MS: 388 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,34 minutos
Exemplo Q6
Cloridrato de 6-((S)-3-aminopiperidin-1-in-5-((2-cianofenil)metil)-3- (isoquinolin-1-ilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1, utilizando-se 2-bromo-metil-benzonitrila em vez de 1-bromo- 3-metil-but-2-eno e utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de 2-(clorometil)-quinazolina. O cloridrato foi preparado por trata- mento da base livre com cloreto de hidrogênio em MeOH e remoção de volá- teis.
MS: 515 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN +0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,96 minutos
Exemplo Q7
5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
A Metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico
Uma solução de metóxido de sódio (50,3 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH) foi adicionada em uma porção a uma solução de cloridrato de dietilaminomalonato (15,5 g, 73,2 mmols) em MeOH (140 mL). 2-Etoximetileno-malononitrila (8,94 g, 73,2 mmols) foi adicionada durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 45°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mis- tura foi neutralizada com ácido acético glacial (9 mL) e concentrada em vá- cuo até uma pasta grossa. Água foi adicionada com agitação e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (2 χ 250 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 mL) e salmoura (300 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi triturado com dietil éter (50 mL) e coletado por filtração para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,74 minuto.
B 4-0x0-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-4-ciano-1 H-pirrol- 2-carboxílico (6,0 g, 45,4 mmols) em formamida (48 mL) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio (31,1 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH). A solução resultante foi aquecida a 100°C durante 20 horas, resfria- da a 0°C e tratada com ácido clorídrico aquoso a 2M (80 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco em forno em vácuo (1 mbar, 100°C) durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido bege. MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,22 minuto.
C 6-Bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila 4-Oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo(3,2-d)pirimidina-7-carbonitrila (4,1 g, 25,6 mmols) foi suspensa em DMF e N-bromossuccinimida (11,7 g, 64,0 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 horas. Outro-equivalente de N-bromossuccinimida foi adicionado e a agitação foi continuada durante um adicional de 18 horas. Água (150 ml) foi adicionada e um sólido foi formado. O sólido foi coletado, lavado com á- gua e seco sob vácuo a 60°C durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido laranja.
MS: 239 e 241 [M+H]+.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de
CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 1,87 minuto.
D 6-Bromo-5-(but-2-inil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7- carbonitrila.
Uma solução de 6-bromo-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila (5,0 g, 21,0 mmols) em DMF (100 mL), foi tratada com uma solução de di-isopropiletilamina (4,02 mL, 23,0 mmols) e 1-bromo- but-2-ina (1,89 g, 21,0 mmols) em DMF (10 mL) durante 35 minutos. A mis- tura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre água e acetato de etila e um precipitado formou-se. O sólido foi coletado lavado com acetato de etila e seco para produzir o composto do título como um sólido castanho.
MS: 293 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,61 minutos.
E terc-Butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo [3,2-dlpirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 -carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1- carboxílico (2,0 g, 3,44 mmols) e 6-bromo-5-(but-2-inil)-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (6,8 g, 17,23 mmols) em DMA (20 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 160°C durante 60 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. Depois de secar (MgSO4), o sol- vente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Síli- ca. eluição seqüencial com DCM, 30% de acetato de etila em DCM e acetato de etila). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resí- duo dissolvido em DCM. A solução foi lavada com 20% de ácido acético a- quoso, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Depois de secar (MgSCXj), o solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título como uma espuma.
MS: 411 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,08 minutos.
F 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (100 mg, 0,244 mmol), 2-clorometil-4-metil-quinazolina (52 mg, 0,270 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,485 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resí- duo foi triturado com água para produzir um sólido de cor creme. O sólido foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi carregada em um cartucho de SCX- 2 e lavada com DCM e uma quantidade pequena de MeOH antes de eluir com de amônia a 2M em MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM em 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 467 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,46 minutos
Exemplo Q8
4-((5-but-2-in-1 -il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-4-oxo-4.5-di-hidro-3H- pirroloí3,2-dlpirimidin-3-il)metil)-quinolina-3-carbonitrila
Estecompostofoipreparadodeacordocomoesquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q7, utilizando-se 4-(clorometil)-quinolina-3-carbonitrila em vez de 2-clorometil-4-metil-quinazolina.
MS: 477 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,25 minutos.
Exemplo Q9
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-3-((3-cianopiridin-2-iQmetil)-6-(1,4-diazepan-1-il)- 4-0X0-4,5-di-hidro-3H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q7, utilizando-se 2-(clorometil)-nicotinonitrila em vez de 2- clorometil-4-metil-quinazolina. O cloridrato foi preparado por tratamento da base livre com cloreto de hidrogênio em MeOH e remoção de voláteis.
MS: 427 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,49 minutos.
Exemplo Q10
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1.4-diazepan-1-il)-4-oxo-3-(quinoxalin-2- ilmetin-4.5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q7, utilizando-se 2-(clorometil)-quinoxalina em vez de 2- clorometil-4-metil-quinazolina. O cloridrato foi preparado por tratamento da base livre com cloreto de hidrogênio em MeOH e remoção de voláteis.
MS: 453 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,97 minutos.
Exemplo Q11
Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1.4-diazepan-1-il)-3-((4-metil-3-oxidoquinazo- lin-2-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q7, utilizando-se 2-clorometil-4-metil-quinazolina-3-óxido em vez de 2-clorometil-4-metil-quinazolina. O cloridrato foi preparado por trata- mento da base livre com cloreto de hidrogênio em MeOH e remoção de volá- teis.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,46 minutos. Exemplo Q12
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-((2-oxidoisoquinolin^ il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1 utilizando-se 1-(bromometil)-isoquinolina-2-óxido em vez de 2-(clorometil)-quinazolina.
MS: 484 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN +0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,87 minutos
Exemplo Q13
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilbut-2-en-1-in-3-((4-metilquinazolin-2- il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1 utilizando-se 2-(clorometil)-4-metil-quinazolina em vez de 2- (clorometil)-quinazolina.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,43 minutos
Exemplo Q14
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-in-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-((4-metil-3- oxidoquinazolin-2-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 17. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo Q1 utilizando-se 2-(clorometil)-4-metil-quinazolina-3-óxido em vez de 2-(clorometil)-quinazolina.
MS: 499 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HhO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,74 minutos
Exemplo R1
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-5-but-2-in-1-il-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 18.
A 5-benzil-6-bromo-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
Uma solução agitada de 5-benzil-6-bromo-2,4-dioxo-1-metil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (830 mg, 2,31 mmols) em DMF (30 mL) foi tratada com iodometano (328 mg, 2,31 mmols) e carbonato de potássio (638 mg, 4,62 mmols) e a agitação foi continuada durante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi em seguida re- movido em vácuo e o resíduo foi triturado (água) para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, elui- ção de gradiente com DCM a 5% de acetato de etila em DCM) para propor- cionar o composto do título como um sólido branco.
B terc-Butil éster de ácido [(S)-1-(5-benzil-7-ciano-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-in-carbâmico
Uma mistura de 5-benzil-6-bromo-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (410 mg, 1,10 mmol) e ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâmico (660 mg, 3,30 mmols) em DMA (10 mL) foi aquecida a 160°C no micro-ondas para 40 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 7,5% de acetato de etila em DCM). Combinação das frações apropriadas e remoção de voláteis produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 493 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,85 minutos.
C terc-Butil éster de ácido F(S)-1-(7-ciano-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirroloí3,2-d1pirimidin-6-il)-piperidin-3-il1-carbâmico
Uma mistura de ferc-butil ésterde ácido [(S)-1-(5-benzil-7-ciano- 1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- piperidin-3-il]-carbâmico (200 mg, 0,41 mmol) 10% de paládio em carvão (200mg) e formiato de amônio (130 mg, 2,03 mmols) em etanol (20 ml_) foi agitada a 70 0C durante 60 minutos. Depois de resfriar, a mistura foi filtrada através de um almofada de terra diatomácea, a almofada foi lavada com MeOH e DCM. O filtrado combinado e as lavagens foram concentradas em vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 403 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,99 minutos.
D terc-Butil éster de ácido T(S)-1-(5-but-2-inil-7-ciano-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d1pirimidin-6-il)-piperidin-3-in-carbâmico
Di-isopropiletilamina (31 pL, 0,179 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido [(S)-1-(7-ciano-1,3-dimetil-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]- carbâmico (36 mg, 0,0894 mmol) e 1-bromo-but-2-ina (7,8 pL, 0,0894 mmol) em DMF (1 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada durante 18 horas aquecida a 50°C durante 24 horas e 70°C durante um adi- cional de 24 horas. Uma quantidade adicional de 1-bromo-but-2-ina (7,8 pL, 0,0894 mmol) e di-isopropiletilamina (62pL, 0,358 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante 2 horas adicionais. O solvente foi remo- vido em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 10% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título como uma goma.
MS: 455 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,60 minutos.
E 6-((SV3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirroloí3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de íerc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-but-2-inil-7- ciano-1,3-dimetil]-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-IH-pirrolo[3,2]pirimidin-e-il)- piperidin-3-il]-carbâmico (12,6, 0,028 mmol), TFA (1 mL) e DCM (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi purificada por cromatografia rápida (SCX-2, lavando com MeOH e em seguida eluindo com amônia a 2M em MeOH/MeOH (1:15)) e depois de remoção dos voláteis, o resíduo foi seco em vácuo a 40°C para proporcionar o composto do título como uma goma laranja.
MS: 355 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,50 minutos.
Exemplo R2
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1,3-dimetil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3.2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 18. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo R1 utilizando-se 1 -bromo-3-metil-but-2-eno em vez de 1-bromo- but-2-ina.
MS: 371 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,28 minutos.
Exemplo S1
Cloridrato de 1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-e-piperazin-l-il^.S^^-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 19. A Etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
Uma mistura de 2-(benzilamino-metileno)-malononitrila (10,94 g, 59,8 mmols), bromoacetato de etila (9,94 mL, 89,7 mmols) e carbonato de potássio (16,5 g, 119,6 mmols) em DMF (200 mL), foi aquecida a 90°C du- rante 50 minutos. Depois de resfriar a 40°C, etóxido de sódio (77,7 mL de uma solução de 1M em etanol) foi adicionado gota a gota durante 10 minu- tos. A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 25 minutos. Ácido acéti- co glacial (6,2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada resfriar. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). As camadas foram separadas e a camada orgâ- nica foi lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL) e seca (NaaSCU). Concentração produziu um sólido laranjaescuro que foi purificado por croma- tografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 10% de acetato de etila em ciclo-hexano para acetato de etila). As frações que contêm puro material fo- ram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título co- mo um sólido amarelo.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,30 minutos.
B etil ésterde ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4-ciano-1H-pirrol-2- carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H- pirrol-2-carboxílico (3,67 g, 13,6 mmols) e isocianato de benzila (2,53 mL, 20,5 mmols) em piridina (73 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi divi- dida entre acetato de etila (100 mL) e ácido clorídrico aq. a 1M (4 χ 100 mL). O extrato orgânico foi seco (Na2SC^), filtrado, concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado através de trituração com dietil éter (50 mL), filtração e secagem em um vácuo a 40° durante 24 horas para proporcionar o compos- to do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
C Etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo-2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4- ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (2 g, 5 mmols) e metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmols) em MeOH (60 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas (E- mrys Optimizer) a 60°C durante 5 minutos. O sólido que foi formado foi cole- tado por filtração, lavado com MeOH (20 mL) e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,13 minutos.
D 3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Uma suspensão de etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo- 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-7-carboxílico (1,13 g, 2,8 mmols) e metóxido de sódio (0,46 g, 8,4 mmols) em MeOH (30 mL), foi tra- tada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 140°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL), filtrado e seco sob vácuo a 40°G durante 24 ho- ras para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,36 minutos.
E 3,5-Dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila
3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,95 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em DMSO (10 mL). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,74 g, 5,3 mmols) seguido por iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Um precipitado branco denso foi formado e a mistura reacional foi diluída com água (20 mL). O sólido foi cole- tado por filtração, lavado com água (10 mL) e seco sob vácuo a 40°C duran- te 72 horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: nenhum íon de massa.
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,86 minutos.
F 5-benzil-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Uma mistura de 3,5-dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,90 g, 2,4 mmols) e tribrometo de boro (12,16 mL, 12,2 mmols) em xileno (50 mL) foi agitada a 140°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, MeOH (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solven- tes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado aq. (200 mL). A suspen- são de acetato de etila foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter (100 mL), filtrado e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,74 minutos.
G 5-benzil-6-bromo-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
5-benzil-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,37 g, 1,3 mmol) foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 45°C. A isto foi adicionado bromo (0,10 mL, 2,0 mmols) gota a gota, em ácido acético (2 mL). Uma vez que a adição foi concluída, água (3 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 18 horas. Outro 1,5 equivalente de bromo, em 3 mL de ácido acético foi adi- cionado e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 4 horas. Outros 2 equivalentes de bromo e 10 mL de ácido acético foram adicionados e a mis- tura reacional foi agitada a 70°C durante 72 horas. Os solventes foram re- movidos em vácuo e o resíduo foi triturado com solução de tiossulfito de só- dio aq. saturada (20 mL), seguido por água (10 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo a 40°C durante 18 horas para obter o composto do título como um sólido de cor castanho-claro.
MS: 359 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,07 minutos.
H terc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperazina-1-carboxílico
Uma mistura de 5-benzil-6-bromo-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (500 mg, 1,39 mmol) e terc- butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (777 mg, 4,17 mmols) em DMA (10 mL), foi aquecida a 160°C utilizando-se irradiação de micro-ondas du- rante um total de 80 minutos. Uma quantidade adicional de terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (518 mg, 2,78 mmols) foi adicionada e a mis- tura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante um adicional de 60 minutos a 160°C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purifica- do por cromatografia rápida (Sílica, com eluição de gradiente utilizando-se DCM a 20% de acetato de etila em DCM). As frações apropriadas foram combinadas, concentradas e o resíduo foi extraído com DCM. Os extratos foram concentrados para produzir o composto do título como um sólido mar- rom-claro.
MS: 465 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,49 minutos.
I Cloridrato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1-il-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1- metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperazina- 1-carboxílico (120 mg, 0,258 mmol), iodometano (32,2 μL, 0,517 mmol) e carbonato de potássio (107 mg, 0,775) em DMF (3 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi triturado com água para produzir um só- lido amarelo-pálido. O sólido foi tratado com TFA/DCM (1:1, 6 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia rápida (coluna de SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com uma mistura de amônia a 2M em MeOH/MeOH (1:4)). As frações relevantes foram combina- das e concentradas em vácuo e o resíduo foi repurificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente utilizando-se DCM a 4% de MeOH em DCM) para produzir a base livre do composto do título. A base livre foi dis- solvida em MeOH (2 mL) e tratada com cloreto de hidrogênio (1,25 M em MeOH; 3 eq) e a solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi seco em vácuo a 45 0C durante 18 horas para proporcionar o composto do título co- mo um sólido esbranquiçado.
MS: 379 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,75 minutos.
Exemplo S2
cloridrato de 1,3-Dimetil-2.4-dioxo-5-(fenilmetil)-6-piperazin-1 -il-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolor3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 19.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo S1 utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de iodometano.
MS: 513 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,56 minutos
Exemplo S3
Cloridrato de 3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-2,4-dioxo-5-(fenilmetiD-6-pipera- zin-1-il-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 19.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo S1 utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de iodometano.
MS: 506 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,61 minutos
Exemplo S4
Cloridrato de 6-( 1,4-diazepan-1 -il)-1.3-dimetil-2.4-dioxo-5-(fenilmetil)-2.3.4.5- tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 19.
A Etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
Uma mistura de 2-(benzilamino-metileno)-malononitrila (10,94 g, 59,8 mmols), bromoacetato de etila (9,94 ml_, 89,7 mmols) e carbonato de potássio (16,5 g, 119,6 mmols) em DMF (200 mL), foi aquecida a 90°C du- rante 50 minutos. Depois de resfriar a 40°C, etóxido de sódio (77,7 mL de uma solução a 1M em etanol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos.
A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 25 minutos. Ácido acético glacial (6,2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada resfriar. A DMF foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). As camadas foram separadas e a camada orgâ- nica foi lavada com água (200 mL) e salmoura (200 mL) e seca (Na2SO4).
Concentração produziu um sólido laranja-escuro que foi purificado por cro- matografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 10% de acetato de etila em ciclo-hexano para acetato de etila). As frações que contêm material puro foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,30 minutos.
B Etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4-ciano-1 H-pirrol-2- carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H- pirrol-2-carboxílico (3,67 g, 13,6 mmols) e isocianato de benzila (2,53 mL, 20,5 mmols) em piridina (73 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi divi- dida entre acetato de etila (100 mL) e ácido clorídrico aq. a 1M (4 χ 100 mL). O extrato orgânico foi seco (Na2SO4)1 filtrado, concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado através de trituração com dietil éter (50 mL), filtração e secagem em um vácuo a 40° durante 24 horas para proporcionar o compos- to do título como um sólido esbranquiçado. MS: 403 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
C Etil éster de ácido 3.6-dibenzil-4-imino-2-oxo-2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidina-7-carboxílico
- Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4- ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (2 g,5 mmols) e metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmols) em MeOH (60 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas a 60°C durante 5 minutos. O sólido que foi formado foi coletado por filtração, lavado com MeOH (20 mL) e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,13 minutos.
D 3,5-Dibenzil-2.4-dioxo-2.3.4.5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7- carbonitrila
Uma suspensão de etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo- 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-7-carboxílico (1,13g, 2,8 mmols) e metóxido de sódio (0,46 g, 8,4 mmols) em MeOH (30 mL), foi tra- tada com irradiação de micro-ondas a 140°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL), filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 24 horas para proporcio- nar o composto do título como um sólido branco.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,36 minutos.
E 3,5-Dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2.3.4.5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila
3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,95 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em DMSO (10 mL). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,74 g, 5,3 mmols) seguido por iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Um precipitado branco denso foi formado e a mistura reacional foi diluída com água (20 mL). O sólido foi cole- tado por filtração, lavado com água (10 mL) e seco sob vácuo a 40°C duran- te 72~horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: nenhum íon de massa.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,86 minutos.
F 5-benzil-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 7-carbonitrila
Uma mistura de 3,5-dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,90 g, 2,4 mmols) e tribrometo de boro (12,16 mL, 12,2 mmols) em xileno (50 mL), foi agitada a 140°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, MeOH (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solven- tes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado aq. (200 mL). A suspen- são de acetato de etila foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter (100 mL), filtrado e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,74 minutos.
G 5-benzil-6-bromo-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
5-Benzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,37 g, 1,3 mmol) foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 45°C. A isto foi adicionado bromo (0,10 mL, 2,0 mmols) gota a gota, em ácido acético (2 mL). Uma vez que a adição foi concluída, água (3 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 18 horas. Outro 1,5 equivalente de bromo, em 3 mL de ácido acético foi adi- cionado e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 4 horas. Outros 2 equivalentes de bromo e ácido acético (10 mL) foram adicionados e a mistu- ra reacional foi agitada a 70°C durante 72 horas. Os solventes foram remo- vidos em vácuo e o resíduo foi triturado com solução de tiossulfito de sódio aquosa saturada (20 mL), seguido por água (10 mL). O sólido foi coletado por filtração e foi seco em vácuo a 40°C durante 18 horas para obter o com- posto do título como um sólido de cor castanho-claro.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,07 minutos.
H terc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de 5-benzil-6-bromo-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (500 mg, 1,39 mmol) e terc- butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (835 mg, 4,17 mmols) em DMA (10 mL), foi aquecida a 160°C utilizando-se irradiação de micro-ondas durante um total de 90 minutos. Uma quantidade adicional de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (557 mg, 2,78 mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante um adicional de 210 minutos a 160 °C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com 20% de acetato de etila em DCM). As frações apropriadas foram combinadas, concentradas e o resíduo foi triturado com dietil éter e secas para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 479 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,53 minutos.
I Cloridrato de 6-(1,4-diazepan-1-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1- metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico (100 mg, 0,209 mmol), iodometano (26,0 pL, 0,418 mmol) e carbonato de potássio (86,5 mg, 0,627) em DMF (3 mL), foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi triturado com água para produzir um sólido de cor creme. O sólido foi tratado com TFA (3 mL) e DCM(3 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi passada através de uma coluna de SCX-2 (10 g, lavando com MeOH e eluindo com uma mistura de amônia a 2M em MeOH/MeOH (1:4)). As frações relevantes foram combinadas e concentradas em vácuo e o resíduo foi repurificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente utilizando-se DCM a 4% de MeOH em DCM) para produzir a base livre do composto do título. A base livre foi dissolvida em MeOH (2 mL) e tratada com cloreto de hidrogênio (1,25 M em MeOH; 3 eq) e a solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi seco em vácuo a 45 0C durante 18 horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 393 [M+H]+ Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,88 minutos.
Exemplo S5
Cloridrato de 6-( 1,4-diazepan-1-il)-1-metil-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)- 2,4-dioxo-5-(fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 19.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo S4 utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de iodometano.
MS: 527 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,55 minutos.
Exemplo S6
cloridrato de 6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1 -metil-2,4-dioxo- 5-(fenilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 19.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo S4 utilizando-se bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina em vez de iodometano.
MS: 520 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN 25 + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,65 minutos.
Exemplo T1
Cloridrato de 5-but-2-in-1 il-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1 - metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 20.
A Etil ésterde ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
Uma mistura de 2-(benzilamino-metileno)-malononitrila (10,94 g, 59,8 mmols), bromoacetato de etila (9,94 mL, 89,7 mmols) e carbonato de potássio (16,5 g, 119,6 mmols) em DMF (200 mL), foi aquecida a 90°C du- rante 50 min. Depois de resfriar a 40°C, etóxido de sódio (77,7 mL de uma solução a 1M em etanol) foi adicionado gota a gota durante 10 min. A mistu- ra reacional foi aquecida a 90°C durante 25 min. Ácido acético glacial (6,2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada resfriar. A DMF foi re- movida em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lava- da com água (200 mL) e salmoura (200 mL) e secas (Na2S04). Concentra- ção produziu um sólido laranjaescuro que foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 10% de acetato de etila em ciclo- hexano para acetato de etila). As frações que contêm material puro foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,30 minutos.
B Etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4-ciano-1H-pirrol-2- carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H- pirrol-2-carboxílico (3,67 g, 13,6 mmols) e isocianato de benzila (2,53 mL, 20,5 mmols) em piridina (73 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi divi- dida entre acetato de etila (100 mL) e ácido clorídrico aq. a 1M (4 χ 100 mL). O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado, concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado através de trituração com dietil éter (50 mL), filtração e secagem em um vácuo a 40° durante 24 horas para proporcionar o compos- to do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
C Etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo-2,3.4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4- ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico (2 g, 5 mmols) e metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmols) em MeOH (60 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas a 60°C durante 5 minutos. O sólido que foi formado foi coletado por filtração, lavado com MeOH (20 mL) e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,13 minutos.
D 3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Uma suspensão de etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo- 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-7-carboxílico (1,13 g, 2,8 mmols) e metóxido de sódio (0,46 g, 8,4 mmols) em MeOH (30 mL), foi tra- tada com irradiação de micro-ondas a 140°G durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL), filtrada e seca sob vácuo a 40°C durante 24 horas para proporcio- nar o composto do título como um sólido branco.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,36 minutos.
E 3,5-Dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila
3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,95 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em DMSO (10 mL). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,74 g, 5,3 mmols) seguido por iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Um precipitado branco denso foi formado e a mistura reacional foi diluída com água (20 mL). O sólido foi cole- tado por filtração, lavado com água (10 mL) e seca sob vácuo a 40°C duran- te 72 horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: nenhum íon de massa.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,86 minutos.
F 5-benzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina- 7-carbonitrila
Uma mistura de 3,5-dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,90 g, 2,4 mmols) e tribrometo de boro (12,16 mL, 12,2 mmols) em xileno (50 mL) foi agitada a 140°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, MeOH (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solven- tes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado aq. (200 mL). A suspen- são de acetato de etila foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com-dietil éter (100 mL)rfiltrada e seca a ar para proporcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 281 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,74 minutos.
G 5-benzil-6-bromo-1-metil-2,4-dioxo-2.3.4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
5-benzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila (0,37 g, 1,3 mmol) foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 45°C. A isto foi adicionado bromo (0,10 mL, 2,0 mmols) gota a gota, em ácido acético (2 mL). Uma vez que adição foi concluída, á- gua (3 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 18 horas. Mais 1,5 equivalente de bromo, em 3 mL de ácido acético foi adicio- nado e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 4 horas. Mais 2 equi- valentes de bromo e ácido acético (10 mL) foi adicionado e a mistura reacio- nal foi agitada a 70°C durante 72 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi triturado com solução de tiossulfito de sódio aquosa saturada (20 mL), seguido por água (10 mL). O sólido foi coletado por filtra- ção e seco em vácuo a 40°C durante 18 horas para obter o composto do título como um sólido de cor castanho-claro.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,07 minutos.
H terc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de 5-benzil-6-bromo-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (500 mg, 1,39 mmol) e terc- butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (835 mg, 4,17 mmols) em DMA (10 mL), foi aquecida a 160°C utilizando-se irradiação de micro-ondas para um total de 90 minutos. Uma quantidade adicional de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (557 mg, 2,78 mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante um adicional de 210 minutos a 160°C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com 20% de acetato de etila em DCM). As frações apropriadas foram combinadas, concentradas e o re- síduo foi triturado com dietil éter e seco para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 479 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,53 minutos.
terc-Butil éster de ácido 4-[5-benzil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-3-(2-trime- tilsilanil-etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]- [1,4]diazepano-1-carboxílico Hidreto de sódio (74,0 mg, 1,85 mmol de uma dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4- (5-benzil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (590 mg, 1,23 mmol) em DMA seca (25 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. Depois de resfriar em temperatura ambiente, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (327,4 μL, 1,85 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinguida pela adição de água (1 mL) e a mistura resultante foi concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 10% de acetato de etila em DCM) para proporcionar o composto do título como um óleo viscoso incolor.
MS: 609 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido'fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,78 minutos.
J terc-Butil éster de ácido 4-[7-Ciano-1-metil-2.4-dioxo-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1- carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-[5-benzil-7-ciano-1- metil-2,4-dioxo-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (390 mg, 0,640 mmol), 10% de paládio em carvão (390 mg) e formato de amônio (403 mg, 6,40 mmols) em DMF (25 mL), foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e a torta de filtro foi lavada com DMF (2 χ 30 mL)). O filtrado combinado e as lavagens foram concentrados em vácuo e o resíduo foi triturado com água e seco para pro- duzir o composto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 519 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,94 minutos. K terc-Butil éster de ácido 4-[5-but-2-inil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d]pirimidin-6-il]- [1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-[7-ciano-1-metil-2,4- dioxo-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (275 mg, 0,53 mmols), 1-bromo- but-2-ina (186 pL, 2,12 mmols) e di-isopropiletilamina (454μL, 2,65 mmols) em dimetilformamida (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas sob nitrogênio. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 10% de acetato de etila em DCM) para proporcionar o composto do título como um vidro incolor.
MS: 571 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,61 minutos.
L terc-Butil éster de ácido 4-[5-but-2-inil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico
terc-Butil éster de ácido 4-[5-but-2-inil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo- 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6- il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (132 mg, 0,231 mmol), foi tratado com TFA (4 mL) e DCM (2 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com amônia a 2M em MeOH/MeOH (1:15)). As frações pertinentes foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM (2,5 mL) e tratado com di-isopropiletilamina (296pL, 1,73 mmol) e carbonato de di-terc-butila em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 20% de aceta- to de etila em DCM) para produzir o composto do título como um sólido ama- relo-pálido.
MS: 441 [M+H]+ Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,30 minutos.
M ferc-Butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil-1- metil-2,4-dioxo-2,3.4.5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d1pirimidin-6-il)- [1,41diazepano-1-carboxílico
Bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina (37,0 mg, 0,122 mmol) e carbonato de potássio (42,2 mg, 0,306 mmols) foram adicionados a uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[5-but-2-inil-7-ciano-1-metil-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -
carboxílico (45 mg, 0,102 mmol) em DMF (1 mL) e a mistura foi agitada du- rante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 10% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 582 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,88 minutos.
N Cloridrato de 5-but-2-in-1-il-6-(1.4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1- metil-2,4-dioxo-2,3,415-tetra-hidro-1H-pirroloF3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila ferc-Butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-3-isoquinolin-1- ilmetil-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico (51 mg, 0,088 mmol), foi tratado com TFA/DCM (1:1, 4 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi remo- vido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SCX-2, Lavando com MeOH e eluindo com amônio a 2M em MeOH/MeOH (1.10». A base livre do composto do título foi seca em vácuo e convertida em seguida ao sal de cloridrato por tratamento com cloreto de hidrogênio em excesso (1,25 M em MeOH). A solução foi evaporada e o resíduo foi seco em vácuo a 40°C durante 6 horas. O composto do título foi isolado como um sólido amarelo.
MS: 482 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,40 minutos.
Exemplo T2
Cloridrato de 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-3-(isoquinolin-1 - ilmetil)-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 20.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo T1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico MS: 482 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,33 minutos.
Exemplo T3
Cloridrato de 6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-5-but-2-in-1 -il-1 -metil-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-dl pirimi- dina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 20.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo T1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 489 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,33 minutos. Exemplo U1
6-( 1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
A terc-Butil éster de ácido 4-(7-Ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1- metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1- carboxílico (430 mg, 0,898 mmol) [do exemplo T1], 10% de paládio em carvão (107,5 mg) e formiato de amônio (566 mg, 8,98 mmols) em DMF (25 mL), foi aquecida a 75°C durante 1 hora. Depois de resfriar, mais formiato de amônio (283 mg, 4,99 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75°C durante mais 1 hora. A mistura resfriada foi fil- trada através de um almofada de terra diatomácea e a torta de filtro foi Iava- da com DMF (2 χ 50 mL)). O filtrado combinado e as lavagens foram con- centrados em vácuo e o resíduo foi triturado com água e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 389 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,64 minutos.
B terc-Butil éster de ácido 4-(7-Ciano-1-metil-2,4-dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-1-metil-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 - carboxílico (168 mg, 0,433 mmol), 1-bromo-3-metil-but-2-eno (100uL, 0,866 mmol) e di-isopropiletilamina (297μL, 1,732 mmol) foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada e agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi aquecida a 60°C durante um adicional de 18 horas. Outra alíquota de 1-bromo-3-metil-but-2-eno (100μL, 0,866 mmol) foi adicio- nada e a mistura foi aquecida a 60°C durante 24 horas. A mistura foi resfria- da em temperatura ambiente e di-isopropiletilamina (4 eq) e 1-bromo-3-metil- but-2-eno (2 eq) foram adicionados e a mistura aquecida durante 4 horas. O aquecimento foi descontinuado e a mistura foi concentrada em vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 30% de acetato de etila em DCM) e o composto do título foi iso- lado como um sólido marrom.
MS: 457 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,60 minutos.
C terc-Butil éster de ácido 4-(7-Ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-2,4- dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico
Bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina (31,8 mg, 0,105 mmol) seguido por carbonato de potássio (36,3 mg, 0,263 mmol) foi adicio- nado a uma solução de ferc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-1-metil-2,4-dioxo- 5-(3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico (24 mg, 0,053 mmol) em DMF (1 mL) e a mistu- ra foi agitada durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resí- duo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 20% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título como uma espuma amarelo-pálida.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H2O + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,23 minutos.
D 6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1- il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-3-isoquinolin- 1-ilmetil-1-metil-2,4-dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (20,4 mg, 0,034 mmol), TFA (1 mL) e DCM (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com amônia a 2M em Me- OH/MeOH (1:15)), em seguida purificado também (Sílica, eluição de gradien- te com DCM a 5% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto do título como uma goma.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,70 minutos.
Exemplo U2
6-(1,4-Diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2- oxoetil)-2,4-dioxo-2.3,4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina. MS: 505 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,58 minutos.
Exemplo U3
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-5-(3-metilbut-2- en-1-il)-2,4-dioxo-2,3.4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-car- bâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico.
MS: 498 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,10 minutos.
Exemplo U4
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-(2-(3- (metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3.2- d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-píperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 505 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,87 minutos.
Exemplo U5
1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-(2-(3-(metilóxi)fenil)-2-oxoetil)-2,4-dioxo-6- piperazin-1-il-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido piperazina-1- earboxílieo em-vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utilizando-se 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 491 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,64 minutos.
Exemplo U6
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-((4- metilauinazolin-2-il)metin-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 2-(clorometil)-4-metil-quinazolina em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 513 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,83 minutos.
Exemplo U7
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3-((4-metil-3- oxidoquinazolin-2-il)meti)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-IH-pirrolor[3,2-d] piri- midina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 2-(clorometil)-4-metil-quinazolina-3-óxido em vez de bromidrato de 1 -(bromometil)-isoquinolina.
MS: 529 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HaO + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,12 minutos. Exemplo U8
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(cianometil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e Litili- zando-se iodoacetonitrila em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoqui- nolina.
MS: 396 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,63 minutos.
Exemplo U9
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-3-etil-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se iodoetano em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 385 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,59 minutos.
Exemplo U10
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((2-cianofenil)metil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en- 1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utilizando-se 2-bromometil-benzonitrila em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 472 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,80 minutos.
Exemplo U11
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-3- (piridazin-3-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 3-(clorometil)-piridazina em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 449 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,38 minutos.
Exemplo Ü12
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-3- (pirimidin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 4-(clorometil)-pirimidina em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 449 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,32 minutos.
Exemplo U13
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-3- (piridin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utilizando-se cloridrato de cloreto de 2-picolila em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina. MS: 448 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,15 minutos.
Exemplo U14
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -in-2,4-dioxo-3- (piridin-4-ilmetil)-2.3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se cloridrato de cloreto de 4-picolila em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 448 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,34 minutos.
Exemplo U15
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-(etilóxi)etil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 1-bromo-2-etóxi-etano em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 428 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,01 minutos.
Exemplo U16
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -10-3-([1,3]oxazolo í4,5-b1piridin-2-ilmetin-2.4-dioxo-2,3.4.5-tetra-hidro-1H-pirrolof3.2- dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 2-clorometil-oxazolo[4,5-b]piridina em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 489 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,80 minutos.
Exemplo U17
6-((S V3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -i0-3-((5-metilisoxa- zol-3-inmetin-2,4-dioxo-2,3.4.5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 3-clorometil-5-metil-isoxazol em vez de bromidrato de 1-(bromome- til)-isoquinolina.
MS: 452 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos.
6-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-3-((3-cianopiridin-2-inmetil)-1-metil-5-(3- metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil ésterde ácido (S)-piperidin-3-il-carbâ- mico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utili- zando-se 2-(clorometil)-nicotinonitrila em vez de bromidrato de 1-(bromo- metil)-isoquinolina.
MS: 473 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,09 minutos.
Exemplo U19
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2,4-dioxo-3- (quinoxalin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se terc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílíco e utilizando-se 2-(clorometil)-quinoxalina em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 499 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,95 minutos.
Exemplo U20
6-((S)-3-Aminopiperidin-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2.4-dioxo-3- (pirazin-2-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo]3,2-dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se ferc-butil éster de ácido (S)-piperidin-3-il- carbâmico em vez de ferc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e utilizando-se 2-(clorometil)-pirazina em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 449 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,43 minutos.
Exemplo U21
6-(1,4-Diazepan-1-in-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3-[(2-oxidoisoquinolin-1- inmetill-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 1-(bromometil)-isoquinolina-2-óxido em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 514 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,86 minutos.
Exemplo U22
4-(f7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1 -iH-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -in-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolor3,2-d]pirimidin-3-il1metil)quinolina-3-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 4-(clorometil)-quinolina-3-carbonitrila em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 523 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, 25 fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,18 minutos. Exemplo U23
6-( 1.4-Diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -in-3-[(4-metilquinazolin-2- il)metil1-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 2-(clorometil)-4-metil-quinazolina em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina. MS: 513 [M+H]+
Tr [HPLC1 C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,38 minutos.
Exemplo U24
6-( 1,4-Diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -in-3-r(4-metil-3- oxidoquinazolin-2-il)metil1-2.4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2- dlpirimidina-7-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 2-(clorometil)-4-metil-quinazolina-3-óxido em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 529 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,12 minutos.
Exemplo U25
6-(1.4-Diazepan-1 -il)-3-(imidazo[1,2-a1piridin-2-ilmetil)-1 -metil-5-(3-metilbut- 2-en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-dlpirimidina-7- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se cloridrato de 2-(clorometil)-imidazo[1,2- a]piridina em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 487 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,74 minutos.
Exemplo Ü26
2-(f7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-2.4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidin-3-il1metil)nicotinato de metila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21. A ferc-Butil éster de ácido 4 -[7-Ciano-3-(3-metoxicarbonil-piridin-2-ilmetil)-1- metil-5-(3-metil-but-2-enin-2.4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirroloí3,2- dlpirimidin-6-ill-n 4]diazepano-1-carboxílico
Carbonato de potássio (90 mg, 0,652 mmol) em seguida metil éster de ácido 2-(clorometi!)-nicotínico (61 mg, 0,329 mmol) foram adiciona- dos a uma solução de íerc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-5- (3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico [do Exemplo U1] (150 mg, 0,329 mmol) em di- metilformamida (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. Uma quantidade adicional de metil éster de ácido 2- (clorometil)-nicotínico (30,5 mg, 0,165 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi di- vidido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada em seguida e purificada por cromatografia rápida (sílica, eluindo com 2% de me- tanol em diclorometano) para produzir o composto do título como uma es- puma.
MS: 606 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HsO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,23 minutos.
B 2-{f7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-3-inmetil)nicotinato de metila
Uma solução de íerc-butil éster de ácido 4-[7-ciano-3-(3-metoxi- carbonil-piridin-2-ilmetil)-1-metil-5-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (20 mg, 0,033 mmol) em diclorometano (0,5 mL), foi tratada com ácido trifluoroacéti- co (0,5 mL) e a mistura foi envelhecida durante 1 hora. A mistura foi concen- trada e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purifica- 30 do por cromatografia rápida (sílica, eluindo com 10% de metanol em diclo- rometano) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 506 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,68 minutos.
Exemplo U27
2-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il);-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-S-illmetiD-N-etilnicetinamida A terc-Butil éster de ácido 4-[3-(3-Carbóxi-piridin-2-ilmetil)-7-ciano-1-metil-5- (3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6- il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma solução de 2-{[7-ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3- metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3- il]metil}nicotinato de metila (105 mg, 0,173 mmol) em dioxano (5 mL), foi tra- tada com hidróxido de lítio aquoso a 1M (0,5 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C com agitação durante 3 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e cloreto de amônio aquosa a 1M. A camada orgânica foi lavada em seguida com água e evaporada para produzir o com- posto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 592 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,74 minutos.
B terc-Butil éster de ácido 4-[7-Ciano-3-(3-etilcarbamoil-piridin-2-ilmetil)-1- metil-5-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-in-íl]-[1,4]diazepano-1-carboxílico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[3-(3-carbóxi-piridin-2- ilmetil)-7-ciano-1-metil-5-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (50 mg; 0,085 mmol) em dimetilformamida (10 mL), foi tratada seqüencialmente com di- isopropiletilamina (55 mg, 0,426 mmols), hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N',N'-tetrametiluronio (39 mg, 0,102 mmols) e uma solução a 2M de etilamina em tetra-hidrofurano (84uL, 0,168 mmol) e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi con- centrada e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada or- gânica foi evaporada em seguida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, eluindo com 5% de metanol em diclorometano). As frações contendo a mancha de UV principal foram combinadas e evaporadas para produzir o composto do título como uma goma.
MS: 619 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,78 minutos. C2-([7-Ciano-6-( 1,4-diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2.4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-3-il1metil)-N-etilnicotinamida
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[7-ciano-3-(3-etilcar- bamoil-piridin-2-ilmetil)-1-metil-5-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidín-6-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (30 mg, 0,049 mmol) em diclorometano (1 mL), foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por-cromatografia rápida (sílica, eluindo com 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar o composto do título como uma goma amarela.
MS: 519 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,51 minutos.
Exemplo U28
2-{[7-Ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-2,4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidin-3-inmetil)nicotinamida
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U27 utilizando-se cloreto de amônio em vez de etilamina.
MS: 491 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,16 minutos.
Exemplo U29
3-{[7-Ciano-6-( 1.4-diazepan-1 -il)-1 -metil-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-2.4-dioxo- 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il]metil}isoquinolina-4- carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 3-bromometil-isoquinolina-4-carbonitrila em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 523 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 7,30 minutos.
Exemplo U30
4-{[5-but-2-in-1-il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-2,4-dioxo-1,2.4,5-tetra- hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidin-3-il1metil)quinolina-3-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21. A terc-Butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-1-metil-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1- carboxílico (500 mg, 1,287 mmol) [do exemplo U1],1-bromo-but-2-ina (233 μL, 2,57 mmols) e di-isopropiletilamina (0,741 mL, 5,14 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 5% de MeOH/DCM) e o composto do título foi isolado como uma espuma marrom.
MS: 441 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,26 minutos. B 4-(í5-but-2-in-1-il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-2,4-dioxo-1.2,4,5- tetra-hidro-3H-pirrolor3,2-d1pirimidin-3-illmetil)quinolina-3-carbonitrila
O composto do título foi preparado a partir de ferc-butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H- pirrolo[3,2-d] pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 4-(clorometil)-quinolina-3-carbonitrila em vez de bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina.
MS: 507 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,53 minutos.
Exemplo U31
3-(f5-but-2-in-1-il-7-ciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-1-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetra- hidro-3H-pirrolor3,2-dlpirimidin-3-il1metil)isoquinolina-4-carbonitrila
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 21.
O composto do título foi preparado a partir de íerc-butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-ciano-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico [do exemplo U30] analogamente como descrito no Exemplo U1 utilizando-se 3-bromometil- isoquinolina-4-carbonitrila em vez de bromidrato de l-(bromometil)- isoquinolina.
MS: 507 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,62 minutos.
Exemplo V1
Cloridrato 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3.2-dlpirimidina-7-carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 22.
A Etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4-ciano-1 H-pirrol-2- carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 3-amino-1-benzil-4-ciano-1H- pirrol-2-carboxílico (3,67 g, 13,6 mmols) [Do Exemplo S1] e isocianato de benzila (2,53 mL, 20,5 mmols) em piridina (73 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (100 mL) e ácido clorídrico aq. a 1M (4 χ 100 mL). O extrato orgânico foi seco (Na2SO4), filtrado, concentrado em vácuo e o resí- duo foi purificado através de trituração com dietil éter (50 mL), filtração e se- cagem em um vácuo a 40° durante 24 horas para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
MS: 403 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,45 minutos.
B Etil éster de ácido 3.6-Dibenzil-4-imino-2-oxo-2,3,4.6-tetra-hidro-1H-pirrolo í3.4-d1pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(3-benzil-ureído)-4- ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico (2 g, 5 mmols) e metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmols) em MeOH (60 mL), foi tratada com irradiação de micro-ondas (E- mrys Optimizer) a 60°C durante 5 minutos. O sólido que foi formado foi cole- tado por filtração, lavado conrMeOH (20 mL) e seco a ar para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 403 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,13 minutos.
C 3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3.4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolof3.2-d1pirimidina-7- carbonitrila
Uma suspensão de etil éster de ácido 3,6-dibenzil-4-imino-2-oxo- 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-7-carboxílico (1,13 g, 2,8 mmols) e metóxido de sódio (0,46 g, 8,4 mmols) em MeOH (30 mL), foi tra- tada com irradiação de micro-ondas (Emrys Optimizer) a 140°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL), filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 24 ho- ras para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 357 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,36 minutos.
D 3,5-Dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila
3,5-Dibenzil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,95 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em DMSO (10 ml). A isto foi adicionado carbonato de potássio (0,74 g, 5,3 mmols) seguido por iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Um precipitado branco denso foi formado e a mistura reacional foi diluída com água (20 mL). O sólido foi cole- tado por filtração, lavado com água (10 mL) e seca sob vácuo a 40°C duran- te 72 horas para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: nenhum íon de massa.
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,86 minutos.
E 5-benzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7- carbonitrila
Uma mistura de 3,5-dibenzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (0,90 g, 2,4 mmols) e tribrometo de boro (12,16 mL, 12,2 mmols) em xileno (50 mL) foi agitada a 140°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, MeOH (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solven- tes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado aq. (200 mL). A suspen- são de acetato de etila foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter (100 mL), filtrada e seca a ar para proporcionar o composto do título como um sólido bege.
MS: 281 [M+H]+ TR [HPLC1 C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,74 minutos.
F 5-benzil-6-bromo-1 -metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d1 pi- rimidina-7-carbonitrila
5-benzil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitrila (0,37 g, 1,3 mmol) foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 45°C. A isto foi adicionado bromo (0,10 mL, 2,0 mmols) gota a gota, em ácido acético (2 mL). Logo que a adição foi concluída, água (3 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 18 ho- ras. Mais 1,5 equivalente de bromo, em 3 mL de ácido acético foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 45°C durante 4 horas. Mais 2 equivalentes de bromo e 10 mL de ácido acético foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 70°C durante 72 horas. Os solventes foram removidos em vá- cuo e o resíduo foi triturado com solução de tiossulfito de sódio aq. saturada (20 mL), seguido por água (10 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo a 40°C durante 18 horas para obter o composto do título como um sólido de cor castanho-claro.
MS: 359 [M+H]+ -
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,07 minutos.
G terc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil- 2,4-dioxo-2.3.4.5-tetra-hidro-1 H-pirrolor3,2-d1pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 - carboxílico
5-benzil-6-bromo-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (1,5 g, 4,18 mmols) em DMF (20 mL), foi tratado com carbonato de potássio (1,73 g, 12,53 mmols) e bromidrato de 1-(bromometil)-isoquinolina (1,265 g, 4,18 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com água para produzir um sólido. Este sólido foi tratado com [1,4]diazepano (4,19 g, 41,8 mmols) em DMA (15 mL) e a mistura foi aqueci- da por irradiação de micro-ondas a 160°C durante 15 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado para proporcionar um sólido de cor bege. O sólido foi levado dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e dicarbona- to de di-ferc-butila (1,14 g, 5,22 mmols) seguido por solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (10 mL) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Água (50 mL) e DCM (50 mL) foram a- dicionadas e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 mL), em seguida secas (MgS04). Evaporação do solvente pro- duziu o composto do título como um sólido amarelo-pálido.
MS: 620 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,02 minutos.
H ferc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-carbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil-1- metil-2.4-dioxo-2.3,4.5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d1pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico
Carbonato de potássio (22,3 mg, 0,161 mmol) seguido por peró- xido de hidrogênio (80,5μL de 35% em água) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil- 1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4] dia- zepano-1-carboxílico em uma mistura de DMSO (1,2 mL) e água (0,12 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Outra alíquota de peróxido de hidrogênio (80,5pL de 35% em água) foi adi- cionada e a mistura foi agitada durante 100 horas. Água (20 mL) foi adicio- nada e a solução foi filtrada para produzir um sólido branco. A purificação por cromatografia rápida (Sílica, com acetato de etila como eluente) produziu o composto do título como um sólido branco.
MS: 638 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,15 minutos. I Cloridrato de 5-benzil-6-(1.4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil- 2,4-dioxo-2,34,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxamida
terc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-carbamoil-3-isoquinolin-1- ilmetil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-i [1,4]diazepano-1-carboxílico (50 mg, 0,0784 mmol), foi tratado com TFA (2 mL) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sol- vente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida [(SCX-2, lavando com MeOH antes de eluir com uma mistura de amô- nia a 2M em MeOH em MeOH (1:10)) e em seguida (Sílica, eluição de gra- diente com DCM a 20% de MeOH em DCM)]. A base livre do composto do título foi isolada e isto foi convertido para o sal de cloridrato por tratamento com cloreto de hidrogênio (1,25 M em MeOH). O composto do título foi iso- lado como um sólido amarelo.
MS: 538 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,52 minutos.
Exemplo V2
Cloridrato de -5-benzil-6-(1.4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N.N,1- trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 22. A terc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-carbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil- N,N ]-trimetil-2,-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico
Hidreto de sódio (10,8 mg de uma dispersão a 60% em óleo mi- neral, 0,27 mmol) foi adicionado a uma solução de ferc-butil éster de ácido 4- (5-benzil-7-carbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 -carboxílico (43 mg, 0,0674 mmol) [do Exemplo V1] em DMF (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Iodometano (16,8μL, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (Si, acetato de etila como eluente) para produzir o com- posto do título como um sólido de cor bege.
MS: 666 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,33 minutos.
B Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N,N,1- trimetil-2,4-dioxo-2,3.4.5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-7- carboxamida
terc-Butii éster de ácido 4-(5-benzil-7-carbamoil-3-isoquinolin-1- ilmetil-N,N,1-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6- il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (4 mg, 0,0676 mmol), foi tratado com TFA (2 mL) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sol- vente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida [(SCX-2, lavando com MeOH antes de eluir com uma mistura de amô- nia a 2M em MeOH em MeOH (1:10)) e em seguida (Sílica, eluição de gradi- ente com DCM a 20% de MeOH em DCM)]. O produto resultante foi também purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 20% de MeOH em DCM) e as frações apropriadas foram combinadas e con- centrados para produzir a base livre do composto do título como um vidro incolor. A base livre foi tratada com cloreto de hidrogênio (1,25 M em Me- OH). Depois de evaporação dos voláteis e secagem em vácuo a 40°C duran- te 72 horas, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo.
MS: 566 [M+Hf
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,77 minutos.
Exemplo V3
5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-7-(morfolin-4- ilcarbonil)-1H-pirrolo[3.2-d1pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 22. A ferc-Butil éster de ácido 4-f5-benzil-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-7- (morfolina-4-carbonil)-2.4-dioxo-2,3.4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-dl pirimidin- 6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico
Hidreto de sódio (9,4 mg, 0,235 mmol de uma dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4- (5-benzil-7-carbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil-N,N,1-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 -carboxílico (50 mg, 0,0784 mmol) em dimetilformamida (5 ml_) e a mistura foi agitada duran- te 10 minutos. 2,2-Diclorodietiléter (11,2 mg, 0,0784 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 50°C durante 22 horas. Quantidades adicionais de hidreto de sódio (28,2 mg, 0,705 mmol de uma dispersão a 60% em óleo mineral) e 2,2-diclorodietiléter (11,2 mg, 0,0784 mmol) foram adicionadas e o aqueci- mento foi continuado durante 21 horas. Os voláteis foram removidos em vá- cuo e o resíduo foi triturado com água para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
MS: 708 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HgO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,38 minutos.
B 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-1 -metil-7-(morfolin-4- ilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-dlpirimidina-2,4(3H.5H)-diona
terc-Butil éster de ácido 4-[5-benzil-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil- 7-(morfolina-4-carbonil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico (40,4 mg, 0,0571 mmol) foi dis- solvido em uma mistura de diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) e permitido reagir durante 30 minutos. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida [(coluna de SCX-2, lavando com metanol antes de eluindo com uma mistura de amônia a 2M em metanol/metanol (1:10)) e em seguida (coluna de Sílica, eluição de gradiente com diclorometano para 10% de metanol em diclorometano)] para produzir o composto do título como uma goma. MS: 608 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,90 minutos.
Exemplo V4
Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carboxamida.
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 22. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo V1 utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 411 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/^O + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, 15 fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,85 minutos.
Exemplo V5
Cloridrato de 5-benzil-6-(1,4-diazepan-1-il)-N,N,1,3-tetrametil-2.4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d1pirimidina-7-carboxamida.
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 22.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo V2 de ferc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-carbamoil-1,3- dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico que é analogamente preparado como descrito Exemplo V1 e utilizando-se iodometano em vez de bromidrato de 1- (bromometil)-isoquinolina.
MS: 439 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,17 minutos.
Exemplo W1
6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)N,N,1,-trimetil-5-(3-metilbut-2- en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d]pirimidina-7- carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 23. A terc-Butil éster de ácido 4-(7-Ciano-1-metil-2,4-dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirroloí3,2-d1pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-1-metil-2,4- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 - carboxílico (168 mg, 0,433 mmol), 1-bromo-3-metil-but-2-eno (100pL, 0,866 mmol) e di-isopropiletilamina (297pL, 1,732 mmol) foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada e agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi aquecida a 60 0C durante um adicional de 18 horas. Outra alíquota de 1-bromo-3-metil-but-2-eno (100μL, 0,866 mmol) foi adicio- nada e a mistura foi aquecida a 60°C durante 24 horas. A mistura foi resfria- da em temperatura ambiente e di-isopropiletilamina (4 eq) e 1-bromo-3-metil- but-2-eno (2 eq) foram adicionados e a mistura aquecida durante 4 horas. O aquecimento foi descontinuado e a mistura foi concentrada em vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 30% de acetato de etila em DCM) e o composto do título foi iso- lado como um sólido marrom.
- MS: 457 [M+H]
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de
CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,60 minutos.
B terc-Butil éster de ácido 4-(7-Ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-2l4- dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-d]pirimidin-6-in- [1,4]diazepano-1-carboxílico
Bromidrato de 1-(Bromometil)-isoquinolina (31,8 mg, 0,105 mmols) seguido por carbonato de potássio (36,3 mg, 0,263 mmols) foi adi- cionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-1-metil-2,4- dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- [1,4]diazepano-1-carboxílico (24 mg, 0,053 mmol) em DMF (1mL) e a mistu- ra foi agitada durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resí- duo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com DCM a 20% de acetato de etila em DCM) para produzir o composto do título como uma espuma amarelo-pálida.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,23 minutos.
C terc-Butil éster de ácido 4-[7-Carbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-5-(3- metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H - pirrolo[3,2-d1pirimidin-6-in- f1,4ldiazepano-1-carboxílico
Carbonato de potássio (273 mg, 1,98 mmols) seguido por peró- xido de hidrogênio (0,56 ml_ de uns 27,5% em peso de água) foi adicionado a uma solução de ferc-butil éster de ácido 4-(7-ciano-3-isoquinolin-1-ilmetil- 1-metil-2,4-dioxo-5-(3-metil-but-2-enil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (590 mg, 0,988 mmol) em uma mistura de sulfóxido de dimetila (15 ml_) e água (0,75 mL). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água (20 mL) foi adiciona- da e o precipitado foi coletado e seco a 70°C sob alto vácuo durante 2 horas para proporcionar o composto do título como um sólido de cor creme.
MS: 616 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,22 minutos.
D terc-Butil éster de ácido 4-[7-dimetilcarbamoil-3-isoquinolin-1-ilmetil-1- metil-5-(3-metil-but-2-enin-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2- d]pirimidin-6-ilH1.41diazepano-1-carboxílico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[7-carbamoil-3- isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-5-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico (250 mg, 0,407 mmol) em dimetilformamida (8,5 mL), foi tratada com hidreto de sódio (65 mg, 1,63 mmol de uma dispersão a 60% de óleo mineral) e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Iodometano (101 mL, 1,63 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 30 minutos. A mistu- ra reacional foi triturada com água (25 ml_) e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo. A almofada foi lavada com água (20 mL) e o sólido foi seco em vácuo a 70 0C durante 2 horas para produzir o composto do título como um sólido de cor creme.
MS: 644 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,37 minutos.
E 6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N,N,1-trimetil-5-(3-metilbut-2- en-1-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor 3,2-dlpirimidina-7- carboxamída.
Uma solução do terc-butil éster de ácido 4-[7-dimetilcarbamoil-3- isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-5-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico antecedente em diclorometano (18 mL), foi tratada gota a gota com ácido trifluoroacético (2 mL) e permitida agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Com agitação rápida, a mistura reacional foi tratada gota a gota com bicarbonato de sódio saturado (aq) até que evolução de gás carbônico cessasse. A fase orgânica foi coletada e a camada aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (10 mL) e salmoura (10 mL), em seguida secas (Na2SC^)1 filtradas e concentra- das em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, elu- indo com 5% de metanol em diclorometano que contém 0,1% de trietilamina) para produzir o produto do título como uma espuma de cor creme.
MS: 544 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,75 minutos.
Exemplo W2
6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoQuinolin-1-ilmetil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7-carboxamida Este composto foi preparado de acordo com o esquema 23. Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[7-carbamoil-3- isoquinolin-1-ilmetil-1-metil-5-(3-metil-b^
hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico (50 mg, 0,0813 mmol) em diclorometano (9 mL), foi tratada gota a gota com ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. Com agitação rápida, a mistura reacional foi tratada gota a gota com bicarbonato de sódio saturado (aq) até que evolução de gás car- bônico cessasse. A fase orgânica foi coletada e a camada aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessi- vãmente com água (10 mL) e salmoura (10 mL), em seguida secas (Na2SOzi), filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi semi- purificado por cromatografia rápida (sílica, eluindo com 10% de metanol em diclorometano que contém 0,1% de trietilamina). Purificação final por HPLC de Fase Reversa (eluição de gradiente de 10% a 30% de acetonitrila/água (contendo 0,1% de de ácido fórmico). As frações apropriadas foram combi- nadas e basificadas com carbonato de potássio sólido para pH 12. A mistura foi extraída com diclorometano, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e passado através de um cartu- cho de SCX-2 (2g), eluindo com amônia a 2M em metanol para produzir o produto do título como uma espuma de cor creme.
MS: 516 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,54 minutos.
Exemplo W3
6-(1,4-Diazepan-1-in-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-
7-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 23.
O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo W1 utilizando-se 1-cloro-2-(2-cloroetóxi)-etano em vez de iodo- metano.
MS: 586 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,98 minutos.
Exemplo W4
6-(1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-1-metil-5-(3-metilbut-2-en-1-il)- 7-(piperidin-1-ilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-2.4(3H.5H)-diona
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 23. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no Exemplo W1 utilizando-se 1,5-dibromopentano em vez de iodometano.
MS: 584 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,37 minutos.
Exemplo W5
5-but-2-in-1-il-6-(1.4-diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetil)-N.N.1-trimetil-2.4- dioxo-2.3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-dlpirimidina-7-carboxamida
Este composto foi preparado de acordo com o esquema 23. O composto do título foi preparado analogamente como descrito no-Exemplo W1-utilizando-se~1-bromo-but-2»ina em vez de 1-bromo-3-metil- but-2-eno.
MS: 528 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 5,13 minutos.
Exemplo X1
6-(1.4-Diazepan-1 -il)-3-(isoquinolin-1 -ilmetil)-5-(3-metilbut-2-en-1 -il)-3.5-di- hidro-4H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-ona
O composto do título foi preparado de acordo com Esquema 24.
A Metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
Fluoreto de tetrabutilamônio (210 mL de uma solução a 1M em tetra-hidrofurano) foi adicionado a uma suspensão de metil éster de ácido 6- cloro-4-oxo-3,5-bis-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico [Exemplo G1] (9,8 g, 20,0 mmols) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi triturado com água. O sólido foi coletado, lavado bem com água e foi seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 358 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,30 minutos.
B Metil éster de ácido 6-Cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-5-(2-trimetilsilanil- etoximetii)-4.5-di-hÍdro-3H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carboxílico.
Uma mistura de metil éster de ácido 6-cloro-4-oxo-5-(2-trimetil- silanil-etoximetil)-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,61 g, 7,29 mmols), bromidrato de 2-(bromometil)-isoquinolina (2,21, 7,29 mmols) e carbonato de potássio (2,02 g, 14,62 mmols) em dimetilformamida (30 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução de diclorometano foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e - evaporada até a secura para proporcionar o composto do título como uma goma que foi diretamente empregada na próxima etapa.
MS: 499/501 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,10 minutos.
C Metil éster de ácido 6-Cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
O produto da etapa C acima foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (100 mL) e adicionado ácido trifluoroacético (50 mL) e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, elui- ção de gradiente com 2% de metanol em diclorometano a 5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título como um sólido de cor castanho.
MS: 368/370 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,51 minutos.
D Metil éster de ácido 6-Cloro-3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4- oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
Di-isopropiletilamina (0,52 mL, 2,98 mmols) e 4-bromo-2-metil-2- buteno (0,18 mL de 1,56 mmol) foram adicionados gota a gota a uma solu- ção de metil éster de ácido 6-cloro-3-isoquinoHn-1-ilmetil-4-oxo-4,5-di-hidro- 3H-pirroio[3,2-d]pirimidÍna-7-carboxílico (0,55 g, 1,49 mmol) em dimetilfor- mamida (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi triturado com água. Os sólidos foram coletados e secos para proporcionar o composto do título co- mo um sólido de cor castanho.
MS: 437 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,33 minutos.
E Metil éster de ácido 6-(4-ferc-Butoxicarbonil-[1,4]diazepan-1-il)-3-isoqui- nolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 6-cloro-3-isoquinolin-1- ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (0,51 g, 1,17 mmol) e terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1- carboxílico (1,2 mL, 6,09 mmols) em dimetilacetamida (6 mL) foi irradiada com micro-ondass a 160°C durante 4 horas. Uma quantidade adicional de terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (0,5 mL, 2,54 mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 120°C durante 65 horas. A mistura " reacional foi concentrada e adicionada, o resíduo foi dissolvido em dicloro- metano. A solução de diclorometano foi lavada com ácido acético aq. (20% em v/v), bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, em seguida seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia rápida (Sílica, eluição de gradiente de diclorometano líquido a 2% de me- tanol em diclorometano) para produzir o composto do título como um gel marrom.
MS: 601 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,64 minutos.
F Uma mistura de ferc-Butil éster de ácido 4-[3-lsoquinolin-1-ilmetil-5-(3- metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-in- [1,4]diazepano-1-carboxílico e ácido 6 -(4-terc-Butoxicarbonil-[1,41diazepan- 1-il)-3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H- pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico
Hidróxido de lítio aquoso (10 mL de uma solução a 0,5M) foi adi- cionado a uma solução de metil éster de ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil- [1,4]diazepan-1 -il)-3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di- hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,55 g, 0,916 mmol) em dio- xano e a mistura foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada em baixo volume, neutralizada com cloreto de amônio e extraí- da com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até a secura para produzir uma mistura de 2:1 de terc- butil éster de ácido 4-[3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5- di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico MS: 543 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,61 minutos.
e ácido 6-(4-terc-butoxicarbonil-[1,4]diazepan-1-il)-3-isoquinolin-1-ilmetil-5- (3-metil-but-2-enil)-4-oxo-4,5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico MS: 587 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,78 minutos.
G 6-( 1,4-Diazepan-1-il)-3-(isoquinolin-1-ilmetiD-5-(3-metilbut-2-en-1-il)-3,5-di- hidro-4H-pirrolor3,2-dlpirimidin-4-ona
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[3-isoquinolin-1-ilmetil-5-(3-metil-but-2-enil)-4-oxo- 4)5-di-hidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico (23 mg, 0,042 mmol) em diclorometano (1 mL) e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada carregan- do-se sobre uma coluna de troca iônica (SCX-2, e lavando em seguida com diclorometano metanol e eluindo com uma solução de amônia a 2M em me- tanol). A purificação final foi obtida utilizando HPLC de fase reversa (10-80% de metanol/água (contendo 0,1% de TFA)) para proporcionar o composto do título como um óleo.
MS: 443 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,39 minutos.
Exemplo Y1
5"but-2-in-1-il-6-(1.4-diazepan-1-il)-N,N,1,3-tetrametil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidina-7-carboxamida
O composto do título foi preparado de acordo com Esquema 25.
A terc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-carbamoil-1,3-dimetil-2.4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico Carbonato de potássio (392 mg, 2,83 mmols) e em seguida pe- róxido de hidrogênio (1,4 mL de 27,5% em peso) foram adicionados a uma solução de íerc-butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-ciano-1-metil-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1 -carboxílico [Exemplo S4](541 mg,1,10 mmol) em uma mistura de sulfóxido de dimetila (10 mL) e água (1 mL). A mistura foi em seguida agitada durante 30 minutos permitida repousar em temperatura ambiente durante 120 horas. Mais quan- tidades de sulfóxido de dimetila (10 mL), carbonato de potássio (392 mg, 2,83 mmols)e em seguida peróxido de hidrogênio (1,4 mL de 27,5% em pe- so) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 18 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com clorofórmio (2 χ 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), secos (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado com água para proporcionar o composto do título como um sólido sólido branco.
MS: 511 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hhO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,14 minutos.
B ferc-Butil éster de ácido 4-(5-benzil-7-dimetilcarbamoil-1.3-dimetil-2,4- dioxo-2,3,4.5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-6-il)-í1,4ldiazepano-1- carboxílico
Hidreto de sódio (116 mg, 2,9 mmols de uma dispersão a 60% em óleo) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(5- benzil-7-carbamoil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (370 mg, 0,725 mmol) em dime- tilformamida (10 mL) e a mistura agitada foi envelhecida durante 30 minutos. lodometano (181pL, 2,9 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada em temperatura-ambiente durante 18 horas. Água (2 mL) foi adicio- nada e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi triturado com água e extraída com diclorometano (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combi- nadas foram secas (MgSO4) e concentradas para proporcionar uma goma. A goma foi purificada por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com 10% de diclorometano em acetato de etila para acetato de etila) para produzir o composto do título como uma espuma amarelo-pálida.
MS: 539 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,39 minutos.
C terc-Butil éster de ácido 4-(7-dimetilcarbamoil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)[1,4]diazepano-1 -carboxílico
10% de Paládio em carvão (133 mg) foram adicionados a uma solução de terc-butil ésterde ácido 4-(5-benzil-7-dimetilcarbamoil-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H^irrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1- carboxílico (260 mg, 0,483 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Formato de amônio (457 mg, 7,25 mmols) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada a 75°C durante 19 horas. Depois de resfriar em temperatura am- biente, formiato de amônio adicional (457 mg, 7,25 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75°C durante 2 horas. Uma quantidade adicional de formiato de amônio (914 mg, 14,5 mmols) foi adicionada e a mistura foi a- quecida a 75°C durante 18 horas. Depois de resfriar, a mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e a massa filtrante foi lavada com dimetilformamida (2 χ 50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com dicloro- metano para 5% de metanol em diclorometano) para proporcionar o compos- to do título como um sólido bege. MS: 449 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,52 minutos.
D terc-Butil éster de ácido 4-(5-büt-2-iníl»7-dimetilcarbamoil-1,3-dimetil-2,4- dioxo-2.3.4,5-tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d1pirimidin-6-il)-f1.41diazepano-1- carboxílico
Hidreto de sódio (12 mg, 0,299 mmol de uma dispersão a 60% em óleo) foi adicionado a uma solução de ferc-butil éster de ácido 4-(7- dimetilcarbamoil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (67 mg, 0,149 mmol) em dimetil- formamida (3 mL) e a mistura foi envelhecida em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. 1-Bromo-2-butina (26,2μΙ_, 0,299 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluição de gradiente com diclorometano para 10% de metanol em diclorometano) e em seguida por HPLC de fase reversa (5% a 95% de ace- tonitrila em água que contém 0,1% de ácido fórmico) para produzir o com- posto do título como uma espuma amarelo-pálida.
MS: 501 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/hkO + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,14 minutos.
E 5-but-2-in-1-il-6-(1,4-diazepan-1-il)-N. N11,3-tetrametil-2,4-dioxo-2,3,4.5- tetra-hidro-1H-pirrolof3,2-d1pirimidina-7-carboxamida
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(5-but-2-inil-7-dimetil- carbamoil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 6-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (12,3 mg, 0,0245 mmol) em uma mistura de diclorometano/ ácido trifluoroacético 9/1 (3 mL) foi envelhecida em tempe- ratura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi adicionada ao bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL). O extrato foi seco (NaaSO4) e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Sílica, eluindo com acetato de etila e em seguida 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título como uma goma.
MS: 401 [M+Hf
TR [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,47 minutos.
Exemplo Z1
6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1 -il]-5-benzil-1,3-dimetil-7-(metiltio)-1H-pirrolo[3,2- d1pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
O composto do título foi preparado de acordo com Esquema 26.
A terc-Butil éster de ácido r(S)-1-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-6-il)-piperidin-3-il1-carbâmico.
Uma suspensão de terc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-benzil-7- ciano-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- piperidin-3-il]-carbâmico [Exemplo R1] (2,85 g, 5,79 mmols) em ácido sulfúri- co concentrado (20 mL), foi aquecida a 100°C durante 30 minutos. A mistura foi vertida em gelo moído (250g) e com resfriamento em banho de gelo, a mistura foi ajustada cuidadosamente em pH 12 com 20M de hidróxido de potássio aquoso. A mistura foi em seguida ajustada em pH 7-8 com ácido clorídrico concentrado. Os sólidos foram coletado e a almofada de filtro foi lavada com água e metanol. As lavagens foram concentradas para remover a maior parte do metanol e a fase aquosa residual foi extraída com uma mis- tura de clorofórmio e 2-propanol 3:1 (3 χ 300 mL). Os extratos foram secos (Na2SO^ e concentrados em vácuo. O resíduo (1,21 g) foi dissolvido em uma mistura de hidróxido de sódio aquoso a 1M e dioxano 1:1 (20 mL) e tratado com uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (1,43 g, 6,54 mmols) em dio- xano. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi diluída com água (50 mL) e os sólidos foram coletados e lavados com água (50 mL) e uma mistura de água e dioxano 1:1 (50 mL). O resíduo foi seco a 60°C em vácuo durante 20 horas para produzir o composto do título como um sólido branco.
MS: 378 [M+H]+
TR [HPLC1 C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 2,85 minutos.
B terc Bütil éster de ácido -[(S)-1-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-7-tiocianato-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirrolor3,2-dlpirimidin-6-il)-piperidin-3-il1-carbâmico
Uma suspensão de terc-butil éster de ácido [(S)-1-(1,3-dimetil- 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]- carbâmico (1,19 g, 3,16 mmols) em dimetilformamida (85 mL) morna (60°C) foi tratada com uma solução de tiocianato de amônio (720 mg, 9,46 mmols) e iodo (802 mg, 3,16 mmols) em metanol (10 mL) e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resí- duo dividido entre diclorometano (2 χ 50 mL) e água (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 15% em peso de tiossulfato de sódio aquoso e salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi seco (Na2SOzt)1 fil- trado e concentrado em vácuo para produzir o composto do título como um sólido de cor bege.
MS: 435 [M+H]+ TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,17 minutos.
C terc-Butil éster de ácido f(S)-1-(1,3-Dimetil-7-metilsulfanil-2,4-dioxo- 2,3.4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico
Uma solução agitada de ferc-butil éster de ácido [(S)-1-(1,3- dimetil-2,4-dioxo-7-tiocianato-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6- il)-piperidin-3-il]-carbâmico (1,23 g, 2,83 mmols) em metanol (100 mL), foi tratada com boroidreto de sódio (322 mg, 8,49 mmols) seguido pela adição de iodometano (1,76 mL, 2,83 mmols). A mistura foi agitada durante 10 mi- nutos e, em seguida, acetona (10 mL) foi adicionada. Depois de um adicional de 10 minutos, a reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre diclorometano (2 χ 50 mL) e água (50 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura (50 mL), secos (Na2SC^)1 filtrados e concentrados em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido de cor bege. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica, eluindo inicialmente com diclorometano e em seguida 1% de metanol em diclorome- tano) para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
MS: 424 [M+H]+
TR [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de
CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 3,35 minutos.
D terc-Butil éster de ácido Í(S)-1 -(5-benzil-1,3-dimetil-7-metilsulfanil-2.4- dioxo-2,3,4.5-tetra-hidro-1H-pirrolof3.2-d1pirimidin-6-il)-piperidin-3-in- carbâmico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [(S)-1-(1,3-dimetil-7- metilsulfanil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)- piperidin-3-il]-carbâmico (200 mg, 0,472 mmol) e di-isopropiletilamina (0,21 mL, 1,18 mmol) em dimetilformamida (5 mL), foi tratada com brometo de benzila (67μL, 0,567 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi esquentada a 60°C durante 30 minutos. Uma quantidade adicional de brometo de benzila (56 μL) e di-isopropiletilamina (85 μL) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante 18 horas a 60°C. Um adicional de 3 eq de brometo de benzila (168pL) e di- isopropiletilamina (255μL) foi adicionado e o aquecimento continuado duran- te 18 horas a 60 °C. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purifica- 5 do por cromatografia rápida (sílica, eluindo com 10% de acetato de etila em petrol) para produzir o produto desejado como uma espuma de creme.
MS: 514 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 3 mícrons Phenomenex Luna; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 5 mi- 10 nutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 4,24 minutos.
E 6-[(3S)-3-Aminopiperidin-1 -il]-5-benzil-1-3-dimetil-7-(metiltio)-1H-pirrolo 13,2-d1pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
Uma solução de ferc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-benzil-1,3- dimetil-7-metilsulfanil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 6-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (25 mg, 0,049 mmol) em diclorometano (2 mL), foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada e tolueno adicionado para cinzelar os últimos sinais de ácido trifluoroacético. O produto bruto foi purificado por cromatografia de troca iônica (cartucho de SCX-2, eluindo com amônia a 2M em metanol) para proporcionar o compos- to do título como um óleo claro.
MS: 414 [M+H]+
Tr [HPLC, C18 de 5 mícrons Higgins Clipeus; 5-95% de CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/H20 + 0,1% de ácido fórmico durante 20 minutos, fluxo de 2,0 ml/minuto]: 6,59 minutos.
Exemplo AA: Ensaio de Atividade
Os compostos dos Exemplos A1, A2, B1 e B2 foram testados quanto à sua atividade inibidora para DPP-IV humano.
Materiais
DPP-IV humano que consiste em 39 a 766 aminoácidos seguido por um rótulo de estreptavidina de terminal C foi expressado utilizando-se o sistema de baculovírus e purificado a >80% de pureza. A enzima foi arma- zenada em 25 mM de tampão Tris, pH 9,0, contendo 300 mM de NaCl a - 80°C,
Os substratos fluorogênicos H-GIi-Pro-AMC foram adquiridos de Bachem AG (Bubendorf, Switzerland). O substrato foi mantido como uma solução de matéria-prima de 5 mM em DMSO a -20°C. Todas as outras substâncias químicas foram adquiridas de Sigma (Buchs, Switzerland).
O tampão de ensaio para a reação de DPP-IV foi de 25 mM de Tris/HCI, pH 7,5, contendo 140 mM de NaCI, 10 mM de KCI e 0,05% (p/v) de CHAPS.
Composto e Manipulação de Líquido
Os compostos de teste foram dissolvidos em 90% de DM- S0/10% de H2O (v/v). As diluições seriais dos compostos de 3 mM a 0,03 μΜ em 90% de DMSO/10% de H2O (v/v) seguido por uma diluição de 1:33,3 em tampão de ensaio foram feitas em placas de polipropileno de 96 poços utilizando-se um pipetor de 8 canais de CyBio Dilus (CyBio AG, Jena, Ger- many) com mudança de extremidade depois de cada etapa de pipetagem. As soluções de composto bem como o substrato e as soluções de enzima foram transferidos para placas de ensaio (Cliniplate preta de 384 poços; cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland) por meio de um pipetor de 96 canais CyBi-WeII (CyBio AG, Jena, Germany). Medidas cinéticas
Cinéticas de enzima foram medidas misturando-se 10 μΙ de uma solução de substrato concentrada 3 vezes em tampão de ensaio (concentra- ção de substrato final foi de 10 μΜ) com 10 μΙ da solução de composto cor- respondente. As reações foram iniciadas por adição de 10 μΙ de uma solu- ção concentrada 3 vezes da enzima em tampão de ensaio. Concentrações de enzima finais (sítio ativo) no ensaio foram 10 pM para DPP-IV. A forma- ção de produto de fluorescência (AMC) foi monitorada durante 1 hora em temperatura ambiente em intervalos de 35 segundos medindo em emissão de fluorescência em 500 nm utilizando-se um comprimento de onda de exci- tação de 350 nm em uma leitora de fluorescência TECAN Ultra (TECAN, Maennedorf, Switzerland). A fluorescência em cada poço foi estimulada rá- pida por medição. O pacote de software Origin (Origem 7,5 Mircocal, Nor- tampton, MA1 USA.) foi utilizado para gerar todos os gráficos e executar os cálculos de IC50.
Resultados
As atividades inibidoras (valor de IC50) dos compostos para DPP-IV humano foram constatadas ser menores que 50 μme em muitos casos menores que 0,1 μιτι. Compostos particulares foram constatados ter valores de IC50 de 50 nm ou menores, por exemplo, 10 nm ou menores.
Claims (83)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 339</formula> em que X é -CH= e Y é =N-; ou X é -C(O)- e Y é -N(R3)-; R11 R2 e R3 são cada qual independentemente hidrogênio, -W- hidrocarbila ou -W-heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída, particularmente na parte de hidrocarbila ou heterociclila, com 1, -2, 3, 4 ou 5 R12; em que o ou cada W é independentemente uma ligação ou um ligador que tem de 1 a 8 átomos em cadeia e selecionado a partir de, por exemplo, -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)m-, -NRa-, ciclopropileno; Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquila; e combinações quimicamente apropriadas destes; e em que o ou cada Ra é independentemente hidrogênio, hidróxi ou hidrocarbila opcio- nalmente interrompidos por uma ligação de -O- ou -NH-; R4 é hidrogênio ou um grupo de retirada de elétron, por exemplo, -CF3, -CN, -(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O)mR8 ou -CH2OR10; R5 é um grupo de fórmula (i): <formula>formula see original document page 339</formula> em que Q é uma ligação ou alquileno que compreende 1, 2 ou 3 átomos de carbono em cadeia opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 R ; e Rw, Rx, Ry e Rz são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; ou dois de Rw, Rx1 Ry e Rz empregados juntos formam uma ponte de alquile- no que compreende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em cadeia, a ponte opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e os outros dois são cada qual hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; R8 e R9 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 al- quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; ou R8 e R9 empre- gados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam he- terociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; R10 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, que 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R11 e R12; R11 é arila ou heteroarila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de: (i) porções funcionais selecionadas a partir de hidróxi, halogênio, amino e -CN; (ii) alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios; (iii) alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com uma ou duas das referidas porções funcionais (i); (iv) alcóxi que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios; e (v) alcóxi que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituído com uma ou duas das referidas porções funcionais (i); ou dois R12 ligados ao mesmo átomo de carbono formam oxo; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Q é uma ligação, isto é R5 é um grupo de fórmula (ii): <formula>formula see original document page 341</formula>
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Q é metileno opcionalmente substituído com 1 ou 2 R12; ou etileno opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R12.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: Rw e Rx formam -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3.; e Ry e Rz são cada qual hidrogênio; Rx e Rz formam -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3.; e Rw e Rz são cada qual hidrogênio; ou Ry e Rz formam -(CH2)3, -(CH2)4 ou -(CH2)5 -; e Rx e Rw são ca- da qual hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R5 é um grupo selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 341</formula> em que o símbolo * significa um centro quiral de configuração (S) ou (R).
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula (IV) ou fórmula (V): <formula>formula see original document page 342</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável de profármaco deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (VI) ou fórmula (VII): <formula>formula see original document page 342</formula> em que * significa um centro quiral de configuração (S) ou (R); ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R5 é homopiperazinila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, -4 ou 5 R12.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que a fórmula (VII) ou (IX): <formula>formula see original document page 343</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de C-i, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila); C2, C3, C4, C5 ou C6 alquenila (por exemplo, etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-but-2-enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila ou 3-hexenila); e C2, C3, C4, C5 ou C6 alqui- nila (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila ou 3- hexinila); qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, C^6 alcóxi, hidróxi ou halo- gênio (por exemplo, cloro ou flúor).
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, butila, 2-metoxietila, 3-metil-buten-2-ila ou but- 2-inila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é -(CH2)n-R6, em que η é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e R6 é carbociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila) ou heterociclila (por exemplo, heterociclo- alquila ou heteroarila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e em que o ou cada R12 é selecionado a partir de, por exemplo, ciano, trifluorometila, hidróxi; halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou com 1, 2, 3 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais átomos de halo- gênio (por exemplo, flúor ou cloro).
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substi- tuintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hi- dróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometila, metila e etila; e η é 0, 1 ou 2.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 é 2-fluorobenzila ou benzila não-substituída.
17. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é cicloalquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou R12.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R6 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometila, metila e etila; e η é 0, 1 ou 2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropilmetila, 2-metilciclopropilmetila, ciclopropileti- la ou ciclobutilmetila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é heterocicloalquila opcionalmente substituída com 1, 2, -3, 4 ou 5 R12.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R6 é tetra-hidrofuranila; e η é 0, 1 ou 2.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é tetra-hidrofuranilmetila, por exemplo, tetra-hidrofuran- -2-ilmetila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou R12.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R6 é tiazolila, furanila ou oxazolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, triflu- orometila, metila e etila; e η é 0, 1 ou 2.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R1 é tiazolilmetila, furanilmetila ou oxazolilmetila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R2 é -(CH2)n-R7, -(CH2)n-OR7, -(CH2)n- C(O)R7 ou -(CH2)n-S(O)mR71 em que η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e R7 é arila ou heteroarila; qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, -4 ou 5 R12; em que o ou cada R12 é selecionado a partir de, por exemplo, ciano, trifluorometila, hidróxi; halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec- butila ou ferc-butila) opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 hidróxi ou com -1 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C-i, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi), opcio- nalmente substituído com 1, 2 ou 3 ou mais átomos de halogênio (por exem- plo, flúor ou cloro).
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que η é 1 ou 2 e R7 é fenila, naftila, tiofen-1-ila, tiofen-2-ila, ben- zo[b]tiofenila, piridin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirazin-2-ila ou quinolin-4- ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 subs- tituintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hi- dróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometila, metila e etila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R2 é 2-oxo-2-fenil-etila, 2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etila ou R2 é isoquinolin-1 -ilmetila.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R"5 é hidrogênio ou C-i-6 alquila (por e- xemplo, metila).
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R4 é -CN1 -C(O)OR7 ou -C(O)NR8R9.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R7, R8 e R9 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila).
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou -(CH2)n-R6, qual- quer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; R2 é -(CH2)n-R7, -(CH2)n-OR71 -(CH2)n-C(O)R7 ou -(CH2)n- S(O)mR7, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R4 é hidrogênio, -CF3, -CN1 -C(O)OR81 -C(O)NR8R91 -S(O)mR8 ou -CH2OR10; R5 é um grupo de fórmula (iii) ou fórmula (iv): <formula>formula see original document page 346</formula> <formula>formula see original document page 347</formula> em que * significa um centro quiral de configuração (S) ou (R) e k é 0, 1 ou 2; R6 e R7 são cada qual independentemente carbociclila (por e- xemplo, cicloalquila ou arila) ou heterociclila (por exemplo, heterocicloalquila ou heteroarila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; R8 e R9 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 al- quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; ou R8 e R9 empre- gados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados foram hete- rociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; R10 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes sele- cionados a partir de R11 e R12; R11 é arila ou heteroarila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de: (i) porções funcionais selecionadas a partir de hidróxi, halogênio, amino e -CN; (ii) alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios; (iii) alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituída com uma ou duas das referidas porções funcionais (i); (iv) alcóxi que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênio; e (v) alcóxi que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e opcio- nalmente substituído com uma ou duas das referidas porções funcionais (i); e m é 0, 1 ou 2; e o ou cada η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (VIII) ou fórmula (IX): <formula>formula see original document page 348</formula> em que * significa um centro quiral de configuração (S) ou (R), em parti- cular configuração (R); R1 é como definido na reivindicação 1; R13 é arila ou heteroarila, qualquer uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e j é 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci.6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12;
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de C-i, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou íerc-butila); C2, C3, C4, C5 ou C6 alquenila (por exemplo, etenila, 2-propenila, 1-butenila, -2-butenila, 3-butenila, 3-metil-but-2-enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila ou 3-hexenila); e C2, C3, C4, C5 ou C6 alqui- nila (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila ou 3- hexinila); qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121 em que o ou cada R12 é, por exemplo, C-i-6 alcóxi, hidróxi ou halo- gênio (por exemplo, cloro ou flúor).
36. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, butila, 2-metoxietila, 3-metil-buten-2-ila ou but- 2-inila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R1 é -(CH2)n-R6, em que η é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e R6 é car- bociciiia (por exemplo, cicloalquila ou arila) ou heterociclila (por exemplo, heterocicloalquila ou heteroarila), qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e em que o ou cada R12 é selecionado a partir de, por exemplo, ciano, trifluorometila, hidróxi; halogênio (por exemplo, cloro ou flúor); C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou ferc-butila) opcionalmente substituída com - 1, 2 ou 3 hidróxi ou com 1, 2, 3 ou mais halogênios (por exemplo, cloro ou flúor); e C-ι, C2, C3 ou C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopro- póxi, butóxi,-ferc-butóxi), opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais á- tomos de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro).
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R6 é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substi- tuintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hi- dróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometila, metila e etila; e η é 0, 1 ou 2.
40. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que R1 é 2-fluorobenzila ou benzila não-substituída.
41. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R6 é cicloalquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R6 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substitu- intes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, trifluorometila, metila e etila; e η é 0, 1 ou 2.
43. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropilmetila, 2-metilciclopropilmetila, ciclopropileti- la ou ciclobutilmetila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R6 é heterocicloalquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R6 é tetra-hidrofuranila; e η é 0,1 ou 2.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R1 é tetra-hidrofuranilmetila, por exemplo, tetra-hidrofuran- 2-ilmetila.
47. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R6 é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R6 é tiazolila, furanila ou oxazolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, triflu- orometila, metila e etila; e η é 0, 1 ou 2.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que R1 é tiazolilmetila, furanilmetila ou oxazolilmetila.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 49, caracterizado pelo fato de que R13 é arila, em particular fenila, op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, independentemente selecionado a partir de halogênio (por exem- plo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metóxi, etóxi, metila, trifluorometila e etila.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 49, caracterizado pelo fato de que R13 é heteroarila, em particular qui- nolinila, por exemplo, quinolin-4-ila, opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que o ou cada R12 é, por exemplo, independentemente selecio- nado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), hidróxi, ciano, metó- xi, etóxi, metila, trifluorometila e etila.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 51, caracterizado pelo fato de que j é 0.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 51, caracterizado pelo fato de que j é 1.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10 a 53, caracterizado pelo fato de que R5 é diferente de homopipera- zinila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R e em que pelo menos duas das condições seguintes aplicam-se: (i) R1 é selecionado a partir de Ci.6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R12, carbociclila e heterociclila; ou R1 é carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; (ii) R2 é -W-hidrocarbila ou -W-heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12, em que W é um ligador; e (iii) R4 é ciano.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que pelo menos duas das condições seguin- tes aplicam-se: (i) R1 é selecionado a partir de Ci.6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de R12, carbociclila e heterociclila; ou R1 é carbociclila ou heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; (ii) R2 é -W-hidrocarbila ou -W-heterociclila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R121 em que W é um ligador; e (iii) R4 é ciano.
56. Composto de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracte- rizado pelo fato de que as condições (i) e (ii) aplicam-se.
57. Composto de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracte- rizado pelo fato de que as condições (i) e (iii) aplicam-se.
58. Composto de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracte- rizado pelo fato de que as condições (ii) e (iii) aplicam-se.
59. Composto de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracte- rizado pelo fato de que as condições (i), (ii) e (iii) aplicam-se.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 58, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula (vi), (vii) ou (viii): <formula>formula see original document page 352</formula> em que Ru e Rv são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogênio e R12, ou empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam ciclopropila.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que Ru e Rv são cada qual independentemente hidrogênio, flúor, cloro ou metila.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 56, 58 e 59, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo de fórmula (ix): <formula>formula see original document page 352</formula> <formula>formula see original document page 353</formula> em que R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e j é 0 ou 1.
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 55 e 59, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula (vi), (vii) ou (viii): <formula>formula see original document page 353</formula> em que Ru e Rv são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio e R12; e R2 é um grupo de fórmula (ix): <formula>formula see original document page 353</formula> em que R13 é hidrocarbila ou heterociclila, qualquer uma das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R12; e j é 0 ou 1.
64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 63, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo de fórmula (iii) ou fórmula (iv): <formula>formula see original document page 354</formula>
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 63, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo de fórmula (v):
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 65, caracterizado pelo fato de que X é -CH= e Y é =N-.
67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 65, caracterizado pelo fato de que X é -C(O)- e Y é -N(R3)-.
68. Composto de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou metila.
69. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 354</formula> <formula>formula see original document page 355</formula> <formula>formula see original document page 356</formula> <formula>formula see original document page 357</formula> <formula>formula see original document page 358</formula> <formula>formula see original document page 359</formula> <formula>formula see original document page 360</formula> <formula>formula see original document page 361</formula> <formula>formula see original document page 362</formula> ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
70. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 363</formula> <formula>formula see original document page 364</formula> <formula>formula see original document page 365</formula> <formula>formula see original document page 366</formula> <formula>formula see original document page 367</formula> <formula>formula see original document page 368</formula> <formula>formula see original document page 369</formula> <formula>formula see original document page 370</formula> <formula>formula see original document page 371</formula> <formula>formula see original document page 372</formula> <formula>formula see original document page 373</formula> <formula>formula see original document page 374</formula> <formula>formula see original document page 375</formula> <formula>formula see original document page 376</formula> <formula>formula see original document page 377</formula> <formula>formula see original document page 378</formula> <formula>formula see original document page 379</formula> <formula>formula see original document page 380</formula> <formula>formula see original document page 381</formula> <formula>formula see original document page 382</formula> <formula>formula see original document page 383</formula> <formula>formula see original document page 384</formula> <formula>formula see original document page 385</formula> <formula>formula see original document page 386</formula> ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco deste.
71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é uso em terapia.
72. Formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 70.
73. Formulação de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que também compreende um excipiente farmaceuticamente a- ceitável ou veículo.
74. Formulação de acordo com a reivindicação 72 ou 73, carac- terizado pelo fato de que também compreende um agente terapêutico sele- cionado a partir de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agentes reguladores de apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento de HDL, moduladores de absorção de colesterol, aná- logos de Apo-Al e miméticos, inibidores de trombina, inibidores de aldoste- rona, inibidores de agregação de plaqueta, estrogênio, testosterona, modu- ladores do receptor de estrogênio seletivos, moduladores do receptor de an- drogênio seletivos, agentes quimioterapêuticos e moduladores do receptor de 5-HT3 ou 5-HT4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos destes.
75. Formulação de acordo com reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o agente é tegaserod, imatinib, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona, um Iigante do receptor de sulfoniluréia, aliscireno, valsartana, orlistat ou uma estatina ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos.
76. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 e um agente como definido na reivindicação 56; como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia.
77. Produto de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pe- lo fato de que o agente é como definido na reivindicação 75.
78. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condi- ção selecionada dentre diabetes melito não-dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado ou tolerância à glicose preju- dicada, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares ou renais e distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiperglicemia, resistência à in- sulina, distúrbios de lipídio, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis de HDL baixo, níveis de LDL alto, aterosclerose, reestenose vascular, síndrome de intestino irritável, doença intestinal infla- matória, pancreatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hipe- randrogenismo ovariano (síndrome de ovário policístico), diabetes tipo 2, deficiência do hormônio de crescimento, neutropenia, distúrbios neuronais, metástase de tumor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporose.
79. Uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fa- to de que a doença ou condição é a doença de Alzheimer, doença de Par- kinson, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
80. Uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fa- to de que a doença é cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquer- da ou direita, espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ou em vasos grandes, hipertrofia da vasculatura mesentérica ou hipertrofia mesanglial.
81. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para produzir um efeito sedativo ou ansiolítico, atenuando mudanças catabólicas pós-cirúrgicas ou respostas hormonais ao estresse, reduzindo a mortalidade e morbidez depois do infarto do miocárdio, modu- lando hiperlipidemia ou condições associadas ou diminuindo níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).
82. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defindo em qual- quer uma das reivindicações 1 a 70.
83. Método de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é como definida em qualquer uma das reivindicações 78 a 81.
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