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CN107001279B - Cxcr7受体调节剂 - Google Patents

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CN107001279B
CN107001279B CN201580064998.4A CN201580064998A CN107001279B CN 107001279 B CN107001279 B CN 107001279B CN 201580064998 A CN201580064998 A CN 201580064998A CN 107001279 B CN107001279 B CN 107001279B
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Abstract

本发明涉及式(I)的衍生物，
Figure DDA0001308736220000011
其中(R1)n、环(A)、Y1、Y2、X、R4、L1、L2和Ar1如说明书所述，涉及其制备，其药学上可接受的盐，以及它们作为药物的用途，含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物，特别是其作为CXCR7受体调节剂的用途。

Description

CXCR7受体调节剂
技术领域
本发明涉及式(I)的新型CXCR7受体调节剂及其作为药物的用途。本发明还涉及相关的方面，包括制备化合物的工艺、含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物及其作为CXCR7受体调节剂的用途。本发明还涉及式(I)化合物及其作为药物与一种或多种治疗剂和/或放射治疗组合用于治疗癌症，特别是用于治疗恶性胶质瘤，特别是多形性成胶质细胞瘤的用途。
趋化因子受体是以高亲和力结合肽趋化因子配体的成组的G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化因子受体的主要功能是在静息条件下以及在炎症过程中将白细胞运送引导至淋巴器官和组织，但也已经认识到某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖细胞的作用。
癌细胞的信号传导网络和代谢特征在微环境相关方面不同。这是与原发性肿瘤相比，在某些器官部位和肿瘤转移部位缺乏肿瘤治疗反应的主要原因。CXCL12(别名基质细胞衍生因子1，SDF-1；别名Pre-B细胞生长刺激因子，PBSF)，一种基质衍生化学引诱物，其发挥抗凋亡作用，显示促血管生成特性并在将循环肿瘤细胞播种到转移部位中发挥关键作用。CXCL12结合并激活两个受体CXCR7(别名ACKR3，别名RDC1，别名CMKOR1，别名GPR159)和CXCR4(别名融合素，别名白细胞衍生的七跨膜结构域受体；LESTR，别名D2S201E，别名七跨膜区段受体，别名HM89，别名脂多糖相关蛋白3；lap3，别名LPS相关蛋白3)。
CXCL12受体CXCR7的表达与癌症(尤其是激素难治性前列腺癌、肾细胞癌、子宫颈癌、甲状腺乳头状癌、膀胱癌、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、结肠直肠癌、肺癌、脑膜瘤、MALT淋巴瘤和在脑中的肿瘤)中的疾病进展相关联。CXCR7也在肝细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤、白血病、胆囊癌、腺泡横纹肌肉瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、口腔癌和胰腺癌中表达(参见Sun等人；CXCL12/CXCR4/CXCR7Chemokine Axis and Cancer Progression；CancerMetastasis Rev.2010,29(4),709-722)。
已经显示CXCR7沉默和靶向作为单一药剂或与细胞毒性疗法组合减少实验疾病模型中的肿瘤生长[Wang等人；The role of CXCR7/RDC1as a chemokine Receptor forCXCL12/SDF-1in prostate cancer；Journal of Biochemical Chemistry 2008,293(7),4283-4294；Ebsworth等人；The effect of the CXCR7inhibitor CCX662on survival inthe ENU rat model of gliobastoma；J Clin Oncol 2012,30,(suppl；abstr e13580)；Zheng等人；Chemokine receptor CXCR7regulates the invasion,angiogenesis andtumor growth of human hepatocellular carcinoma cells；Journal of Experimentaland Clinical Cancer Research.2010,29:31；Miao等人；CXCR7(RDC1)promotes breastand lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associatedvasculature；PNAS 2007,104(40),15735-15740；Burns等人；A novel chemokinereceptor for SDF-1and I-TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumordevelopment；Journal of Experimental Medicine 2006,203(9),2201-2213；Walters等人；"Inhibition of CXCR7extends survival following irradiation of braintumours in mice and rats",British Journal of Cancer(2014),1–10|doi:10.1038/bjc.2013.830]，其尤其包括肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、T细胞白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、前列腺癌、胰腺癌和成胶质细胞瘤等；以改变肿瘤相关血管；减少肿瘤细胞播种；减少类风湿关节炎临床评分；降低实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床严重程度；减轻慢性缺氧引起的肺动脉高压，诱导抗焦虑样行为，引发内分泌性血管舒缩障碍反应以引发肝脏再生和解决纤维化，并改善基于间充质干细胞治疗肾缺血/再灌注损伤的有益效果[Cruz-Orengo等人；CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma bycontrolling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity；Journal ofExperimental Medicine2011,208(2),327-339；Sartina等人；Antagonism ofCXCR7attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension；PediatricResearch 2012,71(6),682-688；Watanabe等人；Pathogenic role of CXCR7inrheumatoid arthritis；Arthritis and Rheumatism 2010,62(11),3211-3220；Ding等人,Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regenerationand fibrosis；Nature 2014；505(7481):97-102；Ikeda等人,Modulation of CircadianGlucocorticoid Oscillation via Adrenal Opioid-CXCR7Signaling Alters EmotionalBehavior；Cell 2013,155(6):1323-36]。
近来研究提供了越来越多的证据，即CXCL12途径的激活是肿瘤经由多种互补作用通过以下方式对常规治疗和生物制剂两者产生抗性的潜在机制：(i)直接促进癌细胞存活、侵袭和癌干细胞表型和/或肿瘤起始细胞表型；(ii)吸收“远端基质”(即骨髓来源的细胞)以间接促进肿瘤复发和转移；和(iii)直接或以旁分泌的方式促进血管生成。Duda DG等人(Clin Cancer Res；2011,17(8)；2074–80)最近讨论了临床前和临床资料，其支持将抗-CXCL12试剂(包括CXCR7调节剂作为敏化剂)潜在用于目前可用于癌症治疗的疗法。
特别地，根据文献已知CXCR7在脑肿瘤、恶性胶质瘤和多形性成胶质细胞瘤中的潜在作用。包括CXCR7调节剂在内的CXCL12途径的调节剂已经被提及作为与化学治疗剂或放射疗法组合以治疗脑癌的潜在治疗剂。例如，Hattermann等人(Cancer research,2010,70(8):3299-3308)教导CXCL12“刺激阻止喜树碱和替莫唑胺诱导的细胞凋亡，并且CXCR7拮抗剂降低CXCL12的抗细胞凋亡作用”。作者得出结论，“CXCR7是CXCL12在星形细胞瘤/成胶质细胞瘤中的功能受体，并介导对药物诱导的细胞凋亡的抵抗”。此外，Hattermann等人(Oncology reports,27:1348-1352,2012)教导“CXCL12消除替莫唑胺的抗恶性细胞增生作用”。作者还指出，这种作用可以被CXCR7特异性拮抗剂几乎完全消除，“表明CXCL12的抗凋亡作用主要通过CXCR7介导”。Ebsworth等人(Neuro Oncol(2013)15(suppl 3):iii37-iii61.ET-023)教导，当在成胶质细胞瘤的大鼠模型中与放射治疗组合施用时，CXCR7拮抗剂显著延长存活。这一发现得到其他研究的支持(如Ebsworth等人(J Clin Oncol 30,2012,suppl；abstr e13580；Walters等人；British Journal of Cancer 2014,1–10|doi:10.1038/bjc.2013.830)，其揭示了CXCR7与放射治疗协同作用的体内抑制导致成胶质细胞瘤的另一种大鼠模型的存活时间显著延长。另外，Liu SC等人(Neuro-Oncology 2014；16(1):21-28)教导，CXCL12的抑制在照射后抑制大鼠自体脑肿瘤的肿瘤复发。Liu SC等人(Neuro Oncol(2013)15(suppl 3):iii189-iii190.RB-002.doi:10.1093/neuonc/not188)还教导照射后脑转移模型中CXCL12的抑制与单用照射相比，产生对肿瘤生长的显著抑制并延长寿命。Calatozzolo C等人(Cancer Biology and Therapy 2011,11:2,1-12)指出在体外实验中CXCR7拮抗剂显示完全抑制神经胶质瘤增生。
还报道CXCR7在脑转移中表达(Salmaggi等人,Cancer Biology and therapy2009,8:17,1-7)。作者得出结论，CXCL12/CXCR4/CXCR7途径可能是研究这些分子在转移细胞的侵袭和增殖中的作用的进一步研究的有趣目标。
此外，CXCL12消耗使癌细胞对体内化疗敏感，并且CXCL12治疗阻断结肠癌转移。CXCR7也是CXCL11(别名小诱导型细胞因子亚家族b，成员11；scyb11，别名干扰素-γ-诱导蛋白9；ip9，别名小诱导型细胞因子亚家族b，成员9b；scyb9b)的受体，因此CXCR7活性的调节剂也可用于CXCL11相关病理的适应症。CXCR7也可作为阿片样肽BAM22及其相关肽(肽E，肽BAM12、BAM14、BAM18)的受体，因此CXCR7活性的调节剂也可能用于阿片样肽相关病理的适应症(Ikeda等人Cell 155,1323-1336,December 5,2013)。CXCR7也被证明用作CXCL12的清道夫受体。因此，已经显示CXCR7靶向以改变CXCL12局部浓度，导致CXCL12浓度梯度的失调。因此，CXCR7调节剂的生物学特性包括但不限于通过CXCL12连接和/或控制的任何生理功能和/或细胞功能(Duda等人；CXCL12(SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7pathway inhibition:anemerging sensitizer for anticancer therapies？；Clin.Cancer Res.2011 17(8)2074-2080；Naumann等人；CXCR7 function as a scavenger for CXCL12and CXCL11；Plos One2010,5(2)e9175)。
CXCR7调节(使用拮抗结合在CXCR7上的CXCL12的小分子、或抗CXCR7抗体、或RNA干扰技术来沉默CXCR7表达)、对活性/表达的CXCL12调节、或CXCR7表达因此是与疾病和病症相关的，这些疾病和病症包括：癌症，特别是癌，白血病，腺癌，恶性胶质瘤，多形性成胶质细胞瘤，脑转移瘤，多发性骨髓瘤，肾透明细胞癌，前列腺癌，胰腺癌，黑素瘤，转移性黑色素瘤，横纹肌肉瘤，肝细胞癌，结肠肿瘤，乳腺癌，非小细胞肺癌，口腔肿瘤，成人T细胞白血病，胆囊癌，脑肿瘤，食管癌，尤因氏肉瘤，膀胱癌，脑膜瘤，淋巴瘤，病毒诱导的肿瘤，伯基特氏淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，MALT淋巴瘤，甲状腺乳头状癌，子宫颈癌，骨肉瘤，淋巴组织增生性疾病，卡波西氏肉瘤，以及绒毛膜癌；原发性眼内B细胞淋巴瘤；炎症；多发性硬化症；肾同种异体移植排斥反应；类风湿关节炎；自身免疫性脑脊髓炎；脱髓鞘疾病；系统性红斑狼疮；骨关节炎；肺血管疾病；急性肾衰竭；局部缺血；急性冠状动脉综合征；炎症性肠病；中枢神经系统受损；HSC移植；脑缺血；高血压；肺动脉高压；志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征；先兆子痫；慢性鼻窦炎；艾滋病毒/艾滋病；动脉粥样硬化；急性肺损伤；哮喘；肝纤维化，肝硬化；压力相关疾病；增殖性糖尿病视网膜病变；西尼罗(West Nile)病毒脑炎；血管损伤；肺纤维化；涉及阿片样肽的疾病以及涉及CXCR7和/或CXCL12和/或CXCL11介导的转移、趋化性、细胞粘附、反式内皮细胞迁移、细胞增殖和/或存活的疾病。
WO2009/076404公开了包含双环的作为趋化因子CCR2受体的拮抗剂的某些羧酰胺化合物。WO1999/042456和WO2002/046164公开了分别作为阳性AMPA受体调节剂和雌激素受体-β配体是活性的某些四氢异喹啉化合物。
本发明提供了CXCR7受体的调节剂的具有式(I)的新的稠合七元环衍生物，并且其可用于预防或治疗对CXCL12受体和/或CXCL11受体的活化作出反应的疾病，特别是癌症。在预防或治疗癌症中，式(I)化合物也可与抗肿瘤治疗剂和/或放射治疗组合使用。
1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物，
Figure BDA0001308736210000051
其中
环(A)表示七元环，其中
Y1和Y2均表示CH2；并且
X表示-CH2-NR5-CH2-，或
X表示*-CO-NR5-CH2-，或
X表示*-CH2-NR5-CO-；或者
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CH2或CO；并且
X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
X表示*-CH2-CO-NR5-；或者
Y1表示CH2或CO；
Y2表示O、CH2或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；并且
X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
X表示*-NR5-CO-CH2-；
其中星号表示与基团Y1连接的键；
R5表示
(C1-6)烷基；
经(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基；乙炔基或(C1-3)烷氧羰基单取代的(C1-4)烷基；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；羟基-(C1-5)烷基，(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被单或二取代，其中取代基独立地是氟或(C1)氟烷基；
或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢，(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；
(C2-4)氟烷基；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述环烷基任选被一个或两个甲基取代基取代；
(R1)n表示独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、卤素、(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一个或两个任选取代基(其中n表示整数0、1或2)；
L1表示选自-NH-CH2-*；-O-CH2-*；-CH2-CH2-；和-CH＝CH-中的两元连接基团；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键；
L2表示-(C1-3)亚烷基-(尤其是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-中的连接基团，优选-CH2-)；
Ar1表示苯基或5-或6-元杂芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未经取代的、经单-、二-或三-取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；卤素；或氰基；并且
R4表示
(C2-6)烷基；
(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基；
任选进一步经一个羟基取代的(C2-3)氟烷基；
(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-3)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述(C3-6)环烷基独立地任选地含有一个环氧原子，并且其中所述(C3-6)环烷基独立地任选地被甲基取代；
-(C1-3)亚烷基-CO-R8，其中R8表示(C1-4)烷氧基(尤其是乙氧基)；或R8表示NR81R82，其中R81和R82独立地表示氢或(C1-4)烷基，或R81和R82与它们所连接的氮一起形成任选被两个氟取代基取代的4-至6-元饱和环(尤其是这样的NR81R82表示氨基、3,3-二氟氮杂环丁烷基)；
(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述环烷基独立地任选被羟基单取代；
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮、硫和氧中的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的，或经单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与所述氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮相另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
在环硫环原子处的两个氧代取代基(因此形成-SO2-基)；和/或
与具有自由价的环氮原子连接的(C1-4)烷基(尤其是甲基)；和/或
与环碳原子连接的两个氟取代基；和/或
在(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基的情况下，与连接到连接(C1-3)烷基上的环碳原子连接的甲基。
式(I)化合物可以含有一个或多个立体的或不对称的中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以作为立体异构体的混合物存在，或优选作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式分离。
应当理解，NR5的氮原子不会直接结合多于两个的CO或SO2基团；特别是其最多结合两个CO基团，或一个SO2基团且无CO基团；优选其最多结合a)一个CO基团或b)一个SO2基团。
本发明还包括经同位素标记的，特别是2H(氘)标记的根据实施方案1)至28)所述的式(I)化合物，除一或多个原子各自置换为具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子外，所述的化合物与式(I)化合物相同。经同位素标记，特别是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用较重的同位素2H(氘)取代氢可导致更大的代谢稳定性，从而导致例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，或可能导致细胞色素P450酶的抑制减少，从而导致例如安全性改进。在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物不是同位素标记的，或者它们仅被一个或多个氘原子标记。在一个子实施方案中，式(I)化合物根本不是同位素标记的。同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所述的方法制备，但使用合适的试剂或起始原料的适当同位素变化。
在该专利申请中，作为虚线绘制的键表示所绘制的基团的连接点。例如，下述的基团
Figure BDA0001308736210000091
是1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
当复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物时，这还意图意指单一化合物、盐、或其类似物。
适当且有利时，对根据实施方案1)至28)中任一项所述的式(I)化合物的任何提及应理解为也提及这样的化合物的盐(且尤其药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且呈现最小非所需毒理学作用的盐。根据本发明化合物中的碱基和/或酸基的存在，这样的盐包括无机或有机酸和/或碱加成盐。关于参考文献，参见例如“Handbook of PhramaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,2008；和“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Woutersand Luc Quéré(Eds.),RSC Publishing,2012。
本文提供的定义意图一致地应用于如实施方案1)至26)中任一项所定义的式(I)化合物，以及经必要的修正应用于整个说明书和权利要求书，除非另有明确阐述的定义提供了更广泛的定义或更窄的定义。众所周知，术语的定义或优选定义限定并且可以替代独立于(并且结合)本文定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义的相应术语。
术语卤素意指氟、氯或溴；优选为氟或氯。对于Ar1的取代基，该术语优选是指氯或溴。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基。术语“(Cx-y)烷基”(x和y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如前定义的烷基。例如，(C1-6)烷基含有1至6个碳原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基和3,3-二甲基-丁基。为了避免任何疑问，如果基团被称为例如，丙基或丁基，其分别是指正丙基、正丁基。优选的是甲基和乙基。最优选的是甲基。用于R4的(C2-6)烷基的实例是乙基、3-甲基-丁基和3,3-二甲基-丁基。用于R5的(C1-6)烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基、1-甲基-丙基和1,2-二甲基-丙基；优选的R5烷基是乙基、丙基和异丁基。用于R10的(C1-5)烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔-丁基和2,2-二甲基-丙基；优选的是甲基和乙基。
用于R4的经取代的(C2-5)烷基的实例是2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基和2-羟基-3-甲氧基-丙基；特别是2-羟基-3-甲氧基-丙基和2-羟基-2-甲基-丙基。优选的是被羟基单取代的(C2-4)烷基，例如特别是2-羟基-2-甲基-丙基。
单独使用或组合使用的术语“-(Cx-y)亚烷基-”是指如前定义的含有x至y个碳原子的二价键结合的烷基。优选地，-(C1-y)亚烷基的连接点在1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基排列中。优选地，-(C2-y)亚烷基的连接点在1,2-二基或1,3-二基排列中。对于接头L2，-(C1-3)亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基和丙烯。对于用于R4的-(C2-4)亚烷基-NR6R7的取代基，-(C2-4)亚烷基的实例特别地为乙烯和丙烯，优选乙烯。
用于R4的(C1-3)亚烷基-CO-R8基团的实例是乙氧基羰基-甲基、3-氨基-3-氧代丙基和(3,3-二氟氮杂环丁烷基)-3-氧代-丙基。
用于R4的(C2-4)亚烷基-NR6R7基团的实例是2-氨基乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、2-(丁基甲基氨基)-乙基、3-二甲基氨基-丙基、2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-乙基、2-[(叔-丁氧基羰基)-甲基氨基]-乙基、2-[(叔-丁氧基羰基)-乙基氨基]-乙基、2-[叔-丁基羰基)-异丙基氨基]-乙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-[(叔-丁基)-氨基]-乙基、2-(烯丙基-甲基氨基)-乙基、2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-甲磺酰基氨基-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基、2-[甲基-(四氢呋喃-3-基)-氨基]-乙基、2-[乙基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基)-氨基]-乙基。优选的是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-乙基氨基-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-[(叔-丁基)-氨基]-乙基和2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基；特别是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-乙基氨基-乙基和2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基；特别是2-二甲基氨基-乙基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所定义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，(C1-4)烷氧基是指其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给出的含义的式(C1-4)烷基-O-的基团。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔-丁氧基。优选的是乙氧基，特别是甲氧基。用于R10的(C1-5)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔-丁氧基和2,2-二甲基-丙氧基。
单独或组合使用的术语“烯烃基”是指含有2至5个碳原子和1个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“(Cx-y)烯基”(x和y各自为整数)是指如前定义的含有x至y个碳原子的烯烃基。例如，(C2-5)烯基含有2至5个碳原子。烯烃基的实例是乙烯基、丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基，特别是烯丙基。
单独或组合使用的术语“炔基”是指含有2至5个碳原子和1个碳-碳三键的直链或支链烃链。术语“(Cx-y)炔基”(x和y各自为整数)是指如前定义的含有x至y个碳原子的炔基。例如，(C2-5)炔基含有2至5个碳原子。炔基的实例是丙-2-炔-1-基。
单独或组合使用的术语“氟代烷基”是指如前定义的含有1至3个碳原子的烷基，其中一个或多个(可能全部)氢原子已被氟取代。术语“(Cx-y)氟烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的含有x至y个碳原子的氟代烷基。例如(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已被氟取代。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选为(C1)氟烷基，例如三氟甲基。用于R5的(C2-4)氟烷基的实例是2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。用于取代基R10的(C1-3)氟代烷基的实例是三氟甲基和1,1-二氟乙基。用于R4的经任选取代的(C2-3)氟烷基的实例是3,3,3-三氟丙基和2-羟基-3,3,3-三氟丙基。
单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如前定义的含有1-3个碳原子的其中一个或多个(也可能全部)氢原子已被氟取代的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的含有x至y个碳原子的氟代烷氧基。例如，(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已被氟取代。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。优选的是(C1)氟烷氧基，如三氟甲氧基和二氟甲氧基。
术语“氰基”是指基团-CN。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和单环烃环。术语“(Cx-y)环烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的含有x至y个碳原子的环烷基。例如，(C3-6)环烷基含有3至6个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基、环戊基和环己基；特别是环丙基。用于基团R5的(C3-6)环烷基的实例是环丁基和环戊基；特别是环丁基。在用于基团R4的(C3-6)环烷基任选被羟基单取代的情况下，实例是4-羟基-环己基。
术语“(Cx-y)环烷基-(Cx-y)烷基”是指如前所述的(Cx-y)环烷基，其通过如前所述的(Cx-y)亚烷基与分子的其余部分连接。这些基团的具体实例是环丙基-甲基。用于基团R5的(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基的实例是环丙基甲基和环己基甲基；优选的是环丙基甲基。用于基团R10的(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基的实例是环己基甲基。用于基团R4的(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基的实例是环丙基甲基。在用于基团R4的(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基的环烷基任选被羟基单取代的情况下，实例是(1-羟基-环戊基)-甲基。
单独或者组合使用的术语“任选地含有一个环氧原子的环烷基”是指如前所定义的环烷基。此外，所述环烷基的一个环碳原子可以被氧原子取代。这些基团的实例特别是环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；以及含氧基团，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基。如用于取代基R5(即任选地含有一个环氧原子的所述环烷基连接到氮原子)，环氧原子(如果存在的话)优选通过至少两个环碳原子与所述氮原子分离。用于取代基R5的这些基团的实例特别是环烷基，例如环丁基和环戊基；以及氧杂环丁烷-3-基和四氢呋喃-3-基。优选环丁基。用于基团R10的任选地含有一个环氧原子的经任选取代的环烷基的实例是环丙基、环丁基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、1-三氟甲基-环丙基和四氢呋喃-3-基。优选的是2-氟环丙基和2,2-二氟环丙基。
用于取代基R5的任选含有一个环氧原子的经任选取代的(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基的实例是环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基和1-环丙基-乙基；特别是环丙基甲基和环丁基甲基。
单独或组合使用的术语“杂环基”，如果没有以更窄的方式明确定义，则是指含有独立选自氮、硫和氧中的一个或两个(特别是一个)环杂原子(特别是一个氮原子、两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子；优选这样的杂环基含有一个环氮原子)的饱和单环烃环。术语“(Cx-y)杂环基”是指这样的含有x至y个环原子的杂环基。杂环基是未经取代的或如明确定义的经取代的。用于基团R4的杂环基的实例是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基和1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基。优选1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基，特别是吡咯烷-3-基。
术语“(Cx-y)杂环-(Cx-y)烷基”是指如前所定义的(Cx-y)杂环基，其通过如前所定义的(Cx-y)亚烷基与分子的其余部分连接。对于用于R4的(C4-6)杂环基-(C1-3)烷基，-(C1-3)亚烷-基的实例尤其是亚甲基和亚乙基。用于基团R4的这样的(C4-6)杂环基-(C1-3)烷基的杂环基部分的实例是吡咯烷-1-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、1-甲基-哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、吗啉-4-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、[1,4]二噁烷-2-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基。用于R4的(C4-6)杂环基-(C1-3)烷基的具体实例是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。优选2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基；尤其是2-(吡咯烷-1-基)-乙基。
单独或组合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基，特别是苯基。上述芳基是未经取代的或如明确定义的经取代的。
表示苯基的取代基Ar1的实例特别是未经取代的或经单取代的或二取代(特别是经单取代或二取代)的那些，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基。在一个子实施方案中，取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；和卤素；特别是选自(C1-3)氟烷基；和卤素。具体实例是苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基。优选2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基和4-氟-2-三氟甲基-苯基；特别是2-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基和2-溴-苯基。
术语“芳基-(Cx-y)烷基”是指如前定义的芳基；在“苯基-(Cx-y)-烷基”基团的特定情况下，它是指通过如前所定义的(Cx-y)亚烷基(特别是通过亚甲基或亚乙基)与分子的其余部分连接的苯基。芳基/苯基-(Cx-y)烷基的芳基/苯基基团部分是未经取代的或如被明确定义的经取代的。用于取代基R4的苯基-(C1-3)烷基-基团的实例是苄基、2-三氟甲基-苄基和2-(4-氟-苯基)-乙基。
单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有一个至最多四个杂原子的5-至10-元单环或双环芳环，每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。这样的杂芳基的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、和咪唑并噻唑基。上述杂芳基是未经取代的或如所明确定义的经取代的。在Ar1表示“5-或6-元杂芳基”的情况下，该术语是指上述5-或6-元基团。值得注意的是，该术语是指含有至少一个氮原子和任选地另外的一个选自氮、氧或硫中的杂原子的5元杂芳基，例如吡唑基、咪唑基或噻唑基；或含有一个或两个氮原子的6-元杂芳基，例如嘧啶基、吡嗪基或吡啶基。特别地，该术语是指吡啶基。对于取代基Ar1，这样的5-或6-元杂芳基是未经取代的或经单取代的或二取代的(特别是经单取代或二取代的)，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基。在一个子实施方案中，所述取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；和卤素；特别是(C1-4)烷基；(C1-3)氟烷基；和卤素。实例是1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基、4-甲基-噻唑-2-基、2-三氟甲基-噻唑-5-基、噻唑-2-基、异噁唑-5-基、5-甲基-异噁唑-3-基，1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；优选3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基。
术语“杂芳基-(Cx-y)烷基-”是指如前所定义的杂芳基，其通过如前所定义的(Cx-y)亚烷基(特别是通过亚甲基或亚乙基)与分子的其余部分连接。杂芳基-(Cx-y)烷基-的杂芳基部分是未经取代或被明确定义的经取代的。特别是未经取代的或被(C14)烷基单取代的。用于取代基R4的杂芳基-(C1-3)烷基-的实例是(1-甲基-咪唑-2-基)-甲基、1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙-1-基、(4-甲基-噻唑-2-基)-甲基、(吡啶-2-基)-甲基和异噁唑-5-基甲基。
本发明的另外的实施方案在下文中给出：
2)第二实施方案涉及根据实施方案1)的化合物，其中环(A)表示七元环，其中
Y1和Y2均表示CH2；而
X表示-CH2-NR5-CH2-，或
X表示*-CO-NR5-CH2-，或
X表示*-CH2-NR5-CO-；或
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CH2；而
X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
X表示*-CH2-CO-NR5-；或者
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CO；而
X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示CH2；
Y2表示O、CH2或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；而
X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
X表示*-NR5-CO-CH2-；或者
Y1表示CO；
Y2表示O、CH2或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；而
X表示*-NR5-CH2-CH2-；
其中星号表示与基团Y1连接的键。
3)另一实施方案涉及根据实施方案1)所述的化合物，其中环(A)表示七元环，其中
Y1和Y2均表示CH2；而X表示-CH2-NR5-CH2-，或
Y1和Y2均表示CH2；而X表示*-CO-NR5-CH2-，或
Y1和Y2均表示CH2；而X表示*-CH2-NR5-CO-；或
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CO-NR5-；或者
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CO；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示CH2；Y2表示CH2、O或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
Y1表示CH2；Y2表示CH2；而X表示*-NR5-CO-CH2-；或
Y1表示CO；Y2表示CH2、O或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；
其中星号表示与基团Y1连接的键；
其中在子实施方案中，环(A)特别地表示七元环，其中
Y1和Y2均表示CH2；而X表示-CH2-NR5-CH2-，或
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示(C1-3)烷基；
Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示O，Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CO-NR5-；或者
Y1表示O、或NRY1，其中RY1表示(C1-3)烷基；Y2表示CO；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示CH2；Y2表示O或CH2；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
Y1表示CO；Y2表示O；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；
其中星号表示与基团Y1连接的键。
4)另一实施方案涉及根据实施方案1)所述的化合物，其中
Y1和Y2均表示CH2；而X表示-CH2-NR5-CH2-，或
Y1表示O、CH2、NH，或；Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示O；Y2表示CO；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示CH2；Y2表示O、或CH2；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
Y1表示CO；Y2表示O；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；
其中星号表示与基团Y1连接的键；
5)另一实施方案涉及根据实施方案1)至4)中任一项所述的化合物，其中R5表示
(C1-6)烷基[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；
经(C1-3)烷氧基[特别是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]单取代的(C1-4)烷基；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；羟基-(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单或二取代；或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢，(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；[特别是这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)羰基、(环己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲酰基、叔-丁基-氨基甲酰基、环己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子[特别地，这种(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基]；
其中，在一个子实施方案中，R5特别表示乙基、丙基、异丁基、甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、三氟甲基-羰基或环丙基-甲基。
6)另一实施方案涉及根据实施方案1)至4)中任一项所述的化合物，其中R5表示
(C1-6)烷基[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；
经(C1-3)烷氧基[特别是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]单取代的(C1-4)烷基；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；羟基-(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；或任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单或二取代；[特别是R10表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、或(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；特别地，这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基；特别是甲基-羰基、乙基-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、(2-氟环丙基)-羰基、或(2,2-二氟环丙基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子[特别地，这种(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基]；
其中，在一个子实施方案中，R5特别表示乙基、丙基、异丁基、甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、三氟甲基-羰基或环丙基-甲基。
7)另一实施方案涉及根据实施方案1)至4)中任一项所述的化合物，其中R5表示
(C1-6)烷基；[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基；特别是乙基、丙基、或异丁基]；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；羟基-(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；或任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基是未经取代的、或被氟单或二取代；[特别是R10表示(C1-5)烷基或(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；特别地，这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基；特别是甲基-羰基、乙基-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、(2-氟环丙基)-羰基、或(2,2-二氟环丙基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基；[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基；尤其是3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基；尤其是环丁基]；或
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基[特别是环丙基-甲基、环丁基甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基，特别是环丙基-甲基或环丁基-甲基]；
其中，在一个子实施方案中，R5特别表示乙基、丙基、异丁基、甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、或环丙基-甲基。
8)另一实施方案涉及根据实施方案1)至7)中任一项所述的化合物，其中(R1)n表示独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)、(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)、卤素、(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基)和氰基的一个任选取代基(即，n表示整数0或1)；(特别是(R1)n不存在，或者其表示一个甲基、甲氧基、卤素或三氟甲基取代基；优选(R1)n不存在)。
9)另一实施方案涉及根据实施方案1)至8)中任一项所述的化合物，其中(R1)n不存在。
10)另一实施方案涉及根据实施方案1)至8)中任一项所述的化合物，其中L1表示选自-NH-CH2-*、-O-CH2-*、和-CH2CH2-的两元连接基团(特别地L1表示-NH-CH2-*)；其中星号表示基团L1与羰基连接的键。
11)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至8)中任一项所述的化合物，其中L1表示-NH-CH2-*；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键。
12)另一实施方案涉及根据实施方案1)至11)中任一项所述的化合物，其中L2表示选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、和-CH2-CH2-CH2-(特别是-CH2-)的连接基团。
13)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至11)中任一项所述的化合物，其中L2表示连接基团，其选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2-CH2-(特别是-CH2-)。
14)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至11)中任一项所述的化合物，其中L2表示-CH2-。
15)另一实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项所述的化合物，其中Ar1表示苯基、或5-或6-元杂芳基(特别是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未经取代的、经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基)；(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基)；(C1-3)氟代烷氧基(特别是三氟甲氧基)；卤素；或氰基；[特别地，Ar1表示苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；或Ar1表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基]。
16)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项所述的化合物，其中Ar1表示
苯基，其是未经取代的、经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经甲基；甲氧基；三氟甲基，三氟甲氧基或卤素单取代的)；[特别地，这种Ar1表示苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；特别是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或
6-元杂芳基(特别是吡啶基)；其是未经取代的、经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经甲基、三氟甲基或卤素单取代的)；[特别地，这种Ar1表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；特别是3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；或
5-元杂芳基(特别是咪唑基、吡唑基、噻唑基或异噁唑基)；其是未经取代的，经单-、二-或三-取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经(C1-2)烷基单取代的)；[特别地，这种Ar1表示5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基、2-三氟甲基-噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-5-基、5-甲基-异噁唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基]；
其中在一子实施方案中，Ar1特别表示2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、或4-甲氧基-吡啶-2-基。
17)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至15)中任一项所述的化合物，其中Ar1表示
苯基，其是经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经甲基；甲氧基；三氟甲基，三氟甲氧基或卤素；优选经三氟甲基或卤素单-或二-取代的)；[特别地，这种Ar1表示2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；特别是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或
6-元杂芳基(特别是吡啶基)；其是经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经甲基、三氟甲基或卤素单取代的)；[特别地，这种Ar1表示3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；特别是3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；
其中在一子实施方案中，Ar1特别表示2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、或4-甲氧基-吡啶-2-基；特别是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、或6-甲基-吡啶-2-基。
18)另一实施方案涉及根据实施方案1)至17)中任一项所述的化合物，其中R4表示
(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基(特别是用羟基单取代；或二取代，其中取代基独立地是甲氧基或羟基)；[特别地，这种经取代的(C2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基]；
任选经羟基单取代的(C3-6)环烷基；[特别是环丙基或4-羟基-环己基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是任选经羟基单取代的；[特别是环丙基-甲基、(1-羟基-环戊基)-甲基]；或
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，(C4-7)杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，这种(C4-7)杂环基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基；并且这种(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]。
19)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至17)中任一项所述的化合物，其中R4表示
(C2-5)烷基，其经羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地为甲氧基或羟基；[特别地，这种经取代的(C2-5)烷基是2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6表示氢或(C1-4)烷基(特别是甲基)；而R7表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C2-3)氟烷基(特别是2,2,2-三氟乙基)；(C3-6)环烷基(特别是环丙基)；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基(特别是环丙基甲基)；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是任选经羟基单取代的；[特别是环丙基-甲基、或(1-羟基-环戊基)-甲基]；
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子(特别是一个环氮原子)；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，这种(C4-7)杂环基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基；并且这种(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；
其中在子实施方案中，R4特别表示2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(叔丁基氨基)-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。
20)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至17)中任一项所述的化合物，其中R4表示
(C2-5)烷基，其是经羟基单取代的[特别地，2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基，尤其是2-羟基-2-甲基-丙基]；
(C2-5)烷基是经二取代的，其中取代基独立地为甲氧基或羟基；[特别是2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6表示氢或(C1-4)烷基(特别是甲基)；而R7表示(C1-4)烷基(特别是甲基)；(C2-3)氟烷基(特别是2,2,2-三氟乙基)；(C3-6)环烷基(特别是环丙基)；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基(特别是环丙基甲基)；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基；尤其是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、或2-乙基氨基-乙基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是经羟基单取代的；[特别是(1-羟基-环戊基)-甲基]；
(C4-7)杂环基，其中该(C4-7)杂环基含有选自氮或氧的一个环杂原子(特别是一个环氮原子)；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的，或被连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)单取代的；[特别是，吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、或四氢-吡喃-4-基；特别是吡咯烷-3-基]；
(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中(C4-7)杂环基含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子(特别是一个环氮原子)；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基选自：
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；尤其是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；
其中在子实施方案中，R4特别表示2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(叔丁基氨基)-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。
21)另一个实施方案涉及根据实施方案1)至17)中任一项所述的化合物，其中R4表示
2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、或2-甲氧基-乙基(尤其是2-羟基-2-甲基-丙基)；
2-羟基-3-甲氧基-丙基；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其选自2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、以及2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基；尤其是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、或2-乙基氨基-乙基；
(1-羟基-环戊基)-甲基；
(C4-7)杂环基，其选自吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、以及四氢-吡喃-4-基；特别是吡咯烷-3-基；
(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其选自2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、以及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；尤其是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；
其中在子实施方案中，R4特别表示2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(叔丁基氨基)-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。
22)因此，本发明涉及如实施方案1)所定义的式(I)化合物以及考虑到它们各自的依赖性通过实施方案2)至21)中任一项的特征限定的这样的化合物；涉及其药学上可接受的盐；以及涉及这些化合物作为药物的用途，特别是用于治疗与下文所述的CXCR7受体或其配体的功能障碍相关的疾病。为了避免任何疑问，特别地，与式(I)化合物相关的以下实施方案因此是可能的以及可预期的，并且以单个形式具体公开：
1、3+1、6+1、6+3+1、8+1、8+3+1、8+6+1、8+6+3+1、10+1、10+3+1、10+6+1、10+6+3+1、10+8+1、10+8+3+1、10+8+6+1、10+8+6+3+1、13+1、13+3+1、13+6+1、13+6+3+1、13+8+1、13+8+3+1、13+8+6+1、13+8+6+3+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+6+1、13+10+6+3+1、13+10+8+1、13+10+8+3+1、13+10+8+6+1、13+10+8+6+3+1、17+1、17+3+1、17+6+1、17+6+3+1、17+8+1、17+8+3+1、17+8+6+1、17+8+6+3+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+6+1、17+10+6+3+1、17+10+8+1、17+10+8+3+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+3+1、17+13+1、17+13+3+1、17+13+6+1、17+13+6+3+1、17+13+8+1、17+13+8+3+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+3+1、17+13+10+1、17+13+10+3+1、17+13+10+6+1、17+13+10+6+3+1、17+13+10+8+1、17+13+10+8+3+1、17+13+10+8+6+1、17+13+10+8+6+3+1、19+1、19+3+1、19+6+1、19+6+3+1、19+8+1、19+8+3+1、19+8+6+1、19+8+6+3+1、19+10+1、19+10+3+1、19+10+6+1、19+10+6+3+1、19+10+8+1、19+10+8+3+1、19+10+8+6+1、19+10+8+6+3+1、19+13+1、19+13+3+1、19+13+6+1、19+13+6+3+1、19+13+8+1、19+13+8+3+1、19+13+8+6+1、19+13+8+6+3+1、19+13+10+1、19+13+10+3+1、19+13+10+6+1、19+13+10+6+3+1、19+13+10+8+1、19+13+10+8+3+1、19+13+10+8+6+1、19+13+10+8+6+3+1、19+17+1、19+17+3+1、19+17+6+1、19+17+6+3+1、19+17+8+1、19+17+8+3+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+3+1、19+17+10+1、19+17+10+3+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+13+1、19+17+13+3+1、19+17+13+6+1、19+17+13+6+3+1、19+17+13+8+1、19+17+13+8+3+1、19+17+13+8+6+1、19+17+13+8+6+3+1、19+17+13+10+1、19+17+13+10+3+1、19+17+13+10+6+1、19+17+13+10+6+3+1、19+17+13+10+8+1、19+17+13+10+8+3+1、19+17+13+10+8+6+1、19+17+13+10+8+6+3+1、21+1、21+3+1、21+6+1、21+6+3+1、21+8+1、21+8+3+1、21+8+6+1、21+8+6+3+1、21+10+1、21+10+3+1、21+10+6+1、21+10+6+3+1、21+10+8+1、21+10+8+3+1、21+10+8+6+1、21+10+8+6+3+1、21+13+1、21+13+3+1、21+13+6+1、21+13+6+3+1、21+13+8+1、21+13+8+3+1、21+13+8+6+1、21+13+8+6+3+1、21+13+10+1、21+13+10+3+1、21+13+10+6+1、21+13+10+6+3+1、21+13+10+8+1、21+13+10+8+3+1、21+13+10+8+6+1、21+13+10+8+6+3+1、21+17+1、21+17+3+1、21+17+6+1、21+17+6+3+1、21+17+8+1、21+17+8+3+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+3+1、21+17+10+1、21+17+10+3+1、21+17+10+6+1、21+17+10+6+3+1、21+17+10+8+1、21+17+10+8+3+1、21+17+10+8+6+1、21+17+10+8+6+3+1、21+17+13+1、21+17+13+3+1、21+17+13+6+1、21+17+13+6+3+1、21+17+13+8+1、21+17+13+8+3+1、21+17+13+8+6+1、21+17+13+8+6+3+1、21+17+13+10+1、21+17+13+10+3+1、21+17+13+10+6+1、21+17+13+10+6+3+1、21+17+13+10+8+1、21+17+13+10+8+3+1、21+17+13+10+8+6+1、21+17+13+10+8+6+3+1。
在上述列表中，这些数字是指根据上文提供的编号的实施方案，而“+”指示来自另一实施方案的从属项。用顿号隔开不同的单个的实施方案。换言之，例如，“17+13+3+1”是指从属于实施方案13)、从属于实施方案3)、从属于实施方案1)的实施方案17)，即，实施方案“17+13+3+1”相当于通过实施方案3)、13)、及17)的所有特征进一步限制的实施方案1)。
23)本发明的第二方面涉及也是式(II)化合物的根据实施方案1)的式(I)化合物
Figure BDA0001308736210000311
其中
Y1和Y2均表示CH2；并且
X表示-CH2-NR5-CH2-，或
X表示*-CO-NR5-CH2-，或
X表示*-CH2-NR5-CO-；或者
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CH2；并且
X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
X表示*-CH2-CO-NR5-；或者
Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；
Y2表示CO；并且
X表示*-CH2-CH2-NR5-；或者
Y1表示CH2；
Y2表示O、CH2或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；并且
X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
X表示*-NR5-CO-CH2-；或
Y1表示CO；
Y2表示O、CH2或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；并且
X表示*-NR5-CH2-CH2-；
其中星号表示与基团Y1连接的键；
R5表示
(C1-6)烷基[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；
经(C1-3)烷氧基单取代的(C1-4)烷基[特别是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；羟基-(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单或二取代；或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢，(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；[特别是这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)羰基、(环己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(1-三氟甲基-环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲酰基、叔-丁基-氨基甲酰基、环己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子[特别地，这种(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基]；
其中(R1)n不存在；
L1表示选自-NH-CH2-*、-O-CH2-*、和-CH2CH2-的两元连接基团(特别地L1表示-NH-CH2-*)；其中星号表示基团L1与羰基连接的键；
L2表示选自-CH2-、-CH(CH3)-、和-CH2-CH2-的连接基团(特别是-CH2-)；
Ar1表示
苯基，其是经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经甲基；甲氧基；三氟甲基，三氟甲氧基或卤素单取代或二取代的，优选经三氟甲基或卤素单取代或二取代的)；[特别地，这种Ar1表示2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；特别是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或
6-元杂芳基(特别是吡啶基)；其是经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基(特别是经甲基、三氟甲基或卤素单取代的)；[特别地，这种Ar1表示3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；特别是3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；并且R4表示
(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基(特别是用羟基单取代；或二取代，其中取代基独立地是甲氧基或羟基)；[特别地，这种经取代的(C2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基]；
任选经羟基单取代的(C3-6)环烷基；[特别是环丙基或4-羟基-环己基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是任选经羟基单取代的；[特别是环丙基-甲基、(1-羟基-环戊基)-甲基]；或
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，这种(C4-7)杂环基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基；并且这种(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；
其中实施方案2)至22)中公开的特征意在经适当修改也适用于根据实施方案23)所述的式(II)化合物；其中特别地以下实施方案因此是可能的和可预期的，并且具体地以单个的形式公开：
23、23+3、23+6+3、23+6、23+7+3、23+7、23+11+3、23+11+6+3、23+11+6、23+11+7+3、23+11+7、23+11、23+14+3、23+14+6+3、23+14+6、23+14+7+3、23+14+7、23+14+11+3、23+14+11+6+3、23+14+11+6、23+14+11+7+3、23+14+11+7、23+14+11、23+14、23+19+3、23+19+6+3、23+19+6、23+19+7+3、23+19+7、23+19+11+3、23+19+11+6+3、23+19+11+6、23+19+11+7+3、23+19+11+7、23+19+11、23+19+14+3、23+19+14+6+3、23+19+14+6、23+19+14+7+3、23+19+14+7、23+19+14+11+3、23+19+14+11+6+3、23+19+14+11+6、23+19+14+11+7+3、23+19+14+11+7、23+19+14+11、23+19+14、23+19+17、23+19、23+21+3、23+21+6+3、23+21+6、23+21+7+3、23+21+7、23+21+11+3、23+21+11+6+3、23+21+11+6、23+21+11+7+3、23+21+11+7、23+21+11、23+21+14+3、23+21+14+6+3、23+21+14+6、23+21+14+7+3、23+21+14+7、23+21+14+11+3、23+21+14+11+6+3、23+21+14+11+6、23+21+14+11+7+3、23+21+14+11+7、23+21+14+11、23+21+14、23+21+17、23+21。
在上述列表中，这些数字是指根据上文提供的编号的实施方案，而“+”表示如上所述的限制。
24)本发明的第三方面涉及也是式(III)化合物的根据实施方案1)的式(I)化合物
Figure BDA0001308736210000361
其中
R5表示
(C1-6)烷基[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；
经(C1-3)烷氧基单取代的(C1-4)烷基[特别是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；羟基-(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单或二取代；或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；[特别是这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)羰基、(环己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(1-三氟甲基-环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲酰基、叔-丁基-氨基甲酰基、环己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子[特别地，这种(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基]；
(R1)n表示独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、卤素、(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一个或两个任选取代基(其中n表示整数0、1或2)；
L1表示选自-NH-CH2-*；-O-CH2-*；-CH2-CH2-；和-CH＝CH-中的两元连接基团；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键；
L2表示-(C1-3)亚烷基-(尤其是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-中的连接基团，优选-CH2-)；
Ar1表示苯基或5-或6-元杂芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未经取代的、经单-、二-或三-取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；卤素；或氰基；并且R4表示
(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基(特别是用羟基单取代；或二取代，其中取代基独立地是甲氧基或羟基)；[特别地，这种经取代的(C2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基]；
任选经羟基单取代的(C3-6)环烷基；[特别是环丙基或4-羟基-环己基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是任选经羟基单取代的；[特别是环丙基-甲基、(1-羟基-环戊基)-甲基]；或
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，这种(C4-7)杂环基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基；并且这种(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；
其中实施方案2)至21)中公开的特征意在经适当修改也适用于根据实施方案24)所述的式(III)化合物；其中特别地以下实施方案因此是可能的和可预期的，并且具体地以单个的形式公开：
24+7、24+8+7、24+8、24+10+7、24+10+8+7、24+10+8、24+10、24+13+7、24+13+8+7、24+13+8、24+13+10+7、24+13+10+8+7、24+13+10+8、24+13+10、24+13、24+17+7、24+17+8+7、24+17+8、24+17+10+7、24+17+10+8+7、24+17+10+8、24+17+10、24+17+13+7、24+17+13+8+7、24+17+13+8、24+17+13+10+7、24+17+13+10+8+7、24+17+13+10+8、24+17+13+10、24+17+13、24+17、24+19+7、24+19+8+7、24+19+8、24+19+10+7、24+19+10+8+7、24+19+10+8、24+19+10、24+19+13+7、24+19+13+8+7、24+19+13+8、24+19+13+10+7、24+19+13+10+8+7、24+19+13+10+8、24+19+13+10、24+19+13、24+19+17+7、24+19+17+8+7、24+19+17+8、24+19+17+10+7、24+19+17+10+8+7、24+19+17+10+8、24+19+17+10、24+19+17+13+7、24+19+17+13+8+7、24+19+17+13+8、24+19+17+13+10+7、24+19+17+13+10+8+7、24+19+17+13+10+8、24+19+17+13+10、24+19+17+13、24+19+17、24+19、24+21+7、24+21+8+7、24+21+8、24+21+10+7、24+21+10+8+7、24+21+10+8、24+21+10、24+21+13+7、24+21+13+8+7、24+21+13+8、24+21+13+10+7、24+21+13+10+8+7、24+21+13+10+8、24+21+13+10、24+21+13、24+21+17+7、24+21+17+8+7、24+21+17+8、24+21+17+10+7、24+21+17+10+8+7、24+21+17+10+8、24+21+17+10、24+21+17+13+7、24+21+17+13+8+7、24+21+17+13+8、24+21+17+13+10+7、24+21+17+13+10+8+7、24+21+17+13+10+8、24+21+17+13+10、24+21+17+13、24+21+17、24+21、24。
在上述列表中，这些数字是指根据上文提供的编号的实施方案，而“+”表示如上所述的限制。
25)本发明的另一方面涉及也是式(IV)化合物的式(I)化合物
Figure BDA0001308736210000401
其中
Y1表示O、CH2、NH或NRY1，其中RY1表示(C1-3)烷基；
Y2表示CH2；并且X2表示CH2；或
Y1表示O、CH2或NH；
Y2表示CH2；并且X2表示CO；或者
Y1表示O、CH2、NH或NRY1，其中RY1表示(C1-3)烷基；
Y2表示CO；并且X2表示CH2；或R5表示
(C1-6)烷基[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；
经(C1-3)烷氧基单取代的(C1-4)烷基[特别是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；羟基-(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单或二取代；或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；[特别是这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)羰基、(环己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(1-三氟甲基-环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲酰基、叔-丁基-氨基甲酰基、环己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子[特别地，这种(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基]；
(R1)n表示独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、卤素、(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一个或两个任选取代基(其中n表示整数0、1或2)；
L1表示选自-NH-CH2-*；-O-CH2-*；-CH2-CH2-；和-CH＝CH-中的两元连接基团；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键；
L2表示-(C1-3)亚烷基-(尤其是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-中的连接基团，优选-CH2-)；
Ar1表示苯基或5-或6-元杂芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未经取代的、经单-、二-或三-取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；卤素；或氰基；并且R4表示
(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基(特别是用羟基单取代；或二取代，其中取代基独立地是甲氧基或羟基)；[特别地，这种经取代的(C2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基]；
任选经羟基单取代的(C3-6)环烷基；[特别是环丙基或4-羟基-环己基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是任选经羟基单取代的；[特别是环丙基-甲基、(1-羟基-环戊基)-甲基]；或
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，这种(C4-7)杂环基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基；并且这种(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；
其中实施方案2)至21)中公开的特征意在经适当修改也适用于根据实施方案25)所述的式(IV)化合物；其中特别地以下实施方案因此是可能的和可预期的，并且具体地以单个的形式公开：
25+7、25+8+7、25+8、25+10+7、25+10+8+7、25+10+8、25+10、25+13+7、25+13+8+7、25+13+8、25+13+10+7、25+13+10+8+7、25+13+10+8、25+13+10、25+13、25+17+7、25+17+8+7、25+17+8、25+17+10+7、25+17+10+8+7、25+17+10+8、25+17+10、25+17+13+7、25+17+13+8+7、25+17+13+8、25+17+13+10+7、25+17+13+10+8+7、25+17+13+10+8、25+17+13+10、25+17+13、25+17、25+19+7、25+19+8+7、25+19+8、25+19+10+7、25+19+10+8+7、25+19+10+8、25+19+10、25+19+13+7、25+19+13+8+7、25+19+13+8、25+19+13+10+7、25+19+13+10+8+7、25+19+13+10+8、25+19+13+10、25+19+13、25+19+17+7、25+19+17+8+7、25+19+17+8、25+19+17+10+7、25+19+17+10+8+7、25+19+17+10+8、25+19+17+10、25+19+17+13+7、25+19+17+13+8+7、25+19+17+13+8、25+19+17+13+10+7、25+19+17+13+10+8+7、25+19+17+13+10+8、25+19+17+13+10、25+19+17+13、25+19+17、25+19、25+21+7、25+21+8+7、25+21+8、25+21+10+7、25+21+10+8+7、25+21+10+8、25+21+10、25+21+13+7、25+21+13+8+7、25+21+13+8、25+21+13+10+7、25+21+13+10+8+7、25+21+13+10+8、25+21+13+10、25+21+13、25+21+17+7、25+21+17+8+7、25+21+17+8、25+21+17+10+7、25+21+17+10+8+7、25+21+17+10+8、25+21+17+10、25+21+17+13+7、25+21+17+13+8+7、25+21+17+13+8、25+21+17+13+10+7、25+21+17+13+10+8+7、25+21+17+13+10+8、25+21+17+13+10、25+21+17+13、25+21+17、25+21、25。
在上述列表中，这些数字是指根据上文提供的编号的实施方案，而“+”表示如上所述的限制。
26)本发明的另一方面涉及也是式(V)化合物的根据实施方案1)的式(I)化合物
Figure BDA0001308736210000441
其中
Y1表示CH2，Y2表示CH2、O、或NH，并且X1表示CH2；或者
Y1表示CO，Y2表示CH2、O、或NH，并且X1表示CH2；或者
Y1表示CH2；Y2表示CH2；并且X1表示CO；
R5表示
(C1-6)烷基[特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；
经(C1-3)烷氧基单取代的(C1-4)烷基[特别是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；羟基-(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单或二取代；或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；[特别是这样的-CO-R10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、异丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羟甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、环丙基-羰基、环丁基-羰基、(2-氟环丙基)羰基、(环己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟环丙基)-羰基、(1-三氟甲基-环丙基)-羰基、(四氢呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲酰基、叔-丁基-氨基甲酰基、环己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；
(C2-4)氟烷基[特别是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基[特别是环丁基、氧杂环丁烷-3-基、环戊基、四氢呋喃-3-基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子[特别地，这种(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基]；
(R1)n表示独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、卤素、(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一个或两个任选取代基(其中n表示整数0、1或2)；
L1表示选自-NH-CH2-*；-O-CH2-*；-CH2-CH2-；和-CH＝CH-中的两元连接基团；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键；
L2表示-(C1-3)亚烷基-(尤其是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-中的连接基团，优选-CH2-)；
Ar1表示苯基或5-或6-元杂芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未经取代的、经单-、二-或三-取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其是甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；卤素；或氰基；并且R4表示
(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基(特别是用羟基单取代；或二取代，其中取代基独立地是甲氧基或羟基)；[特别地，这种经取代的(C2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、2-羟基-3-甲氧基-丙基]；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；[特别是这样的-(C2-4)亚烷基-NR6R7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基]；
任选经羟基单取代的(C3-6)环烷基；[特别是环丙基或4-羟基-环己基]；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中环烷基是任选经羟基单取代的；[特别是环丙基-甲基、(1-羟基-环戊基)-甲基]；或
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基(因此与氮一起形成酰胺基，或者在环氧另外相邻的情况下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二环氮另外相邻的情况下，形成脲基)；和/或
连接到具有自由价的环氮原子上的(C1-4)烷基(特别是甲基)；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
[特别地，这种(C4-7)杂环基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基；并且这种(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；
其中实施方案2)至21)中公开的特征意在经适当修改也适用于根据实施方案26)所述的式(V)化合物；其中特别地以下实施方案因此是可能的和可预期的，并且具体地以单个的形式公开：
26+7、26+8+7、26+8、26+10+7、26+10+8+7、26+10+8、26+10、26+13+7、26+13+8+7、26+13+8、26+13+10+7、26+13+10+8+7、26+13+10+8、26+13+10、26+13、26+17+7、26+17+8+7、26+17+8、26+17+10+7、26+17+10+8+7、26+17+10+8、26+17+10、26+17+13+7、26+17+13+8+7、26+17+13+8、26+17+13+10+7、26+17+13+10+8+7、26+17+13+10+8、26+17+13+10、26+17+13、26+17、26+19+7、26+19+8+7、26+19+8、26+19+10+7、26+19+10+8+7、26+19+10+8、26+19+10、26+19+13+7、26+19+13+8+7、26+19+13+8、26+19+13+10+7、26+19+13+10+8+7、26+19+13+10+8、26+19+13+10、26+19+13、26+19+17+7、26+19+17+8+7、26+19+17+8、26+19+17+10+7、26+19+17+10+8+7、26+19+17+10+8、26+19+17+10、26+19+17+13+7、26+19+17+13+8+7、26+19+17+13+8、26+19+17+13+10+7、26+19+17+13+10+8+7、26+19+17+13+10+8、26+19+17+13+10、26+19+17+13、26+19+17、26+19、26+21+7、26+21+8+7、26+21+8、26+21+10+7、26+21+10+8+7、26+21+10+8、26+21+10、26+21+13+7、26+21+13+8+7、26+21+13+8、26+21+13+10+7、26+21+13+10+8+7、26+21+13+10+8、26+21+13+10、26+21+13、26+21+17+7、26+21+17+8+7、26+21+17+8、26+21+17+10+7、26+21+17+10+8+7、26+21+17+10+8、26+21+17+10、26+21+17+13+7、26+21+17+13+8+7、26+21+17+13+8、26+21+17+13+10+7、26+21+17+13+10+8+7、26+21+17+13+10+8、26+21+17+13+10、26+21+17+13、26+21+17、26+21、26。
在上述列表中，这些数字是指根据上文提供的编号的实施方案，而“+”表示如上所述的限制。
27)另一实施方案涉及根据实施方案1)的化合物，其是选自下述化合物：
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(4-isobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][1,4]oxazepin-9-ylamino)-N-(2-trifluoromethyl-benzyl)-acetamide)；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(3-溴-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-[2-(环丙基-甲基-氨基)-乙基]-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2,4-二氟-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
2-(4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2-甲氧基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(3-乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(2-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2,3-二氯-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2,6-二氯-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苄基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；以及
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺。
28)除了实施方案27)所列举的化合物外，根据实施方案1)的另外的化合物是选自下述化合物：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基)]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；
N-(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
(2-{(3-氯-吡啶-2-基甲基)-[2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-氨基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苄基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2,3-二氯-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-N-(2-氯-苄基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；以及
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。
根据实施方案1)至28)的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以用作药物，例如，肠内(特别是口服)或肠胃外给药(包括局部施用或吸入)的药物组合物的形式的药物。
这些药物组合物的生产可用任何本领域技术人员常见的方式通过以下途径实现(例如，参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])：将所描述的式I化合物或它们药学上可接受的盐(任选地与其他具有治疗价值的物质组合)连同合适的非毒性惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料，及若需要，连同常用药物佐剂变成盖仑制剂给药形式。
本发明还涉及用于预防或治疗本文所述的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用药物有效量的根据实施方案1)至28)所述的式(I)化合物。
在本发明的优选实施方案中，给药量为每天介于1mg和1000mg之间，特别是每天介于5mg和500mg之间，更特别地每天介于25mg和400mg之间，尤其是每天介于50mg和200mg之间。
当使用词语“之间”描述数值范围时，应当理解，所指定范围的终点被明确地包括在该范围内。例如：如果温度范围被描述为介于40℃和80℃之间，这意味着端点40℃和80℃被包含在该范围内；或者如果变量定义为介于1和4之间的整数，则这意味着该变量是整数1、2、3或4。
除非针对温度使用，否则本申请中置于数值“X”前的术语“约”是指从X减X的10％扩展至X加X的10％的区间，并且优选从X减X的5％扩展至X加X的5％的区间。在温度的特定情况下，本申请中置于温度“Y”前的术语“约”是指从温度Y减10℃扩展至Y加10℃的区间，并且优选从Y减5℃扩展至Y加5℃的区间。
为避免任何疑问，如果将化合物描述用于预防或治疗某些疾病，则这样的化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。
根据实施方案1)至28)所述的式(I)化合物可用于预防或治疗与CXCR7受体或其配体有关的病症，特别是可用于预防或治疗与CXCR7受体有关的功能障碍、或通过CXCR7传导信号的配体的功能障碍，或CXCR7配体(CXCL12和CXCL11)的通过它们的其他受体(CXCR4和CXCR3)传导信号的功能障碍有关的病症。
与CXCR7受体或其配体有关的疾病或病症特别地选自：
癌症(特别是癌、白血病、腺癌、恶性胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑转移瘤、多发性骨髓瘤、肾透明细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、肝细胞癌、结肠肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、脑肿瘤、尤因氏肉瘤、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、成人T细胞白血病、淋巴组织增生性疾病和卡波西氏肉瘤；特别是恶性胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑转移瘤、胰腺癌、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)；
炎性疾病(特别是慢性鼻窦炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、心肌炎和结节病，特别是慢性鼻窦炎、哮喘、和动脉粥样硬化)；
自身免疫性病症(特别是多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻、自身免疫性脑脊髓炎、脱髓鞘疾病、骨关节炎和I型糖尿病；特别是多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病和自身免疫性脑脊髓炎)；
移植排斥反应(特别是肾同种异体移植排斥反应、心脏同种异体移植排斥反应和造血干细胞移植引起的移植物抗宿主病)；和
纤维化(特别是肝纤维化、肝硬化和特发性肺纤维化)。
值得注意的是，与CXCR7受体或其配体相关的这种疾病或病症是癌症和自身免疫性疾病。
此外，与CXCR7受体或其配体相关的其他疾病或病症是涉及CXCR7和/或CXCL12和/或CXCL11介导的转移、趋化性、细胞粘附、反式内皮细胞迁移、细胞增殖和/或存活的疾病。
此外，与CXCR7受体或其配体相关的其他特定疾病或病症是增殖性糖尿病性视网膜病变；西尼罗病毒脑炎(West Nile virus encephalitis)；肺血管疾病，急性肾衰竭，包括脑缺血的局部缺血，急性冠状动脉综合征，中枢神经系统受损，高血压，肺动脉高压，志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征，先兆子痫，血管损伤，艾滋病毒/艾滋病，血管生成和脑和神经元功能障碍(如阿尔茨海默病的炎性成分)，应激相关的疾病(如焦虑，抑郁和创伤后应激障碍)以及涉及阿片样受体的疾病。在一个子实施方案中，与CXCR7受体或其配体相关的这种其它特定的疾病或病症特别是肺动脉高压。
术语“癌症”是指各种癌症，例如癌，白血病，腺癌，恶性胶质瘤，多形性成胶质细胞瘤，脑转移瘤，多发性骨髓瘤，肾透明细胞癌，前列腺癌，胰腺癌，黑素瘤，转移性黑色素瘤，横纹肌肉瘤，肝细胞癌，结肠肿瘤，乳腺癌，非小细胞肺癌，口腔癌，结肠直肠癌，胆囊癌，脑肿瘤，食管癌，尤因氏肉瘤，膀胱癌，脑膜瘤，淋巴瘤，病毒诱导的肿瘤，伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，成人T细胞白血病，淋巴组织增生性疾病，卡波西氏肉瘤，MALT淋巴瘤，甲状腺乳头状癌，宫颈癌，和骨肉瘤，绒毛膜癌，原发性眼内B细胞淋巴瘤，和涉及CXCR7和/或CXCL12和/或CXCL11介导的转移的疾病。此外，癌症还包括间皮瘤，卵巢癌，宫颈癌，头颈癌，小细胞肺癌，食道癌，胃癌，肝胆癌，小肠癌，直肠癌，肾癌，膀胱癌，阴茎癌，尿道癌，睾丸癌，宫颈癌，阴道癌，子宫癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，胰腺内分泌癌，类癌，骨癌，皮肤癌，视网膜母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，多中心城堡病或AIDS相关癌症，原发性渗液淋巴瘤和神经外胚层肿瘤。优选地，术语“癌症”是指癌，白血病，腺癌，恶性胶质瘤，多形性成胶质细胞瘤，脑转移瘤，多发性骨髓瘤，肾透明细胞癌，前列腺癌，胰腺癌，黑素瘤，转移性黑素瘤，肝细胞癌，结肠肿瘤，乳腺癌，非小细胞肺癌，结肠直肠癌，脑肿瘤，尤因氏肉瘤，淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，成人T细胞白血病，淋巴组织增生性疾病和卡波西氏肉瘤；特别是恶性胶质瘤，多形性成胶质细胞瘤，脑转移瘤，胰腺癌，淋巴瘤，伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
根据实施方案1)至28)中任一项所述的式(I)化合物特别可用作治疗剂以预防或治疗癌症。它们可以用作单一治疗剂或与一种或多种化疗剂和/或放射治疗和/或靶向治疗组合使用。在一子实施方案中，当将式(I)化合物与一种或多种化学治疗剂和/或放射疗法组合用于预防或治疗癌症时，这种癌症尤其是恶性胶质瘤，特别是多形性成胶质细胞瘤。这种组合治疗可以同时、分开地或在一段时间内进行。
因此，本发明还涉及包含药学上可接受的载体材料的药物组合物，以及：
根据实施方案1)至28)中任一项的式(I)化合物；
和一种或多种细胞毒性化疗剂。
因此，本发明还涉及一种试剂盒，其包含：
药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体材料，和：
根据实施方案1)至28)中任一项所述的式(I)化合物；
以及如何结合化疗和/或放射治疗和/或靶向治疗使用所述药物组合物来预防或治疗癌症(尤其是恶性胶质瘤，特别是多形性成胶质细胞瘤)的说明书。
术语“放射治疗“或”放射性治疗“或”放射肿瘤学“是指在预防(辅助治疗)和/或治疗癌症中电离辐射的医疗用途；包括外部和内部放射治疗。
术语“靶向治疗”是指用一种或多种抗肿瘤剂(例如小分子或抗体)预防(辅助治疗)和/或治疗癌症，所述抗肿瘤剂攻击特定类型的癌细胞，而对正常细胞具有较少的危害。一些靶向治疗阻止某些酶、蛋白质或参与癌细胞生长和扩散的其他分子的作用。其他类型的靶向治疗有助于免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或将有毒物质直接递送至癌细胞并杀死它们。
术语“化疗”是指用一种或多种细胞毒性抗肿瘤剂(“细胞毒性化疗剂”)治疗癌症。化疗通常与其他癌症治疗(如放射治疗手术)结合使用。该术语特别指通过杀死快速分裂(其是大多数癌细胞的主要性质之一)的细胞而起作用的常规化学治疗剂。化疗可以一次使用一种药物(单一药物化疗)或一次使用多种药物(组合化疗或者综合化疗)。使用仅在光照下转化为细胞毒活性的药物的化学疗法被称为光化学疗法或光照动力疗法。
本文所用的术语“细胞毒性化疗剂”或“化疗剂”是指诱导细胞凋亡或坏死细胞死亡的活性抗肿瘤剂。当与式(I)化合物组合使用时，该术语尤其是指常规的细胞毒性化疗剂，例如：
a)烷基化剂(例如，二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺、链脲霉素、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine))；
b)铂药物(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂)；
c)抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨或培美曲塞)；
d)抗肿瘤抗生素(例如柔毛霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C或米托蒽醌)；
e)有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛或雌莫司汀)；或者
f)拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、托扑替康、伊立替康、二氟替康或依洛替康(Elomotecan))。
当与式(I)化合物组合使用时，优选的细胞毒性化疗剂是上述烷基化剂(特别是二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、3-甲基-(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)及其前药，如特别是替莫唑胺、噻替派，六甲蜜胺；或这些化合物的药学上可接受的盐；特别是替莫唑胺；和有丝分裂抑制剂(特别是紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、雌莫司汀；或这些化合物的药学上可接受的盐；特别是紫杉醇。与式(I)化合物组合使用的最优选的细胞毒性化疗剂是常规用于多形性成胶质细胞瘤的治疗剂，特别是替莫唑胺。同样优选的是放射治疗。
化疗可以具有治疗的目的，或者可能目的在于延长生命或缓解症状。
a)组合模式化疗是使用药物与其他癌症治疗，如放射治疗或手术。
b)诱导化疗是用化疗药物治疗癌症的一线治疗。这种化疗用于治疗的目的。
c)巩固化疗是缓解后给予的，以延长整体无病时间，改善总体的生存。施用的药物与获得缓解的药物相同。
d)强化化疗与巩固化疗相同，但使用与诱导化疗不同的药物。
e)组合化疗包括同时用多种不同的药物治疗患者。这些药物的机制和副作用不同。最大的优点是最大限度地减少对任何一种药剂形成抗性的机会。此外，药物通常可以较低剂量使用，从而降低毒性。
f)新辅助化疗在局部治疗(如手术)前进行，并且目的在于缩小原发肿瘤。它也被给予具有高风险微转移性疾病的癌症。
g)辅助化疗在局部治疗(放疗或手术)后给予。当几乎没有癌症存在的证据但存在复发的风险时可以使用它。它也可用于杀死已经扩散到身体其他部位的任何癌细胞。这些微转移可以用辅助化疗治疗，并可以降低由这些播散细胞引起的复发率。
h)维持化疗是一种重复的低剂量治疗以延长缓解。
i)给予救治化疗或姑息化疗而没有治疗的目的，而只是减少肿瘤负荷并延长预期寿命。对于这些方案，通常预期有更好的毒性特征。
当与式(I)化合物组合时，优选预防或治疗形式的化学疗法(或经必要的变更：放射治疗)，如上文在a)、b)、c)、d)、e)，特别是g)和/或h)中所罗列的那些。
当提及给药类型时，“同时地”或“同时”在本申请中意指所涉及的给药类型的要点是通过相同途径并且在大致相同的时间施用两种或更多种活性成分。当同时给药时，所述两种或更多种活性成分可以以固定剂量组合或等同给药(例如通过使用两种或更多种不同的药物组合物，一般在大约相同的时间内通过相同的给药途径给药)。
在提及给药类型时，“固定剂量组合”在本申请中意指所涉及的给药类型的要点是施用包含两种或更多种活性成分的一种单一药物组合物。
在提及给药类型时，“单独地”或“分开”在本申请中意指所涉及的给药类型的要点是在大约相同的时间通过至少两种不同的路径施用两种或更多种活性成分。应当理解，单独的给药将导致一种治疗阶段，其中在某一时间段(例如至少一天)，受试者仅暴露于两种或更多种活性成分和/或治疗中的一种，以及导致一种治疗阶段，其中受试者同时暴露于两种或更多种活性成分和/或治疗。分开给药特别是指其中以与每日(例如每日一次或两次)给药实质不同的周期性给予活性成分和/或治疗中的至少一种的情况(例如，其中一种活性成分和/或治疗每天给予一次或两次，而另一种每周给予一次)。例如，当与放射治疗组合使用时，目前的CXCR7调节剂将被“分开”使用。
在本申请中给药“一段时间”意指在不同时间施用两种或更多种活性成分/或与放射治疗组合施用一种或多种活性成分。在一个子实施方案中，该术语是指一种给药方法，根据该方法，活性成分中的一种的和/或放射疗法治疗的全部施用在其他的一种/多种开始施用之前完成。以这种方式，在施用其他一种或多种活性成分之前，可以施用活性成分中的一种/使用放射治疗持续几个月。给药“一段时间”包括其中没有以相同的周期性给予活性成分的情况(例如，其中一种活性成分每天给予一次，而另一种每周给予一次)。
给药“一段时间”还包括其中式(I)的CXCR7调节剂将用于在初始化学治疗或放射疗法治疗(例如诱导化疗)之后开始的治疗中，任选地组合另外/正在进行的化学治疗或放射疗法治疗(例如与巩固化疗、强化化疗、辅助化疗或维持化学疗法组合；或其放射治疗等价物)的情况；其中这种另外/正在进行的化学治疗或放射疗法治疗将同时、单独地或在“不具有相同周期性”的意义上的一段时间内进行的。
自身免疫性疾病可以定义为包括类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；自身免疫性脑脊髓炎和炎性肠病(IBD，特别包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)。此外，自身免疫性疾病还包括诸如以下疾病：系统性红斑狼疮(SLE)；银屑病；牛皮癣关节炎；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；自身免疫性脑脊髓炎；脱髓鞘疾病；骨关节炎；抗磷脂综合征；甲状腺炎，如桥本甲状腺炎；淋巴细胞性甲状腺炎；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川崎病；葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与白塞病相关的葡萄膜炎；眼色素层脑膜炎综合征；过敏性脑脊髓炎；特应性疾病，如鼻炎、结膜炎、皮炎；和感染后自身免疫疾病，包括风湿热和感染后肾小球肾炎。在一个子实施方案中，自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；和炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)；以及系统性红斑狼疮(SLE)；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；自身免疫性脑脊髓炎；脱髓鞘疾病；骨关节炎；和I型糖尿病。
炎症性疾病可以定义为特别包括慢性鼻炎、以及哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、心肌炎、干眼病、结节病、炎症性肌病和急性肺损伤。
移植排斥可能是定义为包括移植器官(如肾脏、肝脏、心脏，肺、胰腺、角膜和皮肤)的排斥；造血干细胞移植引起的移植物抗宿主病；慢性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植血管病变。
纤维化可以定义为特别包括肝纤维化、肝硬化、特发性肺纤维化、肾纤维化、心内膜纤维化和关节纤维化。
根据实施方案1至28的式(I)化合物还是可用于治疗肿瘤的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物，其中所述有效量导致肿瘤特性的改变，并且其中所述改变通过调节CXCL12受体途径而实现；其中所述治疗可以任选地在组合常规化学治疗或放射疗法治疗进行(在这种情况下，肿瘤特别是恶性胶质瘤，特别是多形性成胶质细胞瘤)。这种组合治疗可以同时、分开地或在一段时间内进行。
式(I)化合物还可用于调节免疫应答的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物，其中所述有效量调节炎性疾病，其中所述应答由CXCL12受体途径介导。
此外，针对式(I)化合物指示的任何优选项、(子)实施方案和用途(无论是化合物本身、其盐、含有其化合物或其盐的组合物，或其化合物或其盐的用途等)经适当修改应用于式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物和式(V)化合物。
式(I)化合物的制备
本发明的另一方面是一种制备式(I)化合物的工艺。可以根据实验部分中描述的方法通过类似的方法从市售或公知的原料制备式(I)化合物；或根据下面概述的一般反应顺序制备式(I)化合物，其中R1、R4、L1、L2、X、Y1、Y2和Ar1如式(I)所定义。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。本文使用的其他缩写明确地定义，或者如实验部分所定义。在某些情况下，通用基团R1、R4、L1、L2、X、Y1、Y2和Ar1可能与以下方案中所示的组件不兼容，因此会需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用在本领域中是众所周知的(参见例如“Protective Groups inOrganic Synthesis",T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。为了本讨论的目的，将假设这种保护基团根据需要位于合适位置。在一些情况下，最终产物可以进一步修饰(例如通过操作取代基进行)以得到新的最终产物。这些操作可以包括但不限于本领域技术人员公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。所获得的化合物也可以以本身已知的方式转化为盐，特别是其药学上可接受的盐。
式(I)化合物的制备
通常式(I)化合物可以在典型的酰胺偶联反应中，使用HATU或另一种偶联剂，在溶剂(如DCM或DMF或两者的组合)中，在0℃或在室温或升高的温度下，通过结构A的化合物与结构B的胺进行反应来获得。
Figure BDA0001308736210000631
式(III)化合物的制备
式(I)化合物通常也可以通过游离胺前体的衍生化而获得。例如，其中七元环如式(III)化合物中七元环的式(I)化合物可以在典型的还原胺化反应条件下由结构1的游离胺前体和结构2的醛获得。在这种特殊情况下，R5表示R5a)CH2。例如使用NaBH3CN、NaBH(OAc)3或NaBH4作为还原剂，使结构1的化合物与结构2的醛在溶剂(如DCM，THF或MeOH)中反应。
Figure BDA0001308736210000632
类似地，其中R5表示R5b)CO的式(III)的实例可以通过结构1的化合物，优选在诸如TEA或DIPEA之类的碱存在下与以下物质反应获得：
结构3的羧酸，在偶联剂如HATU等存在下，在溶剂如DCM或DMF中，在0℃或RT下；或
结构3'的羧酸衍生物，其中基团LG在溶剂(如THF、DCM等)中优选在0℃下表示离去基团，如Cl等。
Figure BDA0001308736210000641
根据通用基团R4、L1、L2、R5和Ar1的相容性，根据本领域领域公知的条件，得到最终的式(III)化合物可能需要最终的去保护步骤。
作为结构1的化合物的具体情况的结构3A的化合物可以由结构3A-1的化合物通过四个步骤的方法制备，结构3A-1的化合物可商购或由本领域技术人员容易地制备，例如，如下面的方案1所示。
在第一步中，结构3A-1的化合物可以在极性溶剂(如MeCN，DMF或THF)中，在有机碱(例如DIPEA、TEA)或无机碱(例如K2CO3)的存在下，用溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯烷基化，以得到结构3A-2的酯。然后，可以使用碱(如LiOH、NaOH等)，在溶剂(如THF、EtOH、MeOH或其混合物)中，通常在室温下，将该酯皂化，以得到相应的酸3A-3。这种酸可以在以下条件下与结构B的碱进行反应以得到结构3A-4的酰胺：在溶剂(如DCM或DMF或其组合)中在碱(如DIPEA或TEA)的存在下，在酰胺偶联反应中，利用HATU或类似的酰胺偶联剂。最后，可以使用公知的方法除去保护基团，得到结构3A的化合物。
Figure BDA0001308736210000651
作为结构1的化合物的具体案例的结构3B的化合物可以按照以下方案2制备。在第一步中，结构3B-1的三氟甲磺酸盐由结构3A-1的化合物通过苯酚部分与三氟甲烷-磺酸酐在低于0℃的温度下在溶剂如DCM中的反应合成。然后在Buchwald-Hartwig反应的典型条件下，将结构3B-1的化合物与结构5A-2的胺(其合成描述如下)反应。在该反应中，将结构3B-1的化合物和结构C的胺的混合物在以下条件下加热到80℃至140℃之间的温度：在烧瓶或密封管中，在惰性气氛下，在钯催化剂(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)与碱(例如叔-丁醇、KOH或优选Cs2CO3)的存在下，在溶剂(如二噁烷、DMF或甲苯)中，在配体(优选
Figure BDA0001308736210000652
)存在下。从结构3B-2的化合物中除去保护基使得结构3B的化合物能够形成。
Figure BDA0001308736210000653
式(IV)化合物的制备
其中七元环如同式(IV)化合物中的七元环的式(I)化合物可以根据下面概述的一般反应顺序来制备。
Figure BDA0001308736210000661
通常，从结构4的羧酸前体和结构B的胺，使用HATU或其他酰胺偶联剂，在溶剂(例如DCM或DMF)中，在室温或0℃下，在碱(如TEA或DIPEA)的存在下，得到式(IV)的实例。根据通用基团R4、L1、L2、R5、Y1和Ar1的相容性，根据本领域公知知的条件，得到式(IV)的最终衍生物可能需要最终的去保护步骤。
Figure BDA0001308736210000662
结构4的化合物的制备
表示结构4的化合物的具体案例的结构4A的化合物可以通过以下描述的合成途径之一来制备。
Figure BDA0001308736210000663
通过方案3中所示的方法制备其中Y2表示CH2的结构4A的化合物。在还原剂(如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3)的存在下，在溶剂(如DCM、MeOH、THF)中，通过用2-羟基-3-硝基苯甲醛处理，将市售的胺4A-1烷基化，以得到相应的胺4A-2。在酰胺偶联剂(例如HATU或HBTU)的存在下，在溶剂(例如DCM或DMF)中，在室温或0℃下，在碱(如TEA或DIPEA)存在下，化合物4A-2可与乙醇酸衍生物(有或没有保护基)反应，如果需要，在最终去保护步骤后，得到化合物4A-3。环化以产生衍生物4A-5需要活化乙醇酸部分的醇，其可以以多种方式实现：醇4A-3可以在Mitsunobu反应条件(PPh3，DEAD)下，在相容溶剂(如THF)中，在RT或0℃下处理；或衍生物4A-3可以转化成化合物4A-4，其中醇通过转化成公知的离去基团而被活化；其或者在用亚硫酰基或草酰卤试剂等或者Appel反应条件处理时，为卤素，如Cl、Br或I；或者在溶剂(如DCM或THF)中以及在碱(如TEA、吡啶或DIPEA)存在下，用合适的磺酰氯处理时，成为甲磺酸或4-甲基苯基磺酸盐等磺酸酯类；替代地，在溶剂(如甲苯或DMF)中，在室温或0℃下，在碱(如吡啶、TEA或DIPEA)存在下，用乙醇酸衍生物(如2-氯乙酰氯或2-溴乙酰氯)处理后，可以直接从衍生物4A-2获得化合物4A-4。然后可以通过用酚盐阴离子置换这些离去基团来获得化合物4A-5，所述酚盐阴离子通过碱处理(例如加入K2CO3或NaOH水溶液)，在溶剂(例如EtOH或DMF)中，在室温或直到回流温度下原位形成。
化合物4A-6可以通过还原内酰胺官能团获得：在典型的实验中，在溶剂(如THF)中，在室温或回流下，衍生物4A-5与过量(如2至20当量)的硼烷试剂(如BH3.THF配合物)反应；根据化合物和反应条件，可以观察到硝基的部分或完全还原以产生衍生物4A-7以及4A-6，但是该混合物也可以进行下一步骤本身。然后可以将衍生物4A-6还原成化合物4A-7：在典型的实验中，在溶剂(如EtOH、THF、EtOAc或类似物)中，在室温下，在H2存在下，借助于
Figure BDA0001308736210000671
氢气发生器，用Pd/C将化合物4A-6还原；或者，可以在0℃或室温下，在溶剂(如丙酮)中，在弱酸性质子源(如NH4Cl)的存在下，化合物4A-6通过与金属粉末(如Zn或Fe)反应获得化合物4A-7。类似地，通过选择性还原硝基，结构4A-5的化合物可以直接转化为结构4A-7的化合物，其中X2表示CO。然后可以在NaBH3CN存在下，在溶剂(如MeOH等)中，通过化合物4A-7与乙醛酸一水合物反应，得到结构4A的化合物；或者，可以在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc等)中，在室温下，在H2存在下或借助
Figure BDA0001308736210000681
氢气发生器，用Pd/C处理化合物4A-7和乙醛酸的混合物，以产生结构4A。
Figure BDA0001308736210000682
替代地，可以根据方案4中所示的方法合成结构4A-6的中间体。
化合物4A-9是通过使氨基乙醇衍生物4A-8与市售的2-氟-3-硝基苯甲酰氯在碱(如吡啶或(10％)NaOH水溶液)存在下，在溶剂(如DCM或DMF)中，在0℃或RT下反应获得；在文献中广泛报道了氨基乙醇衍生物4A-8，PG表示任何相容保护基(如TBDMS或苄基)或甚至H(如果保护基不是必需的话)。
Figure BDA0001308736210000691
替代地，可以在溶剂(如DCM或DMF)中，在室温或0℃下，在碱(如TEA或DIPEA)的存在下，使用HATU或其他酰胺偶联剂，使2-氟-3-硝基苯甲酸与4A-8反应，以得到4A-9。如果需要，在脱保护步骤后，在4A-9(PG＝H)中的醇可以在碱性条件下环化，以得到衍生物4A-10：在典型的实验中，在0℃或RT下，在THF等中，通过用氟源(如TBAF(催化剂或化学计算量))处理选择性去除4A-9中的TBDMS醇保护，并且原位产生的醇盐阴离子自发环化，得到衍生物4A-10。化合物4A-6可以通过还原内酰胺官能团获得：在典型的实验中，衍生物4A-10与过量的硼烷试剂(如BH3-THF配合物)，在溶剂(如THF)中，在室温或回流下反应。根据化合物和反应条件可以观察到硝基的部分或完全还原以产生衍生物4A-7以及4A-6，但可以使混合物进行到下一步骤本身。替代地，可以通过内酰胺官能团的还原获得化合物4A-6：在典型的实验中，衍生物4A-10在室温下与过量的还原剂反应，该还原剂通过在0℃下在溶剂(例如THF)中用0.5当量的浓硫酸处理氢化铝锂制备。表示结构4的化合物的特定案例的结构4B的化合物可以通过方案5中所示的方法制备。
Figure BDA0001308736210000692
衍生物4B-1(其中R可以是如式(I)所定义的RY1或合适的保护基(PG))是可商购的，或者它们的合成在文献中广泛报道(参见例如专利WO2008/039420，用于合成具有R＝PMB的化合物)。对于本领域技术人员而言，衍生物4B-1可以通过多种方式被氧化成醛4B-2，例如使化合物4B-1进行Swern氧化或进行类似反应，或者通过用诸如IBX的多价碘试剂或公知的Dess-Martin试剂在溶剂(如DCM或EtOAc)中，在0℃或RT下处理4B-1，来进行。在诸如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3之类的还原剂存在下，在溶剂(如DCM、MeOH、THF)中，通过用化合物4B-2处理来烷基化市售的胺4B-3，以得到相应的乙二胺衍生物4B-4。
Figure BDA0001308736210000701
在碱(如吡啶或(10％)NaOH水溶液)存在下，在溶剂(如DCM或DMF)中，在0℃或室温下，通过使衍生物4B-4与2-氟-3-硝基苯甲酸或其衍生物(Z＝OH，离去基团)反应，例如与市售的2-氟-3-硝基苯甲酰氯反应，以获得化合物4B-5。替代地，可以使用HATU或其他酰胺偶联剂，在溶剂(例如DCM或DMF)中，在室温或0℃下，在碱(如TEA或DIPEA)存在下，使2-氟-3-硝基苯甲酸与4B-4反应，以得到4B-5。在标准Boc脱保护后，4B-5中的胺可以在碱性条件下环化以得到衍生物4B-6：在典型的实验中，在有机溶液或TFA中，在溶剂(如DCM、EtOAc或二噁烷)中，在0℃或RT下，4B-5中的Boc保护基通过用强酸(例如HCl)处理而选择性地除去；在脱保护步骤结束时，除去过量的酸试剂，并在诸如DMF或甲苯之类的溶剂中，在室温或直至回流下，用碱(如TEA或DIPEA)处理混合物，以促进环化，并产生相应的衍生物4B-6。化合物4B-7可以通过还原内酰胺官能团获得：在典型的实验中，衍生物4B-6与过量(如2至20当量)的硼烷试剂(如BH3.THF配合物)在溶剂(如THF)中，在室温或回流下反应；根据化合物和反应条件，可以观察到硝基的部分或完全还原以产生衍生物4B-8以及4B-7，但是混合物可以进行下一步骤本身。然后可以将衍生物4B-7还原成化合物4B-8，其中Y2表示CH2：在典型实验中，可以在0℃或室温下，在弱酸性质子源(如氯化铵)存在下，在溶剂(如丙酮)中，根据本领域技术人员公知的反应，通过化合物4B-7与金属(如Zn或Fe)粉末反应而获得化合物4B-8。类似地，通过选择性还原硝基，结构4B-6的化合物可以直接转化为结构4B-8的化合物，其中Y2表示CO。然后可以通过化合物4B-8在NaBH3CN存在下，在溶剂(如MeOH等)中与乙醛酸一水合物反应获得结构4B的化合物；替代地，可以在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc等)中，在室温下，在H2存在下，或借助于
Figure BDA0001308736210000712
氢气发生器，用Pd/C处理化合物4B-8和乙醛酸的混合物，以产生结构4B。
在R表示与整个反应序列相容的保护基团(如PMB或烯丙基部分)的情况下，在结构4B和结构B的胺之间的一般偶联步骤之后，将需要最后公知的脱保护步骤以得到相应的式(IV)化合物，其中Y1为NH且X2为CH2(方案6)。
Figure BDA0001308736210000711
在特定情况下，其中Y1、Y2和X2表示CH2基团，且L1为-NHCH2-，示例性化合物可由式4C的中间体获得。式4C化合物的合成起始于市售的6-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓，并遵循与结构3B的化合物的合成非常类似的合成途径。
在式(IV)化合物的替代方法中，在方案3、4和5中使用的R5基团表示与整个反应序列相容的保护基团(如PMB或烯丙基部分)的情况下，在根据本技术领域公知的条件使这样的基团脱保护之后，可以引入最终的R5基团以产生最终的式(IV)化合物：在典型的实验中，通过在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc或类似物)中，在室温下，在H2存在下，或借助H-
Figure BDA0001308736210000721
氢气发生器，用Pd/C处理来将PMB基团裂解掉，然后将所得的支架进一步官能化为最终的式(IV)化合物，其中Y1为NRY且X2为CH2；这些操作可以包括但不限于本领域技术人员通常已知的烷基化、酰化、氨基甲酸酯或脲形成。
Figure BDA0001308736210000722
Figure BDA0001308736210000731
表示结构4的化合物的具体情况的结构4D的化合物可以通过下述的合成途径制备。
Figure BDA0001308736210000732
结构4D的化合物可以通过方案9中所示的方法，使用方案4中所述的中间体4A-10制备。衍生物4D-10可以还原成化合物4D-1，其中：在典型的实验中，可以在0℃或室温下在弱酸性质子源(如氯化铵)的存在下，在溶剂(如丙酮)中，根据本领域技术人员熟知的反应由化合物4A-10通过与金属粉末(如Zn或Fe)的反应获得化合物4D-1。也可以在回流温度下，在溶剂(如MeOH)中，通过用氯化亚锡处理结构4A-10的化合物来获得化合物4D-1。然后可以在介于RT和100℃之间的温度下，在溶剂(如DMF)中，通过化合物4D-1与溴乙酸苄酯反应来获得结构4D-2的化合物。根据本领域已知的条件移除保护基团，例如在Pd/C之类的氢化催化剂存在下，在溶剂(如MeOH、EtOH、乙酸乙酯或THF)中，用H2处理4D-2，得到化合物4D。替代地，可以在NaBH3CN存在下，在溶剂(如MeOH或类似物)中，通过用乙醛酸一水合物处理4D-1来获得化合物4D；替代地，可以在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc或类似物)中，在室温下，在H2存在下，或借助于
Figure BDA0001308736210000733
氢气发生器，用Pd/C处理化合物4D-1和乙醛酸的混合物以产生结构4D。
Figure BDA0001308736210000741
表示结构4的化合物的具体案例的结构4E的化合物可以通过下述合成途径制备。
Figure BDA0001308736210000742
结构4E的化合物可以通过方案10中所示的方法，使用方案3中所述的中间体4A-5制备。衍生物4A-5可以还原成化合物4E-1，其中：在典型的实验中，可以根据本领域技术人员公知的反应，在0℃或室温下，在弱酸性质子源(如氯化铵)存在下，在溶剂(如丙酮)中，由化合物4A-5通过与金属粉末(如Zn或Fe)反应来制备化合物4E-1。化合物4D-1也可以通过在溶剂(如MeOH)中，在回流温度下用氯化亚锡处理结构4A-5的化合物来获得。化合物4E-1也可以根据本技术领域公知的条件制备，如在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc或THF)中，在氢化催化剂(如Pd/C)存在下用H2处理4A-5来制备。可以在NaBH3CN存在下，在溶剂(如MeOH或类似物)中通过用乙醛酸一水合物处理4E-1来获得化合物4E；替代地，可以在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc或类似物)中，在室温下，在H2存在下或借助
Figure BDA0001308736210000751
氢气发生器，用Pd/C处理化合物4E-1和乙醛酸的混合物，以产生结构4D。
Figure BDA0001308736210000752
表示结构4的化合物的具体案例的结构4F的化合物可以通过下述合成途径制备。
Figure BDA0001308736210000753
其中Y2表示CO的结构4F的化合物可以通过方案11中所示的方法，使用方案5中所述的中间体4B-6制备。衍生物4B-6可以还原成化合物4F-1，其中Y2表示CO：在典型的实验中，可以根据本领域技术人员公知的反应，在0℃或室温下，在弱酸性质子源(如氯化铵)存在下，在溶剂(如丙酮)中，由化合物4B-6通过与金属粉末(如Zn或Fe)反应而获得化合物4F-1。化合物4F-1也可以通过在溶剂(如MeOH)中，在回流温度下用氯化亚锡处理结构4B-6的化合物来获得。然后可以在溶剂(如DMF或MeCN)中，在介于室温和100℃之间的温度下，通过化合物4F-1与溴乙酸苄酯反应来获得结构4F-2的化合物。根据本领域技术已知的条件移除保护基团，例如在Pd/C之类的氢化催化剂存在下，在溶剂(如MeOH、EtOH、乙酸乙酯或THF)中，用H2处理4F-2，得到化合物4F。替代地，可以在NaBH3CN存在下，在溶剂(如MeOH或类似物)中，通过用乙醛酸一水合物处理4F-1来获得化合物4F；替代地，可以在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc或类似物)中，在室温下，在H2存在下，或借助于
Figure BDA0001308736210000761
氢气发生器，用Pd/C处理化合物4F-1和乙醛酸的混合物以产生结构4F。
Figure BDA0001308736210000762
式(V)化合物的制备
其中七元环如式(V)化合物所示的七元环的式(I)化合物可按照以下概述的一般反应顺序制备。
Figure BDA0001308736210000763
结构5A的化合物的制备
表示式(V)化合物的具体案例的结构5A的化合物可以通过以下描述的合成途径之一来制备。
Figure BDA0001308736210000771
结构5A的化合物可以通过方案12中所示的方法制备。合成反应顺序从6-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-羧酸叔-丁酯开始(EP2123644)。在溶剂(例如DCM或DMF)中，在室温或0℃下，在碱(例如TEA或DIPEA)存在下，使用HATU或其他酰胺偶联剂，由(叔-丁氧基羰基)甘氨酸和结构B的胺获得结构5A-1的化合物。根据本领域公知的条件，例如在0℃或室温下，在有机溶剂(如二噁烷或DCM)中，用TFA或HCl处理，使衍生物5A-1脱保护，得到化合物5A-2。
衍生物5A-3可以通过Buchwald反应等获得。在典型的实验中，在室温或更高温度下，通常在100℃下，在溶剂(例如DMF或NMP)中，在钯(0)源(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)、适当的配体(如
Figure BDA0001308736210000772
或
Figure BDA0001308736210000773
)、碱(如Cs2CO3或叔-BuOK)存在下，用胺5A-2处理6-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-羧酸叔-丁酯。根据本领域技术人员通常已知的条件，如在0℃或RT下，在有机溶剂(如二噁烷或DCM)中，用TFA或HCl处理，使衍生物5A-3脱保护，得到化合物5A-4。然后通过化合物5A-4的进一步官能化获得式5A的衍生物：可以引入最终的R5基团以产生新的式(IV)化合物：这些操作可以包括但不限于本领域技术人员通常已知的烷基化、酰化、氨基甲酸酯或脲形成；在典型的实验中，在溶剂(如DCM、MeOH、THF)中，在诸如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3之类的还原剂存在下，用商业醛处理，将5A-4烷基化，得到相应的式(5A)化合物。在一替代的方法中，在室温或更高温度下，通常在100℃下，在溶剂(例如DMF或NMP)中，在钯(0)源(例如Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)、适当的配体(如Josiphos或X-Phos)、碱(如Cs2CO3或KOtBu)存在下，用公知的胺类似物(如二苯甲酮亚胺或KHMDS)处理6-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-羧酸叔-丁酯。公知的处理如，在二苯甲酮亚胺的情况下，在室温下，在溶剂(如MeOH)中，过量肼暴露于胺，以得到衍生物5A-5。然后可以通过化合物5A-5与乙醛酸一水合物在溶剂(如MeOH或类似物)中在NaBH3CN存在下反应，获得化合物5A-6；替代地，可以在溶剂(如MeOH、EtOH、EtOAc或类似物)中，在室温下，在H2存在下，或借助于
Figure BDA0001308736210000781
氢气发生器，用Pd/C处理化合物5A-5和乙醛酸的混合物以产生5A-6。在室温或0℃下，在溶剂(如DCM或DMF)中，在碱(如TEA或DIPEA)存在下，在HATU或其他酰胺偶联剂的存在下，5A-6与结构B的胺反应，得到以上所述的5A-3衍生物。
Figure BDA0001308736210000782
替代地，可以通过下面方案13中所述的化学顺序合成结构5A的化合物。
因此，结构5A-7的化合物是按照本领域技术人员公知的酰胺偶联反应由2-硝基-6-氟苯甲酸和R5NCH2CH2OH合成的。然后将结构5A-7的化合物在分子内亲核芳族取代中通过在溶剂(如DMF、THF或类似物)中用碱如(NaH或Cs2CO3)处理而环化为结构5A-8的化合物。然后，除去酰胺基团的羰基官能团，在用硼烷(如BH3-THF)还原之后，得到结构5A-9的化合物，如先前针对将酰胺4A-10转化为胺4A-6所述的。然后通过在诸如丙酮之类的溶剂中，使用诸如锌粉之类的金属还原，或者在氢气气氛下用钯/炭进行典型的还原反应，将化合物5A-9的芳族硝基官能团转变成相应的苯胺。随后，通过在还原胺化反应中使用溶剂(如甲醇)与还原剂(如NaBH3CN或类似物)使5A-10与乙醛酸反应，获得结构5A-11的化合物。最后，可以从结构5A-11的化合物和如上所述的结构B的胺获得结构5A的化合物。类似地，通过选择性还原硝基，可以将结构5A-8的化合物直接转化为结构5A-10的化合物，然后再转化成结构5A的化合物，其中Y1表示CO。
Figure BDA0001308736210000791
结构B的化合物的合成
Figure BDA0001308736210000792
结构B的化合物可商购或通过在0℃和回流之间，优选在室温下，在溶剂(例如THF、DCM、MeOH、水或类似物)中，在利用诸如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4之类的还原剂的典型的还原胺化反应中，结构B-1的伯胺与结构B-2的醛进行缩合制备。在这种情况下，L2对应于-CH2-L3。
实验部分
1.化学
所有温度以℃表示。市售的起始原料按收到时的状态使用，而不经进一步纯化。除非另有说明，否则所有反应均在氮气气氛下在烘箱干燥的玻璃器皿中进行。所有化合物通过以下描述的方法纯化：硅胶快速柱色谱或制备型HPLC。本发明描述的化合物的特征在于LC-MS数据(保留时间tR以分钟为单位；由质谱得到的分子量以g/mol为单位)，使用下列条件。在本发明的化合物表现为构象异构体的混合物的情况下，特别是在其LC-MS谱中可见的情况下，给出最丰富的构象异构体的保留时间。
在示例性化合物或前体的名称之前提及rac-的情况下，这意味着该示例性化合物或前体作为两种对映异构体的外消旋混合物获得。
NMR光谱测量：
Bruker Avance II光谱仪配备有400MHz的UltrashieldTM Magnet和BBO 5mm探头或PAXTI 1mm探头。化学位移(δ)以相对于由NMR溶剂的不完全氘化引起的质子共振的百万分之一(ppm)报告，例如对于二甲基亚砜，δ(H)2.49ppm，对于氯仿，δ(H)7.24ppm。缩写s，d，t，q和m分别表示单峰，双峰，三重峰，四重峰，多峰以及br表示宽峰。耦合常数J以Hz为单位。在使用1mm
Figure BDA0001308736210000801
管和PAXTI 1mm探头测量NMR光谱的情况下，将化合物溶解在非氘化DMSO中。然后用双重照射测量光谱以抑制DMSO和H2O峰。在这种情况下，仅给出选择的化合物的代表性NMR峰。
LC-MS设备和条件
方法LC-A：具有质谱检测的Agilent1100系列(MS：Finnigan单四极杆)。柱：ZorbaxSB-aq(3.5μm，4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.04％TFA[洗脱液B]。梯度：95％B→5％B历经1.5分钟(流速：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法LC-B：Waters Acquity二元溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：AcquityUPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。柱：Waters的Acquity UPLC BEH C18 1.7um2.1×50mm，在Acquity UPLC柱管理器中恒温为60℃。条件：MeCN+0.045％TFA[洗脱液A]；水+0.05％TFA[洗脱液B]。方法：梯度：98％B→2％B经历2.0分钟。流速：1.2mL/min。
检测：UV 214nm和ELSD，以及MS，tR以分钟(min)为单位。
制备型HPLC设备：
Gilson 333/334HPLC泵，配备Gilson LH215，DionexSRD-3200脱气机，DionexISO-3100A补给泵，Dionex DAD-3000DAD检测器，单四极杆质量分析仪MS检测器，ThermoFinnigan MSQ Plus，MRA 100-000分流器，聚合物实验室PL-ELS1000ELS检测器。
具有基本条件的制备型HPLC
方法LC-C：柱：Waters XBridge(10μm,75x 30mm)。条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.5％NH4OH(25％水溶液)[洗脱液B]；梯度参见表1(流速：75mL/min)，洗脱液A的起始百分比(x)根据要纯化的化合物的极性确定。检测：UV/Vis+MS
表1
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
洗脱液A(％) x x 95 95 x x
洗脱液B(％) 100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
具有基本条件的制备型HPLC
方法LC-D：柱：Waters Atlantis T3(10μm,75x 30mm)。条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.5％HCO2H[洗脱液B]；梯度参见表1(流速：75mL/min)，洗脱液A的起始百分比(x)根据要纯化的化合物的极性确定。检测：UV/Vis+MS
表1
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
洗脱液A(％) x x 95 95 x x
洗脱液B(％) 100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
缩写(如上文或下文所使用的)：
AcOH 乙酸
aq. 水性
Ar 氩气
BINAP 外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Figure BDA0001308736210000821
2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯
BSA 牛血清白蛋白
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
deion. 去离子
DIPEA 二异丙基-乙胺，Hünig碱，乙基-二异丙胺
二噁烷 1,4-二噁烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
eq. 当量
醚 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HATU 六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HBTU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱
HV 高真空条件
Josiphos (R)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦二氯化钯(II)
LC-MS 液相色谱-质谱
MeCN 乙腈
Mel 甲基碘
MeOH 甲醇
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
min 分钟
N 溶液的当量
MS 质谱
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOAc 乙酸钠
NH3 氨
NMR 核磁共振光谱
OAc 醋酸盐
Pd/C10％ 活性炭钯(10％)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4 四-三苯基膦钯
PMB 对-甲氧基苄基
PPh3 三苯膦
prep. 制备型
rac 外消旋
RT 室温
s 秒
sat. 饱和的
soln. 溶液
T 温度
T3P 正丙烷膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBME 叔-丁基甲基醚
TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酰
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
X-Phos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
实施例1：
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
向冷却至0℃的在5mL的DCM中的前体4A1(200mg，0.503mmol)、胺B1(124mg，0.503mmol)和HATU(229mg，0.604mmol)的溶液中加入DIPEA(0.129mL，0.754mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水，所得有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗制残余物用制备型HPLC纯化(方法C)，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.61min；[M+H]+＝507.6；1H-NMR(DMSO-d6)，2种旋转异构体的2:1混合物：
主要旋转异构体的光谱δ：7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,1H),6.58(d,J＝7.7Hz,1H),6.44(d,J＝7.4Hz,1H),5.37(m,1H),4.79(s,2H),4.18(d,J＝4.6Hz,2H),3.91-3.97(m,2H),3.55-3.63(m,1H),3.45-3.51(m,1H),2.96-3.03(m,2H),2.40-2.45(m,2H),2.06-2.22(m,10H),1.70-1.79(m,1H),0.80-0.89(m,6H)
次要旋转异构体的光谱δ：7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.8Hz,1H),6.39(d,J＝7.7Hz,1H),6.32(d,J＝7.4Hz,1H),5.37(m,1H),4.86(s,2H),3.88-3.92(m,2H),3.85(d,J＝4.6Hz,2H),3.65-3.71(m,1H),3.39-3.45(m,1H),2.96-3.03(m,2H),2.35-2.41(m,2H),2.06-2.22(m,10H),1.70-1.79(m,1H),0.80-0.89(m,6H)
分别使用相应的前体和胺应用实施例1所述的方法制备表1中列出的实施例2-19。
表1：实施例2-19
Figure BDA0001308736210000851
Figure BDA0001308736210000861
Figure BDA0001308736210000871
实施例71
2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
在室温下，向实施例69(90mg，0.15mmol)在3mL的DCM中的溶液中加入TFA(69.8.4μL，0.911mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在挥发物蒸发后，粗制品经制备型HPLC纯化(方法C)，得到标题化合物，为黄色油状物。LC-B:tR＝0.46min；[M+H]+＝493.3
实施例85
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1){2-[[2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯
类似于实施例1，前体4A5与胺B21的缩合反应产生黄色泡沫状的{2-[[2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯。LC-A:tR＝0.87min；[M+H]+＝619.31
步骤2)类似于实施例71，通过用TFA处理{2-[[2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯，得到淡黄色油状的标题化合物；LC-A:tR＝0.50min；[M+H]+＝519.3
实施例20：
2-(4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
a)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]-氧氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺：向冷却至0℃的在8mLDCM中的(4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸前体4A4(430mg，0.879mmol)、N-(2-(三氟甲基)苄基)-N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺胺B1(217mg，0.879mmol)和HATU(401mg，1.05mmol)的溶液中加入DIPEA(0.226mL，1.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤回收的有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。利用24g硅胶，用DCM/MeOH系统(1:0至4:1梯度)作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗制残余物，得到深黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.63min；[M+H]+＝571.2；
b)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺：在室温下，向脱气的N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]-氧氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(143mg，0.15mmol，1当量)和AcOH(0.3mL)在3mL的MeOH的溶液中加入活性炭(16mg，0.015mmol)上的钯(10wt.％)，将充分搅拌的悬浮液置于大气压的H2下过夜。将混合物通过硅藻土过滤并用MeOH洗涤三次。在减压下除去溶剂。粗制残余物用制备型HPLC纯化(方法C)，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.54min；[M+H]+＝451.1
2-(4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨 基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(实施例20)：
向N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(7mg，0.016mmol)在0.5mL的DMF中的溶液中加入乙酸酐(0.0022mL，0.023mmol)，随后加入DIPEA(0.0054mL，0.031mmol)和DMAP(1mg，0.0078mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并用EtOAc萃取混合物。所得有机相用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗制残余物用制备型HPLC纯化(方法C)，得到无色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.68min；[M+H]+＝493.1
前体4A1：
(4-异丁基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸
a)2-((异丁基氨基)甲基)6-硝基苯酚(前体4A1-2)：在氩气下，在室温下，向2-羟基-3-硝基苯甲醛(2600mg，15.6mmol)在60mL的MeOH中的溶液中加入异丁胺(1.55mL，15.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，此时将反应混合物冷却至5℃，分批加入NaBH4(677mg，17.9mmol)。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。加入水(60ml)，并在减压下蒸出一部分MeOH。所得水相用EtOAc萃取；合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到合适纯度的用于下一步的粗黄色固体的标题化合物。LC-A:tR＝0.54min；[M+H]+＝225；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(dd,J1＝1.7Hz,J2＝8.6Hz,1H),7.28(m,1H),6.50(t,J＝7.9Hz,1H),4.18(s,2H),2.70(d,J＝6.8Hz,2H),1.90(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H)
b)2-羟基-N-(2-羟基-3-硝基苄基)-N-异丁基乙酰胺(前体4A1-3)：在室温下向前体4A1-2(2.880g，10.3mmol)在75mL的DCM中的溶液中加入0.89mL的70wt.％的在H2O中的乙醇酸溶液(10.3mmol)和DIPEA(2.64mL，15.4mmol)，然后加入HBTU(4.29mg，11.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。当仍然存在一些原料时，加入0.45mL乙醇酸溶液(5.14mmol)、1.32ml DIPEA(7.71mmol)和最后的HBTU(2.34g，6.16mmol)，将混合物在室温下搅拌2h以达到完成。加入水，将反应混合物用DCM/NaHCO3萃取；将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到具有与下一步相容的良好纯度的标题化合物，无需进一步纯化。LC-A:tR＝0.77min；[M+H]+＝283.3
c)4-异丁基-9-硝基-4,5-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3(2H)-酮(前体4A1-5)：在0℃下，向前体4A1-3(3.09g，10.9mmol)在100mL无水THF中的溶液中加入PPh3(3.48g，13.1mmol)，然后加入40％的在甲苯中的DEAD溶液(8.97mL，19.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)，混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发。用80g硅胶，用庚烷/EtOAc系统(4:1至1:1梯度)作为洗脱液，将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到黄色固体状的标题化合物。LC-A:tR＝0.79min；[M+H+MeCN]+＝306.0；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.2Hz,1H),7.48(m,1H),7.22(m,1H),4.89(s,2H),4.55(s,2H),3.40(d,J＝7.5Hz,2H),2.03(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)
d)4-异丁基-9-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓(前体4A1-6)：在室温下，向前体4A1-5(2.93g，11.1mmol)在40mL的THF中的溶液加入(1M)BH3.THF配合物在THF中的溶液(22.1mL，22.1mmol)。将反应混合物回流过夜。当起始原料仍然以较大比例存在时，必须在室温下定期加入更多的(1M)BH3.THF配合物在THF中的溶液，并在检测完成时间之间进一步回流混合物。在总计加入88.4mL的(1M)BH3.THF配合物在THF中的溶液(88.4mmol)和44h的总的回流时间之后，起始原料不再显著，反应完成。将混合物冷却至室温并减压蒸发。将残余物溶于40mL的MeOH中，并用5.5mL的(4.0M)HCl在1,4-二噁烷的溶液(22.1mmol)处理。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜，然后减压蒸发。利用80g的硅胶，用庚烷/EtOAc系统(4:1至0:1梯度)作为洗脱液，然后用EtOAc/(MeOH+(7.0M)NH3的在MeOH中的1.5％的溶液)系统(1:0至4:1梯度)作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗制残余物，得到橙色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.54min；[M+H]+＝251.2
e)4-异丁基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-胺(前体4A1-7)：在室温下，向前体4A1-6(2.38g，9.51mmol)在50mL丙酮中的溶液中加入19mL的饱和氯化铵溶液(19mL，9.51mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入锌粉(6.54g，100.0mmol)。将反应混合物升温至室温，并将悬浮液在室温下剧烈搅拌24小时。加入EtOAc(25ml)，然后加入Na2SO4(10g)。将悬浮液搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤，先后用EtOAc、EtOAc/MeOH(9:1)洗涤。将合并的有机相在减压下蒸发，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗产物。LC-A:tR＝0.39min；[M+H]+＝221.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.82(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),4.09(t,J＝4.1Hz,2H),3.88(s,2H),3.19(t,J＝4.1Hz),2.28(d,J＝7.2Hz,2H),1.81(m,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)
f)(4-异丁基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸(前体4A1)：向4-异丁基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-胺(2.61g，9.48mmol)在100ml的无水MeOH中的溶液中加入乙醛酸一水合物(1.05g，11.4mmol)。将反应混合物脱气并用氩气吹扫，然后加入Pearlman's催化剂Pd(OH)2(20％Pd/C)(50.4mg，0.095mmol)。将充分搅拌的悬浮液置于处于大气压的H2下，并在室温下反应48小时。当大量的起始原料仍然可以观察到时，通过加入更多的Pearlman's催化剂(252mg，0.474mmol)来提高反应动力学。将反应混合物放回处于大气压的H2下并在室温下再搅拌5小时。将混合物用氩气吹扫并用硅藻土过滤并用MeOH洗涤三次。在减压下除去溶剂。利用40g硅胶，用EtOAc/(MeOH+1％TEA)系统(1:0至4:1梯度)作为洗脱液，将粗残余物通过快速色谱纯化，得到橙色固体状的标题化合物。LC-A:tR＝0.51min；[M+H]+＝279.4
前体4A2：
(4-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸
a)N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-乙基-2-氟-3-硝基苯甲酰胺(前体4A2-9)：将2-氟-3-硝基苯甲酸(520mg，2.81mmol)在亚硫酰氯(6mL，82.3mmol)中的溶液回流2小时。将混合物冷却至室温并在减压下大量蒸发。将残余物溶解回1mL的无水DCM中，并在0℃下缓慢加入到在10％NaOH(3mL)和DCM(2mL)中的2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-乙基乙烷-1-胺(571mg，2.81mmol))的溶液中。使混合物返回至室温并在室温下搅拌3小时。将混合物用DCM/H2O萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-A:tR＝1.00min；[M+H]+＝371.2
b)4-乙基-9-硝基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(前体4A2-10)：在0℃下，向前体4A2-9(900mg，2.43mmol)在5mL的无水THF中的溶液中加入3.04mL的(1M)TBAF在THF中的溶液(3.04mL，3.04mmol)。使反应混合物回到室温下并在室温下搅拌20小时。将水(5mL)加入到混合物中，并在减压下部分蒸馏除去THF。所得水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并在减压下大量蒸发。利用24克的硅胶，用庚烷/EtOAc系统(3:2至2:3梯度)作为洗脱液，将粗残余物通过快速色谱纯化，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.68min；[M+H]+＝237.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.90(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),4.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz)
c)4-乙基-9-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓(前体4A2-6)：在室温下，向前体4A2-10(440mg，1.86mmol)在6.5mL的THF中的溶液中加入7.45mL的(1M)BH3.THF配合物在THF中的溶液(7.45mL，7.45mmol)。将反应混合物回流过夜。将混合物冷却至0℃，加入MeOH(18mL)和氢氧化钠(1.67g，41mmol)，将混合物在室温下剧烈搅拌24小时。将混合物浓缩，残余物用EtOAc/H2O萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物，其纯度与下一个化学步骤相容。LC-A:tR＝0.42min；[M+H]+＝223.1
c2)4-乙基-9-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓(前体4A2-6)：在0℃，在氩气下，向2M的LiAlH4在THF(9.1mL，18.2mmol)中的在30mL的干燥THF中的溶液中加入98％的硫酸(0.484mL，9.08mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在室温下逐滴加入4-乙基-9-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮在5mL THF中的溶液(715mg，3.03mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下小心地加入水(20mL)。通过过滤除去盐，并加入DCM(100mL)。将混合物搅拌15分钟，分离有机相，水相用DCM(2×40mL)萃取两次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状的标题化合物，纯度与下一个化学步骤相容。LC-A:tR＝0.44min；[M+H]+＝223.1
d)&e)(4-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸(前体4A2)：根据针对前体4A1描述的方法，从前体4A2-6代替前体4A1-6开始来实现这些转化，得到呈棕色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.42min；[M+H]+＝251.2。中间分析细节见表2。
在第一序列步骤中分别使用正丙胺和4-甲氧基苄胺代替异丁胺，应用针对前体4A1所描述的方法来制备，前体4A3((4-丙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸)LC-A:tR＝0.47min；[M+H]+＝265.3和前体4A4((4-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸)LC-A:tR＝0.58min；[M+H]+＝343.3。中间分析细节见表2。
表2：前体合成中间体的分析数据
Figure BDA0001308736210000931
Figure BDA0001308736210000941
Figure BDA0001308736210000951
前体4A5(4-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸。
a)类似于上述前体4A2的制备步骤c2)，通过用硼烷THF配合物处理4-环丙基甲基-9-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮4A5-10，得到4-环丙基甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓4A5-6；LC-A:tR＝0.51min；[M+H]+＝249.24。
b)类似于上述前体4A1的制备步骤e)，通过用Pd/C10％处理4-环丙基甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓4A5-6，得到4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基胺4A5-7；LC-A:tR＝0.35min；[M+H]+＝219.28
c)类似于上述前体4A1的制备步骤f)，通过用乙醛酸一水合物和Pd/C10％LC-A处理4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基胺4A5-7，得到(4-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸4A5；LC-A:tR＝0.48min；[M+H]+＝277.24
实施例67：2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
a)使用2-羟基-3-硝基苯甲醛和环丙基甲胺，根据上述用于制备前体4A1-2的反应a)，得到2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-6-硝基-苯酚(前体4A5-2)。LC-A:tR＝0.50min；[M+H]+＝223.24。
b)使用2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-6-硝基-苯酚和乙醇酸，根据上述用于制备前体4A1-3的反应b)，得到N-环丙基甲基-2-羟基-N-(2-羟基-3-硝基-苄基)-乙酰胺(前体4A5-3)。LC-A:tR＝0.72min；[M+H]+＝281.19。
c)4-环丙基甲基-9-硝基-4,5-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3-酮(前体4A5-5)：根据上述制备前体4A1-5的反应c)通过用DEAD和PPh3处理N-环丙基甲基-2-羟基-N-(2-羟基-3-硝基-苄基)-乙酰胺获得。LC-A:tR＝0.77min；[M+H+MeCN]+＝304.2。
d)9-氨基-4-环丙基甲基-4,5-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3-酮(前体4E1-1)：向烧瓶中加入含水的Pd/C10％(223mg，2.1mmol)。在Ar下加入10mL MeOH。将4-环丙基甲基-9-硝基-4,5-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3-酮(1100mg，4.19mmol)悬浮于10mL MeOH中，所得悬浮液用氩气吹扫，然后加入到Pd悬浮液中。在室温下，将黑色混合物在H2下搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下蒸发至干燥，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗产物。LC-A:tR＝0.54min；[M+MeCN]+＝274.14。
e)(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酸(前体4E1)根据上述制备前体4A1的反应f)，通过用乙醛酸一水合物和Pd/C 10％在H2下处理9-氨基-4-环丙基甲基-4,5-二氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3-酮处理而得到。LC-A:tR＝0.67min；[M+H]+＝297.16。
实施例65：
类似于实施例1，前体4E1与胺B24缩合产生2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。LC-B:tR＝0.72min；[M+H]+＝546.3。
实施例66：
类似于实施例1，前体4E1与胺B16缩合产生N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺。LC-B:tR＝0.80min；[M+H]+＝547.3。
实施例67：
类似于实施例1，前体4E1与胺B1缩合产生2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺。LC-B:tR＝0.76min；[M+H]+＝519.3。
实施例68：
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1){2-[[2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯
类似于实施例1，前体4E1与胺B21缩合产生淡黄色固体状的{2-[[2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁基酯。LC-A:tR＝1.06min；[M+H]+＝633.28。
步骤2)类似于实施例71，通过用TFA处理{2-[[2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯，得到黄色油状的标题化合物；LC-B:tR＝0.79min；[M+H]+＝533.3。
实施例21：
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺)
a)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺：在室温下向(4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)甘氨酸前体4B1(135mg，0.347mmol)和N-(2-(三氟甲基)苄基)-N'N'-二甲基乙烷-1,2-二胺胺B1(85.5mg，0.347mmol)在3mL DCM中的溶液中加入HATU(158mg，0.417mmol)和DIPEA(0.0891mL，0.521mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水，所得有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物。将粗产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-A:tR＝0.66min；[M+H]+＝598.1
b)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(实施例21)：将N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-1-(4-甲氧基苄基))-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(320mg，0.268mmol)溶于4mL TFA中，并在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0-5℃，小心地用饱和的NaHCO3溶液猝灭。所得的水相用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发。粗制残余物用制备型HPLC纯化(方法C)，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.56min；[M+H]+＝478.1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)，比例为55:45的两种旋转异构体的混合物：
主旋转异构体光谱δ:7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(s,2H),4.62(t,J＝4.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.79(d,J＝4.8Hz,2H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.13(m,2H),2.98(m,2H),2.53(q,J＝7.3Hz,2H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.26(s,6H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H)
次旋转异构体光谱δ:7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(t,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),4.93(s,2H),4.68(t,J＝4.8Hz,1H),4.07(d,J＝4.8Hz,2H),3.86(s,2H),3.36(t,J＝6.9Hz,2H),3.18(m,2H),2.98(m,2H),2.56(q,J＝7.3Hz,2H),2.53(m,2H),2.24(s,6H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)
前体4B1：
(4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)甘氨酸
a)(4-甲氧基苄基)(2-氧代乙基)氨基甲酸叔-丁酯(前体4B-2)：向戴斯-马丁氧化剂(1.36g，3.19mmol)在20ml无水DCM中的悬浮液加入(2-羟乙基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔-丁酯(749mg，2.66mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌150分钟。加入硫代硫酸钠(1M水溶液)(26.6mL，26.6mmol)，将两相系统剧烈搅拌10分钟。收集有机相，并用DCM进一步萃取水相。将合并的有机层用Mg2SO4干燥、过滤并减压蒸发。使用40g硅胶，用庚烷/EtOAc系统(9:1至1:1梯度)作为洗脱液，通过快速色谱法，将粗残余物纯化，得到透明黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.86min；[M+H]+＝280.1&[M+H+MeCN-tBu]+＝265.2
b)(2-(乙基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔-丁酯(前体4B1-4)：在室温下向前体4B-2(565mg，1.42mmol)在20mL MeOH中的溶液中加入1.42mL的(2.0M)乙胺在MeOH中的溶液(1.42mL，2.83mmol)。将反应混合物回流4小时，然后冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(107mg，2.83mmol)，然后将混合物缓慢返回到室温，并在室温下搅拌90分钟。将混合物减压浓缩，残余物用DCM/H2O萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物，其具有下一步可接受的纯度。LC-A:tR＝0.65min；[M+H]+＝309.4；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.41(s,2H),3.82(s,3H),3.31(m,2H),2.73(m,2H),2.62(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(m,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)
c)(2-(N-乙基-2-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔-丁酯(前体4B1-5)：将2-氟-3-硝基苯甲酸(285mg，1.54mmol)在亚硫酰氯(3.29mL，45.1mmol)中的溶液回流2小时。将混合物冷却至室温并在减压下大量蒸发。将残余物溶于0.6mL无水DCM中，并且在0℃下将所得溶液缓慢加入到前体4B-4(540mg，1.54mmol)在10％的NaOH(1.6mL)和DCM(1mL)中的溶液中。使混合物回到室温，并在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM/H2O萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-A:tR＝0.96min；[M+H]+＝476.3
d)4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-9-硝基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-5-酮(前体4B1-6)：在室温下向前体4B1-5(843mg，1.56mmol)在25mL 1,4-二噁烷中的溶液中加入10.1mL的在二噁烷(10.1mL，40.4mmol)中的(4.0M)HCl溶液。将反应混合物在室温下搅拌40小时至完成。将混合物在减压下大量蒸发。将残余物溶于25mL DMF中，并在室温下加入DIPEA(0.54mL，3.12mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用饱和的EtOAc/NH4Cl萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到橙色油状的标题化合物。粗产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-A:tR＝0.88min；[M+H]+＝356.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.86(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.94(s,2H),3.80(s,3H),3.58(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(t,J＝5.5Hz,2H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)
e)4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-9-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓(前体4B1-7)：在室温下向前体4B1-6(616mg，1.39mmol)在5mLTHF中的溶液中加入5.55mL的(1M)BH3.THF配合物在THF中的溶液(5.55mL，5.55mmol)。将反应混合物回流64小时。得到所需的化合物，但被一些脱保护的起始物质4-乙基-9-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓污染。将混合物冷却至0℃，加入MeOH(15mL)和氢氧化钠(1.25g，31mmol)，将混合物在室温下剧烈搅拌24小时。将混合物浓缩，残余物用EtOAc/H2O萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗黄色油状的标题化合物。该粗产物直接用于下一步骤。LC-A:tR＝0.68min；[M+H]+＝342.2
f)4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-胺(前体4B1-8)：在室温下，向前体4B1-7(521mg，0.763mmol)在10mL丙酮中的溶液中加入2mL饱和的NH4Cl溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入锌粉(524mg，8.01mmol)。将反应混合物升温至室温，将悬浮液在室温下剧烈搅拌16小时。加入EtOAc(5ml)，然后加入2gNa2SO4。将悬浮液搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，然后用EtOAc/MeOH(9:1)洗涤。合并的有机相在减压下蒸发。利用24克硅胶，用庚烷/EtOAc系统(4:1至0:1梯度)作为洗脱液，通过快速色谱法将粗残余物纯化，然后通过制备型HPLC(方法C)将粗残余物第二次纯化，以得到无色固体状的标题化合物。LC-A:tR＝0.57min；[M+H]+＝312.2
g)(4-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基)甘氨酸(前体4B1)：向前体4B1-8(115mg，0.369mmol)在2.5mL MeOH中的溶液中加入乙醛酸一水合物(40.8mg，0.443mmol)。将反应混合物脱气并用氩气吹扫，然后加入Pearlman's催化剂Pd(OH)2(20％Pd/C)(77.8mg，0.554mmol)。充分搅拌的悬浮液置于大气压的H2下，在室温下反应24小时。将混合物用Ar吹扫，用硅藻土过滤，并用MeOH洗涤三次。在减压下除去溶剂，得到与下一步相容的纯度的橙色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.62min；[M+H]+＝370.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J＝8.1Hz),7.06(dd,J1＝7.5Hz,J2＝8.3Hz),6.82(d,J＝8.2Hz,2H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(d,J＝7.4Hz,1H),4.33-4.49(m,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),3.75-3.91(m,2H),3.71(s,3H),3.51(s,2H),3.14-3.37(m,2H),2.75-2.99(m,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例42：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
在室温下，向(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸前体4F1(55mg，0.16mmol)和N-(2-(三氟甲基)苄基)-N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺胺B1(40mg，0.16mmol)在3mL DCM中的溶液中加入HATU(75mg，0.2mmol)和DIPEA(0.056mL，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水，所得有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗产物通过制备型HPLC(方法C)纯化，得到米色泡沫状的标题化合物。LC-B:tR＝0.74min；[M+H]+＝532.3
前体4F1：
(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸
a)[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁酯(前体4B2-4)：将环丙烷甲醛(3.43mL，45.9mmol)加入到N-Boc-N-甲基乙二胺(8.21mL，44.5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下冷却。然后分5次加入NaBH4(1911mg，50.5mmol，1.1当量)，将反应物在室温下搅拌4小时。将混合物减压浓缩，残余物用DCM/H2O萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物，其具有下一步可接受的纯度。LC-A:tR＝0.53min；[M+H]+＝229.25
b){2-[环丙基甲基-(2-氟-3-硝基-苯甲酰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁酯(前体4B2-5)：将2-氟-3-硝基苯甲酸(1g，5.4mmol)在亚硫酰氯(10mL，137mmol)中的溶液回流5小时。将混合物冷却至室温并在减压下大量蒸发。将残余物溶解回5mL无水DCM中，并在0℃下用DIPEA(1.4mL，8.1mmol)和前体4B2-4(1.393g，3.78mmol)依次缓慢处理。使混合物返回至室温并在室温下搅拌1小时。混合物用DCM/H2O萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。利用80g硅胶，用庚烷/EtOAc系统(1:0至1:4梯度)作为洗脱液，通过快速色谱法，将粗残余物纯化，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.90min；[M+H]+＝396.13
c)4-环丙基甲基-1-甲基-9-硝基-1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂卓-5-酮(前体4B2-6)：在室温下，向前体4B2-5(1.28g，2.78mmol)在5mL DCM中的溶液中加入1.28mLTFA(16.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时直到完成。将混合物减压蒸发。将残余物溶解回15mL AcOEt中，加入1M的NaOH水溶液直至溶液的pH为14。将混合物强烈搅拌10分钟。在此期间发生环化。将反应混合物用15mL EtOAc萃取三次。将合并的有机层用0.1N的15mLHCl洗涤三次，用15mL盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到橙色油状的标题化合物。粗产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-A:tR＝0.82min；[M+H]+＝276.18
d)9-氨基-4-环丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂卓-5-酮(前体4F1-1)：在室温下向前体4B2-6(792mg，2.82mmol)在10mL丙酮中的溶液中加入4.4mL饱和的氯化铵溶液(2.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入锌粉(1933mg，29.6mmol)。将反应混合物升温至室温，将悬浮液在室温下剧烈搅拌24小时。加入EtOAc(10ml)，然后加入Na2SO4(3g)。将悬浮液搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，接着用EtOAc/MeOH(9:1)洗涤。将合并的有机相在减压下蒸发，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗产物。LC-A:tR＝0.51min；[M+H]+＝246.21
e)(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸苄酯(前体4F1-2)：向前体4F1-1(286mg，1.17mmol)在3mL MeCN中的溶液中加入溴乙酸苄酯(267mg，1.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。再次加入溴乙酸苄酯(53mg，0.23mmol)，将混合物搅拌72小时。将混合物减压蒸发，将残余物溶于20mL DCM中并用20mL NaOH洗涤。将水相用20mL DCM萃取两次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化(方法C)，得到橙色胶状的标题化合物。LC-A:tR＝0.92min；[M+H]+＝394.19
f)(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸(前体4F1)：向Pd/C 10％(44.6mg，0.42mmol，50％含水)在MeOH(5mL)中的悬浮液中加入前体4F1-2(330mg，0.84mmol)在5mL MeOH中的溶液。将反应混合物脱气并置于大气压的H2下，并在室温下反应4小时。将混合物用Ar吹扫，用
Figure BDA0001308736210001031
过滤，并用MeOH洗涤三次。将溶剂在减压下去除，得到橙色油状的标题化合物，纯度与下一步相容。LC-A:tR＝0.66min；[M+H]+＝304.19
实施例43：
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4F1与N-叔-丁基-N'-(2-三氟甲基-苄基)-乙烷-1,2-二胺(胺B16)缩合，得到N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺。LC-B:tR＝0.79min；[M+H]+＝560.3
实施例44：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4F1与N,N-二甲基-N'-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙烷-1,2-二胺(胺B20)缩合，得到2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。LC-B:tR＝0.61min；[M+H]+＝479.3
实施例45：
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4F1与N'-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(胺B2)缩合，得到N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺LC-B:tR＝0.64min；[M+H]+＝499.3
实施例46：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1){2-[[2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯。
类似于实施例1，将前体4F1与胺B21缩合，得到黄色固体状的{2-[[2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e]1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯。LC-A:tR＝1.06min；[M+H]+＝646.33
步骤2)，类似于实施例71，通过用TFA处理{2-[[2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯，得到淡黄色油状的标题化合物；LC-B:tR＝0.77min；[M+H]+＝546.3
实施例47
2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4F2与(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺B27)缩合，得到2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。LC-B:tR＝0.65min；[M+H]+＝563.3
前体4F2：
(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)乙酸乙酯钠盐
a)1,4-二乙基-9-硝基-1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂卓-5-酮(前体4B3-6)。向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(6g，28.6mmol)在正丁醇(25mL)中的溶液中加入Na2CO3(3034mg，28.6mmol)和N,N'-二乙基乙二胺(4.32mL，28.6mmol)。将反应物在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却并用水(100mL)稀释。所得混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，用MgSO4干燥，并浓缩。利用80g硅胶，用庚烷/EtOAc(9:1至0:10梯度)作为洗脱液，通过快速色谱将粗产物纯化，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.79min；[M+H]+＝264.25
b)9-氨基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂卓-5-酮(前体4F2-1)：类似于关于前体4F1-1的反应d)，通过用Zn和氯化铵处理前体4B3-6获得9-氨基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂卓-5-酮。LC-A:tR＝0.46min；[M+H]+＝234.27
c)(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸甲酯(前体4F2-2)：类似于关于前体4F1-2的反应e)，通过用溴乙酸甲酯处理前体4F1-1获得(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸甲酯。LC-A:tR＝0.74min；[M+H]+＝306.11
d)(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)乙酸钠盐(前体4F2)：类似于关于前体4F1的反应f)，通过用在水/THF中的氢氧化钠处理前体4F2-2获得标题化合物。LC-A:tR＝0.62min；[M+H]+＝292.25
实施例48：
2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4F2与(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺B24)缩合，得到标题化合物。LC-B:tR＝0.66min；[M+H]+＝547.3
实施例49：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4B2与N,N-二甲基-N'-(3-三氟甲基-苄基)-乙烷-1,2-二胺(胺B1)缩合，得到黄色胶状的标题化合物。LC-B:tR＝0.51min；[M+H]+＝518.3
前体4B2：
(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸
a)4-环丙基甲基-1-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓(前体4B2-7)：类似于上述的前体4B1-7的合成，通过用硼烷THF配合物处理前体4B2-6，获得标题化合物。LC-A:tR＝0.57min；[M+H]+＝262.26
b)4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基胺(前体4B2-8)：类似于上文所述的关于前体4B1-8的合成的反应f)，通过用Zn和氯化铵处理前体4B2-7获得标题化合物。LC-A:tR＝0.37min；[M+H]+＝232.32
c)(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酸(前体4B2)：类似于上文所述的关于前体4B1的合成的反应g)，通过在氢气气氛下用乙醛酸一水合物处理前体4B2-8获得标题化合物。LC-A:tR＝0.53min；[M+H]+＝290.13
实施例50：
{2-[[2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯
类似于实施例1，将前体4B2与异丙基-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(胺B21)缩合，得到黄色胶状的标题化合物。LC-B:tR＝1.01min；[M+H]+＝632.4
实施例51：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4B2与(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺B24)缩合，得到黄色胶状的标题化合物。LC-B:tR＝0.46min；[M+H]+＝545.3
实施例52：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
类似于实施例71，用在DCM中的TFA处理实施例50，得到淡黄色油状的标题化合物。LC-B:tR＝0.53min；[M+H]+＝532.3
实施例55：
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
类似于实施例1，将前体4B2与(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺B27)缩合，得到黄色胶状的标题化合物。LC-B:tR＝0.46min；[M+H]+＝560.3
实施例22
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1)N-环丙基甲基-2-氟-N-(2-羟基-乙基)-6-硝基-苯甲酰胺(前体5A1-7)
将2-溴-6-氟苯甲酸(1000mg，5.4mmol)和亚硫酰氯(5.92mL，15.11当量)的混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶解在甲苯中并再次浓缩以除去剩余的任何过量的亚硫酰氯。将残余物溶于10mL THF中，将所得溶液冷却至0℃，然后加入2-[(环丙基甲基)氨基]乙-1-醇(622mg，1当量)和TEA(1.13mL，1.5当量)溶于10mLTHF中的溶液。然后将混合物升温至室温，并在该温度下进一步搅拌72小时。然后将混合物倒入水中，并将所得的水溶液相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅灰色油状的副标题化合物。该化合物是旋转异构体的混合物，其可通过LC-MS分离，但在静置时缓慢平衡。LC-A:tR＝0.63and 0.65min；[M+H]+＝283.3
步骤2)4-环丙基甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(前体5A1-8)
向在冰浴中在0℃下搅拌的前体5A1-7(1200mg，4.25mmol)在100mL THF中的溶液加入小份的NaH(187mg，1.1当量)。将浅棕色悬浮液在室温下搅拌2小时。然后加入更多的NaH(200mg，1.2当量)。并在室温下继续搅拌过夜。将棕色溶液倒入水中，并将所得的含水溶液用EtOAc萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压蒸发，在硅胶快速色谱法(Biotage,SNAP 50g,梯度Hept/EtOAc 100:0至60:40)后，得到黄色油状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.75min；[M+H]+＝263.2；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.73(m,1H),7.65(t,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J1＝0.9Hz,J2＝8.1Hz,1H),4.40(t,J＝5.4Hz,2H),3.73(t,J＝5.4Hz,2H),3.43(d,J＝7.0Hz,2H),1.09(m,1H),0.52(m,2H),0.32(m,2H)
步骤3)4-环丙基甲基-6-硝基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓(前体5A1-9)
向在室温下搅拌的前体5A1-8(291mg，0.821mmol)在10mL THF中的溶液加入在THF(3.92mL，4.7当量)中的1M的BH3.THF配合物溶液。将混合物回流过夜，然后加入在THF(1mL，1.2当量)中的1M的BH3.THF配合物溶液，并继续回流8h，然后再次加入在THF(2mL，2.4当量)中的1M的BH3.THF配合物溶液，将所得混合物回流过夜。然后将混合物冷却至0℃，加入10mLMeOH和固体NaOH(996mg，22当量)，并将混合物在室温下搅拌4小时。然后将MeOH减压浓缩，将残余物溶于EtOAc中。加水后，将所得的水相用EtOAc萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并在减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶快速色谱法(Biotage,SNAP 25g,梯度Hept/EtOAc 95:5至50:50)纯化粗残余物，得到黄色油状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.49min；[M+H]+＝249.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.54(dd,J1＝1.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J1＝1.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.14(m,2H),3.89(s,2H),3.07(m,2H),2.39(d,J＝6.5Hz,2H),0.81(m,1H),0.44(m,2H),0.04(m,2H)
步骤4)：4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基胺(前体5A1-10)
向在室温下搅拌的在10mL丙酮中的前体5A1-9(165mg，0.545mmol)的溶液中加入2mL饱和的NH4Cl水溶液和Zn粉(558mg，15.6当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入EtOAc，所得有机相用Na2SO4干燥。在通过硅藻土过滤并用EtOAc冲洗滤饼之后，将混合物真空浓缩并在高真空下干燥，得到黄色油状的副标题化合物，将其原样用于下一步骤。LC-A:tR＝0.45min；[M+H]+＝219.3
步骤5)：(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酸(前体5A1-11)
向前体5A1-10(115mg，0.5mmol)在3mL MeOH中的溶液中依次加入50％的乙醛酸水溶液(0.0755mL，1.1当量)和TEA(0.0766mL，1.1eq)。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入NaBH3CN(34.6mg，1.1当量)，将所得混合物搅拌1小时。然后将混合物倒入水(pH6-7)中，所得水相用DCM萃取两次。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，得到少量溶解在水中的粗产物。然后在减压下蒸发水相，将得到的粗产物固体悬浮于MeOH/DCM中。在高真空下过滤和干燥后，得到白色固体状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.50min；[M+H]+＝277.3
步骤6)：向在室温下搅拌的前体5A1-11(79mg，0.14mmol)在2mL DMF中的溶液中加入胺B1(42.2mg，1.1当量)、HATU(63.9mg，1.2当量)和DIPEA(48μL，2当量)。将黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，以及用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，然后过滤，减压蒸发溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化(方法C)，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.61min；[M+H]+＝505.2
表3中列出的实施例86-88和91-94利用上文实施例22中所述的方法相应地使用前体5A1-11和胺制备。
表3实施例86-88和91-94
Figure BDA0001308736210001101
实施例89
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤a)：(2-(2-((4-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基)氨基-N-(2-(三氟甲基-苄基)乙酰胺)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔-丁酯
如针对实施例22的合成所描述的，前体5A1-11与胺B21反应，通过制备型HPLC纯化后，得到白色固体状的副标题化合物。LC-A：tR＝1.23min；[M+H]+＝633.2。
步骤b)：将步骤a)的产物溶解于DCM，加入2当量的TFA。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，然后在高真空下充分干燥，得到黄色油状的纯的标题化合物。LC-B:tR＝0.51min；[M+H]+＝519.3
实施例90
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照上述实施例89所述的方法，在第一步使用胺B28代替胺B21，得到黄色油状的(2-(2-((4-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基)氨基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙酰胺)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-A:tR＝1.01min；[M+H]+＝620.2，然后在第二步中，得到黄色油状的标题化合物：LC-B:tR＝0.44min；[M+H]+＝520.3
实施例23
2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)乙酰胺
步骤1)：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂卓-3-基)-乙酮
将6-甲氧基-2,3,4,5-1H-苯并氮杂卓(1g，5.64mmol)溶于10mL DCM中。将溶液冷却至0℃，然后加入TEA(2.36mL，3当量)和TFAA(0.877mL，1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后让其升温至室温。混合物先用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，然后在高真空下干燥，得到黄色油状的副标题化合物，将其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.89min；[M+H]+＝nd；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.14(td,J1＝1.8Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(t,J＝6.6Hz,1H),3.78(m,3H),3.67(m,4H),3.01(m,4H)。
步骤2)：2,2,2-三氟-1-(6-羟基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂卓-3-基)-乙酮(前体3A1-1)
向在0℃下冷却的1M的BBr3溶液在DCM(9.25mL，9.25mol，1.6当量)中的溶液逐滴加入来自步骤1)的2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂卓-3-基)-乙酮(1.58g，5.78mol)在5mL DCM中的溶液中，同时在冰水浴中保持温度在0℃和10℃之间。然后将棕色溶液升温至室温，并在该温度下进一步搅拌2小时30分钟。将粗产物倒入冰水中，然后用EtOAc萃取所得水相三次。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，以及用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到黄色固体状的副标题化合物，其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.78min；[M+H]+＝nd
步骤3)：[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基]-乙酸甲酯(前体3A1-2)
向室温下搅拌的前体3A1-1(700mg，2.7mmol)在8mL丙酮中的溶液中加入K2CO3(560mg，1.5当量)和溴乙酸甲酯(0.256mL，1当量)。将反应在80℃下搅拌5小时30分钟。过滤所形成的白色固体后，减压蒸发滤液，用HV干燥，得到黄色油状的预期的粗副标题化合物，将其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.87min；[M+H]+＝332.2；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.10(td,J1＝2.9Hz,J2＝7.9Hz,1H),6.83(m,2H),4.80(m,2H),3.69(m,7H),3.10(m,2H),2.99(m,2H)
步骤4)：(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-乙酸
向在室温下搅拌的前体3A1-2(960mg，2.9mmol)在10mL的MeOH中的溶液中加入1M的NaOH水溶液(5.8mL，2当量)。将黄色混合物在室温下搅拌2小时，然后加入1N的HCl水溶液直到pH>7。然后在减压下蒸发水相，然后在高真空下干燥，得到含有2当量NaCl的黄色固体状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.43min；[M+H]+＝222.6
步骤5)：(3-(叔-丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基)甘氨酸(前体3A1-3)
向在室温下搅拌的6mLTHF和10mL水中的来自步骤4)的(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-乙酸(990mg，3.08mmol)的搅拌溶液中加入NaOH(246mg，2当量)和Boc2O(739mg，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取两次。然后用HCl 1M(pH6)酸化水层，然后蒸发，得到与2当量NaCl混合的黄色固体状的标题化合物，其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.82min；[M+H]+＝322.1
步骤6)：6-{[(2-二甲基氨基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂卓-3-乙酸叔丁酯(前体3A1-4)
向前体3A1-3(1.41g，3.49mmol)和胺B1(953mg，1.05当量)在20mL DCM中的溶液中加入HATU(1682mg，1.2当量)和DIPEA(1.26mL，2当量)。将黄色悬浮液在室温下搅拌2小时。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱法(Biotage,SNAP 25g,梯度Hept/EtOAc 30:70至80:20至0:100)纯化。将所得产物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。这样得到黄色油状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.81min；[M+H]+＝550.2
步骤7)：N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(前体3A1)
向溶于10mL DCM的前体3A1-4(750mg，1.19mmol)的溶液中加入在二噁烷溶液(1.18mL，4当量)中的4N的HCl，将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后再加入在二噁烷溶液(0.59mL，2当量)中的4N的HCl，将得到的混合物在室温下搅拌4小时。然后加入饱和的NaHCO3溶液，直到pH>9并分离各相。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到黄色油状的副标题化合物，将其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.54min；[M+H]+＝449.9
步骤8)：在室温下向前体3A1(100mg，0.206mmol)在2mL DCM中的溶液加入环丙烷甲醛(31μL，2.331当量)和DIPEA(70.5μL，2.314当量)。将黄色悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后加入NaBH(OAc)3(75.4mg，2当量)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。再加入环丙烷甲醛(31μL，2.331当量)和NaBH(OAc)3(75.4mg，2当量)，继续搅拌2h。加水，将所得水相用DCM萃取三次。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将有机相过滤并减压蒸发。粗产物通过两次连续制备型HPLC(方法C，然后是方法D)纯化，得到无色油状的标题化合物。LC-B:tR＝0.59min；[M+H]+＝504.1；1H NMR(d6-DMSO)64:36旋转异构体的混合物δ:7.79(d,J＝7.8Hz,0.36H),7.72(d,J＝7.8Hz,0.64H),7.67(m,0.36H),7.62(t,J＝7.7Hz,0.64H),7.53(t,J＝7.7Hz,0.36H),7.47(t,J＝7.5Hz,0.64H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,0.64H),7.05(t,J＝7.9Hz,0.36H),6.92(d,J＝8.3Hz,0.64H),6.80(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,0.36H),5.10(s,1.28H),4.84(s,0.72H),4.74(m,2H),3.49(t,J＝6.3Hz,2H),3.27-2.90(m,8H),2.85(d,J＝6.9Hz,1.28H),2.79(d,J＝6.9Hz,0.72H),2.70(t,J＝6.2Hz,0.72H),2.57(t,J＝6.1Hz,1.28H),2.35(s,2.16H),2.25(s,3.84H),1.01(m,1H),0.58(m,2H),0.27(m,2H)
实施例24
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2-甲氧基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
在室温下向前体3A1(100mg，0.146mmol)在2mL DCM中的溶液中加入甲氧基乙酸(13.4μL，1.2当量)、HATU(66.5mg，1.2当量)和DIPEA(49.9μL，2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水，并将所得的水相使用相分离器柱，用DCM萃取三次。有机相在减压下蒸发，粗产物通过制备型HPLC(方法D)纯化。纯化后，将得到的固体溶解于DCM中，加入饱和NaHCO3水溶液，分离两层，有机层用MgSO4干燥并被减压蒸发，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.69min；[M+H]+＝522.2
实施例25
2-(3-乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
使用如实施例24所述的方法相同的方法，用乙酸代替甲氧基乙酸，由前体3A1得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.70min；[M+H]+＝492.2
实施例26
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1)：三氟甲磺酸3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基酯(前体3B1-1)
向在冰浴中冷却至0℃的前体3A1-1(500mg，1.93mmol)在5mL DCM中的溶液中加入TEA(0.591mL，2.2当量)和三氟甲磺酸酐(0.409mL，1.26当量)。除去冰浴，并将反应物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中，并用DCM萃取两次。有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage,SNAP 15g,梯度Hept/EtOAc 90:10至70:30)。这样得到黄色油状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.97min；[M+H]+＝nd；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.36(m,3H),3.73(m,4H),3.12(m,4H)。
步骤2)：{[(2-二甲基氨基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔-丁酯(前体5A1-1)
在室温下向胺B1(1g，4.06mmol)和BOC-甘氨酸(0.782g，1.1当量)在10mL DCM中的溶液中加入HATU(2.32g，1.5当量)，然后加入DIPEA(2.09mL，3当量)。将黄色溶液在室温下搅拌1小时30分钟。然后加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage,SNAP 15g,梯度Hept/EtOAc 80:20至0:100)。这样产生黄色油状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.67min；[M+H]+＝404.3
步骤3)：2-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(前体5A1-2)
在室温下向前体5A1-1(2.24g，3.61mmol)在10mL DCM中的溶液中加入在二噁烷(6.6mL，3当量)中的4M的HCl溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，与DCM共蒸发并在高真空下干燥，得到浅黄色泡沫状的副标题化合物，其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.40min；[M+H]+＝304.2
步骤4)：向含有前体5A1-2(375mg，2当量)、Cs2CO3(386mg，3.4当量)、Pd2(dba2)3(63.9mg，0.2当量)、Brettphos(74.9mg，0.4当量)的微波管中加入前体3B1-1(150mg，0.349mmol)在2mL脱气甲苯中的溶液。在140℃，在微波照射下将褐色混合物搅拌20分钟。然后将其冷却至室温并倒入水/DCM(1:1)混合物中，分离各层，用DCM萃取所得的水相两次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将粗产物通过硅胶快速色谱法(Biotage,SNAP 15g,梯度Hept/EtOAc/MeOH 50:50:0至0:100:0至0:90:10)纯化。这样得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.77min；[M+H]+＝545.1
实施例27
2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1)：N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(前体3B1)
向在室温下搅拌的实施例26(80mg，0.141mmol)在2mL MeOH和1mL水中的溶液中加入K2CO3(117mg，6当量)。将黄色溶液在60℃下搅拌1小时。冷却后，加入水并用DCM萃取三次。将合并的有机相用NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并在减压下蒸发，得到黄色油状的副标题化合物，其原样用于下一步骤中。LC-A:tR＝0.55min；[M+H]+＝449.1
步骤2)：如在实施例23的合成(步骤8)中所述，从前体3B1获得实施例2。这样得到无色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.60min；[M+H]+＝503.2；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)66:34旋转异构体的混合物δ:7.78(d,J＝7.5Hz,0.34H),7.72(d,J＝7.8Hz,0.66H),7.67(s,0.34H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝0.3Hz,0.34H),7.46(t,J＝7.7Hz,0.66H),7.37(d,J＝7.7Hz,0.34H),7.33(d,J＝7.7Hz,0.66H),6.91(t,J＝7.7Hz,0.66H),6.82(t,J＝7.7Hz,0.34H),6.48(d,J＝8.1Hz,0.66H),6.44(d,J＝7.4Hz,0.66H),6.41(d,J＝7.6Hz,0.34H),6.24(d,J＝8.1Hz,0.34H),5.22(bs,0.66H),5.17(bs,0.34H),4.88(s,0.68H),4.77(s,1.32H),4.13(bs,1.32H),3.81(bs,0.68H),2.86-2.54(m,8H),2.41(t,J＝5.9Hz,1.32H),2.36(m,0.68H),2.29(m,2H),2.16(s,3.96H),2.10(s,2.04H),0.83(m,1H),0.44(d,J＝7.8Hz,2H),0.05(m,2H)。
实施例28
2-(2-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1)：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-基)乙- 1-酮前体4C1-1
向冷却至0℃的6-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓(293mg，1.59mmol)在5mL DCM中的溶液中加入TEA(0.442mL，3.17mmol)和TFAA(0.243mL，1.75mmol)。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌2小时。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，然后用高真空干燥。LC-A:tR＝0.88min；[M+MeCN+H]+＝315.1
步骤2)：2,2,2-三氟-1-(6-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-基)乙-1- 酮前体4C1-2按照所述的从2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂卓-3-基)-乙酮合成前体3A1-1的方法从前体4C1-1获得。LC-A:tR＝0.76min；[M+H]+＝n.d.
步骤3)：2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-6-基三氟甲 磺酸盐前体4C1-3按照所述的从前体3A1-1合成前体3B1-1的方法从前体4C1-2获得。LC-A:tR＝0.96min；[M+H]+＝n.d.；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.48(dd,J1＝1.5Hz,J2＝7.1Hz,1H),7.37(m,2H),4.75(bs,2H),3.90(bs,3H),3.11(dd,J1＝5.0Hz,J2＝6.1Hz,2H),1.85(m,2H)
步骤4)：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5-四氢- 1H-苯并[c]氮杂卓-6-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺前体4C1-4根据在步骤4)使用前体5A1-2和前体4C1-3作为起始原料形成实施例26中描述的方法制备。LC-A:tR＝0.90min；[M+H]+＝545.0
步骤5)：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-6-基) 氨基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺前体4C1
在室温下向前体4C1-4(75mg，0.11mmol)在2mL MeOH和1mL水中的溶液中加入K2CO3(43.5mg，0.22mmol)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌1小时。冷却后，将悬浮液倒入水和DCM的混合物中，分离各层，将水相用DCM萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并在减压下蒸发挥发物，得到足够纯的副标题化合物，以用于下一步骤。LC-A:tR＝0.63min；[M+H]+＝449.0
步骤6)：在室温下向前体4C1(45mg，0.0831mmol)在2mL DCM中的溶液中加入环丙烷甲醛(12.4μL，0.166mmol)和DIPEA(28.4μL，0.166mmol)。将黄色悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后加入NaBH3CN(35.2mg，0.166mmol)，将混合物在该温度下再搅拌2小时。加入水，并将所得到的水相用DCM萃取三次。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并减压蒸发后，粗产物通过2次制备型HPLC(方法C，然后方法D)纯化，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.60min；[M+H]+＝503.2
实施例29
N-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1)：6-氨基-4-(环丙基甲基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(前体5A2-10)
在室温下，向前体5A1-8(730mg，2.45mmol)在10mL丙酮中的溶液中加入2mL饱和NH4Cl水溶液和Zn粉(2508mg，38.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。加入EtOAc，然后加入固体Na2SO4。将混合物通过硅藻土过滤，滤液用EtOAc漂洗。将合并的有机混合物在减压下浓缩，得到黄色固体状的副标题化合物。LC-A:tR＝0.64min；[M+H]+＝233.2；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.75(s,2H),4.20(t,J＝5.5Hz,2H),3.48(t,J＝5.5Hz,2H),3.40(d,J＝7.0Hz,2H),1.06(m,1H),0.49(m,2H),0.31(m,2H)
步骤2)：(4-(环丙基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基) 甘氨酸(前体5A2-11)
向前体5A2-10(670mg，2.17mmol)在10mL MeOH中的溶液中加入乙醛酸在水(0.595mL，4.34mmol)和TEA(0.453mL，3.25mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入NaBH3CN(272mg，4.33mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。然后将其倒入水中，然后将所得到的中性水相用DCM萃取两次。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状的副标题化合物，其原样用于下一步骤中，无需任何纯化。LC-A:tR＝0.67min；[M+H]+＝291.1
步骤3)：在室温下向前体5A2-11(82mg，0.261mmol)在1.4mL DMF中的溶液中加入胺B16(71.6mg，0.261mmol)、HATU(119mg，0.313mmol)和DIPEA(89.4μL，0.522mmol)。将黄色悬浮液在室温下搅拌2小时，倒入饱和NaHCO3水溶液中。所得的水相用EtOAc萃取两次，然后用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。所得粗产物经制备型HPLC(方法C)纯化，得到黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.93min；[M+H]+＝547.1；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)75:25旋转异构体的混合物δ:7.79(d,J＝7.7Hz,0.25H),7.73(d,J＝7.8Hz,0.75H),7.68(d,J＝7.5Hz,0.25H),7.61(t,J＝7.5Hz,0.75H),7.48(m,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝8.1Hz,0.75H),7.14(t,J＝8.1Hz,0.25H),6.97(bs,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,0.75H),6.31(m,1H),6.27(d,J＝7.9Hz,0.25H),4.90(s,0.5H),4.80(s,1.5H),4.22(s,3.5H),3.88(d,J＝3.4Hz,0.5H),2.64(d,J＝4.3Hz,2H),1.05(m,1H),0.97(m,9H),0.48(m,2H),0.30(d,J＝4.3Hz,2H)。
根据类似于合成实施例29所述的方法制备下表4中的实施例30-33和35-38
表4
Figure BDA0001308736210001191
Figure BDA0001308736210001201
实施例34
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
在室温下向实施例35在2mL DCM中的溶液中加入TFA(46.4μL，0.606mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。挥发物蒸发后，粗产物经制备型HPLC(方法C)纯化，得到黄色泡沫状的标题化合物。LC-A:tR＝0.91min；[M+H]+＝533.1
实施例36 2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺如由实施例35合成实施例34所述的那样由实施例37制备。LC-A:tR＝0.88min；[M+H]+＝505.1
实施例39
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
步骤1)N-乙基-2-氟-N-(2-羟乙基)-3-硝基苯甲酰胺(前体4A1-9)
在室温下，在Ar下，向2-氟-3-硝基苯甲酸(2g，10.8mmol)和COMU(5724mg，13mmol)在100mL DCM中的溶液中加入2-(乙基氨基)乙醇(1.08mL，10.8mmol)和DIPEA(5.55mL，32.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用50mL的饱和NaHCO3水溶液处理。将有机相分离。水相用50mL DCM萃取两次。将合并的有机相用100mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。用80g硅胶，用庚烷/EtOAc系统(1:1至0:1梯度)作为洗脱液，将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到褐色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.59min；[M+H]+＝257.2
步骤2)：4-乙基-9-硝基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(前体4A1-10)
在0℃，在氩气下，将前体4A1-9(1238mg，4.83mmol)在20mL DMF中的溶液立即用碳酸铯(4723mg，14.5mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤。滤饼用20mL ACN洗涤，并将所得溶液在减压下蒸发至干燥，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗产物。LC-A:tR＝0.68min；[M+H]+＝237.1
步骤3)：9-氨基-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(前体4D1-1)
在室温下向前体4A2-10(3.05g，12.9mmol)在40mL丙酮中的溶液中加入20mL饱和NH4Cl水溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入Zn粉(10.14g，155.0mmol)。将反应混合物升温至室温，将悬浮液在室温下剧烈搅拌24小时。加入EtOAc(30ml)，然后加入MgSO4(10g)。将悬浮液搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤，并用80mL EtOAc洗涤。将合并的滤液在减压下蒸发，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗制副标题产物。LC-A:tR＝0.41min；[M+H]+＝207.1
步骤4)：(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基)甘氨酸)(前体4D1)
向来自步骤3)的9-氨基-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(200mg，0.97mmol)和TEA(147mg，1.45mmol)在10mL无水MeOH中的溶液中加入乙醛酸一水合物(182mg，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用NaBH3CN(122mg，1.94mmol)处理。将搅拌的反应混合物在室温下反应2小时。将混合物用15mL水和20mL 1N的HCl水溶液处理，然后用25mL EtOAc萃取三次。将合并的有机相用25mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗副标题产物。LC-A:tR＝0.53min；[M+H]+＝265.1
步骤5)：向前体4D1(150mg，0.568mmol)在5mL DMF中的溶液中加入胺B23(110mg，0.568mmol)、HATU(259mg，0.681mmol)和DIPEA(0.243mL，1.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5mL饱和NaHCO3水溶液，将所得水相用DCM萃取两次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(方法C)，然后通过制备型TLC，使用DCM/MeOH 95:5作为洗脱液，将残余物纯化，得到标题化合物。LC-A:tR＝0.54min；[M+H]+＝440.2
实施例61
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1:)N-环丙基甲基-2-氟-N-(2-羟基-乙基)-3-硝基-苯甲酰胺(前体4A1-9)
将2-氟-3-硝基苯甲酸(0.5g，2.7mmol)在1.6ml亚硫酰氯中的溶液加热回流5小时。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物溶于5mL甲苯中，并在减压下再次浓缩。将粗2-氟-3-硝基-苯甲酰氯溶于25mL DCM中，将所得溶液冷却至0℃，并在氩气下用0.7mL DIPEA处理。滴加环丙基甲基-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙基]-胺(636mg，2.7mmol)在10mL DCM中的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用50mL饱和NaHCO3水溶液处理。将有机相分离。水相用50mL DCM萃取两次。将合并的有机相用100mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。用80g硅胶，用庚烷/EtOAc(4:1至1:1梯度)作为洗脱液，将粗残余物通过快速色谱纯化，得到淡黄色油状的N-环丙基甲基-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-苄基氧基)-乙基]-3-硝基-苯甲酰胺。LC-A:tR＝0.92min；[M+H]+＝403.15。
在0℃，将N-环丙基甲基-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙基]-3-硝基-苯甲酰胺(609mg，1.51mmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液用1M的三溴化硼溶液在DCM(1.55mL，9.08mmol，6当量)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌45分钟。然后加入15mL饱和NaHCO3水溶液，将水相用DCM(2×30mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到淡黄色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.67min；[M+H]+＝283.18。
步骤2)：4-环丙基甲基-9-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(前体4A5-10)
在0℃下，在Ar下，将N-环丙基甲基-2-氟-N-(2-羟基-乙基)-3-硝基-苯甲酰胺(804mg，2.85mmol)在15mL DMF中的溶液立即用碳酸铯(2784mg，8.55mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用20mL ACN洗涤，并将所得溶液在减压下蒸发至干燥，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗产物。LC-A:tR＝0.77min；[M+H]+＝263.21。
步骤3)：9-氨基-4-环丙基甲基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(前体4D2-1)
用Pd/C 10％含水(50.7mg，0.477mmol)填充烧瓶，然后在Ar下加入25mLMeOH。接着将4-环丙基甲基-9-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(250mg，0.953mmol，1当量)悬浮于10mL MeOH中，得到的悬浮液用氩气吹扫，然后加入到Pd悬浮液中。在室温下，在H2下，将深色混合物搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下蒸发至干燥，得到具有与下一步骤相容的纯度水平的粗产物。LC-A:tR＝0.50min；[M+H]+＝233.24。
步骤4)：(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨 基)-乙酸(前体4D2)
向步骤3)中的9-氨基-4-环丙基甲基-3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5-酮(209mg，0.9mmol)在10mL的无水MeOH中的溶液中加入乙醛酸一水合物(166mg，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物脱气并用氩气吹扫，然后用Pd/C10％(67mg，0.63mmol)处理。将充分搅拌的悬浮液置于大气压的H2下，并在室温下反应18小时。将混合物用Ar吹扫，过滤并减压蒸发至干燥。通过制备型HPLC(方法LC-C)纯化粗产物，得到浅棕色油状的标题化合物。LC-A:tR＝0.61min；[M+H]+＝291.16
步骤5)：向前体4D2(80mg，0.276mmol)在2mL DCM中的溶液中加入胺B1(68mg，0.276mmol)、在DCM中的T3P(351mg，50％的在DCM中的溶液，0.55mmol)和DIPEA(0.118mL，0.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5mL饱和NaHCO3溶液，将所得的水相用DCM萃取两次。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过制备型HPLC(方法LC-C)纯化，得到标题化合物。LC-B:tR＝0.70min；[M+H]+＝519.3
如合成实施例39所述的那样，表5的实施例40、41、57、58、59、60、63和64由前体4D1或4D2制备。
表5
Figure BDA0001308736210001241
实施例56
2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1){2-[[2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨 基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯
向前体4D(200mg，0.76mmol)在5mL DMF中的溶液中加入胺B21(273mg，0.76mmol)、HATU(345mg，0.91mmol)和DIPEA(0.324mL，1.89mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5mL饱和NaHCO3溶液，并将所得的水相用10mL DCM萃取两次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(方法C)，然后通过制备型TLC，使用DCM/MeOH95:5作为洗脱液，将残余物纯化，得到标题化合物。LC-A:tR＝1.01min；[M+H]+＝607.2
步骤2)在室温下，向{2-[[2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯(185mg，0.305mmol)在5mL DCM中的溶液中加入TFA(0.14mL,1.83mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。挥发物蒸发后，粗产物经制备型HPLC(方法LC-C)纯化，得到黄色泡沫状标题化合物。LC-B:tR＝0.66min；[M+H]+＝507.3
实施例62
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
步骤1){{2-[[2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯
向前体4D2(100mg，0.34mmol)在3mL DCM中的溶液中加入胺B21(124mg，0.34mmol)、T3P(438mg，30％的在DCM中的溶液，0.7mmol)和DIPEA(0.15mL，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5mL饱和NaHCO3溶液，将所得的水相用10mL DCM萃取两次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(方法C)，然后通过制备型TLC，使用DCM/MeOH 95:5作为洗脱液，将残余物纯化，得到标题化合物。LC-A:tR＝1.04min；[M+H]+＝633.28
步骤2)在室温下，向{{2-[[2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯(54mg，0.085mmol)在3mL DCM中的溶液中加入TFA(0.04mL,0.51mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。挥发物蒸发后，将粗产物经制备型HPLC(方法LC-C)纯化，得到黄色泡沫状的标题化合物。LC-B:tR＝0.73min；[M+H]+＝533.3
胺构建块
胺B1-B31可以商购或按下述方法A制备：
胺B2
方法A
N'-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺
向3-氯-2-甲酰基吡啶(1.5g，10.6mmol)在25mL DCM中的溶液中加入2-二甲基氨基-乙胺(1.27mL，11.7mmol)和DIPEA(3.6mL，21.2mmol)。将所得溶液用NaBH(OAc)3(3.37g，15.9mmol)分批处理，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用10mL DCM稀释并用25mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用20mL DCM萃取两次。将合并的有机相用70mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。得到无色液体状的标题化合物(1.6g，71％)。LC-A:tR＝0.20min；[M+H]+＝214.17
列于下表6中的胺可商购或通过使用市售原料应用上述方法A制备。制备的胺的特征在于其LC-MS数据。
表6
Figure BDA0001308736210001261
Figure BDA0001308736210001271
Figure BDA0001308736210001281
II生物检测
(i)体外检测
根据以下实验方法测定式(I)化合物的CXCL 12受体和CXCR7激动活性。
该检测使用DiscoverX的PathHunterTM CHO-K1CXCR7β-抑制蛋白细胞系。该系统基于酶片段互补技术。β-半乳糖苷酶的两个互补片段在稳定转染的细胞内表达。β-半乳糖苷酶的较大部分(对于酶受体(Enzyme Acceptor)称为EA)与b-抑制蛋白2的C末端融合。称为ProLinkTM标签的较小片段在C末端与CXCR7融合。在激活后，吸收b-抑制蛋白，其促使ProLink和EA相互作用，使得b-gal的两个片段能互补并形成能够水解底物并产生化学发光信号的功能性酶。
CHO-K1CXCR7β-抑制蛋白细胞通过使用细胞解离缓冲液(Invitrogen，#13151-014)从培养皿中分离，并收集在生长培养基(F12HAMS90％(v/v)/FCS10％(v/v)，青霉素/链霉素1％(v/v))中。按5000个细胞/每孔(20μl)接种在384孔板(白色透明底部；BD Falcon#353274)中。将板在37℃/5％CO2下孵育24小时。然后培养基用20微升OPTIMEM(Invitrogen#31985)替代持续3至4小时。将测试化合物以10mM的量溶于DMSO中，并在DMSO中连续稀释至用于剂量反应曲线的最终浓度的200倍。然后将化合物在HBSS1X中按1：33.3稀释。将5μl/孔的HBSS1X/20mM HEPES/0.2％BSA加入到检测板中，随后按5μl/孔加入稀释的化合物。CXCL12(Peprotech#300-28A)可用作参考激动剂。将板在37℃下孵育90分钟。将12μl检测试剂(Path Hunter Detection Kit,DiscoverX,#93-0001)转移到检测板中，并将板在室温下孵育1小时。在酶标仪(FLUOstar Optima,bmg)中读取发光信号。计算的EC50值可能会根据每日细胞检测性能而波动。这种波动是本领域技术人员已知的。来自若干次测量的平均EC50值作为几何平均值给出。
示例性化合物的激动活性显示在表7中：
表7
Figure BDA0001308736210001291

Claims (8)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0002571260770000011
其中
环(A)表示七元环，其中
Y1和Y2均表示CH2；并且X表示-CH2-NR5-CH2-；或
Y1表示O、CH2或NH，Y2表示CH2，并且X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示O，Y2表示CO，并且X表示*-CH2-CH2-NR5-；或
Y1表示CH2，Y2表示O或CH2，并且X表示*-NR5-CH2-CH2-；或
Y1表示CO，Y2表示O，并且X表示*-NR5-CH2-CH2-；
其中星号指示与基团Y1连接的键；
R5表示
(C1-6)烷基；
-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基、羟基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基、或任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基是未经取代的或者被氟单取代或二取代；
(C2-4)氟烷基；
任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；或
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；
(R1)n不存在，或表示独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和氰基中的一个取代基；
L1表示选自-NH-CH2-*、-O-CH2-*和-CH2-CH2-中的两元连接基团，其中星号指示将基团L1与羰基连接的键；
L2表示-(C1-3)亚烷基-；
Ar1表示苯基或5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基或5元杂芳基或6元杂芳基独立地是未经取代的、经单取代的、或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素或氰基；并且
R4表示
(C2-5)烷基，其经羟基单取代，或是二取代的，其中取代基独立地是甲氧基或羟基；
-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6表示氢或(C1-4)烷基，以及R7表示(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；
(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中所述环烷基任选被羟基单取代；
(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧中的一个或两个环杂原子，其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的，或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：
与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基；和/或
与具有自由价的环氮原子连接的(C1-4)烷基；或
与环碳原子连接的两个氟取代基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物；其中Ar1表示
经单取代或二取代的苯基，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素和氰基；或
6元杂芳基，其是经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素和氰基；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(3-溴-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-[2-(环丙基-甲基-氨基)-乙基]-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2,4-二氟-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
2-(4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2-甲氧基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(3-乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(2-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2,3-二氯-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2,6-二氯-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苄基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
{2-[[2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-苄基)-氨基)]-乙基}-异丙基-氨基甲酸叔-丁酯；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；
N-(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；
(2-{(3-氯-吡啶-2-基甲基)-[2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰基]-氨基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔-丁酯；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
N-(2-氯-苄基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2,3-二氯-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-异丙基氨基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-N-(2-氯-苄基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-乙酰胺；
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；以及
N-(2-叔丁基氨基-乙基)-2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺，
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其含有作为活性成分的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种治疗惰性赋形剂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物是CXCL12受体途径的调节剂。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗与CXCR7受体或其配体相关的疾病，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、移植排斥反应和纤维化。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与CXCR7受体或其配体相关的疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、移植排斥反应和纤维化。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与CXCR7受体或其配体相关的癌症的药物中的用途，其中所述药物将与一种或多种化疗剂和/或放射治疗和/或靶向治疗组合使用。
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