BRPI0620530A2

BRPI0620530A2 - sais e misturas de 9-oxioacridona-10-ácido acético e 1-alquilamina-1-deoxipolióis, composições farmacêuticas e métodos para tratamento

Info

Publication number: BRPI0620530A2
Application number: BRPI0620530-5A
Authority: BR
Inventors: Kirill Gennadievich Surkov
Original assignee: Ephag As
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2011-11-16
Also published as: RU2005136819A; CN101370783B; US7846939B2; KR20080071182A; WO2007058568A3; ATE486852T1; CN101370783A; RU2326115C2; WO2007058568A2; UA93529C2; PL1970372T3; EP1970372B1; MX2008006545A; US20100144780A1; SI1970372T1; EP1970372A2; DK1970372T3; NO20082727L; DE602006018065D1; CA2631166A1

Abstract

SAIS E MISTURAS DE 9-OXIOACRIDONA-10-ACIDO ACéTICO E 1-ALQUILAMINA-l-DEOXIPOLIóIS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E MéTODOS PARA TRATAMENTO. A invenção refere-se aos sais de 1-alquilamino-1-deoxipolióis e 9-oxoacridona-10-ácido acético da fórmula geral (I): caracterizada em que A^ +^ é (II) caracterizada em que R é selecionado a partir do grupo consistindo de etil, propil, butil, preparações médicas compreendendo como um ingrediente ativo sais da fórmula (I) e/ou uma mistura da dita fórmula (I) de sal ou 9-oxoacridona-10-ácido acético da fórmula: e um ou mais 1-alquilamino-1-deoxipolióis da fórmula geral (II): caracterizada pelo fato de que: R é selecionado a partir do grupo consistindo de etil, propil, butil.

Description

"SAIS E MISTURAS DE 9- OXIOACRI DONA-10-ÁCIDO ACÉTICO E 1-ALQUILAMINA-I-

DEOXIPOLIÓIS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS PARA TRATAMENTO"

A presente invenção refere-se à medicina e veterinária, especificamente a medicamentos contendo N - ácido acridonácido acético, também conhecido como (9-oxoacridona 10 (9H)-il)ácido acético, 9-oxo- 10(9H) acridineácido acético, ou 2-( 9-oxoacridona-10-il)ácido acético, nome internacional não proprietário (INN) cridanimod, CAS 38609-97-1:

<formula>formula see original document page 2</formula>

doravante, 9-oxoacridona-10-ácido acético e/ou seus sais.

Numerosos medicamentos

antivirais e imunomodulantes são conhecidos como contendo sais 9-oxoacridona-10-ácido acético, como sal de sódio (preparação do Neovir, Registro de Drogas da Rússia, Enciclopédia de Drogas, número RDR-Il0, Redator-Chefe Vishkovskiy A.L., Moscou, RDR-2004, 1503 pp.,), misturas de 9-oxoacridona-10-ácido acético e agente/solubilizador formador de sal, por exemplo, metilaminoálcool (preparação de Cicloferona contendo 1-deoxi-l-(metilamino)-D-glucitol (Meglumina) como um solubilizador, Registro de Drogas da Rússia, Enciclopédia de Drogas, número RDR-Il0, Redator- Chefe Vishkovskiy A.L., Moscou, RDR-2004, 1503 pp. ) ou N, N- dimetillaminoisopropolglucose, particularmente 3-O-(Ν,N- dimetilamino-n-propil-1,2:5,6-di-O-isopropilideno-α -, D- glucofuranose (preparação do Anandin, patente RU 2197248).

Quando alguns compostos orgânicos são usados como solubilizantes para 9-oxoacridona- 10-ácido acético em soluções aquosas, é formado um composto químico individual (um sal) ou um complexo na ausência da formação de um composto químico individual. Neste ultimo caso, com freqüência, com a remoção do solvente da solução, um resíduo sólido é formado, o que é uma mistura química dos dois compostos individuais, 9-oxoacridona-10-ácido acético e o solubilizador. O resíduo sólido obtido não possui ponto de fusão distinto e não pode ser definido como um composto químico individual. A dita mistura de 9-oxoacridona-10-ácido acético e uma base orgânica possui uma solubilidade limitada em solventes aquosos. Um equilíbrio dinâmico é estabelecido entre as moléculas disassociadas e as não-disassociadas. Além disso, as moléculas de iniciação de substâncias, possivelmente, formam complexos em soluções aquosas como indicado por diferenças entre o espectro IMR da mistura em comparação com a soma dos espectros IMR dos ingredientes.

Entretanto, a aplicabilidade industrial de sais e complexos de 9-oxoacridona-10-ácido acético e suas preparações médicas é impedida por sua alta instabilidade físicoquímica devido aos seguintes fatores:

1) Alta fotossensibilidade do esqueleto de acridina de 9- oxoacridona-10-ácido acético, específica para todos os compostos a base de acridina. Em soluções aquosas, anéis de acridina, prontamente absorvem radiação UV e porções visíveis do espectro e submetem-se à fotoconversão com inativação de ions 9-oxoacridona-10-ácido acético; 2) A baixa solubilidade 9-oxoacridona-10-ácido acético em forma não-iônica requerendo níveis mais altos do que pH fisiológicos, como 8.0 e mais, resultando em uma decarboxilação de 9-oxoacridona-10-ácido acético para formar um 9-metil-10-acridona.

Tipicamente, para resolver os problemas acima, os aditivos estabilizantes e os sistemas de tamponamento de redução de pH são introduzidos na formulação final, além da adição de formadores de sais e/ou solubilizantes. Alem disso, a reducao do pH ajusta a acidez a valores que são próximos aos fisiológicos. De acordo com a patente RU 2031650, a base TRIS (trometamina) e o sal dissódio do EDTA (trilon B) são adicionados à formulação final para estes fins. É também proposto a adição de um sistema de tamponamento a base de um ácido cítrico e seu sal de sódio à formulação final do sal de sódio de 9- oxoacridona-10-ácido acético (preparação do Neovir, Registro de Drogas da Rússia, Enciclopédia de Drogas, número RDR-11°, Redator-Chefe Vishkovskiy A.L., Moscou, RDR-2004, 1503 pp.) De acordo com RU 2020941, além do tamponamento do citrato, Ν, N,N', N', - cloreto de tetrametiltionina é adicionado a uma formulação final de sal de sódio do 9-oxoacridona-10- ácido acético com a razão de "derivative de acridina"/ "N, N,N', N', - cloreto de tetrametiltionina" como 1:0,001- 0,01). Neste caso o Ν, N, N', N', - cloreto de tetrametiltionina serviu como um fotofiltro interno protegendo a molécula do meio ativo da luz.

Um número considerável de drogas contendo sais e complexos formados por 9-oxiacridina-10- ácido acético e vários formadores de sais e solubilizadores foi proposto por um período de vários anos, incluindo aminoaçúcares (RU 2036198) e seus ésteres mono-substituídos (RU 2197248) . Ainda, um número de drogas é conhecido, compreendendo sais formados por 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-deoxi-l-N- metillaminohexano (RU 2135474) . Para reduzir os processos fotodestrutivos, aumentar a termoestabilidade e aumentar a atividade biológica., a RU 2182004 propõe acrescentar um sal formado por 9—oxiacridina—10—ácido acético e N—metil—D— glucamina a uma solução de água, (ou seja. a uma solução de 1-deoxi-l-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato) ]-amônia D- glucitol) uma determinada quantia de um segundo sal formando um composto dele mesmo (ou seja. N-metil-D-glucamina) como um estabilizante. Neste caso, o preparo contém de 8,5 a 25,0% por massa de 1-deoxi-l-N- [metil- (2-acri-9-on-10-il-acetato) ]-amônia D-glucitol, de 0,05 a 1,0 % por massa de N-metilglucamina, e água estéril para injeção. Portanto, a solução de água do preparo acima contém quantidades não-equimolares dos formadores de sais 9- oxiacridina-10-ácido acético, por um lado, e N-metil-D- glucamina de outro lado, e, assim, há um excedente de solubilizador/formador de sal N-metil -D-glucamina.

Deve ser apreciado que excelentes propriedades solubilizadoras de aminoaçúcares (incluindo aminoálcoois) e seus ésteres são devidos, primeiramente, a um alto número de grupos hidroxilas nas suas estruturas de molécula.

Assim, o uso de formadores de sais orgânicos de baixa molécula ou não-orgânicos em uma formulação final resulta em uma considerável destruição da osmolaridade da solução de água de um sal ou complexo, devido a uma atividade osmótica intrínseca dos formadores de sais. Estes resultados em uma dor local onde o preparo é administrado de forma parental, especialmente de forma subcutânea ou intramuscular. Quando uma massa molecular mais alta (mais de 150 Da) de compostos orgânicos, como usados como solubilizadores para 9-oxiacridina-10-acido acético e/ou como estabilizadores para soluções de água destes, a osmolaridade é reduzida, apesar de a viscosidade ser aumentada. O aumento da viscosidade dificulta a ultrafiltração e o ampolamento durante a produção. Outros problemas incluem a vida útil de embalagem reduzida causada pela instabilidade dos preparos durante a armazenagem, especialmente armazenagem no frio, quando 9-oxiacridina-10- ácido acético pode, parcialmente, converter a uma forma protonada e forma um sedimento insolúvel criando preparos que não podem ser utilizáveis em clínicas.

Além disso, o uso de formadores de sais/complexos orgânicos de massa molecular mais alta em quantidades consideráveis de massa comparáveis com quantidades de massa do próprio 9-oxiacridina-10-ácido acético na formulação final, resulta em uma significante redução da taxa de absorção do 9-oxiacridina-10-ácido acético no local da injeção intramuscular e/ou subcutânea e/ou na desaceleração da dissociação do complexo "solubilizador - 9-oxiacridina-10-ácido acético" formado quando o preparo é administrado de forma intravenosa ou oral. O orgânico viscoso possui, em parte, um papel "depot" quando é injetada de forma intramuscular e/ou subcutânea. A taxa de absorção do meio ativo no sangue no local da injeção, ou taxa de associação de um complexo e taxa de liberação do ion 9-oxiacridina-10-ácido acético após a injeção intramuscular ou após a administração oral, possui um pape 1 chave em atingir um efeito farmacológico de 9- oxiacridina-10-ácido acético e seus sais. Isto se deve ao fato de que o 9-oxiacridina-l 0-ácido acético atua como um indutor de interferonas e outras citocinas (fornecendo as principais propriedades imunomoduladoras e antivirais dos compostos do 9-oxiacridina-10-ácido acético) com base no principio "ou . tudo, ou nada". Em outras palavras, é essencial para atingir o efeito biológico para estabelecer um determinado nivel mínimo (ponto inicial) da forma desassociada do 9-oxiacridina-10-ácido acético em um curto período ao redor da célula alvo.

9-oxiacridina-10-ácido acético é removido muito rapidamente, na forma alterada, pelos rins (e.g., o período de semi-eliminação de seu sal de sódio do sangue após a injeção intravenosa não excede 30 minutos) . A diferença nas taxas de absorção do 9- oxiacridina-10-ácido acético no local da injeção intramuscular ou subcutânea (ou sua liberação do complexo "solubilizador - 9-oxiacridina-10-ácido acético" após uma injeção intravenosa ou uma administração oral) em uma mão, e a eliminação de sua forma ionizada do sangue em outra mão, é o fator de importância crucial para alcançar o nivel de eficácia terapêutica do meio ativo no sangue e tecidos.

Assim, a taxa, com a qual a concentração do ingrediente ativo aumenta a uma concentração máxima (Tmax), após a administração de um preparo de 9-oxiacridina-10-ácido acético, determina em muitos aspectos se as propriedades biológicas/farmacológicas dos compostos a base de 9-oxiacridina-10-ácido acético podem ser manifestadas no escopo total.

A RU 2135474 revelando sais formados por 1-deoxi-l-N-metillaminohexano e N-ácido acético acridona (ou seja. 9-oxiacridina-10-acético) e composições medicamentosas, pode ser considerada como a técnica anterior mais próxima da presente invenção.

A técnica anterior acima apresenta um número de desvantagens.

Com relação às propriedades biológicas e farmacológicas, os compostos revelados em RU 2135474 exibem habilidades insuficientes para penetrar nas células, que é um dos fatores mais importantes, já que os efeitos biológicos dos compostos de 9-oxiacridina-10-ácido acético estão relacionados à sua habilidade de interagir com os substratos celulares internos, incluindo DNA.

Com relação às propriedades psicoquimicas, as possíveis- desvantagens de uma solução de água, de acordo com a RU 2135474, poderiam ser a formação de um produto de decarboxilação de 9-oxiacridina-10-ácido acético (9-metil-10-acridone) e fotodestruição do esqueleto da acridona do 9-oxiacridina-10-ácido acético.

Ainda, com respeito às suas propriedades farmacocinéticas e farmacológicas clinicas, os compostos e composições revelados em RU 2135474 exibem uma baixa taxa de absorção do meio ativo de 9-oxiacridina-10- ácido acético a partir do local de injeção intramuscular e subcutânea no fluxo sangüíneo; baixa taxa de liberação de 9- oxiacridina-10-ácido acético a partir de sua ligação criada pelo-formador de sal e distribuição inadequada do meio ativo entre sangue e tecidos após a administração oral e intravenosa; a baixa penetração do ingrediente ativo em tecidos após a aplicação local. Os compostos da técnica anterior acima ainda possuem baixa habilidade para indução de interferon e baixas citocinas liberam em humanos e animais, e possuem baixa eficácia clínica com relação a um espectro estreito de doenças que poderiam ser eficazmente tratadas.

O objeto da presente invenção é

apresentar um novo medicamento de baixa toxidade à base de 9-oxiacridina-10-ácido acético, que seria mais eficaz na prática clínica, estável na fabricação e armazenagem, possui melhores propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, e adequadas para profilaxia e tratamento de um número de doenças imunopatológicas, doenças parasíticas, distrofias (degenerativas), virais, bacteriais, micóticas, tumorosas e condições patológicas em humanos e animais. O problema proposto pela presente invenção é resolvido pela provisão de novos sais e misturas com base no 9-oxiacridina-10-ácido acético em combinação com um agente formador de sal/complexante ou em mistura com 1-alquilamino-1-deoxipoliol da fórmula geral (II)

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caracterizada em que R é selecionado a partir de etil, propil, butil.

A invenção ainda apresenta preparos medicamentosos compreendendo como um ingrediente ativo a mistura acima definida e sais (e suas combinações) tendo a atividade selecionada a partir dos seguintes: imunocorretoras, imunomodulantes, antivirais, antibactericidas, (incluindo efeitos anti-clamidios), antifologística, antiparasitária, antimicótica, antitumor, radioprotetora, protetora do estresse e adequadas para tratamento ou correção dos seguintes grupos de doenças e condições: imunodeficiência, infecções virais, infecções micóticas, infecções bacteriais (incluindo infecções causadas por clamidia), invasão parasitária, processos inflamatórios, doenças tumorosas, doenças inflamatórias degenerativas das juntas (artroses), condições tóxicas causadas por quimio e/ou radioterapia. Ainda, a invenção apresenta formas de dosagem farmacêutica compreendendo as composições e misturas acima, adequadas para métodos de administração parenteral local, oral e outros.

As experiências conduzidas pelos inventores da presente invenção no processo de desenvolvimento mostraram que o aumento da hidrofobicidade dos agentes formadores de sal selecionados a partir do dito grupo de 1-alquilamino-1-deoxipoliol (devido ao comprimento da cadeia de hidrocarbono alifático de um substituto no átomo de amino nitrogênio em séries homólogas "etil-propil- butil") resulta na redução óbvia da habilidade do 1- alquilamino-1—deoxipοliol correspondente para solubilizar 9— oxiacridina-10-ácido acético da fórmula (III):

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em solução de água. Por outro lado, foi surpreendentemente observada a melhora considerável de propriedades farmacodinâmicas do preparo medicamentoso e o aumento em sua eficácia farmacológica com redução dos efeitos colaterais quando o preparo medicamentoso é administrado de modo parenteral e local (incluindo de modo retal e intra-vaginal) e oral.

Testes compatíveis mostraram que os compostos reivindicados e o preparo medicamentoso reivindicado foram muito mais ativos/eficazes do que os compostos e composições da técnica anterior em sistemas de teste e na prática clínica. Além disso, foi surpreendentemente revelador que os sais e misturas reivindicados não apenas apresentam menos toxidade em comparação ao protótipo (na razão molar correspondente de 9- oxiacridina-10-ácido acético e respectivo agente formador de sal/complexante), mas também possuem espectro diferente das propriedades biológicas que não eram característica nem para compostos parenterais tomados em separado, nem para o protótipo. Além disso, a relação entre o comprimento do radical substituto alifático no átomo de amino nitrogênio de 1-alquilamino-1-deoxipoliol em séries homólogas "etil- propil-butil" e diferentes tipos e graus de atividade biológica/farmaco-Ló-gica, foi surpreendentemente revelada.

As tentativas de maior comprimento da 'cauda' alifática do grupo alquilamino (5 átomos de carbono e mais) de um 1-alquilamino-1-deoxipoliol leva à queda drástica da solubilidade de um sal/complexo em meio aquoso. Ao mesmo tempo, sua estabilidade diminui, possibilitando produzir a formulação final parenteral com volume aceitável de uma única dose do preparo medicamentoso; a toxidade dos sais/mistura também aumenta.

Assim, de acordo com a presente invenção, são apresentados:

A) Sais de 1-alquilamino-1-deoxipoliol e 9-oxiacridina-10- ácido acético da fórmula geral (I):

<formula>formula see original document page 12</formula> caracterizada pelo fato de que :

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caracterizada pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo de etil, propil, butil.

B) Sais da fórmula (I) possuindo atividades imunomodulantes, imunocorretoras, antiparasitárias, anti-escleróticas, antivirais, antibactericidas incluindo atividades anti- clamídia, antimicóticas, antiflogística, antitumor, radioprotetora, protetora do estresse

C) O preparo medicamentoso possuindo efeitos imunomodulantes, imunocorretoras, antiparasitários, anti- escleróticas, antivirais, antibactericidas incluindo efeitos anti-clamidios, antimicóticos, antiflogística, antitumor, radioprotetora, protetora do estresse e compreendendo como agente ativo sais da fórmula (I) (assim como sua combinação), também misturas do sal acima mencionado da fórmula (I) e/ou 9-oxiacridina-10-ácido acético da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 13</formula>

e um ou mais 1-alquilamino-l-deoxipoliol da fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 14</formula>

caracterizada pelo fato de que:

R é selecionado a partir do grupo incluindo etil, propil, butil, (e combinações destes).

O preparo medicamentoso acima mencionado pode ser realizado em várias configurações como definido nas reivindicações em anexo, por exemplo, o preparo medicamentoso pode compreender:

(a) sal 9-oxiacridina-10-ácido acético que é um composto da fórmula (I);

10 (b) uma mistura de 9-oxiacridina-l0-ácido acético da fórmula (III) e 1-alquilamino-l-deoxipoliol da fórmula geral (II);

(c) uma mistura de um sal da fórmula (I) e 1-alquilamino-l- deoxipoliol da fórmula geral (II);

(d) uma mistura de um sal da fórmula (I) e 9-oxiacridina-10- ácido acético da fórmula (III) e 1-alquilamino-l-deoxipoliol da fórmula geral (II) .

Tipicamente, para preparar um preparo medicamentoso e suas formas de dosagem com base nas misturas acima definidas de 1-alquilamino-l-deoxipoliol da fórmula II e 9-oxiacridina-10-ácido acético, os ingredientes da mistura foram misturados em uma razão equimolar próxima, entretanto, em determinadas configurações, um dos ingredientes foi tomado em considerável excesso. Além disso, os inventores da presente invenção mostraram que o uso de uma mistura do agente solubilizador/formador de sal da fórmula II em razões diferentes para o preparo do preparo medicamentoso reivindicado, ainda aumenta a fotoestabilidade da molécula 9-oxiacridina-10-ácido acético e/ou aumenta a eficácia clinica do produto médico reivindicado.

A fotoestabilidade do preparo medicamentoso reivindicado foi testada com o uso de lâmpada de quartzo de mercúrio com energia emissiva de 5,2 x 10

mWt/sec • metros quadrados e espessura de camada de 1 cm de soluções 0.2 M em cubeta de quartzo e em um comprimento de onda de 250-310 nm. Uma quantidade de meio fotossensitivo inalterado (9-oxiacridina-10-ácido acético) foi determinado por HPLC (cromatografia liquida de alta performance) usando o cromatógrafo Shimadzu LC-6A, coluna cromatográfica Separon SGX Cl8 (5 mícron, 3 xl50 mm (Tessex)) e espectrofotométrico SPD-6AV em um comprimento de onda de 254 nm. Os dados de fotoestabilidade obtidas para as soluções testadas são apresentados na Tabela No. 1.

Tabela No.1

Dados de fotoestabilidade para o protótipo e o preparo medicamentoso inventivo.

<table>table see original document page 15</column></row><table> De acordo com uma configuração preferida de uma invenção, um preparo medicamentoso é preparado na forma (a) como acima definido e compreende N- (1-deoxi-D-glicitol-l-il)-N-etilamonio 9-oxoacridine-10-Il acetato como um sal da fórmula (I).

De acordo com outra configuração preferida de uma invenção, um preparo medicamentoso é preparado na forma (b) como acima definido e compreende uma mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-deoxi-1-(etilamino)-D-glucitol.

De acordo com ainda uma outra conf i guração de .uma invenção, uma das variantes, preferidas é um preparo medicamentoso definida como (c) acima e compreendendo uma mistura de N-(1-deoxi-D-glicitol-1-il)-N- etilamônio 9-oxoacridona-10-ilacetato e 1-deoxi-1- (etilamino)-D-glucitol.

De acordo com ainda outra configuração da invenção, uma variante preferida de um preparo medicamentoso é definido como (d) acima e contendo uma mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e N-(1-deoxi- D-glicitol-1-il)-N-etilamônio 9-oxoacridona-10-ilacetato e 1-deoxi-1-(etilamino)-D-glucitol.

As razões de 9-oxiacridina-10- ácido acético, 1-alquilamino-1-deoxipoliol, alquilaminoalcóol nas misturas (b), (c) e (d) acima mencionadas podem variar consideravelmente, dependendo do tipo de mistura e, correspondentemente, preferencialmente fica dentro dos seguintes limites: (b) de 1,2 : 1 a 1 : 1,1;

(c) de 220 : 1 a 5,5 : 1;

(d) (1 - 100) : (1 - 100) : (1 - 100) e pode ser determinado por um especialista, dependendo da situação especifica.

Ao mesmo tempo, deve ser levado em consideração que as quantidades dos ingredientes acima mencionados no preparo medicamentoso podem variar consideravelmente, dependendo do propósito de um preparo medicamentoso (por exemplo, tratamento ou profilaxia) , na sua forma de dosagem (por exemplo, para uso parenteral ou oral ou para outra rota de administração) assim como em um método, de- -tratamento (tratamento de dose única ou curso) , etc.

Quantidades precisas de ingredientes, para cada caso em particular, podem ser calculadas por um especialista com base da seguinte descrição detalhada de uma invenção e configurações ilustrativas que não limitam o escopo da invenção.

D) A forma de dosagem do presente preparo medicamentoso que é criado para rota parenteral, local, oral, retal, intravaginal, intracavitário e para outras rotas de administração.

Em uma das configurações de uma invenção, uma forma de dosagem adequada para uso parenteral compreende os sais da fórmula (I) ou as misturas (b) , (c) ou (d) acima mencionadas em quantidade, preferencialmente de 9,0 a 28,0 % de massa (resíduo sólido) e o resto é água para injeção. Além disso, a forma de dosagem adequada para rota parenteral pode, ainda, compreender aditivos, por exemplo, um diluente, um espessante, um filtro interno colorido (por exemplo, Ν, N,N', N', - cloreto de tetrametiltionina) e outros agentes comuns, adequados para produção de preparos parenterais ou modificação de suas propriedades, por exemplo, ciclodextrinas como

hidroxipropil-3-ciclodextrina ou outras ciclodextrinas modificadas. Assim, por exemplo, em alguns casos, para ajustar o pH para um nivel fisiológico, assim como para aumentar a estabilidade das formas de dosagem, podem ser acrescentadas -bases inorgânicas e/ou orgânicas como ingredientes extras na formulação do preparo medicamentoso e que são amplamente usados para esta finalidade na farmacêutica, por exemplo, hidróxidos de elemento alcali e/ou aminos terciários, secundários e quaternários (como β - dietanolamina; 1, 2-etilenediamina ; tris(hidroximetil)aminometano (trometamina); dietilamina; hidrabamina; etanolamina; trietanolamina; glucamina; 2-(4- imidazolil)-etilamina; colina; arginina e seus estereoisômeros, etc).

Ainda, em outra configuração da presente invenção, uma forma de dosagem adequada para uso local (tópico) pode ser uma emulsão, um gel, um creme, um ungüento, etc.

A forma de dosagem para uso local pode compreender os sais da fórmula (I) ou as misturas (b), (c) ou (d) acima mencionadas em quantidade, preferencialmente de 5,0.% de massa a 90,0 % de massa e pode ter uma base creme, ungüento ou gel.

Ainda, em uma outra configuração da presente invenção, uma forma de dosagem adequada para uso oral pode ser um comprimido (incluindo um comprimido revestido de filme entérico), assim como uma cápsula, um grânulo, uma suspensão, uma solução, etc.

A forma de dosagem para uso oral compreende sais da fórmula (I) ou as misturas (b) , (c) ou (d) acima mencionadas in quantidade, preferencialmente de 20 % de massa a 99,9 % de massa.

A forma de dosagem única para uso oral pode compreender uma dose de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de 2 a 10 mg/kg (ou seja, por exemplo, de 120-160 mg a 600-800 mg para um sujeito de 60-80 kg de peso corporal).

Ainda, de acordo com a invenção, a forma de dosagem adequada para uso retal e/ou intravaginal pode ser um supositório, um ungüento, um creme, um gel, uma emulsão, uma suspensão, etc. É preferível que a forma de dosagem adequada para uso retal e/ou intravaginal compreende sais da fórmula (I) ou as misturas (b), (c) ou (d) acima mencionadas em quantidade, preferencialmente de 5,0 % de massa a 90,0 % de massa. A forma de dosagem única para uso retal e/ou intravaginal (supositório) pode compreender uma dose de 2 a 10 mg/kg de peso corporal (ou seja, por exemplo, de 120-160 mg a 600-800 mg para um sujeito de 60-80 kg peso corporal). Ε) Ainda, a presente invenção apresenta o uso de um sal da fórmula (I) e/ou mistura 9-oxiacridina-10-ácido acético ou um sal da fórmula (I) e um ou mais 1-alquilamino-1- deoxipoliol da fórmula geral (II)/ ou seus derivados ou precursores farmaceuticamente aceitáveis, ou preparo farmacêutico contendo os seus, para tratamento e profilaxia de doenças e condições patológicas de humanas e animais.

Em particular, é apresentado o uso de sais, misturas e medicamentosos acima mencionados nas suas bases, para prevenção ou tratamento de doenças e/ou condições associadas com ou acompanhadas por alteração do estado imunológico, por exemplo, incluindo (mas sem limitações) o seguinte: infecção por HIV; neuroinfecção, incluindo meningite e encefalite; hepatite vital A ou B e/ou C e/ou D; herpes e/ou infecção por citomegalovirus; infecção por mononucleose; imunodeficiência incluindo imunodeficiência secundária relacionada com trauma, viral e/ou bacterial e/ou infecções micóticas e ou invasões parasitárias; invasões parasitárias; infecções bacteriais, incluindo infecção por Clamídia; doenças do sistema reumático e tecido conectivo, incluindo artrite reumatóide; doenças inflamatórias degenerativas de juntas, incluindo osteoartrite secundária e primária; prostatite; doenças oncológicas; condições patológicas causadas pela quimioterapia e/ou exposição à radiação. Os sais, misturas e medicamentosos acima mencionados contendo os seus, podem ser usados para tratamento e profilaxia de doenças e/ou condições patológicas de humanos e animais. F) Ainda, a presente invenção apresenta métodos de tratamento e profilaxia de uma grande variedade de doenças e condições patológicas de natureza infecciosa e não infecciosa, usando o produto medicamentoso reivindicado, em particular, de tratamento e profilaxia das condições relacionadas com a alteração do estado imunológico, de tratamento e profilaxia de doenças reumáticas sistêmicas e do tecido conectivo, incluindo, mas sem limitações, artrite reumatóide; doenças inflamatórias degenerativas das juntas, incluindo osteoartrite secundária e primária; infecção viral, incluindo, mas sem limitações infecção por HIV; hepatite vital A ou B e/ou C e/ou D; herpes e/ou infecção por citomegalovírus; infecção por mononucleose; imunodeficiência incluindo imunodeficiência secundária relacionada com trauma, viral e/ou bacterial e/ou infecções micóticas e ou invasões parasitárias/ infecções micóticas, incluindo, mas sem limitações, onicomicose, infecções bacteriais, incluindo infecção por Clamídia; prostatite; doenças oncológicas; assim como profilaxia e correção de eventos adversos que são naturalmente aparentes como efeitos de terapia citostática e/ou radioterapia.

No processo de estudos experimentais e clínicos, foi mostrado que os compostos reivindicados e o preparo medicamentoso reivindicado possuem pronunciados efeitos imunomodulantes, imunocorretores, antiparasitários, anti-escleróticos, antivirais, antibactericidas, antifúngicos, antifologística, antitumor, radioprotetora, protetora do estresse e ao mesmo tempo eles possuem baixa toxidade, baixa taxa de eventos adversos, alta estabilidade. A atividade biológica/farmacologia e toxidade dos novos compostos reivindicados, incluindo sua habilidade em penetrar/ligar as estruturas celulares foram investigados em comparação com o protótipo em diferentes sistemas de teste. Os compostos reivindicados possuem melhor habilidade em penetrar/ligar as estruturas celulares, como mostrado por comparação com o protótipo e ilustrado pela Tabela No. 2.

Tabela No. 2

A penetração/ligação dos compostos reivindicados a diferentes tipos de células em comparação com o protótipo_

<table>table see original document page 22</column></row><table>

* O valor da fluorescência das amostras com sal (sódio) inorgânico de 9-oxiacridina-10-ácido acético foi adotado como 1,00 para o tipo de célula correspondente nas séries correspondentes para cada tipo de células.

As toxidades agudas (DL50) dos compostos reivindicados em camundongos após injeção intraperitoneal foram calculadas pela probabilidade de Litchfield e Wilkinson e foram de 500 a 650 mg/kg. Ao mesmo tempo a toxidade do protótipo (DL50) foi 450 mg/kg e determinando que o protótipo era mais tóxico do que os compostos reivindicados.

De acordo com a invenção, o método reivindicado de tratamento e profilaxia das doenças inclui a dose única ou introdução única como o curso do tratamento, ou seja. doses repetidas e/ou introduções repetidas durante algum período de tempo.

O preparo medicamentoso reivindicado pode ser administrado uma vez ao dia ou várias vezes por dia. Uma dose única preferida do preparo medicamentoso reivindicado, calculado como 9-oxiacridina-10- ácido acético ou seu resíduo, é de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal, a dose única mais preferida é de 3 a 10 mg/kg de peso corporal.

Para administrar o preparo medicamentoso reivindicado de modo parenteral e oral, um dos regimes preferidos de tratamento é a série contendo de 5 a 12 introduções nos dias 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29. De acordo com outro possível regime de tratamento, as séries são repetidas com um intervalo, por exemplo, de 10 a 14 dias.

É possível repetir a série de tratamento não menos do que duas vezes.

De acordo com a invenção, o preparo medicamentoso pode ser usado como um agente monoterapêutico e também com um constituinte de terapia complexa e/ou combinada. Por exemplo, o preparo pode ser eficaz como um componente da terapia complexa: de infecção por HIV (por exemplo, em combinação com fármacos a base de nucleosídeo como azidotimidina e/ou com inibidores transcriptase reversa e/ou com proteínas produzidas de forma biotecnológica, por exemplo, com anticorpos monoclonais ou vacinas), de infecção bacterial e/ou micótica (por exemplo, em combinação com antibióticos ou agentes químicos, incluindo fluoroquinolonas), da hepatite viral (por exemplo, em combinação com ribavirina e\ou com interferon e\ou com citocinas e/ou com proteínas produzidas de forma biotecnologica, por exemplo, com anticorpos ou vacinas) , de doenças tumorosas (por exemplo, em combinação com citoestáticas e/ou hormônios ou seus antagonistas e/ou com proteínas produzidas de forma biotecnologica, por exemplo, com anticorpos monoclonais ou vacinas terapêuticas e, também, em combinação com tratamento cirúrgico, incluindo o uso de regimes suplementares e/ou neosuplementares.

Como mostrado nos exemplos apresentados, os sais inventivos de 9-oxiacridina-10-ácido acético possuem atividade biológica e farmacológica mais alta do que o protótipo com um número menor de efeitos adversos/negativos. Ao mesmo tempo, a habilidade dos compostos reivindicados para penetrar nos tecidos e nas células é considerávelmente mais alto e a variação da atividade biológica e farmacológica é mais ampla do que as do protótipo.

Tabela No.3

Penetração do composto reivindicado seguindo a aplicação tópica em um veículo inerte

<table>table see original document page 24</column></row><table> A investigação das características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a eficácia clínica e segurança de diferentes formas de dosagens do preparo medicamentoso reivindicado mostrou que o preparo medicamentoso reivindicado possui melhores características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e também maior eficácia clínica com um menor número de efeitos adversos/negativos como comparado com aqueles do protótipo.

A tabela No. 4 apresenta os dados de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos do preparo medicamentoso reivindicado em comparação com o protótipo. Tabela No. 4

Propriedades

farmacocinéticas e farmacodinâmicas do preparo medicamentoso reivindicado após injeção intramuscular comparadas com o protótipo.

<formula>formula see original document page 25</formula>

* Os preparos foram administrados em voluntários saudáveis

uma vez de forma intramuscular em uma dose de 8 mg/kg de peso corporal (calculado com 9-oxiacridina-10-ácido acético) . O preparo medicamentoso reivindicado com base nos novos sais e misturas reivindicadas mostrou sua eficácia como tratamento e medicamento de profilaxia para uma ampla variedade de doenças de origem viral, parasitária, bacterial (incluindo clamidia), micótica, tumor, inflamatória, degenerativa distrófica, assim como para correção das condições patológicas associadas diretamente ou indiretamente com alterações no estado imune.

No curso do trabalho, em uma invenção, os autores também desenvolveram a forma parenteral de dosagens do preparo medicamentoso reivindicado como suas variantes que contêm 9-oxiacridina-10-ácido acético e um solubilizador/formador de sal em especial 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol. Levando em consideração uma dose única eficaz clinicamente relevante do preparo que era de 2 a 10 mg/kg de peso corporal (calculado como 9- oxiacridina-10-ácido acético), e um volume máximo permitido parenteral, em particular, injeção intramus cul ar, a fração de massa da matéria seca e as razões dos componentes da mistura foram determinados, e os exames de fotoestabilidade da forma parenteral desenvolvida foram executados.

A segurança (efeito local irritante) foi avaliada . após a injeção intramuscular dos preparos com diferentes razões dos componentes, no músculo femoral de cachorros da raça beagle pesando entre 10-11 kg. O efeito local irritante foi avaliado com base no desenvolvimento e grau da reação inflamatória após injeção intramuscular de 4 ml do preparo, pela observação da resposta do comportamento ã injeção e pelo exame histológico dos tecidos no local da injeção.

A fotoestabilidade foi avaliada com base na redução do percentual do componente fotossensivel na forma de dosagem (9-oxiacridina-10-ácido acético) após a exposição das amostras de luz ultravioleta com comprimentos de onda de 350-450 nm. Uma quantidade de 9-oxiacridina-10-ácido acético foi determinada por cromatografia liquida de alta performance usando cromatógrafo Shimadzu LC-6A, coluna cromatográfica Separon SGX C18 (5 mícron, 3 x150 mm (Tessex)) e espectrofotométrico SPD-6AV em comprimento de onda de 254 nm. A forma de dosagem foi considerada como fotoestável, tendo uma quantidade do componente fotossensive 1 a ser avaliado (9-oxiacridina-10-ácido acético) sendo reduzida em não mais de 20% após 4 horas de exposição. Os dados nas propriedades psicoquímicas e farmacológicas da forma de dosagem desenvolvida são apresentados na Tabela No. 5.

Tabela No. 5

Características de variantes da parenteral forma de dosagem do preparo medicamentoso reivindicado com razoes diferentes dos componentes da mistura "9-oxiacridina-10-ácido acético: 1-deoxi-1-N-etilamino-D-glucitol" e com conteúdo diferente de água. <table>table see original document page 28</column></row><table>

O preparo foi um liquido viscoso quando o conteúdo de água era menor do que 72 por cento. Quando este preparo foi injetado, a reação considerável da inflamação e edema apareceu, os animais responderam à injeção lambendo o local da injeção e com vocalização (cilios). Ao mesmo tempo, se a fração de massa de 9- oxiacridina-10-ácido acético fosse maior do que a de 1-deoxi-1- N-(etilamino)-D-glucitol o preparo representava um liquido viscoso com cristais de 9-oxiacridina-10-ácido acético não solubilizado e seus valores de pH ficavam longe dos fisiológicos. Se uma fração de massa 1-deoxi- I-N-(etilamino)-D-glucitol fosse mais do que 1,1 vezes mais alta do que a de a do 9-oxiacridina-10-ácido acético, o preparo mostrava valores mais altos de T max e valores mais baixos de C maxj induzia uma baixa resposta do interferon após administração parenteral e tinha um pH não-fisiológico. Quando a fração de massa de 9-oxiacridina-10-ácido acético fosse mais do que 1,2 vezes mais alta do que a do 1-deoxi-l-N-(etilamino)-D- glucitol o preparo se tornaria não-fotoestável.

Revelou-se que a razão ótima do peso dos componentes da mistura " 9-oxiac'ridina-10-ácido acético: 1-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol" é razão de 1,2: 1 a 1: 1,1 com conteúdo mínimo de água de 72,0 % de massa e conteúdo máximo de água de 91,0 % de massa na forma de dosagem para uso -parenteral.

Outra variante da forma parenteral de dosagem do preparo medicamentoso reivindicado foi obtida pela diluição inicial de N-(1-deoxi-D-glucitol-l- il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato em água para injeção com a seguinte adição de 1-deoxi-l-(etilamino)-D- glucitol.

Revelou-se que a razão ótima do peso dos componentes da mistura "N-(1-deoxi-D-glucitol-l- il)-N-etil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato : 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol" é razão de 220 : 1 a 5, 5 : 1 com conteúdo mínimo de água de 72,0 % de massa e conteúdo máximo de água de 91,0 % de massa na forma de dosagem para uso parenteral. Como esta variante da forma parenteral de dosagem foi desenvolvida, os inventores controlaram as características- dé acordo com os mesmos parâmetros. Os dados são apresentados na Tabela No. 6.

Tabela No. 6.

Características das variantes da forma de dosagem para uso parenter.al do preparo medicamentoso reivindicado com diferentes razões de componentes de mistura - "N- (l-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxôacridina-10-ilacetato : 1-deoxi-l- (etilámino) -D- glucitol" e com diferente conteúdo de água.

<table>table see original document page 30</column></row><table> No estudo farmacocinético foi mostrado que o nível de plasma do meio ativo (medido como nível de componente acridina) atinge seu máximo mais rapidamente, o valor da concentração máxima é maior, e os efeitos biológicos/farmacológicos são significantemente mais potentes após a administração da forma parenteral de dosagem reivindicada do que após a administração do protótipo.

Assim, os inventores ainda reivindicaram como as variantes do preparo medicamentoso reivindicado, a forma parenteral de dosagens com a seguinte razão dos componentes:

I. Uma mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-deoxi- I-N- (etilamino) — D-glucitol com sua razão de peso de 1,-2 t 1 a 1:1,1 :

9,0 - 28,0 % de massa;

o resto é água para injeção.

II. Uma mistura de N-(1-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato e 1-deoxi-l-(etilamino)-D- glucitol com sua razão de 1,2: 1 a 1:1,1 :

9,0 - 28,0 % de massa;

o resto é água para injeção.

A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos:

EXEMPLO 1. A síntese dos compostos reivindicados.

A. Sob agitação intensa, 25,3 g do 9-oxiacridina-10-ácido acético, 40 ml de água destilada e 0,1 mol (20,1 g) de 1-deoxi-l-N-(etilamino)-D-glucitol são colocados em um destilador com condensador de refluxo. A mistura é fervida por 25-35 min., então resfriada à temperatura ambiente e 100 ml de acetona é adicionada com agitação intensa. O sedimento assentado é filtrado, lavado por 50 ml de etanol absoluto e é secado sob pressão reduzida for 1 hora para ajustar-se de acordo com o selecionado 1- alquilamino-1-deoxipoliol:

N-(1-deoxi-D-glucitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10- ilacetato (1)

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Espectros NMR (D2O): 1,28 (3H, t, CH3), 2,84 - 3,16 (4H, m, CH2), 3, 77 - 3, 89 (6H, m, CH2, CH), 4,10 (2H, s, CH2), 7, 23 - 7, 58 (4H, m, Ar), 7,79 - 7,96 (2H, m, Ar), 8, 22 - 8, 39 (2H, m, Ar).

Ponto de fundição: 130-133 °C. B. 103.3 g de 1-deoxi-1-N-(propilamino)-L-galactitol é dissolvido em 200 ml de água e então 125,3 g de pó fino de 9-oxiacridina-10-ácido acético é adicionado na solução, em porções pequenas, sob agitação até a completa dissolução. 1000 ml de etanol absoluto é adicionado. O sedimento assentado é filtrado e lavado no filtro por 150 ml de etanol absoluto e é secado sob pressão reduzida a 60 C° por 1 hora para ajustar-se de acordo com o selecionado 1-alquilamino-l- deoxipoliol:

N-(1-deoxi-D-galactitol-1-il)-N-propil amônia 9- oxoacridina-10-ilacetato (2)

<table>table see original document page 32</column></row><table> Espectros NMR (D2O): 1,28 (3H, t, CH3), 1,84 (1H, m, CH2), 2,38 (1H, q, CH2), 2,84 - 3,16 (4H, m, CH2), 3, 77 - 3, 89 (6H, m, CH2, CH), 4,10 (2H, c, CH2), 7, 23 - 7, 58 (4H, m, Ar), 7, 79 - 7, 96 (2H, m, Ar), 8,22 - 8,39 (2H, m, Ar).

Ponto de fundição: 127-130 °C. C) 100 g de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 150 ml de água destilada são colocados em um destilador com condensador de refluxo e então 93,6 g de 1-deoxi-1-N-(butilamino)-D-manitol é adicionada sob agitação intensa. A mistura obtida é fervida por 20 min até a completa dissolução. A solução é resfriada a 20-22 0C e misturada com 100 ml de acetona. O destilador com. sedimento assentado é resfriado em gelo derretido (0-1 °C) por 4 horas.

Então, o sedimento é filtrado e lavado em filtro por 40 ml de acetona resfriada e secado sob pressão reduEida a 60 ºC para ajustar-se de acordo com o selecionado 1-alquilamino-l-deoxipoliol:

N-(1-deoxi-D-manitol-l-il)- N- butil amônia 9-oxoacridina-l0-ilacetato (3)

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Espectros NMR (D2O): 1,28 (3H, t, CH3), 1, 62-1, 70 (1H, m, CH2), 1, 80 - 1, 95 (2H, m, CH2), 2,30 (1H, q, CH2), 2,84 - 3,16 (4H, m, CH2), 3,77 - 3,89 (6H, m, CH2, CH), 4,10, (2H, s, CH2), 7, 23 - 7, 58 (4H, m, Ar), 7, 79 - 7, 96 (2H, m, Ar), 8,22 - 8,39 (2H, m, Ar).

Ponto de fundição: 126-129 ºC. Sais de 9-oxiacridina-10-ácido acético e D-e L-isômeros do respectivo selecionado 1- alquilamino-1-deoxipoliol são obtidos de uma maneira similar:

N-(1-deoxi-D-glucitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (4);

N-(1-deoxi-D-glucitol-1-il)-N-butil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (5);

N-(1-deoxi-D-galactitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (6);

N-(1-deoxi-D-galactitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (7);

N-(1-deoxi-D-galactitol-1-il)-N-butil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (8)

N-(1-deoxi-D-manitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (9)

N-(1-deoxi-D-manitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (10)

N-(1-deoxi-L-glucitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (11)

N-(1-deoxi-L-glucitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (12)

N-(1-deoxi-L-glucitol-1-il)-N-butil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (13)

N-(1-deoxi-L-galactitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (14)

N-(1-deoxi-L-galactitol-1-il)-N-butil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (15)

N-(1-deoxi-L-manitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (16)

N-(1-deoxi-L-manitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (17)

N-(1-deoxi-L-manitol-1-il)-N-butil amônia 9-oxiacridina-10-ilacetato (18)

A produção dos compostos obtidos é 97-99 %.

As formas secas dos sais obtidos apresentavam cristais na cor amarela clara que são higroscópicos, bem solúveis em água e em outros solventes polares, e pouco solúvel ou insolúvel em clorofórmio e em outros solventes não-polares. A pureza cromatográfica dos compostos obtidos é 97-99%.

EXEMPLO 2. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

100,0 g de 9-oxiacridina-10- ácido acético cristalino finamente reduzido é adicionado a 300 ml de água para injeção e, então, sob agitação intensa, 82,6 g de solubilizador - 1-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol é adicionado à mistura. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas até dissolução completa de todos componentes. Então, a água para injeção é adicionada ao volume de 1100 - 1200 ml. Então, para ajustar a solução pH para 7,4-7,8, 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol é adicionada em pequenas porções, e água para injeção é adicionada para um volume de 1400 ml. A solução é filtrada, através de um filtro esterilizador e dispensado em contêineres estéreis de 2 ml.

A solução obtida compreende 12,5% de massa de 9-oxiacridina-10-ácido acético, 10,5 % de massa de 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol e 77 % de massa de água para injeção.

EXEMPLO 3. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1- alquilamino-1- deoxipoliol.

12,5 kg de 9-oxiacridina-l0- ácido acético cristalino finamente moido é adicionada à 80 1 de água para injeção e então, sob agitação intensa, 110,3 kg do solubilizador - 1-deoxi-l- (propilamino)-D-glucitol é adicionado em porções pequenas à mistura. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas até dissolução completa de todos componentes. Então, a água para injeção é adicionada para um volume de 90 1.

O pH é verificado e ajustado a 7,4 - 7,8 pela adição de tris(hidroximetil)aminometano (ou seja, trometamina) em porções pequenas, e então água para injeção foi adicionada para um volume de 100 1. A solução é filtrada através de um filtro esterilizador e dispensada em contêineres estéreis de 2 ml ou 5 ml.

A solução obtida compreende 12,5 % de massa de 9-oxiacridina-10—ácido acético, 11,03 % de massa de 1-deoxi-1- (propilamino)-D-glucitol, 0,05 - 0, 1 % de tris(hidroximetil)aminometano (ou seja trometamina), e o resto é água para injeção.

EXEMPLO 4. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo o sal de 9-oxiacr idina-10-ácido acético e 1-alquilamino-1- deoxipoliol.

90 g de N-(1-deoxi-L- galactitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato são dissolvidos em 800 ml de água para injeção. O pH é verificado e ajustado a 7,4 - 7,6 pela adição de β- dietanolamina em porções pequenas, e, então, a água para injeção é adicionada para um volume de 1000 ml. A solução é filtrada através de um filtro esterilizador e dispensada em contêineres estéreis 2 ml ou 5 ml.

A solução obtida compreende 9, 0 % da massa de N-(1-deoxi-L-galactitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxoacridina-lO-ilacetato 0,02-0, 5 % de β- dietanolamina, e o resto é água para injeção.

EXEMPLO 5. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9- oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

12,5 kg de 9-oxiacridina-10- ácido acético cristalino fino são adicionados a 70 1 de água para injeção e, então, sob agitação intensa, 23,4 kg do solubilizador - 1-deoxi-l-(butilamino)-D-glucitol é adicionado em porções pequenas à mistura. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas até a dissolução completa dos componentes. Então, a água para injeção é adicionada para um volume de 100 1. A solução é filtrada através de um filtro esterilizador e dispensada em contêineres estéreis de 2 ml ou 5 ml.

A solução obtida compreende 12,5 % de massa de 9-oxiacridina-10-ácido acético, 23,4 % de massa de 1-deoxi-l- (butilamino)-D-glucitol, e o resto é água para injeção. EXEMPLO 6. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e dois diferentes 1- alquilamino-1- deoxipoliol.

4,85 kg de 9-oxiacridina-10- ácido acético cristalino fino são adicionados a 70 1 de água para injeção e, então, sob agitação intensa, 4,16 kg da mistura de solubilizadores: 1-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol e 1-deoxi-l-(propilamino)-D-glucitol em uma razão mol 1:1, é adicionada em porções pequenas. Todos os componentes são agitados em temperatura ambiente para 2 horas até dissolução completa dos componentes. Então, a água para injeção é adicionada para um volume de 90 1.

O pH é verificado e ajustado a 7,4 -7,6 pela adição de hidróxido de sódio em porções pequenas, e, então, a água para injeção é adicionada para um volume de 100 1. A solução é filtrada através de um filtro esteri1iζador e dispensada em contêineres estéreis de 2 ml.

A solução obtida compreende 4,85 % de massa de 9-oxiacridina-10-ácido acético, 2,00 % de massa de 1-deoxi-l- (etilamino)-D-glucitol, 2,-14 % de massa de 1-deoxi-l- (propilamino)-D-glucitol (ou seja, razão de peso dos componentes da mistura é respectivamente 2,42 : 1 : 1,06/ percentual de massa da mistura no preparo é 9,0%), 0,005 - 0,02% hidróxido sódio; o resto é água para injeção.

EXEMPLO 7. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e dois diferentes 1- alquilamino-1- deoxipoliol.

125 g de 9-oxiacridina-10-ácido acético cristalino fino são adicionados a 700 ml de água para injeção e, então, sob agitação intensa, 106 g da mistura de solubilizadores: 1-deoxi-l-(propilamino)-D- glucitol e 1-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol em uma razão mol 1:2, são adicionados em porções pequenas. Todos os componentes são misturados e fervidos por 20 minutos usando um condensador de refluxo, então, a solução obtida é resfriada em temperatura ambiente, e então água para injeção é adicionada para um volume de 900 ml.

O pH é verificado e ajustado a 7,4-7,6 pela adição de dietilamina em porções pequenas, e então, a água para injeção é adicionada para um volume de 1000 ml. A solução é filtrada através de um filtro esterilizador e dispensada em contêineres estéreis de 2 ml ou 5ml.

A solução obtida compreende 12,5 % de massa de 9-oxiacridina-10-ácido acético, 3,7 % de massa de 1-deoxi-l- (propilamino) -D-glucitol, 6,9 % de massa de 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (ou seja, razão de peso da mistura componentes é respectivamente 3,- 37; 1: 1,86; o percentual de massa da mistura no preparo é 23,1 %), 0,02-0,06% de dietilamina; o resto é água para injeção. EXEMPLO 8. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura do sal (formado por 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1- alquilamino-1-deoxipoliol) e 1-alquilamino-1-deoxipoliol.

22,8 g de N-(1-deoxi-L- galactitol-1-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato são dissolvidos em 70 ml de água para injeção sob agitação intensa. Então, a água para injeção é adicionada ao volume de 90 ml.

O pH é verificado e ajustado a 7,4-7,6 pela adição de 1-deoxi-1-(etilamino)-L-galactitol em porções pequenas e, então, a água para injeção é adicionada para um volume de 100 ml. A solução é filtrada através de um filtro esterilizador e dispensada em contêineres estéreis de 2 ml.

A solução obtida compreende 22,8 % da massa do N-(1-deoxi-L-galactitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato e de 0,4 a 0,11 % de massa do 1-deoxi-l-(etilamino) -L-galactitol (ou seja, razão de peso de componentes da mistura é respectivamente de 57 : 1 a 207:1; percentual de massa da mistura no preparo é de 22,9 a 23,2); o resto é água para injeção.

EXEMPLO 9. A preparação do preparo medicamentoso para uso parenteral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de N-(1-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amônia. 9-oxoacridina- 10-ilacetato e 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol

228 g de N-(1-deoxi-D- glucitol -1-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato são dissolvidos em 7 00 ml de água para injeção sob agitação intensa. Então, a água para injeção é adicionada a um volume de 900 ml.

0 pH é verificado é ajustado para 7,4 - 7,6 pela adição de 1-deoxi-l-(etilamino) -D- glucitol em porções pequenas e, então, a água para injeção é adicionada a um volume de 1000 ml. A solução é filtrada através de um filtro esterilizador e dispensada em contêineres estéreis de 2 ml.·

A solução obtida compreende 22,8% de massa de N-(1-deoxi-D-gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato e de 0,4 a 0,11% de massa de 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (ou seja, razão de peso dos componentes da mistura é respectivamente de 57 : 1 a 207:1; percentual da mistura no preparo é de 22,9 a 23,2); o resto é água para injeção.

EXEMPLO 10. A preparação do preparo medicamentoso para uso tópico, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9- oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

8,8 g de 1-deoxi-1- (propilamino) -L-manitol e 10,0 g de 9-oxiacridina-10-ácido acético são misturados, a mistura é molda em um almofariz ou em um homogeneizador; então 50 ml de água, 130 g de vaselina medicinal, 0,2 g de Tween 20 são adicionadas; então, como conservante, o benzoato de sódio é adicionado; todos os componentes são emulsifiçados em um misturador de alta velocidade para apresentar um creme homogêneo.

O creme obtido, compreendendo 5 % de massa de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 4,4 % de massa de 1-deoxi-1-(propilamino) -L-manitol, é embalado em latas ou tubos.

EXEMPLO 11. A preparação do preparo medicamentoso para uso tópico, compreendendo como ingrediente ativo o sal de 9- oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

9,1 g de N-(1-deoxi-D- gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato e 89,9 g de 1,2 - propilenglicol são misturados e, como conservante, o metilparabeno é adicionado até 0,15%.

O ungüento liquido obtido compreendendo 9,1 g (9,1 % de massa) de N-(1-deoxi-D- gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato (corresponde a 5 % da massa da 9-oxiacridina-10-ácido acético), é embalado em frascos de 5-10 ml volume, e lacrado de forma esterilizante por uma tira de cortiça e, então, por uma tampa de alumínio.

EXEMPLO 12. A preparação do preparo medicamentoso para uso oral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura do sal (formado por 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino- 1- deoxipoliol) e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

278 g de N-(1-deoxi-L- gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato e 32,6 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol são misturados e granulados em um granulador, acrescentando a solução de metilcelulose. Após peneirar, o granulo é pulverizado com estereato de magnésio; e a massa obtida é transformada em comprimidos para fornecer 970 núcleos de comprimidos.

As superfícies dos núcleos de comprimidos obtidos são revestidas pela emulsão composta de 13 % da massa de copolímeros metacrilato e etacrilato e 7 % de massa de 1,2 - propilenglicol.

Como resultado, são obtidos os comprimidos, cada um compreendendo 0,28 g de N-(1-deoxi-L- gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-l0-ilacetato, 0,03 g de 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (ou seja, razão de peso dos componentes da mistura é respectivamente 933 : 1) e 0,004 g de metilcelulose e estereato de magnésio (no total) e 0,015 - 0,020 g de cobertura de filme entérico.

EXEMPLO 13. A preparação do preparo medicamentoso para uso oral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9- oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-l- deoxipoliol. 150 g de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 160 g de 1-deoxi-1-(etilamino) -D-glucitol

(ou seja, razão de peso dos componentes da mistura é respectivamente 1 : 1/07) são misturados e granulados em um granulador, acrescentando solução metilcelulose.

Após peneirar, o granulo é pulverizado com estereato de magnésio; e a massa obtida é transformada em comprimidos para fornecer 970 núcleos de comprimidos. As superfícies dos núcleos de comprimidos obtidos são cobertas por uma emulsão composta de 13 % da massa do copolímeros e 7% da massa da 1,2 - propilenglicol. O peso da cobertura de filme entérico é 0, 015 - 0, 020 g para cada núcleo.

Como resultado, são obtidos os comprimidos, cada um compreendendo 0,15 g de 9-oxiacridina- 10-ácido acético, 0,16 g de 1-deoxi-l-(etilamino) -D- glucitol (ou seja a fração de peso da mistura é mais do gue 99,9% da massa total do preparo medicamentoso; a razão do peso dos componentes da mistura é respectivamente 1 : 1,07), metilcelulose e estereato de magnésio totalizando 0,004 g, e 0,015 - 0,020 g de cobertura de filme entérico. EXEMPLO 14. A preparação do preparo medicamentoso para uso oral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura do sal (formado por 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino- 1- deoxipoliol) e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

278 g de N-(1-deoxi-L- gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-l0-ilacetato e 32, 6 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol são misturados e granulados em um granulador, acrescentando solução metilcelulose (razão de peso dos componentes da mistura é respectivamente 8,52 : 1). Após peneirar, o granulo é pulverizado com estereato de magnésio; e a massa obtida é transformada em comprimidos para fornecer 970 núcleos de comprimidos.

As superfícies dos núcleos de comprimidos obtidos são cobertas por uma emulsão composta de 13 % da massa dos copolímeros e 7 % do massa do 1,2 - propilenglicol. O peso da cobertura de filme entérico é 0,015 - 0,020 g para cada núcleo.

Como resultado, são obtidos os comprimidos, cada um compreendendo 0,28 g de N-(1-deoxi-L- gluctitol-l-il)-N-etil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato, 0,03 g de 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (ou seja, a fração de peso da mistura é mais do que 99,9% ma massa total do preparo medicamentoso), metilcelulose e estereato de magnésio totalizando 0,004 g, e 0,015 - 0,020 g de cobertura de filme entérico.

EXEMPLO 15. A preparação do preparo medicamentoso para uso oral, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de diferentes sais (formados por 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-1-deoxipoliol) e 1-alquilamino-1- deoxipoliol.

134,4 g. de N-(1-deoxi-L- manitol-1-il)-N-propil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato, 147,7 g de N-(1-deoxi-D-galactitol-1-il)-N-butil amônia 9- oxoacridina-10-ilacetato, e 32,6 de 1-deoxi-l-(etilamino) - D-glucitol são misturados (assim, a razão do peso dos componentes da mistura é respectivamente 4,38 : 4,5 : 1) e granulado em um granulador, adicionando a solução metilcelulose. Após peneirar, o granulo é pulverizado com estereato. de magnésio; e a massa obtida é transformada em comprimidos para fornecer 970 núcleos de comprimidos.

As superfícies dos núcleos de comprimidos obtidos são cobertas por uma emulsão composta de 13 % da massa do copolímeros e 7 % de massa do 1,2 - propilenglicol. O peso da cobertura de filme entérico é 0,015 - 0,020 g para cada núcleo.

Como resultado, são obtidos os comprimidos, cada um compreendendo 0,14 g de N-(1-deoxi-L- manitol-l-il)-N-propil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato, 0,15 g de N-(1-deoxi-D-galactitol-l-il)-N-butil amônia 9- oxoacridina-10-ilacetato, e 0,03 g de 1-deoxi-l-(etilamino) -D-glucitol (ou seja a fração de peso da mistura é mais do que 99,9% ma massa total do preparo medicamentoso), metilcelulose e estereato de magnésio totalizando 0,004 g, e 0,015 - 0,020 g da cobertura do filme entérico EXEMPLO 16. A preparação do preparo medicamentoso para uso oral, compreendendo como ingrediente ativo uma mistura do sal (formado por 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1- alquilamino-1- deoxipoliol), 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

198 g de N-(1-deoxi-L-manitol- 1-il)-N-propil amônia 9-oxoacridina-10-ilacetato, 1 g de 9- oxiacridina-10-ácido acético, 1 g de 1-deoxi-1-(etilamino) - D-glucitol são misturados (assim, a razão do peso dos componentes da mistura é respectivamente 198 : 1 : 1) e granulado em um granulador, adicionando a solução metilcelulose.

Após peneirar, o granulo é pulverizado com estereato de magnésio misturado com 800 g de lactose, agitado e encapsulado com 0,5 g em cada cápsula.

Como resultado, são obtidas as cápsulas, cada cápsula contém 0,1 g de ingrediente ativo (ou seja a fração de peso da mistura é aproximadamente 20,0% da massa total do preparo medicamentoso), aproximadamente 0,4 g de lactose, e metilcelulose e estereato de magnésio totalizando 0,004 g

EXEMPLO 17. A preparação do preparo medicamentoso como supositório para uso retal ou intravaginal, compreendendo como ingrediente ativo a mistura de 9-oxiacridina-10-ácido acético e 1-alquilamino-1-deoxipoliol.

25 g 9-oxiacridina-10-ácido acético e cristalino fino e 21 g de 1-deoxi-1-(etilamino)-D- glucitol são misturados; a mistura obtida é adicionada a 104 g de base Witepsol H15 para supositório, previamente derretida a 40°C. A composição quente preparada é homogeneizada e, então, moldada e resfriada para produzir os supositórios em forma de torpedo, cada um com 1,5 g de peso. A produção é 96-98%.

Assim, os supositórios para uso intravaginal e retal, cada um com 1,5 g de peso, são produzidos e cada um deles contém: 0,25 r de 9-oxiacridina- 10-ácido acético; 21 g de 1-deoxi-l-(etilamino)-D-glucitol (ou seja., a razão de peso dos componentes da mistura é respectivamente 1 : 1,19; a fração de peso da mistura is 30, 6% da massa total do preparo medicamentoso) ; e o resto é base de supositório Witepsol H15.

EXEMPLO 18. A penetração/ligação dos compostos reivindicados com diferentes tipos de células.

Para estudar a taxa de penetração/ligação dos compostos reivindicados em células humanas, foram usados linfócitos de sangue humano periférico (PBL), células de câncer de mama humano de linhagem MD -1, células hepatomas humanas HepG -2.

Antes do tratamento com os sais reivindicados, com o protótipo, e (por comparação) com o sal de sódio do 9-oxiacridina-l0-ácido acético, respectivamente, células MD -1 (10 4 células/well) foram cultivadas em placas com 96 poços durante 48 horas no meio DMEM completo. As células HepG -2 (5 χ 10 4 células/well) foram cultivadas durante 96 horas no meio DMEM completo. As PBL (5 χ 10 5 células/well) foram cultivadas durante 72 horas no meio DMEM completo. 0 composto solução no meio DMEM completo foi introduzido no fluido de cultura, para obter a concentração final do composto correspondente a 1 μΜ. Após 15 minutos de incubação, as células foram lavadas duas vezes com solução fisiológica, a fluorescência dos sais penetrados/ligados no leitor fluorescente de mesa Lambda Fluoro 320 E com comprimento de onda de excitação de 254 nm e comprimento de onda de detecção de 510 nm (determinação de ion 9- oxiacridina-10-ácido acético). Os resultados da experiência foram apresentados na Tabela 2. A partir dos dados da tabela, pode-se observar que a quantidade dos sais reivindicados, que penetram/ligam-se com a célula, é 5-7 vezes mais alta do que o protótipo ou do sal do 9-oxiacridina-10- ácido acético com o elemento álcali. Nestes, a quantidade do composto dentro da célula cresce de modo exponencial com o aumento do comprimento do substituto radical alifático no átomo de nitrogênio do grupo amino de 1-alquilamino-l-deoxipoliol . Assim, os compostos reivindicados penetram as células consideravelmente mais rapidamente e/ou fixam as estruturas das células mais firmemente, do que o protótipo.

EXEMPLO 19. A penetração dos compostos reivindicados nos tecidos após sua aplicação local no veículo inerte.

A aplicação local dos compostos reivindicados mostrou que o reagente penetra nos tecidos mais rapidamente e mais profundamente do que o protótipo. A taxa e a profundidade da penetração dos compostos reivindicados após sua aplicação local foram estudadas em ratos com peso entre 250-280 g. Nos animais, as áreas de pele 2 com as dimensões de 1 por 2 cm foram raspadas em ambos os lados nas costas. Em uma área, foi aplicada a droga reivindicada na solução do veículo inerte - 1,2- glicol propileno, e na outra área (simétrica) do mesmo animal, foi aplicado o protótipo no mesmo veículo. Para o indivíduo animal, as concentrações do protótipo aplicado e do preparo reivindicado foram as mesmas (de 1% a 10% em várias séries da experiência) . As áreas de pele com as preparações aplicadas foram cobertas com filme de polietileno para evitar a secagem e que o animal retire a droga lambendo.

Após 2 ou 4 horas após a aplicação dos preparos, os animais foram examinados com eterização, o resto dos preparos aplicados foi imediatamente removido por inteiro com lavagens com álcool a 96%. Do centro da área, onde os compostos tinham sido aplicados, um fragmento de pele com 1 cm2 da superfície foi extirpado. 0 componente da acridina (9-oxiacridina-10-ácido acético) foi extraído pela homogeneização do tecido extraído no clorofórmio com centrifugação subseqüente. 0 conteúdo de 9—oxiacridina-10— ácido acético em sobrenadantes foi medido pelo método de cromatografia líquida de alta performance. Os resultados do estudo foram apresentados na tabela 3. Os resultados apresentados na Tabela 3 mostram que os compostos reivindicados penetram na pele 2-3 vezes mais rápido do que o protótipo.

EXEMPLO 20. Atividade indutora de interferon dos compostos reivindicados (na cultura mononuclear do sangue periférico humano, enriquecido com células dendríticas).

A atividade indutora de interferon dos compostos reivindicados em comparação com o protótipo foi estudada na cultura mononuclear do sangue periférico humano, enriquecido com células dendríticas, responsáveis pela produção de interferon tipo I. Mononucleares do sangue periférico humano de 20 vários doadores saudáveis (η = 20) foram separados do sangue total do doador (com EDTA adicionada) por centrifugação em gradiente de velocidade de sedimentação no sistema "ficoll : verografin". As células foram lavadas duas vezes com solução Hanks. Os mononucleares lavados do sangue periférico humano foram recolocados em suspensão em meio RPMI 1640 com adição de tamponamento HEPES, piruvato de sódio, L-glutamina e soro inativo de bezerro. As células obtidas foram enriquecidas com células dentriticas por método se separação imunomagnéticas. Para esta finalidade, as células foram incubadas com anticorpos monoclonais, que se ligam especificamente com células dentriticas (anticorpos ligam-se com específicos para lecitina de células dentriticas), e então foram coletadas na coluna Miltenyi MS (foi usado um Kit de Isolamento de Célula BDCA-4 (Miltenyi Biothec)). Após o procedimento se enriquecimento, a porção das células (dentriticas) produtoras de interferon aumentaram aproximadamente 20 vezes. Diluídas no mesmo meio (RPMI 1640, mas sem soro) células em concentração de 1.5 χ 10"6 in 1 ml, foram inoculadas em placas de 24 furos com fundo plano a 1 ml em um furo e cultivadas em termostato a 37°C durante 24 horas com os compostos reivindicados ou com o protótipo, ou sem nenhum dos dois (controle = produção espontânea de citocina). Após isto, as células foram centrifugadas, a sobrenadante foi separada e os níveis de interferons, em particular, do interferon-gama, interferon-alfa, interferon-ômega, no sobrenadante foram determinados com análise de enzima imune (ELISA). Todos os compostos reivindicados (ou o protótipo) foram adicionados ao meio de cultivo até a concentração de 30 micromóis/ml. Os resultados do estudo são apresentados na tabela No. 7.

Tabela No. 7.

Atividade indutora de interferon dos compostos reivindicados (na cultura mononuclear do sangue periférico humano, enriquecido com células dendriticas) *.

<table>table see original document page 51</column></row><table>

* A produção espontânea de interferon (na ausência dos compostos reivindicados e o protótipo) está no denominador, os valores dos níveis de interferon induzidos estão no numerador, o fator de indução está em parêntese.

Os dados apresentados na tabela mostram que os reivindicados apresentam uma maior atividade indutora de interferon do que o protótipo, e a atividade indutora de interferon aumentam com o aumento do comprimento do radical alifático substituto do radical no átomo de nitrogênio do grupo amino do íon (1-alquilamino-l- deoxipoliol) em série (etil, propil, butil). Além disso, o protótipo não influenciou de forma alguma o nível de produção de ômega. Também, resultou de maneira repentina, que os isômeros L e D do mesmo composto tiveram várias atividades com relação à indução de interferon. Portanto, por exemplo, o composto 12 (L-isômero) aumentou o nivel de produção de gama-interferon mais

significantemente, do que seu isômero D ' análogo (composto 4) . Com relação ao ômega-interferon, a relação em alguns casos foi inversa. 0 composto 1 (D- isômero) induziu maior quantidade do ômega-interferon do que sua variante do isômero L (composto 11). Assim, os compostos reivindicados possuem muito mais atividade indutora de interferon pronunciada do que o protótipo, e o espectro dos interferons induzidos por eles possuem um perfil diferente do que o espectro dos interferons induzidos pelo protótipo. EXEMPLO 21 Atividade indutora de citocina dos compostos reivindicados (na cultura mononuclear de sangue periférico humano).

A atividade indutora de citocina dos compostos reivindicados em comparação com o protótipo foi estudada na cultura mononuclear de sangue periférico humano. As experiências foram executadas em células mononucleares a partir de amostras de sangue de diferentes doadores saudáveis (n = 20). Os mononucleares do sangue periférico humano foram separados de todo o sangue do doador (com EDTA adicionada) por centrifugação em gradiente de densidade Histopaque 1077. As células foram lavadas duas vezes com solução Hanks. As células mononucleares do sangue periférico humano lavados, diluídos no meio 199 em concentração de 1.5 x 106 em 1 ml, foram inoculados em placas de 24 poços de fundo plano a 1 ml em um poço e cultivadas em termostato a 37 °C durante 24 horas com compostos reivindicados ou com protótipo, ou sem nenhum dos dois controle = produção espontânea de citocina) . Após a incubação, a sobrenadante foi coletada e o nivel de citocina foi determinado com análise de enzima imune (ELISA), em particular, da interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-10 (IL-10). Em séries separadas da experiência, a habilidade dos compostos reivindicados para prevenir a indução do fator de necrose de tumor da citocina pro- inflamatória - alfa (TNF-alfa) foi estudado (em comparação com o protótipo), em resposta ao oligodesoxinucleotideo sintético CpG-ODN (imitando o contato da célula com bactéria) . O CpG-ODN foi introduzido no meio de cultivo a uma concentração de até 19 mcg/ml, simultaneamente com os compostos estudados. O TNF - alfa foi determinado em liquido de cultura também com o método ELISA. Após incubação de 24 horas, todos os compostos reivindicados (ou o protótipo, correspondentemente) foram adicionados ao meio de cultivo com uma concentração de até 30 mcmol/ml. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 8

Tabela No. 8.

A atividade indutora de citocina dos compostos reivindicados (na cultura de células mononuclear de sangue periférico humano) <table>table see original document page 54</column></row><table>

* Os dados com relação à indução são normalizados pela subtração do valor do nível de produção espontânea de citocina (na ausência dos compostos reivindicados ou protótipo) dos valores de níveis de citocina induzida.

Os dados apresentados na tabela mostram que os compostos reivindicados apresentam maior atividade indutora de citocina com relação às únicas interleucinas antiinflamatórias, e a atividade indutora de citocina aumenta com o aumento do comprimento do substituto do radical alifático no átomo de nitrogênio (grupo 1- alquilamino-1-deoxipoliol) nas séries "-etil, -propil, butil". O protótipo em contraste com. os compostos reivindicados tem fraca influência no nível de CpG-ODN induzido do fator de necrose de tumor - alfa. Também, resultou de maneira repentina, que os isômeros L e D do mesmo composto tiveram várias atividades com relação à indução de determinadas citocinas. Portanto, por exemplo, o composto 11 (isômero L) aumentou o nível de produção de interleucina-10 somente por 2112 pg/ml da produção espontânea, enquanto que sua variante isomérica D (composto 1) aumentou o nível de produção da mesma citocina em 2927 pg/ml. Com relação à interleucina-2, a situação foi inversa. O composto 11 (isômero L) induziu maior quantidade do interleucina-2 do que sua variante do isômero D (composto 1). Assim, os compostos reivindicados possuem muito mais atividade indutora de interferon pronunciada de citocina com relação às citocinas anti-inflamatórias e maior habilidade de suprimir a síntese das citocinas anti-inflamatórias do que o protótipo, e o espectro das citocinas induzidos por elas possui um perfil diferente do que o espectro das citocinas induzidos pelo protótipo.

EXEMPLO 22. Atividade imunomodulante dos compostos reivindicados.

A atividade imunomodulante dos compostos reivindicados foi estudado em comparação com o protótipo com uma injeção única intravenosa de 0.2 M soluções de água em ratos Wistar com a dose de 8.0 χ 10-4 M/kg de peso corporal. Os parâmetros de base do sistema imunológico e dos mesmos após a exposição dos compostos foram estudados: atividade fagocítica dos neutrófilos do sangue periféricos, metabolismo dependente do oxigênio dos neutrófilos do sangue periférico, nível . de interferon no soro (em 4 horas) , quantidade de linfócitos CD4 (+) e CD8 (+) (no 3° dia) . O metabolismo dependente do oxigênio dos neutrófilos foi determinado com o método de quimiluminiscência dependente do luminol (ChL). A medição da intensidade do ChL foi realizada em um bioquimiluminômetro. 0 metabolismo dos neutrófilos dependentes de oxigênio foi estimado como Isumm. - quantidade total de impulsos, emitido por 1 x IO3 neutrófilos durante o tempo de registro de resposta do HL (30 min). O nível de interferon no soro foi determinado com o método biológico (índice de proteção das células contra a infecção por vírus Sendai em cultura) em comparação com o preparo padrão do interferon, o valor foi expresso em Unidades Internacionais (IU). A quantidade relativa de linfócitos CD4 (+) e CD8 (+) foram determinadas por meio de anticorpos monoclonais usando o citofluorímetro de fluxo. Ainda, foi estudada a mudança da resposta da proliferação da cultura total das células sangüíneas do mitogênio padrão (fitohemaglutinina) como grau (taxa) de mudança de ingestão de timidina [H3] nas células do DNA durante incubação de 1 hora a 370C. os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 9.

Tabela No. 9.

Atividade imunomoduladora dos compostos reivindicados.

<table>table see original document page 56</column></row><table> * Os parâmetros de linha de base estão no denominador, os parâmetros após a exposição estão no numerador.

Os resultados claramente sugerem que os compostos reivindicados são significantemente mais ativos, do que o protótipo de acordo com sua influencia sob todos os componentes do sistema imunológico: o nivel de interferon induzido é significantemente mais alto, um aumento mais significante da razão dos auxiliares T/supressores T ocorre, assim como a resposta proliferativa dos leucócitos ao mitogênio. Além disso, uma correlação é determinada entre a intensidade de resposta dos índices de imunidade e o comprimento do substituto do radical alifático no átomo de nitrogênio do aminogrupo 1-alquilamino-l- deoxipoliol.

EXEMPLO 23. A atividade antiviral direta dos compostos reivindicados (contra diferentes vírus em culturas celulares)

A atividade dos compostos reivindicados em comparação com o protótipo foi estudada em diferentes estudos in vitro (Tabela No. 10). Os compostos reivindicados ou o protótipo, correspondentemente, foram introduzidos na cultura correspondente no 2°-7° dia após a contaminação viral da cultura. Todos os compostos foram introduzidos no meio de cultura em experimentos separados com vírus determinados em quantidades equimolares.

Tabela No. 10.

Atividade antiviral dos compostos reivindicados <table>table see original document page 58</column></row><table>

* TCID 50 - uma dose viral que matou 50% das células da cultura.

Os dados apresentados na tabela No. 10 mostram que diferente do protótipo, os compostos reivindicados possuem maior eficácia, assim como diferente espectro de atividade antiviral; em particular, dá-se, particularmente do fato de que eles (diferente do protótipo) afetam de modo muito mais significante os virus não desenvolvidos. Assim, observa-se um aumento na atividade antiviral na séria dos sais reivindicados no comprimento aumentam o substituto radical alifático no átomo de nitrogênio do grupo amino do ion 1-alquilamino-1-deoxipoliol.

EXEMPLO 24. A atividade antimicrobial dos compostos reivindicados (no modelo experimental da sepsia bacterial). Camundongos brancos híbridos com peso corporal 23-25 g foram usados no experimento. Todos os grupos de camundongos (10 camundongos em cada grupo) foram injetados de modo intravenoso no seio retro-orbital com a bactéria do patogênico Staphilococcus aureus VT-2003R à dose de 1x10^10 células bacteriais por camundongo. Duas horas após a contaminação, os produtos a serem investigados foram injetados uma vez de modo intravenoso. Os grupos de 1 a 6 receberam os compostos reivindicados (Nos. 1, 5, 9, 2 assim como suas misturas), o 1° grupo recebeu o protótipo, o 8° grupo recebeu o veículo (água para injeção), como um grupo de controle negativo. Os compostos reivindicados (ou suas misturas) e o protótipo receberam em dose igual de 6 mg (calculado como o resíduo de 9-oxoacridina-10-ácido acético) por quilograma de peso corporal do animal. A taxa total de sobrevivência dos animais durante 32 horas após a contaminação foi avaliada. Os resultados do experimente são apresentados na Tabela No. 11.

Tabela No. 11.

A atividade antimicróbica dos compostos reivindicados (no modelo experimental da sepsia bactericida).

<table>table see original document page 59</column></row><table> *Todos os compostos reivindicados (ou sua mistura - grupos 5 e 6) e o protótipo foram injetados em quantidades equimolares, a razão molar dos compostos reivindicados em misturas (grupos 5 e 6) foi 1:1.

Os dados apresentados na tabela No. 11 mostram que os · compostos reivindicados e suas misturas têm muito mais atividade antimicróbica do que o protótipo. Assim, observa-se um aumento na atividade antimicróbica na série dos sais reivindicados no comprimento aumenta o substituto do radical alifático no átomo de nitrogênio do grupo amino do ion do 1-alquilamino-l- deoxipoliol. Além disso, algumas das misturas dos sais reivindicados possuem maior eficácia do que os sais sozinhos.

EXEMPLO 25. A Atividade antifúngica dos compostos reivindicados (no modelo de sepsia fungosa experimental).

Camundongos brancos híbridos (10 camundongos em cada grupo) receberam de modo intravenoso LD50, uma dose de suspensão da cultura do fungo Candida Albicans, obtida pela subcultura de clínico patogênico isolado. No 3rd dia após a contaminação, os camundongos receberam de modo intravenoso os compostos a serem comparados. Os grupos de 1 a 6 receberam os compostos reivindicados (Nos. 6, 7, 8, 13 assim como suas misturas em diferentes razões molares), o 7° grupo recebeu o protótipo, o 8o grupo recebeu o veículo (água para injeção), como um grupo de controle negativo. 0 protótipo e os compostos reivindicados (ou suas misturas) receberam em dose igual de 6 mg (calculado como o resíduo de 9-oxoacridina-10-ácido acético) por quilograma de peso corporal do animal. A taxa total de sobrevivência dos animais durante 7 dias após a contaminação foi avaliada. Os resultados do experimento são apresentados na Tabela No. 12. Tabela 12.

Atividade antifúngica dos compostos reivindicados (no modelo de sepsia fungosa

experimental) .

Grupo* Taxa de sobrevivência de camundongos para diferentes períodos de tempo após a contaminação por Candida albicans, % <table>table see original document page 61</column></row><table>

* Todos os compostos reivindicados (ou sua mistura - grupos 5 e 6) e o protótipo foram injetados em quantidades equimolares, as razões molares dos compostos reivindicados em misturas (grupos 5 e 6) foram 1:1 e 1:4, respectivamente.

Os dados apresentados na tabela No. 12 mostram que os compostos reivindicados possuem muito mais uma atividade antifúngica significante do que o protótipo. Assim, observa-se um aumento na atividade antifúngica na série dos sais reivindicados no aumento do comprimento do substituto do radical alifático no átomo de nitrogênio do grupo amino do cátion do 1-alquilamino-l- deoxipoliol (na série "-etil; -propil; -butil"). Além disso, algumas das misturas dos sais reivindicados possuem maior eficácia do que os sais sozinhos.

EXEMPLO 26. Atividade antitumor dos compostos reivindicados (em tratamento combinado de um tumor experimental).

Os estudos foram executados com o uso de camundongos de classe 60 BALB/C com peso corporal de 20-25 g. Células de ACATON (adenocarcinoma intestinal) foi inoculado no lado esquerdo dos animais. No 7o dia após inoculação, os animais foram divididos em 3 grupos, de 20 camundongos cada. O primeiro grupo recebeu de maneira intraperitoneal os compostos reivindicados, dissolvidos na água para injeção em dose de 10 mg/kg do peso corporal (calculado como resíduo 9-oxiacridina-10-ácido acético) , todo segundo dia, começando no 7o dia após a inoculação do tumor, 7 injeções no total; o 2o grupo recebeu o protótipo na mesma (equimolar) dose, o solvente e a rota de administração foram as mesmas. Ainda, todos os animais receberam dose do agente citostático ciclofosfamida de 7 mg por kg peso corporal diariamente por 10 dias. 0 3o grupo serviu como controle negativo e recebeu o veículo (água para injeção), 0.4 ml por camundongo de modo intraperitoneal diariamente também por 10 dias. Todos os animais receberam eutanásia no dia 22 após a inoculação do tumor. Os tumores foram retirados e o peso médio do tumor foi determinado em cada grupo de animal. Uma atividade antitumor dos preparos foi determinada como o índice de inibição do crescimento do tumor. O índice de inibição do crescimento do tumor em cada grupo foi calculado por uma fórmula: <formula>formula see original document page 63</formula>

Para estimar a toxidade, o peso corporal do animal foi registrado antes do inicio da administração das substâncias e imediatamente após a finalização do tratamento. Os resultados são apresentados na Tabela No. 13. Tabela 13.

Atividade antitumor dos compostos reivindicados (em tratamento combinado de um tumor experimental).

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Nos dados apresentados na tabela No. 13 mostram que os compostos reivindicados possuem muito mais uma atividade antitumor significante do que o protótipo e os efeitos tóxicos nos grupos que receberam os compostos reivindicados (perda de peso corporal) são menores. A taxa de sobrevivência do animal nos grupos que receberam os compostos reivindicados fo-i signif icantemente mais alta do que o grupo que recebeu o protótipo. Assim, observou-se um aumento na atividade antitumor na série dos sais reivindicados paralelos ao aumento do comprimento do substituto do radical alifático no átomo de nitrogênio do grupo amino do cátion do 1-alquilamino-l-deoxipoliol. EXEMPLO 27. Atividade antiparasitária dos compostos reivindicados (no modelo de opistorcose experimental).

O experimento foi realizado em 60 hamsters dourados (machos, com 100 g de peso corporal) infestados por 50 metacercariae de 0. felineus. Iniciando o segundo dia após a infestação, durante duas semanas, os compostos reivindicados receberam de modo intramuscular a dose de 4 mg/kg de peso corporal (calculado como resíduo de 9-oxiacridina-10-ácido acético) todo terceiro dia ou, correspondente, o protótipo foi administrado na mesma dose. (Todas as substâncias foram injetadas de modo intramuscular, dissolvidos na água para injeção (0.5 ml por animal) . Os animais com infecção por opistorchosis não 'tratada serviram como controle negativo (eles receberam somente o veículo, ou seja, foi injetada água para injeção no mesmo volume), e hamsters dourados saudáveis e intactos serviu como controle intacto. A atividade funcional do neutrófilo de sangue periférico foi determinada de acordo com sua capacidade de engolfar partículas de látex de 2,7 mkm de diâmetro (índice de Hamburgo, ou seja., o percentual de células ativas, índice de Wright, ou seja., média de partículas engolfadas por uma célula de fagocitose. Os índices do nível de infestação por O. felmeus metacercariae foram um número de ovos em um grama de excrementos de animal e um número de opistorcose maritaes em fígado que foi examinado após a eutanásia dos hamsters dourados, Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 14.

Tabela No. 14.

Atividade antiparasitária dos compostos reivindicados (no modelo de opistorcose experimental).

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Os dados apresentados na tabela mostram que os compostos reivindicados possuem significantemente maior influência na atividade fagocítica nos leucócitos e no sangue periférico e suprimem completamente a infestação por metacercariae, e, assim, possuem significantemente maior eficácia antiparasitária, do que o protótipo.

EXEMPLO 28. Atividade antiflogística do composto reivindicada (na supressão da granulação inflamatória, causada pela implantação subcutânea dos projéteis de algodão).

Foram usados ratos Sprague- Dowley com peso de 160-220 g. Com anestesia com quetamina (60 mg/kg de modo intraperitoneal), os ratos receberam um implante s.c. na região inguinal com dois projéteis de algodão de 30 mg de peso cada. Os compostos reivindicados ou o protótipo, relativamente, foram injetados em uma solução de água na dose de 20. mkmol/kg peso corporal animal (que é 5 mg/kg, calculado como resíduo de ácido acético 9- oxiacridina-10) no Io, 2o, 5o, 8o dia. Após a implantação. 0 grupo de controle recebeu o veículo (água para injeção) em 0.25 ml volume pelo mesmo regime. No 9o dia, os animais receberam eutanásia com etil éster, os projéteis de algodão juntamente com o granuloma circundante foram dissecados e é secado a 60°C durante 24 horas, e então pesados. A atividade antiflogística foi determinada de acordo com a capacidade do composto reivindicado ou o protótipo para reduzir a massa do tecido de granulação e da infiltração inflamatória, em comparação com aquela do grupo de controle. Os dados foram apresentados na Tabela No, 15.

Tabela 15

Atividade antiflogística do composto reivindicada (na supressão da granulação inflamatória, no teste de "granuloma dos projéteis de algodão")

<table>table see original document page 66</column></row><table> Os dados apresentados na tabela mostram que os compostos reivindicados possuem uma atividade antiflogística e anti-esclerótica significantemente maior, do que o protótipo.

EXEMPLO 29. As atividades radioprotetoras e protetoras do estresse dos compostos reivindicados (no modelo de sindrome de radiação aguda, causado por irradiação total).

Foram usados ratos masculinos de Wistar pesando 210-230 g. Os animais foram divididos em 6 grupos com 20 animais em cada grupo. As soluções de água dos compostos reivindicados (grupo 1, 2, 3) ou do protótipo (grupo 4) foram administradas no estômago dos animais com uma bomba a uma dose de 1 mmol/kg de peso corporal. O volume de solução foi 0.2 ml por 100 g de peso do animal. O grupo de controle negativo do animal (Grupo 5 foi considerado grupo de controle negativo) recebeu um volume de água bidistilada de modo intragástrico, outro grupo (Grupo 6 foi considerado grupo de controle intacto) recebeu água destilada também no mesmo volume. A irradiação total foi realizada com a unidade de Raio-X RUM-17 na dose de 6.5 Gy em 4 horas após a injeção dos preparados. Todos os grupos de animais estavam sujeitos à irradiação, com exceção o grupo de controles intactos. Em 24 horas após a irradiação, metade de cada grupo dos animais foi pesado, decapitado e, simultaneamente, foi realizada uma amostragem da pressão arterial, timo, baço e glândula supra-renal para avaliar a atividade de proteção ao estresse dos compostos. A atividade de proteção ao estresse dos compostos reivindicados e do protótipo foi avaliada pelas dinâmicas de mudança de pesos relativos (relativamente ao peso corporal) do baço, timo e glândulas supra-renais e razão do nivel de cortisona do soro sangüíneo para o nível de insulina no soro sangüíneo (no Io dia após irradiação). Para estimar a atividade radioprotetora dos compostos outra metade de cada grupo foi decapitada no 7o dia após a irradiação. A atividade radioprotetora foi avaliada com- base nas dinâmicas de mudança em índices de leucócitos: número absoluto de leucócitos, quantidade relativa de leucócitos e nível de hemoglobina (ao Io dia) . Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 16.

Tabela No. 16.

As atividades radioprotetoras e protetoras do estresse dos compostos reivindicados (no modelo de síndrome de radiação aguda, causado por irradiação total) .

<table>table see original document page 68</column></row><table> Os dados apresentados na tabela mostram que os compostos reivindicados protegem o organismo, de modo muito mais eficaz, do que o protótipo da irradiação com relação à alteração do estresse (involução do tecido linfóide e mudanças hormonais) e com relação à ação danosa da radiação nas células sangüíneas e/ou sua produção. Assim, há uma correlação positiva entre o comprimento do radical alifático no átomo de nitrogênio do cátion do (1- alquilamino-l-deoxipoliol) na série dos compostos reivindicados e o nível de atividade de proteção do estresse/radioprotetora. Assim, os compostos reivindicados possuem atividades radioprotetoras e de proteção do estresse mais significantes do que o prototipo.

EXEMPLO 30. Atividade imunomoduladora do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de imunodeficiência em pacientes com grave ferimento de queimadura).

As propriedades imunomoduladoras do preparo medicamentoso reivindicado em testes clínicos são estudadas no tratamento de imunodeficiência secundária, causada por grave queimadura.

Um grupo de 54 pacientes com idade de 28 - 43 anos (23 fêmeas e 31 machos) sofreram doença de queimadura com grau severo de ferimentos de queimaduras (a área afetada consistia de 22% - 38% da superfície corporal, o índice de Frank era de 73 a 126 unidades) estava sob observação. 0 tratamento dos pacientes com o preparo medicamentoso reivindicado (Grupo 1) ou com protótipo (Grupo 2) foi realizado com base no tratamento intensivo tradicional (por exemplo, terapia de infusão e transfusão, terapia antibactericida, preparos com melhoria da microcirculação e reologia sangüínea, nutrição parenteral e entérica, absorção entérica, cirurgia de necrotomia e autodermoplastia); em que os pacientes foram aleatoriamente divididos em 2 grupos. Os pacientes de ambos os grupos foram comparáveis com relação ao sexo, idade e gravidade do ferimento de queimadura, regime e. programa da terapia convencional realizado. Iniciando a partir do dia 4 após o ferimento, os preparos foram injetados de modo intravenoso como uma injeção em bolo uma vez ao dia na dose de 250 - 500 mg (calculado como 9-oxiacridina-10-ácido acético) de acordo com o curso do tratamento no 1º, 2º, 4º, 6º, 8º, 11°, 14°, 17°, 20°, 23°, 26° dia. Foi estimada a quantidade absoluta e relativa de linfócitos auxiliares T (Th), linfócitos supressores T (Ts) e suas razões (Th/Ts). O grau de mudanças dos ditos índices como comparado aos normais (índices médios de doadores de sangue saudáveis) foram calculados. O exame do estado imune foi executado no 3o dia após o ferimento (antes da iniciação do tratamento com o preparo medicamentoso reivindicado ou com o protótipo) e no dia seguinte após a finalização do curso de tratamento com preparos. Os dados são apresentados na Tabela No. 17.

Tabela No. 17.

Atividade imunomoduladora do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de imunodeficiência em pacientes com grave ferimento de queimadura). <table>table see original document page 71</column></row><table>

Os dados apresentados na tabela mostram que o preparo medicamentoso reivindicado possui maior eficácia do que o protótipo, com menor taxa de eventos adversos.

EXEMPLO 31. Eficácia antibactericida (anti-clamidia) e imunomoduladores (imunocorretores) do preparo medicamentoso reivindicado (em mulheres com doenças inflamatórias crônicas de útero e anexos causadas pela Clamidia).

O estudo da atividade anti- clamidia e imunomoduladora do preparo medicamentoso reivindicado foi realizado em mulheres com doenças inflamatórias crônicas de útero e apêndices causadas pela Clamidia. O diagnóstico foi verificado com a reação de cadeia polimerase (PCR). Todas as mulheres (45 pessoas) foram divididas em 3 grupos, 15 pessoas em cada. O primeiro grupo recebeu terapia básica antibactericida (BAT): of loxacina em 200 mg 2 vezes ao dia durante 15 dias. O segundo grupo recebeu, além do ΒΑΤ, o preparo medicamentoso reivindicado em dose única de 250 mg (calculado como 9- oxiacridina-10-ácido acético); o terceiro grupo, além do ΒΑΤ, recebeu o protótipo em dose única (=diária) de 250 mg (calculada como 9-oxiacridina-10-ácido acético). Ambas as preparações foram injetadas de modo intramuscular no Io, 2o, 4°, 6°, 8°, 11°, 14°, 17°, 20°, 23° dia do curso de tratamento (10 injeções no total). A eficácia da terapia foi avaliada com base na duração da doença, dinâmica da clinica e estudos de laboratório, taxa de relapso da doença. Em todos os pacientes, o teste de laboratório de controle de recuperação após a finalização do tratamento foi realizado com a reação em cadeia polimerase (PCR). O primeiro teste de controle foi realizado imediatamente após a finalização do tratamento, e ρ teste de controle final (teste de controle de recuperação etiológica) foi realizado no final do segundo mês após a finalização do tratamento. Além disso, os Índices imunológicos eram estudos considerando a imunodeficiência, naturalmente acompanhando a infecção por clamídia. A quantidade média de grânulos citoplásmicos do leucócito polimorfonuclear (PNL) também foi avaliada como um índice integral da atividade fagocítica antibactericida do componente celular do sistema imunológico, refletindo diretamente sua habilidade de digerir a clamídia absorvida. Os dados referentes à eficácia do tratamento em três grupos de pacientes são apresentados na Tabela No. 18. Tabela No. 18.

Eficácia antibactericida (anti- clamídia) e imunomoduladores (imuocorretores) do preparo medicamentoso reivindicado (em mulheres com doenças inflamatórias crônicas de útero e apêndices causadas pela Clamídia). <table>table see original document page 73</column></row><table>

Os dados apresentados na Tabela No. 18 mostraram que o preparo reivindicado é mais eficaz do que o protótipo, com uma taxa menor de efeitos adversos. Assim, os índices de defesa imune foram significantemente melhorados após a execução da terapia com o preparo medicamentoso reivindicado, e sua melhoria é muito mais pronunciada, então, após o tratamento do protótipo. EXEMPLO 32. A eficácia antiviral do preparo medicamentoso (com respeito à hepatite viral aguda A).

O preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento da hepatite viral aguda A. 20 pacientes foram inscritas no teste. Os pacientes foram divididos em dois grupos: 9 pacientes no primeiro grupo estavam recebendo um preparo medicamentoso de acordo com a invenção e 11 pacientes no segundo grupo estavam recebendo o protótipo. Os preparos foram administrados de maneira intravenosa na dose de 250 mg (calculado, com base no 9- oxiacr idina-10-ácido acético) um vez por dia no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14°, 17°, 20°, 23° dia (10 injeções no total) do curso do tratamento no regime de monoterapia. A eficácia da terapia foi estimada com base no período de duração da ictericia, período de duração esplenomegalia, hepatomegalia, duração da enzimemia (alanina aminotransferase), dispepsia. Antes da iniciação do tratamento, nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada na distribuição do paciente entre os dois grupos com relação ao sexo, idade, nível de enzima de linha de base. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 19.

Tabela No. 19.

A eficácia antiviral do preparo medicamentoso de acordo com a invenção em comparação com o protótipo (com respeito à hepatite viral aguda A)

<table>table see original document page 74</column></row><table>

Os dados apresentados na Tabela No. 19 mostraram que no primeiro grupo de pacientes que foram tratados com o composto reivindicado, as dinâmicas positivas com relação à bioquímica e aos índices clínicos, foram expressados de modo mais significante do que o segundo grupo de pacientes, tratados com o protótipo composto. Assim, o composto reivindicado é mais eficaz no tratamento de hepatite viral aguda A, do que o protótipo, com taxa mais baixa dos eventos adversos.

EXEMPLO 33. A eficácia antiviral do preparo medicamentoso (com respeito à hepatite viral aguda B).

O preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento da hepatite viral aguda Β. O diagnostico da hepatite viral foi verificado com a reação da cadeia polimerase (PCR) (detecção do HBV DNA) . Um total de 45 pacientes foi incluído no teste. Os pacientes foram divididos em dois grupos: 24 pacientes no primeiro grupo estavam recebendo um preparo medicamentoso de acordo com a invenção e 21 pacientes no segundo grupo estavam recebendo o protótipo. Os preparos foram administrados de maneira intravenosa na dose de 250 mg ou 500 mg (calculado com base no 9-oxiacridina-10-ácido acético) um vez por dia no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14°, 17°, 20°, 23°, 26°, 29° dia do curso do tratamento. Além da terapia com preparos a serem investigados, todos os pacientes receberam a mesma terapia básica: desintoxicação (Haemodez) e vitaminoterapia. A eficácia da terapia foi estimada com base na duração da intoxicação, termos de normalização das dimensões do fígado e índices bioquímicos e sorológicos: hiperbilirrubinemia e hiperenzimemia duração, termos de desaparecimento de HBsAg do soro sangüíneo e surgimento de anticorpos contra HBeAg. Variações dos marcadores sorológicos (antígenos: HBsAg, HBeAg; e anticorpos: anti-HBcor IgM, anti - Hbco - total, anti-HBsAg, anti-HBeAg) foram estimados com o método imunoenzima. Antes da iniciação do tratamento, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos em termos de enzima, marcadores e níveis de carga viral, em termos de dose diária recebida diariamente do preparo (250 mg ou 500 mg) , assim como em termos de sexo e idade. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 20.

Tabela No. 20.

Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento da hepatite viral aguda B).

<table>table see original document page 76</column></row><table>

No grupo recebendo o tratamento com o preparo reivindicado, dinâmicas positivas mais pronunciadas com relação aos marcadores do vírus da hepatite B, e o período de icterícia e período de cistólise foi muito menor do que o grupo de paciente que recebeu o tratamento do protótipo. Além disso, no exame dos pacientes em 2.5 meses, no grupo que recebeu o preparo medicamentoso reivindicado, nenhum paciente foi encontrado que fosse portador de HBsAg, e no grupo que recebeu o protótipo, estes pacientes foram encontrados, o que declara que o preparo medicamentoso reivindicado, diferente do protótipo, previne a cronização da infecção viral. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado é mais eficaz no tratamento da hepatite viral aguda B, do que o protótipo, pela taxa mais baixa dos eventos adversos; e diferente do protótipo, previne a cronização da infecção viral.

EXEMPLO 34. A eficácia antiviral do preparo medicamentoso (com respeito à hepatite viral aguda C).

O preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento de hepatite viral aguda C. O diagnóstico da hepatite viral C foi verificado com a reação da cadeia polimerase. A eficácia terapêutica foi estimada com base na mudança da taxa de pacientes com diferentes níveis de RNA viral no sangue (nível alto, médio e baixo, ausência completa) e da taxa de pacientes com diferentes níveis de aminotransferase alanina em soro (ALT): mais de 7 limites superiores do normal (UNL) mais altos, de 3 a 7 UNL, de 2 a 3 UNL, mais de 1, mas menos de 2 UNL, de 1 e menos UNL. Ao todo, 42 pacientes foram incluídos no teste. Os pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo recebendo o preparo medicamentoso reivindicado e o grupo recebendo o protótipo, de modo correspondente. Os preparos foram administrados de modo intramuscular na dose de 250 mg ou 500 mg (calculado conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) uma vez ao dia no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14°, 17°, 20°, 23°, 26° dia do curso de tratamento (11 injeções). Além disso, na terapia com os preparos a serem comparados, todos os pacientes receberam tratamento básico com hepatoprotetores em doses idênticas (Fosfolive). Um dia antes do inicio do tratamento e no dia seguinte à finalização da série, em pacientes, foram determinados o nivel de ALT e o número de cópias virais no sangue. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos antes do início do tratamento na distribuição dos pacientes, em relação à dose diária recebida do preparo (250 mg ou 500 mg), de sexo, idade, nível de ALT, carga viral, duração da doença e genótipo viral ("genótipo 1b" e "não-genótipo 1b"). Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 21. Tabela No. 21.

Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento da hepatite viral aguda C).

<table>table see original document page 78</column></row><table> * UNL - Limite Superior ao Normal do índice correspondente.

Os dados apresentados na Tabela No. 21 mostram" que o preparo medicamentoso reivindicado é mais eficaz no tratamento da hepatite viral aguda C, do que o protótipo, com taxa menor de reações adversas.

EXEMPLO 35. Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento da infecção por HIV).

0 preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento de infecção por HIV (2A-3B stages). 0 diagnóstico de infecção por HIV foi confirmado pela verificação da presença de anticorpos contra o HIV, e pela reação da cadeia polimerase. 0 preparo medicamentoso reivindicado ou o protótipo foi administrado em comprimidos com cobertura entérica de 0.15 g (calculado conforme as 9-oxiacridina-10-ácido acético). Os pacientes ingeriram 4 comprimidos de uma vez (que é 0.6 g por dose calculada como 9-oxiacridina-10-ácido acético) por dose uma vez ao dia no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14°, 17°, 20°, 23° dia de tratamento e então os mesmos 4 comprimidos uma vez a cada 3-5 dias durante 2,5 meses. Os pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo que recebeu o preparo medicamentoso reivindicado e o grupo que recebeu o protótipo. No total, 60 pacientes (30 no grupo que recebeu o preparo medicamentoso reivindicado e 30 no grupo, que recebeu o protótipo) foram tratados. Uma semana antes do início do tratamento, e uma semana após finalizar a série, foi estimado o número de cópias do vírus no sangue dos pacientes. A eficácia da terapia no grupo correspondente foi estimada com base na mudança da taxa de pacientes tendo números diferentes de cópias de vírus por mililitro de soro sangüíneo (sob 1 χ 10^4; de 1 χ 10^4 a 3 χ 104; de 3 χ 10^4 a 1 χ 10^5; acima de 1 χ 10^5) . Antes do início do tratamento, não houve diferenças estatísticas entre os grupos antes do início do tratamento na distribuição dos pacientes, em relação à sexo, idade, carga viral, duração da doença e estágio HIV. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 22.

Tabela No. 22.

Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de infecção por HIV).

<table>table see original document page 80</column></row><table>

Os dados apresentados na Tabela No. 22 mostram que o preparo medicamentoso reivindicado é mais eficaz no tratamento de HIV e profilático de infecções associadas ao HIV, do que o protótipo, com taxa mais baixa de efeitos colaterais. EXEMPLO 36. Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de herpes genital recorrente).

Foram incluídos no teste 51 pacientes (22 sexo masculino e 29 sexo feminino de 24 a 45 anos) com herpes genital recorrente, com variações médias de duração de remissão de 1.5 a 2 meses, taxa de recorrência anual de 6 ou mais vezes. Antes do tratamento, a duração relapsa era de 8-10 dias. Todos os pacientes passaram por um check-up, incluindo exame físico, identificação do tipo 1 e 2 do vírus da herpes simplex nas amostras de descargas urogenitais e foco, através do uso método de reação de cadeia polimerase (PCR). Antes da admissão para o tratamento, os pacientes foram examinados para assegurar que eles não tinham nenhuma outra doença sexualmente transmissível: sífilis, gonorréiá, tricomoníase, clamidiose, micoplasmose, candidíase urogenital. Todos os pacientes foram divididos de forma aleatória em dois grupos: o 1° grupo recebeu o preparo medicamentoso reivindicado, o 2° grupo recebeu o protótipo. Ambas as preparações foram injetadas de modo intramuscular na dose de 250 g (calculado conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) uma vez ao dia 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14°, 17°, 20°, 23° da série do tratamento (um total de 10 injeções por série). O tratamento foi realizado como monoterapia, iniciando no primeiro dia do próximo período de reincidência. Após a série do tratamento, os pacientes foram acompanhados através de visitas a clínicas externas durante 6 meses. Os critérios de eficácia do tratamento em cada grupo foram as mudanças de taxa dos pacientes tendo várias durações e freqüências de reincidências. Antes do inicio do tratamento, não houve diferenças estatísticas entre os grupos antes do início do tratamento na distribuição dos pacientes, em relação a sexo, idade, carga viral, freqüências e durações de reincidências. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 23.

Tabela No. 23

Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de herpes genital recorrente) .

<table>table see original document page 82</column></row><table>

* O número absoluto de pacientes está no numerador, o número percentual geral está no denominador.

Os dados apresentados na Tabela No. 23 mostram que após o tratamento com o preparo medicamentoso reivindicado a duração da reincidência reduziu de maneira significativa e o período livre de reincidência aumentou. Assim, o protótipo teve uma menor influência na duração da reincidência e nenhuma influência na freqüência da reincidência. Além disso, a redução significativa da manifestação antiinflamatória foi estimada no tratamento com o preparo medicamentoso reivindicado, e a taxa de efeitos colaterais foi menor do que no grupo de pacientes tratados com o protótipo. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado possui uma maior eficácia antiviral no tratamento de herpes genital recorrente.

EXEMPLO 37. Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento local do herpes orofacial).

Foram incluídos no teste 74 pacientes (35 do sexo masculino e 39 do sexo feminino) de 18 a 55 anos com herpes orofacial. O diagnóstico da infecção herpética foi determinado com base na apresentação clínica típica e o diagnóstico foi confirmado pela observação do aumento de titragem de anticorpos contra o vírus do herpes simplex nos soros correlacionados através do uso do método da imunoenzima. Todos os pacientes foram divididos de forma aleatória em dois grupos: o 1° grupo recebeu o preparo medicamentoso reivindicado, o 2° grupo recebeu o protótipo. Ambas as preparações foram aplicadas no local conforme 5 % da massa do ungüento (calculado conforme 9-oxiacridina-10- ácido acético). Os preparos foram aplicados sempre logo após as manifestações de reincidência do herpes (coceira), e continuaram a serem aplicados (5 vezes ao dia) até o final das manifestações da pele (formação de crosta) de cada reincidência. A duração do tratamento (supervisão) foi de 6 meses. Os critérios de eficácia foram a duração da reincidência do herpes orofacial, dinâmicas do número de foco, dinâmicas dos períodos de durações do desconforto, coceira, queimação, edema, e hiperemia. Antes do início do tratamento, não houve diferenças estatísticas significantes entre os grupos antes do início do tratamento na distribuição dos pacientes, em relação à sexo, idade, carga viral, freqüências e durações das reincidências da herpes orofacial. Os resultados do estudo eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado são apresentados na Tabela No. 24.

Tabela No. 24

Eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento local do herpes orofacial)

<table>table see original document page 84</column></row><table>

*0 parâmetro antes do tratamento está no nomeador, o parâmetro após o tratamento está no denominador.

Os dados apresentados na Tabela No. 23 mostram que após o tratamento com o preparo medicamentoso reivindicado a duração da reincidência é significativamente menor e o desconforto, a coceira, a sensação de queimação, o edema e os períodos de hiperemia são também significativamente menores do que no tratamento com o protótipo. Além disso, na análise da freqüência da reincidência (um número de reincidências em um ano), há uma tendência para reduzir a freqüência de reincidência (de 7.2 a 6.8 em um ano) no grupo tratado com o preparo medicamentoso reivindicado. Não houve este efeito grupo tratado com o protótipo. Assim, o preparo reivindicado é mais eficaz no tratamento do herpes orofacial do que o protótipo.

EXEMPLO 38. Atividade antiviral do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de mononucleose infecciosa).

Foram inclusos no teste 44 pacientes (30 do sexo masculino e 14 do sexo feminino) de 18 a 24 anos com apresentação clínica típica da doença (febre, amidalite, adenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia, erupções cutâneas), verificado com testes laboratoriais (linfocitose absoluta com presença das formas atípicas) e testes sorológicos (teste positivo para mononucleose infecciosa). Os pacientes foram divididos de maneira aleatória em dois grupos: 22 pacientes recebendo o preparo medicamentoso reivindicado e 22 pacientes recebendo o protótipo dose única igual (=diária) de 250 mg (calculado conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14° dia. A eficácia da terapia foi estimada com base na duração dos períodos de febre, amidalite, adenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia. Não houve diferenças na distribuição entre grupos em relação a sexo, idade, nível de severidade dos sintomas da doença. Os resultados do estudo eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado são apresentados na Tabela No. 25.

Tabela No. 25

Atividade antiviral e imunomoduladora do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de mononucleose infecciosa).

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Os dados apresentados na tabela mostram que no grupo de pacientes tratados com o preparo medicamentoso reivindicado, o período de presença dos sintomas patológicos é muito menor do que no grupo de pacientes, tratados com o protótipo. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado possui uma eficácia significativamente maior no tratamento de mononucleose infecciosa do que o protótipo, com taxa mais baixa de efeitos colaterais.

EXEMPLO 39. Eficácia antimicrobiótica e imunomoduladora do composto reivindicado (no tratamento de doenças purulentas).

Foram incluídos no teste 16 pacientes (10 do sexo masculino e 6 do sexo feminino) de 34 a 55 anos que sofriam de fleimão na região mandibulofacial. Os pacientes foram determinados de maneira aleatória em dois grupos. Ambos os grupos recebendo a terapia antibactericida padrão durante 5 dias (3 g de cefotaxima de modo intramuscular ao dia, divididos em 4 injeções). 8 pacientes receberam protótipo (grupo 1) e 8 pacientes receberam o preparo medicamentoso reivindicado. Os preparos foram administrados como comprimidos com cobertura entérica em dose única igual (=diária) de 600 mg (4 comprimidos de 0.15 g cada, calculados como 9-oxiacridina-10-ácido acético) no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11°, 14° dia da série do tratamento. Não houve diferenças na distribuição entre grupos em relação a sexo, idade, nivel de severidade dos sintomas da doença. Os resultados do estudo eficácia antiviral do preparo medicamentoso reivindicado são apresentados na Tabela No.

Tabela No. 2 6

Eficácia antimicrobiótica e imunomoduladora do composto reivindicado (no tratamento de doenças purulentas) .

<table>table see original document page 87</column></row><table>

Os dados apresentados na tabela mostram que os preparos reivindicados de medicamentos são muito mais eficazes do que o protótipo, com o menor número de efeitos colaterais, possuem uma ação antimicrobiana e imunocorretora mais expressa (imunomoduladora) na imunodeficiência, causada por infecção e também previne o surgimento de cepas resistentes de microorganismos. EXEMPLO 40. Atividade antifúngica do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de onicomicose).

O preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento de onicomicose de mãos e pés. 42 pacientes de 24 a 72 anos com duração da doença de mais de 1,5 anos foram incluídos no teste. Havia 8 pacientes com lesões distais da mão, 4 pacientes com as proximais, 21 pacientes com a onicomicose distai do pé, 9 pacientes com onicomicose branca do pé. Os pacientes foram divididos de forma aleatória em 2 grupos: 22 pacientes no grupo, recebendo o preparo medicamentoso reivindicado e 20 pacientes no grupo, recebendo o protótipo. Ambas os preparos foram administrados de modo intramuscular na dose de 250 mg (calculado conforme 9-oxiacridina-10- ácido acético) uma vez ao dia no 1°, 2°, 4o, 6o, 8o, 11°, 14°, 17°, 20°, 23° dia do curso como monoterapia. Algumas vezes, foi prescrita ainda a aplicação do ungüento do preparo medicamentoso reivindicado ou do protótipo na área afetada (5 % da massa, calculado conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) em grupos correspondentes quando um caso de onicomicose perceptível foi revelado. Os preparos foram aplicados duas vezes ao dia durante 1-20 dias da série de tratamento. Após 10 dias da última injeção, a série do tratamento foi repetida. O resultado foi estimado imediatamente após completar a segunda série do tratamento (com base na microscopia direta no material de raspagem). Não houve diferenças na distribuição entre grupos em relação a sexo, idade, duração da doença e regime de terapia. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 27.

Tabela No. 27

Atividade antifúngica do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de onicomicose).

<table>table see original document page 89</column></row><table>

* O número total número de pacientes no subgrupo está no nomeador, o número de pacientes curados está no denominador, o percentual de recuperação está em parênteses.

Os dados apresentados na tabela mostram que os preparos reivindicados de medicamentos são mais eficazes no tratamento de lesões micóticas do que o protótipo, com o menor número de efeitos colaterais. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado é mais eficaz no tratamento de lesões micóticas do que o protótipo, com taxa mais baixa de efeitos colaterais.

EXEMPLO 41. Atividade antireumática e antiflogística do preparo reivindicado (no tratamento de artrite reumatóide). A atividade antireumática e antiflogística dos preparos reivindicados foram estudadas no tratamento da artrite reumatóide (RA) . 4 6 pacientes com RA de idade de 22 a 54 anos foram submetidos ao tratamento.

Eles possuem uma duração de doença variando de 12 a 45 meses. Em todos os pacientes, foi observada a fase de atividade da doença: 20 pacientes tinham estágio I, 23 pacientes tinham estágio II, 3 pacientes tinhas o estágio III. A RA de grau rentgenológico I foi observada em 21 pacientes, RA de grau II foi observada em 17 pacientes, e 8 pacientes tiveram RA grau rentgenológico III. O fator reumatóide foi determinado em metade dos pacientes. A maioria dos pacientes (8 6, 4%) teve, principalmente, a forma da doença reumática inflamatória com local exsudativo e mudanças proliferativas exsudativas. Após o período de lavagem (3 dias) todos os pacientes foram divididos de maneira aleatória em dois grupos. 0 primeiro grupo (23 pacientes) recebeu o preparo medicamentoso reivindicado em dose única (=diária) de 250mg (calculado conforme 9- oxiacridina-10 ácido acético) como 4 séries de tratamento com intervalo de 14 dias entre cada série (5 injeções intramusculares uma vez ao dia no 1°, 2°, 4°, 6°, 8° dia da série). O segundo grupo (23 pessoas) recebeu o protótipo na mesma dose (calculado conforme 9-oxiacridina-10 ácido acético) e o regime de injeção. A eficácia da terapia foi avaliada pelas dinâmicas da duração da rigidez matutina, número das juntas inflamadas e intensidade da dor de acordo com a Escala Análoga Visual (VAS) da dor. 0 preparo medicamentoso reivindicado diminuiu a intensidade dos sintomas subjetivos e objetivos da inflamação das juntas: a intensidade da dor, o número de juntas inchadas, a taxa da sedimentação de eritrócitos e o nível do fator reumatóide no sangue reduziram consideravelmente. 0 protótipo teve uma menor influência nos parâmetros indicados. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 28.

Tabela No. 28

Atividade antireumática e antiflogística do preparo reivindicado (no tratamento de artrite reumatóide).

<table>table see original document page 91</column></row><table>

Assim, o preparo medicamentoso reivindicado possui uma atividade antireumática e antiflogística expressa e provoca menos efeitos colaterais do que o protótipo.

EXEMPLO 42. A eficácia antidistrófica e antiflogística do preparo reivindicado (no tratamento de osteoartrose das juntas do joelho)

A eficácia do preparo medicamentoso reivindicado no distúrbio distrófico- degenerativo na junta do joelho foi demonstrada no caso da osteoartrose da junta do joelho (OA). Os pacientes de 45-65 anos, com diagnostico comprovado de AO da junta do joelho primária unilateral (idiopática) ou AO pós-traumática tendo estágio II de OA (grau Kellgren & Lawrence), foram incluídos no teste. Todos os pacientes (42 pessoas) foram divididos de maneira aleatória em dois grupos (21 pessoas em cada). Durante 2 semanas antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes não receberam quaisquer preparos do tratamento específico da AO, incluindo preparos antiflogísticos não- esteróides (período de lavagem). Então, todos os pacientes foram examinados com a escala análoga visual de dor (VAS) e a escala de atividade funcional da junta do joelho dos ferimentos do joelho e Pontuação do resultado da Osteoartrite (KOOS). Os pacientes de ambos os grupos tinham parâmetros similares da intensidade das apresentações clínicas e grau de severidade da AO da junta do joelho. O preparo medicamentoso reivindicado ou o protótipo, respectivamente, foi administrado de modo intramuscular na dose única de 250 mg (calculado conforme 9-oxiacridina-10 ácido acético) em 2 séries de 5 injeções no 1°, 2°, 4°, 6°, 8o dia com um intervalo de 14 dias entre as séries. Ambos os grupos receberam como terapia básica condroprotetora o preparo de sulfato de condroitina (Structum) preparo em dose diária de 1000 mg (1 comprimido de 500 mg, duas vezes ao dia). A terapia eficaz foi estimada como taxa de "reagentes". Foi observado que o efeito do tratamento foi considerado "reação" se a redução dos KOOS em 20 ou mais pontos e/ou redução do valor de VAS em 2 cm ou mais ao final do tratamento. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 29.

Tabela No. 29

A eficácia antidistrófica e antiflogística do preparo reivindicado (no tratamento de osteoartrose das juntas do joelho)

<table>table see original document page 93</column></row><table>

Os dados apresentados na Tabela No. 29 mostram que os sintomas de inflamação da junta do joelho, dor e distúrbio motores são significativamente menos expressos no grupo, tratados com o preparo medicamentoso reivindicado, a taxa dos reagentes é mais alta taxa do que em grupo recebendo o protótipo. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado é significativamente mais eficaz no tratamento de patologia degenerativa- distrófica de juntas, do que o protótipo; e a freqüência dos efeitos colaterais é menor do que a observada para o protótipo.

EXEMPLO 43. A eficácia antiflogistica, imunocorretora e antibactericida do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de prostatite crônica não específica).

0 preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento de prostatite crônica não específica. Foram incluídos no teste 60 do sexo masculino de 22 a 64 anos com prostatite crônica não especifica em fase de inflamação inativa e latente. O diagnóstico foi confirmado pelo teste bacteriológico, clinico e índices de laboratório e pelo estudo de ultra-som. Os pacientes foram designados de forma aleatória em dois grupos: 32 pacientes no grupo recebendo o preparo medicamentoso reivindicado e 28 pacientes no grupo recebendo o protótipo. Os preparos foram administrados retal como supositórios na dose de 250 mg (calculado conforme 9-oxiacridina-10 ácido acético) uma vez ao dia no Io, 2o, 4o, 6o, 8o, 14°, 17°, 20°, 23° dia da série de tratamento em regime de monoterapia. A eficácia da terapia foi estimada no 15° dia após o inicio do tratamento de acordo com as dinâmicas do índice de Sintomas da Prostatite Crônica do Instituto Nacional de Saúde (NIH-CPSI) e, também, com a mudança da taxa de pacientes com bacteriúria. Os índices imunológicos também foram estimados antes e após o tratamento: as dinâmicas do nível de citocinas pró-inflamatórias do soro do sangue - fator alfa de necrose do tumor (TNF-alpha) , interleucina - 1-beta (IL-l-beta), interleucina-6 (IL-6) e citocina antiflogística - interleucina 4 (IL-4). 0 nível de citocinas foi determinado pelo método ELISA. Também, a atividade fagocítica de neutrófilos do sangue periférico foi estimada antes e após o tratamento, particularmente o percentual de fagocitose e o número fagocítico. De acordo com o índice da taxa de normalização, a eficácia da terapia foi estimada como "excelente" - redução do índice de NIH-CPSI em mais de 3 vezes, "bom" - redução do índice de NIH-CPSI de 2-3 vezes, "satisfatório" - redução do índice de NIH-CPSI em 1.5-2 vezes e "sem efeito" - redução do índice NIH- CPSI é abaixo de 1.5 vezes. Não houve nenhuma diferença estatisticamente significante entre os grupos antes do início do tratamento na distribuição dos pacientes em relação ao índice de NIH-CPSI, sexo, idade, presença de bactérias na urina. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 30.

Tabela No. 30

A eficácia antiflogística, imunocorretora e antibactericida do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de prostatite crônica não específica).

<table>table see original document page 95</column></row><table> * São determinados os valores médios para os índices de laboratório.

No grupo tratado com o preparo medicamentoso reivindicado, as dinâmicas positivas foram mais expressas, com relação aos índices clínicos do que no grupo de pacientes que receberam o tratamento com o protótipo. Assim, o nível de citocinas pró-inflamatórias no sangue e na próstata oculta reduziu e o nível de antiflogística, pelo contrário, aumentou e a dita dinâmica foi mais expressa no grupo de pacientes tratado com o preparo reivindicado, do que no grupo tratado com o protótipo. Em 82% de todos os pacientes no grupo, tratados com o preparo medicamentoso reivindicado, o desaparecimento da patogênia da urina é registrado, ao passo que no grupo tratado com o protótipo este foi registrado somente em 30% de todos os pacientes. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado possui uma maior eficácia antiflogística, imunocorretora e antibactericida, do que o protótipo e é mais eficaz no tratamento de prostatite do que o protótipo, com e menor taxa dos efeitos colaterais.

EXEMPLO 44. Eficácia do preparo medicamentoso reivindicado (no tratamento de linfomas não-Hodgkin).

0 preparo medicamentoso reivindicado foi usado no tratamento complexo de linfomas não-Hodgkin, comparando com o protótipo. Foram incluídas no teste 54 pessoas de 36 a 80 anos com diagnostico morfologicamente confirmado e a taxa intermediária de malignância. Os pacientes foram designados de maneira aleatória em dois grupos: 27 pacientes no grupo recebendo o preparo medicamentoso reivindicado e 27 pacientes no grupo recebendo o protótipo. Os preparos foram administrados de modo intramuscular na dose de 500 mg (calculado conforme 9- oxiacridina-10-ácido acético) uma vez ao dia no Io, 2o, 4o, 6o, 8o, 14°, 17° dia da série do tratamento. Além disso, ambos os grupos receberam a poliquimioterapia de indução básica (PChT) no esquema ACOP (ciclofosfamida - 750 mg/m2 de modo intravenóso no 1° dia, vincristin - 1.4 mg/m2 de modo intravenoso no 1° dia, adriamicina - 50 mg/m2 de modo intravenoso no Io dia, prednisolona - 60 mg/m2 ao dia, via oral, do 1° ao 5° dia da série). O intervalo entre as séries de PChT foi de 21 dias. O tratamento consistiu de 6-8 séries de quimioterapia. Então, os pacientes receberam a irradiação das áreas incluídas no processo, em resumo, a dose básica de 30-50 Gy. A estimativa da resposta foi executada de acordo com as recomendações do «Grupo de Trabalho Internacional para Critérios de Resposta de Padronização para Linfomas Não-Hodgkin, 1999». Não houve diferenças entre os grupos na distribuição de pacientes com relação a sexo, idade, estado comum com grau ECOG, taxa de paciente com doença extranodal e no estágio da doença. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 31.

Tabela No. 31.

Eficácia do preparo

medicamentoso reivindicado (no tratamento de linfomas não- Hodgkin). <table>table see original document page 98</column></row><table>

* O percentual do número total de pacientes em um grupo está em parênteses.

Os dados apresentados na Tabela 31 mostram que no grupo recebendo o preparo medicamentoso reivindicado, a taxa do paciente com resposta completa é maior do que no grupo de pacientes, recebendo o protótipo e a taxa dos pacientes sem nenhuma resposta é mais baixa. A taxa de efeitos colaterais (manifestações alérgicas) foi menos no grupo, recebendo preparo reivindicado, do que no grupo recebendo o protótipo. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado é mais eficaz no tratamento de tumores do que o protótipo, com taxa mais baixa dos efeitos colaterais. EXEMPLO 45. A eficácia antiviral profilática do preparo medicamentoso reivindicado (em profilaxia de infecções virais respiratórias agudas (ARVI) e gripe)

A eficácia do preparo medicamentoso reivindicado em comparação com o protótipo foi estimada sob a freqüência do enfermo com gripe e pacientes com ARVI no grupo, recebendo, respectivamente, o preparo medicamentoso reivindicado e o protótipo e o grupo de pacientes, que não estão recebendo as drogas no período epidemiológico. 0 preparo medicamentoso reivindicado ou o protótipo, respectivamente, foram administrados via oral como comprimidos na dose de 0.15 g (calculado conforme 9- oxiacridina-10-ácido acético) no 1°, 2°, 4°, 6°, 8° dia de série tratamento e, então, outras 5 doses com um intervalo de 72 horas. Para crianças de 4 a 6 anos foi administrado um comprimido; crianças de 7 a 11 anos receberam um ou dois comprimidos, crianças acima de 12 anos 3 ou 4 comprimidos uma vez ao dia; adultos receberam de 1 a 4 comprimidos (ou seja., por exemplo, a única dose poderia ser 0.5 mg/kg) . A distribuição com relação a sex, idade e dose única e em série em todos os grupos foi similar. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 32.

Tabela No. 32

A eficácia antiviral profilática do preparo medicamentoso reivindicado (em profilaxia de infecções virais respiratórias agudas (ARVI) e gripe)

<table>table see original document page 99</column></row><table>

Os dados apresentados na Tabela 32 mostram que no período epidemiológico a morbidade com gripe e ARVI entre as pessoas que não haviam recebido os preparos profiláticos-era alto (72.7%). A morbidade no grupo que recebeu o protótipo foi mais baixa (64.3%). No grupo que recebeu o preparo medicamentoso reivindicado, a morbidade com a gripe e ARVI foi somente 18.3%. Quando o preparo medicamentoso reivindicado foi administrado como um remédio profilático, não houve nenhuma reação anormal geral e local; em 4 pacientes que receberam o protótipo, a temperatura aumentou (3 pessoas) e foi observada urticária (1 pessoa). Assim, o preparo medicamentoso reivindicado possui uma eficácia antiviral profilática significativamente maior do que o protótipo, com taxa de efeitos colaterais mais baixas.

EXEMPLO 46. Eficácia antifúngica profilática do preparo medicamentoso reivindicado (na profilaxia das infecções micóticas).

Para estudar a eficácia antifúngica profilática do preparo medicamentoso reivindicado em comparação com o protótipo, foi realizado o teste em pacientes, ficando em tratamento nos departamentos de terapia intensiva (total de 60 pessoas) por pelo menos 7 dias. No teste, foram incluídos pacientes com um alto risco de desenvolvimento.de infecção fungosa e não tendo quaisquer pós-condições (ou suas combinações) : perfuração intestinal, colapso anastomótico do trato digestivo, peritonite disseminada secundária, operações cirúrgicas no -pâncreas, necrose do pâncreas, condição após esplenectomia, ventilação artificial do pulmão prolongada (mais de uma semana) , nutrição parenteral prolongada (mais de uma semana) , falência múltipla de órgãos (disfunção de mais de dois sistemas), condições imunocomprometidas (por exemplo, terapia prolongada com corticoesteróide). Os pacientes foram determinados de maneira aleatória em dois grupos: um grupo recebendo o protótipo e o segundo grupo recebendo o preparo medicamentoso reivindicado. Os critérios do desenvolvimento da infecção fungosa foram qualquer um dos subseqüentes: candidúria, detecção única de candidíase, detecção de cândida em qualquer região anatômica estéril (exceto urina) , identificação microscópica dos fungos de qualquer material biológico. O preparo reivindicado ou o protótipo for administrado via oral. Os preparos foram administrados como comprimidos de revestimento entérico ou parenteral (intramuscular) na dose de 3-10 mg/kg (calculado conforme resíduo do 9-oxiacridina-10-ácido acético) uma vez ao dia no 1°, 2°, 4°, 6°, 8°, 11° dia de série de tratamento. Os pacientes não receberam quaisquer agentes antifúngicos específicos. A freqüência do desenvolvimento da infecção fungosa foi estimada. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 32.

Tabela No. 32

A eficácia antifúngica profilática do preparo medicamentoso reivindicado (na profilaxia das infecções micóticas).

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Os dados apresentados na tabela 32 mostram que a freqüência do desenvolvimento no grupo de pacientes, que receberam o preparo medicamentoso reivindicado, foi menor do que no grupo que recebeu o protótipo.

EXEMPLO 47. Eficácia antimicrobiótica profilática do preparo medicamentoso reivindicado (na profilaxia dos processos inflamatórios).

O exame da atividade antimicrobiótica profilática do preparo medicamentoso reivindicado em comparação com o protótipo foi realizado em pacientes com fraturas da mandíbula que recorrem ao médico em condições avançadas (4-6 dias) após o inicio da doença. Os pacientes receberam o tratamento ortopédico clássico com reposição e esplinte. Os pacientes foram designados de modo aleatório em dois grupos. Para um grupo o preparo medicamentoso reivindicado foi administrado logo após a admissão ao hospital, para o outro, o protótipo foi administrado na mesma dose: 8 mg/kg de peso corporal de uma vez (calculado conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) de modo intravenoso. Os pacientes não receberam os preparos antimicrobiais específicos. Após a cirurgia a freqüência do desenvolvimento de complicações purulentas (incluindo gengivite e osteomielite). Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 33.

Tabela No. 33

Eficácia antimicrobiótica profilática do preparo medicamentoso reivindicado (na profilaxia dos processos inflamatórios).

<table>table see original document page 102</column></row><table>

Os dados apresentados na Tabela No. 33 mostram que a freqüência do desenvolvimento da infecção microbial no grupo de pacientes, que receberam o preparo medicamentoso reivindicado foi significativamente menor do que no grupo que recebeu o protótipo. EXEMPLO 48. A eficácia medicamentosa e profilática do preparo medicamentoso reivindicado (na enterobiose).

No teste foram incluídas 42 crianças (7-13 anos) com enterobiose, microscopicamente detectada com o uso do método M.C. Hall a raspagem perianal com a parte de celofane, que foi analisada por microscópio para detectar e identificar os ovos do Enterobius (Oxyuris) vermicularis. 0 material foi coletado e examinado três vezes com um dia de intervalo. Entre as crianças infestadas, as manifestações clinicas foram detectadas em 10 casos como coceira perianal (5 pessoas), hiperemia de linhas perianais (1 pessoa), anorexia (1 pessoa). Em 12 crianças, a invasão foi prosseguida com histórico desfavorável (curso refratário da enterobiose, má anamnese ginecológica-obstétrica, doenças perinatais do sistema nervoso central, doenças respiratórias agudas freqüentes) . Os pacientes foram designados em dois grupos por amostragem aleatória de 44 pessoas com monoinvasão. O primeiro grupo (20 pessoas - 11 meninos e 9 meninas) ingeriu o preparo medicamentoso reivindicado na forma de comprimidos com cobertura entérica na dose de 0.15 g (calculado conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) de uma vez uma hora após o café-da-manhã; os comprimidos foram engolidos sem mastigar. A dose diária (=dose única) foi 0.3 g (=2 comprimidos) por crianças de 7 a 10 anos ou 0.6 g (=4 comprimidos) para crianças acima de 10 anos (ou seja., por exemplo, no peso corporal 10 kg, a dose única foi de até 30 mg/kg). O segundo grupo (22 pessoas - 10 meninos e 12 meninas) ingeriu o protótipo na forma de comprimidos com cobertura entérica na dose de 0.15 g (calculado conforme 9- oxiacridina-10-ácido acético) de uma vez uma hora após o café-da-manhã; os comprimidos foram engolidos sem mastigar. A dose diária (=dose única) foi 0.3 g (=2 comprimidos) por crianças de 7 a 10 anos ou 0.6 g ( = 4 comprimidos) para crianças acima de 10 anos. Não houve nenhuma na distribuição das crianças em relação a sexo, idade, anamnese comprometida. A eficácia da terapia executada foi estabelecida com nove exames de controle de fezes na presença de ovos de helminto através do método de A. Davis (Davis A., Drug Treatment in Intestinal Helminthiasis, WHO, 1973.) no 8o - 14° dia (eficácia terapêutica precoce), 16° - 21° dia (eficácia terapêutica posterior) e no 50° - 57° (eficácia terapêutica remota) após o curso do tratamento com intervalos de 1-2 dias. O efeito epidemiológico (profilático) do tratamento foi estimado sob a freqüência da reinvasão (contágio repetido), que foi determinado como um percentual de nova infestação a partir do número de crianças recuperadas. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 34.

Tabela No. 34

A eficácia medicamentosa e profilática do preparo medicamentoso reivindicado (na enterobiose).

<table>table see original document page 104</column></row><table> * O número absoluto de pacientes está no numerador, o número percentual geral está no denominador.

Os dados apresentados na tabela 34 mostram que o preparo medicamentoso reivindicado possui uma maior eficácia antiparasitica, do que o protótipo, ambos no tratamento da invasão parasitica e na profilaxia da reinvasão de parasitas.

EXEMPLO 49. Eficácia clinica do preparo medicamentoso reivindicado na profilaxia da toxidade hematológica e outros tipos de toxidade causadas por quimioterapia.

Foram adicionados ao teste 62 pacientes (34 do sexo masculino e 28 do sexo feminino) com diagnostico comprovado de câncer do pulmão de células não- pequenas dos estágios IIIb - IVb (T2N1M0 - T3N2M1). Todos os pacientes foram designados de maneira aleatória em 3 grupos: 1° grupos (21 pessoas) receberam o preparo medicamentoso reivindicado antecipadamente, assim como durante uma série de poliquimioterapia (PChT); o 2o grupo (21 pessoas) receber o protótipo antecipadamente, assim como durante uma série do PChT; o 3° grupo (20 pessoas) recebeu somente PChT. A série do PChT foi realizada de acordo comeste regime: cisplatina de modo intravenoso no 4o dia de uma série com dose de 80 mg/m2, etoposide de modo intravenoso com dose de 100 mg/m2 do 1° ao 3° dia, nitruline no 5o dia de uma série com dose de 300 mg/m2. Todos os pacientes receberam 3 séries de PChT. A administração de ambos os preparos (do preparo medicamentoso reivindicado e do protótipo, respectivamente) foi iniciada 7 dias antes da data de inicio da próxima série de PChT; o preparos foram administrados uma vez ao dia através de injeção de bolus intravenosa a cada dois dias com dose diária de 10 mg/kg peso corporal até a finalização da série de PChT.

A avaliação comparativa da eficácia profilatica do preparo medicamentoso reivindicado com relação aos efeitos toxidade hematológica e outros tipos de toxidade causadas por PChT, foi realizada com base na análise da taxa do paciente em cada grupo com efeitos tóxicos de PChT registrados. A taxa de toxidade foi estabelecida de acordo com o critério de toxidade de WHO. Os grupos de pacientes foram similares com relação a sexo, idade, estágio da doença, morbidade do processo, índices Karnofsky e ECOG. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela No. 35.

Tabela No. 35

Eficácia clínica do preparo medicamentoso reivindicado na profilaxia da toxidade hematológica e outros tipos de toxidade causadas por quimioterapia

<table>table see original document page 106</column></row><table> *Número absoluto em um grupo (o percentual está em parênteses)

Os dados apresentados na Tabela No. 35 mostram que o principal tipo de toxidade da PChT executada foi a de toxidade hematológica. A neutropenia foi observada em 23.8% dos pacientes do lo grupo, em 47.6% dos pacientes do 2° grupo e em 60.0% do 3° grupo. A nef rotoxidade foi observada em 4.8% do lo grupo, em 14.3% dos pacientes do 2° grupo e em 25.0% do 3° grupo. A mesma regularidade foi observada na profilaxia da neurotoxidade da PChT. O preparo medicamentoso reivindicado de maneira eficaz preveniu das manifestações (a uma grande proporção) da toxidade hematológica e, também, (em menor proporção) de outros tipos de toxidade. O protótipo possui uma habilidade significativamente menor com relação á profilaxia destes efeitos tóxicos. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado possui significativamente maior eficácia clinica, do que o protótipo, na profilaxia dos tipos hematológicos e outros tipos de toxidade causados pela quimioterapia de tumores malignos.

EXEMPLO 50. A eficácia clinica do preparo medicamentoso reivindicado na profilaxia e no tratamento de complicações de radioterapia.

Foram incluídos em 46 pacientes do sexo feminino que sofrem de câncer uterino nos estágios Ib-II no estudo do preparo medicamentoso reivindicado na profilaxia e no tratamento de complicações de radioterapia. Todos os pacientes foram divididos de maneira aleatória em dois grupos iguais. Uma semana antes da cirurgia, um grupo (o grupo de. tratamento) começou a receber o preparo medicamentoso reivindicado de modo intramuscular em doses de 250 mg (calculando conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético) no 1°, 2°, 4°, 6a dia (uma semana antes da cirurgia), e então no 1°, 2°, 4°, 6° dia após cirurgia. O outro grupo (grupo de controle) recebeu o protótipo na mesma dose (calculando conforme 9-oxiacridina-10-ácido acético), com o mesmo regime e pela mesma via de administração. Em todos os pacientes, foi realizada uma extirpação extensiva do útero com anexos com uma irradiação intracirúrgica de feixe de elétron rápido 6 MeV com dose única de 12 Gy a um remanescente vaginal. O procedimento foi executado com cobertura protetora da bexiga urinária e reto. Durante o período pós-operatório, todos os pacientes receberam terapia gama em regime padrão de dose de f racionamento: a dose focai única foi 2.0 Gy, 5 frações por semana; a dose focai resumida foi 44-46 Gy à área do paramétrio. A dose resumo da série foi de 62 Gy como efeito isolante, levando em conta a irradiação intracirúrgica de 12 Gy e a duração da interrupção do tratamento após a cirurgia. A eficácia profilática do preparo medicamentoso reivindicado foi avaliada pela freqüência de eventos precoces de radioreações como cistite e retite, e a eficácia médica foi estimada de acordo com os termos do alívio destas complicações. A distribuição dos pacientes de ambos os grupos com relação ao estágio da doença, a idade e duração da doença foi similar. No grupo de tratamento, a freqüência da retite e proctite por radiação foi de 13.0 e 17.4%, correspondentemente, e no grupo de controle foi de 43.5% e 52.2%. Os termos médios da dos sintomas de alivio da retite e cistite por radiação (em comum) no grupo de pacientes recebendo o preparo

medicamentoso reivindicado foram 1.5 vezes menores do que em pacientes do grupo de controle. Assim, o preparo medicamentoso reivindicado mostra uma alta eficácia tanto na profilaxia quanto no tratamento de complicações, aumentando devido à radioterapia, e estas propriedades do preparo medicamentoso reivindicado são mais pronunciadas do que nas do protótipo.

Claims

1. "SAIS E MISTURAS DE 9- OXIOACRIDONA-10-ÁCIDO ACÉTICO E 1- ALQUILAMINA-1 - DEOXIPOLIÓIS", fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 110</formula> caracterizada pelo fato de que R é selecionado a partir de um grupo consistindo de: etil; propil; butil.

2. "SAIS E MISTURAS DE 9- OXIOACRIDONA-10-ÁCIDO ACÉTICO E 1-ALQUILAMINA-1- DEOXIPOLIÓIS", segundo o reivindicado em 1, caracterizados pelo fato de conter a atividade selecionada do grupo incluindo: atividades imunomodulantes, imunocorretoras, antiparasíticas, anti-escleróticas,antivirais, antibactericidas incluindo atividades anti-clamídia, antifúngica, antifologística, antitumor, radioprotetora, protetora do estresse.

3. "SAIS E MISTURAS DE 9- OXIOACRIDONA-10-ÁCIDO ACÉTICO E 1-ALQUILAMINA-1 - DEOXIPOLIÓIS", segundo o reivindicado em 1, caracterizados pelo fato de ser selecionado a partir do seguinte grupo: N- (1-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-etil amônio 9-oxoacridona-10- ilacetato; N-(1-deoxi-D-glucitol-l-il)-N-propil amônio 9- oxoacridona-10-ilacetato; N- (1-deoxi-D-glucitol-l-il) -N- butil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-D- galactitol-l-il)-N-etil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-D- galactitol l-l-il)-N- propil amônio 9- oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-D- galactitol -1-il)-N- butil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N- (1-deoxi-D- manitol-l-il) -N-etil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N- (1-deoxi-D- manitol -1-il).-N- propil amônio 9-oxoacridona- 10-ilacetato; N-(1-deoxi-D- manitol -1-il)-N- butil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N- (1-deoxi-L-glucitol-l-il) -N- etil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-L- glucitol-l-il) -N- propil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-L-glucitol-l-il)-N- butil amônio 9-oxoacridona- 10-ilacetato; N-(1-deoxi-L- galactitol -1-il)-N-etil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-L- galactitol -1-il)- N- propil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-L- galactitol -1-il)-N- butil amônio 9-oxoacridona-10- ilacetato; N-(1-deoxi-L- manitol -1-il)-N-etil amônio 9- oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-L- manitol -1-il)-N- propil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato; N-(1-deoxi-L- manitol -1-il)-N- butil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato.

4. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação medicinal, onde um ingrediente ativo em uma dose eficaz e um veículo f armaceuticamente aceitável ou a diluente, sendo que dito ingrediente ativo compreende um ou mais sais da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 e/ou uma mistura do dito sal da fórmula (I) ou 9-oxoacridona-10-ácido acético da fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 112</formula> e um ou mais 1-alquilamino-1-deoxipolióis da fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 112</formula> caracterizada pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo de etil, propil, butil.

5. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 4, caracterizada pelo fato de que uma preparação médica possui uma atividade selecionada do grupo incluindo: efeitos imunomodulantes, imunocorretoras, antiparasíticas, anti- escleróticas, ãntivirais, antibactericidas incluindo efeitos anti-clamidios, antifúngicos, antifologística, antitumor, radioprotetora, protetora do estresse.

6. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 4, caracterizada pelo fato de que a dita preparação médica é obtida pela mistura 9-oxoacridona-10-ácido acético da fórmula (III) e um ou mais 1-alquilamino-1-deoxipolíois da fórmula geral (II) na razão de 9-oxoacridona-10-ácido acético para 1-alquilamino-1-deoxipolool na mistura de 1,2 : -1 para 1 : 1,1.

7. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado en 4, caracterizada pelo fato de que a dita preparação médica é obtida pela mistura de um sal da fórmula (I) e um ou mais 1-alquilamino-1-deoxipolióis da fórmula geral (II) da razão do sal da fórmula (I) para 1-alquilamino-1- deoxipoliol na mistura de 220 : 1 para 1 : 1 : 1,1.

8. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 4, ou 5, ou 6, ou 7, na forma de dosagem, caracterizada pelo fato de ser adaptada para uso parenteral.

9. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 8, caracterizada pelo fato de que dita preparação médica compreende sais da fórmula (I) ou as misturas de 9- oxoacridona-10-ácido acético da fórmula (III) ou um sal da fórmula (I) e um ou mais 1-alquilamino-1-deoxipoliol da fórmula geral (II), na quantia de 9,0-28,0 % de massa; a estabilidade sendo água para injeção.

10. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 8, caracterizada pelo fato de que a dita preparação médica compreende uma mistura de 9-oxoacridona-10- ácido acético e 1-deoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol com o peso dos components na razão de 1,2:1 para 1 para 1:1,1, na quantia de 9,0-28,0 % de massa; a estabilidade sendo água para injeção.

11. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivincado em 8, caracterizada pelo fato de que a dita preparação médica compreende uma mistura de N-(1-deoxi-D- glucitol-1-il)-N-etil amônio 9-oxoacridona-10-ilacetato e 1- deoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol a uma taxa de peso, relati- vamente de 220 : 1 a 5,5 : 1, na quantia de 9,0-28,0 % de massa; a estabilidade sendo água para injeção.

12. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 4, ou 5, ou 6, ou 7, na forma de dosagem, caracterizada pelo fato de ser adaptada para uso oral.

13. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 4, ou 5, ou 6, ou 7, caracterizada pelo fato de que uma forma de dosagem única apresentando de 0,5 a 20 mg da dita preparação médica por kg de peso corporal, prefencialmente, forma de 3 a 10 mg/kg, calculada com base no 9-oxoacridona-10-ilacetato ou seu resíduo.

14. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS", compreendendo uma preparação médica, segundo o reivindicado em 4, ou 5, ou 6, ou 7, caracterizada pelo fato de que a forma da dosagem adequada para aplicação tópica.

15. "SAIS E MISTURAS DE 9- OXIOACRIDONA-10-ÁCIDO ACÉTICO E 1-ALQUILAMINA-1 - DEOXIPOLIÓIS", segundo o reivindicado em 1, e/ou as misturas de 9-oxoacridona-10-ácido acético da fórmula (III) ou um sal da fórmula (I) e um ou mais 1-alquilamino-l-deoxipolióis da fórmula geral (II), como definido na reivindicação 4, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis ou precursores, ou preparação farmacêutica caracterizado pelo fato de conter o tratamento e profilaxia de doenças e condições patológicas dos humanos.

16. "SAIS E MISTURAS DE 9- OXIOACRIDONA-IO-ACIDO ACÉTICO E 1-ALQUILAMINA-1- DEOXIPOLIÓIS", segundo o reivindicado em 15, caracterizados pelo fato de que a prevenção ou tratamento de doenças e/ou condições associado ou acompanhado pela alteração do status imunológico, por exemplo, incluindo, mas sem limitações, ao que segue: infecção por HIV; neuroinfecção, incluindo menigite e encefalite; hepatite vital A ou B e/ou C e/ou D; herpes e/ou infecção citomegalovírus; infecção por mononucleose; imunodeficiência, incluindo imunodeficiência secundária relacionada com o trauma, infecções virais e/ou bacteriais e/ou fungicidas e/ou invasões parasíticas; invasões parasíticas; infecções bacteriais (incluindo infecção por clamídia); doenças do sistema reumático e tecido conectivo, incluindo artrite reumatóide; doenças inflamatórias degenerativas de juntas, incluindo osteoartrose secundária e primária; prostatite; doenças oncológicas; condições patológicas causadas pela terapia citostática e/ou exposição à radiação.

17. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento das doenças e/ou condições associado com ou acompanhado por uma alteração de estado imunológico, caracterizado pelo fato de que o uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-3 e/ou uma preparação médica de qualquer uma das reivindicações 4-14.

18. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento,segundo o reivindicado em 17, caracterizado pelo fato de que as condições são selecionadas do grupo incluindo, mas sem limitações, ao que segue: infecção por HIV; neuroinfecção, incluindo menigite e encefalite; hepatite vital A ou B e/ou C e/ou D; herpes e/ou infecção citomegalovírus; infecção por mononucleose; imunodeficiência, incluindo imunodeficiência secundária relacionada com o trauma, infecções virais e/ou bacteriais e/ou fungicidas e/ou invasões parasíticas; invasões parasíticas; infecções bacteriais (incluindo infecção por clamídia); doenças do sistema reumático e tecido conectivo, incluindo artrite reumatóide; doenças inflamatõrias degenerativas de juntas, incluindo osteoartrose secundária e primária; prostatite; doenças oncológicas; condições patológicas causadas pela terapia citostática e/ou exposição à radiação.

19. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", segundo o reivindicado em 17 ou 18, caracterizado em que o dito composto de reivindicações 1-3 e/ou a dita preparação médica das reivindicações 4-14, são usadas para tratamento ou profilaxia de doenças e condições patológicas de humanos.

20. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita preparação médica é administrada uma vez ao dia.

21. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a dita preparação médica é admistrada em forma de dose de 3 a 10 mg/kg, calculada como 9-oxoacridona-10-ilacetato ou seu resíduo.

22. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita preparação médica é administrada como um regime de tratamento administrado.

23. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamnento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita preparação médica é administrado de modo parenteral como um curso de tratamento, incluindo de 5 a 12 introduções nos dias 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29.

24. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanas de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que os ditos cursos do tratamento são repetidos.

25. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que os ditos cursos de tratamento são repetidos com um intervalo de 10 a 14 dias.

26. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que os ditos cursos de tratamento são repetidos não menos do que duas vezes.

27. "MÉTODOS PARA TRATAMENTO", compreendendo um método de profilaxia e tratamento de doenças e/ou condições de humanos de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a preparação médica é usada como um agente monoterapêutico também como um constitinte do complexo e/ou terapia combinada.