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ES2355435T3 - Sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético con 1-alquilamino-1-desoxi-polioles. - Google Patents

Sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético con 1-alquilamino-1-desoxi-polioles. Download PDF

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ES2355435T3
ES2355435T3 ES06843969T ES06843969T ES2355435T3 ES 2355435 T3 ES2355435 T3 ES 2355435T3 ES 06843969 T ES06843969 T ES 06843969T ES 06843969 T ES06843969 T ES 06843969T ES 2355435 T3 ES2355435 T3 ES 2355435T3
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acid
acetic
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Kirill Gennadievich Surkov
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EPhaG AS
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Abstract

Una preparación farmacéutica que comprende un ingrediente activo en una dosis efectiva y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho ingrediente activo se selecciona de: (a) una o más sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-ácético de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que A+ es (IIa): **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona del grupo que consiste en: etilo; propilo; butilo. (b) una mezcla de dicha sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb): **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo; y (c) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula general (III): **(Ver fórmula)** y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb): **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo.

Description

Sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético con 1-alquilamino-1-desoxi-polioles.
La presente invención se refiere a medicina y veterinaria, en particular a medicinas que contienen ácido N-acridonacético, también conocido como ácido (9-oxiacridina-10(9H)-il)acético, ácido 9-oxo-10(9H)acridinacetico, o ácido 2-(9-oxoacridin-10-il)acético, denominación común internacional (INN) cridanimod, CAS 38609-97-1:
1
de aquí en adelante, ácido 9-oxoacridina-10-acético y/o sus sales.
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Se conocen numerosos medicamentos antivirales e inmunomoduladores que contienen sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético, tales como sal de sodio (preparación Neovir, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovsky A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.), mezclas de ácido 9-oxoacridina-10-acético y agente/estabilizante que forma sal, por ejemplo, metilaminoalcohol (preparación Cicloferón que contiene 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (Meglumina) como solubilizante, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovsky A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.) o N,N-dimetilaminoisopropilglucosa, a saber 3-O-(N,N-dimetilamino-n-propil-1,2:5,6-di-O-isopropiliden-\alpha-D-glucofuranosa (preparación Anandin, patente RU 2197248).
Cuando se usan algunos compuestos orgánicos como solubilizantes para ácido 9-oxoacridina-10-acético en disoluciones acuosas, se forma un compuesto químico individual (una sal) o un complejo en ausencia de formación de un compuesto químico individual. En el último caso, a menudo al retirar el disolvente de la disolución se forma un residuo sólido, que es una mezcla mecánica de los dos compuestos individuales, ácido 9-oxoacridina-10-acético y el solubilizante. El residuo sólido obtenido no tiene distinto punto de fusión y no se puede definir como compuesto químico individual. Dicha mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y una base orgánica tiene una solubilidad limitada en disolventes acuosos. Se establece un equilibrio dinámico entre las moléculas disociadas y las no disociadas. Además, las moléculas de substancias de partida posiblemente formen complejos en disoluciones acuosas como se indica por las diferencias entre el espectro de IMR de la mezcla comparada con la suma de los espectros de IMR de los ingredientes.
Sin embargo, la aplicabilidad industrial de las sales y complejos de ácido 9-oxoacridina-10-acético y sus preparaciones médicas está dificultada por su alta inestabilidad quimicofísica debido a los siguientes factores
1)
Alta fotosensibilidad del esqueleto de acridina del ácido 9-oxoacridina-10-acético, específica para todos los compuestos basados en acridina. En soluciones acuosas, los anillos de acridina absorben rápidamente la radiación UV y las porciones visibles del espectro y sufren fotoconversión con inactivación de los iones de ácido 9-oxoacridina-10-acético;
2)
La baja solubilidad intrínseca del ácido 9-oxoacridina-10-acético en forma no iónica que requiere niveles de pH más altos que los fisiológicos, tales como 8,0 y más, dando como resultado la rápida descarboxilación del ácido 9-oxoacridina-10-acético para formar 9-metil-10-acridona.
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Típicamente, para resolver los problemas anteriores, se introducen aditivos estabilizantes y sistemas tampón que bajan el pH en la formulación final además de formadores de sal y/o solubilizantes. Además, la bajada del pH ajusta la acidez a valores que son más cercanos a los fisiológicos. Según el documento RU 2031650, se añade base TRIS (trometamina) y sal de disodio de EDTA (trilon B) a la formulación final para estos propósitos. También se propone añadir un sistema tampón basado en ácido cítrico y su sal de sodio a la formulación final de la sal de sodio de ácido 9-oxoacridina-10-acético (preparación Neovir, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovsky A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.). Según el documento RU 2020941, además del tampón de citrato, se añade cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina a una formulación final de sal de sodio de ácido 9-oxoacridina-10-acético con la relación "derivado de acridina"/"cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina" 1:0,001-0,01). En este caso el cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina sirvió como fotofiltro interno que protege la molécula del resto activo de la luz.
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Se han propuesto un considerable número de fármacos que contienen sales y complejos formados por ácido 9-oxoacridina-10-acético y varios formadores de sal y solubilizantes en un periodo de varios años, que incluyen aminoazúcares (documento RU 2036198) y sus éteres monosubstituidos (RU 2197248). Adicionalmente, se conocen varios fármacos, que comprenden sales formadas por ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-desoxi-1-N-metilaminohexaalcoholes (RU 2135474). Para reducir los procesos fotodestructivos, incrementar la estabilidad térmica y elevar la actividad biológica, el documento RU 2182004 propone añadir a la disolución acuosa de una sal formada por ácido 9-oxoacridina-10-acético y N-metil-D-glucamina (es decir, a una disolución de 1-desoxi-1-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato)]-amonio-D-glucitol) una cierta cantidad de un segundo compuesto formador de sal él mismo (es decir, N-metil-D-glucamina) como estabilizante. En este caso, la preparación contiene de 8,5 a 25,0% en masa de 1-desoxi-1-N-[metil-(2-acri-9-on-10-il-acetato)]-amonio-D-glucitol, de 0,05 a 1,0% en masa de N-metilglucamina, y el resto agua para inyección. Por consiguiente, la disolución acuosa de la preparación anterior contiene cantidades no equimolares de los formadores de sal ácido 9-oxoacridina-10-acético, por una parte, y N-metil-D-glucamina por otra parte, y de este modo, hay un exceso del solubilizante/formador de sal N-metil-D-glucamina.
Se apreciará que las excelentes propiedades solubilizantes de los aminoazúcares (incluyendo aminoalcoholes) y sus éteres son debidas principalmente al alto número de grupos hidroxilo en sus estructuras moleculares.
De este modo, el uso de formadores de sal orgánicos o no-orgánicos de bajo peso molecular en una formulación final da como resultado una considerable elevación de la osmolaridad de la disolución acuosa de una sal o complejo, debido a la actividad osmótica intrínseca de los formadores de sal. Esto da como resultado dolor local cuando se administra la preparación parenteralmente, especialmente subcutánea o intramuscularmente. Cuando se usan compuestos orgánicos de más alta masa molecular (más de 150 Da), tales como aminoazúcares lineales o cíclicos y sus éteres como solubilizantes para ácido 9-oxoacridina-10-acético y/o como estabilizantes para sus disoluciones acuosas, se reduce la osmolaridad, aunque se eleva la viscosidad. La viscosidad incrementada provoca dificultades en la ultrafiltración y la formación de ampollas durante la fabricación. Los problemas adicionales incluyen la vida útil reducida provocada por la inestabilidad de las preparaciones durante el almacenamiento, especialmente el almacenamiento en frío, cuando el ácido 9-oxoacridina-10-acético se puede convertir parcialmente en la forma protonada y formar sedimento insoluble volviendo las preparaciones inutilizables en clínicas.
Además, el uso de formadores de sales/complejos orgánicos de más alta masa molecular en considerables cantidades en masa comparables con las cantidades en masa del ácido 9-oxoacridina-10-acético mismo en la formulación final, da como resultado una reducción significativa de la velocidad de absorción de ácido 9-oxoacridina-10-acético en el sitio de inyección intramuscular y/o subcutánea y/o en la ralentización de la disociación del complejo "solubilizante-ácido 9-oxoacridina-10-acético" formado cuando la preparación se administra intravenosa u oralmente. El solubilizante orgánico viscoso desempeña en parte el papel de un "depo" cuando se inyecta intramuscular y/o subcutáneamente. La velocidad de absorción del resto activo en sangre en el sitio de inyección, o la velocidad de disociación de un complejo y la velocidad de desprendimiento del ion de ácido 9-oxoacridina-10-acético después de la inyección intramuscular o después de la administración oral, desempeña un papel clave para alcanzar el efecto farmacológico del ácido 9-oxoacridina-10-acético y sus sales. Esto es debido principalmente al hecho de que el ácido 9-oxoacridina-10-acético actúa como inductor de interferones y otras citoquinas (que proporcionan las principales propiedades inmunomoduladoras y antivirales de los compuestos de ácido 9-oxoacridina-10-acético) basado en el principio de "todo o nada". En otras palabras, es esencial para la consecución del efecto biológico acumular un cierto nivel mínimo (umbral) de
forma disociada de ácido 9-oxoacridina-10-acético en un breve periodo de tiempo en la vecindad de una célula diana.
El ácido 9-oxoacridina-10-acético se retira muy rápidamente en forma inalterada por los riñones (por ejemplo, el periodo de semieliminación de su sal de sodio de la sangre después de la inyección intravenosa no excede de 30 minutos). La diferencia de velocidades de absorción de ácido 9-oxoacridina-10-acético en el sitio de inyección intramuscular o intravenosa (o su desprendimiento del complejo "solubilizante-ácido 9-oxoacridina-10-acético" después de una inyección intravenosa o una administración oral) por una parte, y la eliminación de su forma ionizada de la sangre por otra parte, es el factor de importancia crucial en la consecución del nivel terapéuticamente efectivo del resto activo en sangre y tejidos. De este modo, la velocidad, con la que la concentración del ingrediente activo llega a la máxima concentración (T_{max}), después de la administración de una preparación de ácido 9-oxoacridina-10-acético, determina en muchos aspectos si las propiedades biológicas/farmacológicas de compuestos basados en ácido 9-oxoacridina-10-acético se pueden manifestar en todo su alcance.
El documento RU 2135474 que describe sales formadas por 1-desoxi-1-N-metilaminohexaalcoholes y ácido N-acridonacético (es decir, 9-oxoacridina-10-acético) y las composiciones medicinales, se pueden considerar como la técnica anterior más cercana de la presente invención.
La técnica anterior previa tiene varias desventajas.
Con respecto a las propiedades biológicas y farmacéuticas, los compuestos descritos en el documento RU 2135474 exhiben insuficiente capacidad para penetrar en las células, que es uno de los más importantes factores, dado que los efectos biológicos de los compuestos de ácido 9-oxoacridina-10-acético están relacionados con su capacidad para interactuar con los substratos celulares internos que incluyen ADN.
Con respecto a sus propiedades quimicofísicas, los posibles inconvenientes de una disolución acuosa según el documento RU 2135474 podrían ser la formación de un producto de descarboxilación de ácido 9-oxoacridina-10-acético (9-metil-10-acridona) y la fotodestrucción del esqueleto de acridina del ácido 9-oxoacridina-10-acético.
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Adicionalmente, con respecto a su farmacocinética clínica y propiedades farmacológicas, los compuestos y composiciones descritos en el documento RU 2135474 exhiben baja velocidad de absorción del resto activo de ácido 9-oxoacridina-10-acético del sitio de inyección intramuscular o subcutánea en el torrente sanguíneo; la baja velocidad de desprendimiento del ácido 9-oxoacridina-10-acético de su unión creada por el formador de sal y la inadecuada distribución del resto activo entre la sangre y los tejidos después de la administración intravenosa y oral; la baja penetración del ingrediente activo en los tejidos después de la aplicación local. Los anteriores compuestos de la técnica anterior poseen adicionalmente baja capacidad para inducción de interferón y bajo desprendimiento de citoquinas en seres humanos y animales, y tiene baja eficacia clínica con respecto a un espectro de enfermedades bastante estrecho que podrían ser tratadas efectivamente.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo remedio de baja toxicidad en base a ácido 9-oxoacridina-10-acético que sería más efectivo en la práctica clínica, estable en la fabricación y almacenamiento, poseería mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, y apropiado para el uso en la profilaxis y tratamiento de varias enfermedades inmunopatológicas, parasitarias, distróficas (degenerativas), víricas, bacterianas, fúngicas, tumorales y estados patológicos en seres humanos y animales.
El problema planteado por la presente invención se resuelve por la provisión de nuevas sales y mezclas basadas en ácido 9-oxoacridina-10-acético en combinación con un agente formador de sal/complejante o mezclado con 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb)
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en la que R se selecciona de etilo, propilo, butilo.
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La invención proporciona adicionalmente preparaciones medicinales que comprenden como un ingrediente activo la mezcla anteriormente definida y sales (y sus combinaciones) que tienen la actividad seleccionada de las siguientes: inmunocorrectora, inmunomoduladora, antiviral, antibacteriana (incluyendo anticlamidia), antiflogística, antiparasitaria, antifúngica, antitumoral, radioprotectora, protectora del estrés, y apropiada para el tratamiento, profilaxis o corrección de los siguientes grupos de enfermedades y estados: inmunodeficiencia, infecciones virales, infecciones fúngicas, infecciones bacterianas (incluyendo las infecciones causadas por clamidia), invasión parasítica, procedimientos inflamatorios, enfermedades tumorales, enfermedades inflamatorias degenerativas de articulaciones (artrosis), estados tóxicos causados por quimio- y radio-terapia.
Adicionalmente, la invención proporciona formas de dosificación farmacéutica que comprenden las anteriores composiciones y mezclas, apropiadas para administración parenteral, local, oral y otros métodos de administración.
Los experimentos realizados por los inventores de la presente invención en el procedimiento de desarrollo han mostrado que el incremento de propiedades hidrófobas de agentes que forman una sal seleccionados de dicho grupo de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes (debido al alargamiento de la cadena hidrocarbonada alifática de un substituto en el átomo de nitrógeno del amino en series homólogas "etilo-propilo-butilo") da como resultado la reducción obvia de la capacidad del correspondiente 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol para solubilizar ácido 9-oxoacridina-10-acético de fórmula (III):
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en disolución acuosa. Por otra parte, se observó, sorprendentemente, la considerable mejora de las propiedades farmacocinéticas de la preparación medicinal y el incremento en su eficacia farmacológica con reducción de efectos secundarios cuando la preparación medicinal se administra parenteral o localmente (incluyendo rectal e intravaginalmente) y oralmente.
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Los ensayos comparativos mostraron que los compuestos reivindicados y la preparación medicinal reivindicada eran mucho más activos/efectivos que los compuestos y composiciones de la técnica anterior tanto en sistemas de ensayo como en la práctica clínica. Además, se reveló sorprendentemente que las sales reivindicadas y sus mezclas no solo poseían menos toxicidad en comparación con el prototipo (en relación molar correspondiente de ácido 9-oxoacridina-10-acético y respectivo agente formador de sal/complejante) sino que también tienen diferente espectro de propiedades biológicas que no eran características ni de los compuestos originales por separado, ni del prototipo. Además, se reveló sorprendentemente la relación entre la longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del amino del 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol en la serie homóloga "etilo-propilo-butilo" y diferentes tipos y grado de actividad biológica farmacológica.
Los intentos de alargar adicionalmente la "cola" alifática del grupo alquilamino (5 átomos de carbono y más) de un 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol conduce a la caída drástica de solubilidad de una sal/complejo en medio acuoso. Al mismo tiempo, su estabilidad disminuye, haciendo imposible producir la formulación parenteral final con volumen aceptable de una dosis única de la preparación medicinal; la toxicidad de las sales/mezcla se incrementa también.
De este modo, según la presente invención, se proporciona:
A) Sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula general (I):
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en la A es (IIa):
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en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo.
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B) Sales de fórmula (I) que poseen actividades inmunomoduladora, inmunocorrectora, antiparasitaria, antiesclerótica, antiviral, antibacteriana que incluye anti-clamidia, antifúngica, antiflogística, antitumoral, radioprotectora, protectora del estrés.
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C) Una preparación medicinal que posee efectos inmunomoduladores, inmunocorrectores, antiparasitarios, antiescleróticos, antivirales, antibacterianos, antifúngicos, antiflogísticos, antitumorales, radioprotectores, protectores del estrés y que comprende como nuevo agente activo sales de fórmula (I) (así como su combinación), y también mezclas de la anteriormente mencionada sal de la fórmula (I) y/o ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula (III):
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y uno o más de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb):
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en la que:
R se selecciona del grupo que incluye etilo, propilo, butilo, (y sus combinaciones).
La anteriormente mencionada preparación medicinal se puede realizar en varias realizaciones como se define en las reivindicaciones adjuntas, por ejemplo, la preparación medicinal puede comprender:
(a)
Sal de ácido 9-oxoacridina-10-acético que es un compuesto de la fórmula (I);
(b)
Una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético de fórmula (III) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb);
(c)
Una mezcla de una sal de la fórmula (I) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb);
(d)
Una mezcla de una sal de la fórmula (I) y ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula (III) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb).
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Típicamente, para preparar una preparación medicinal y sus formas de dosificación basadas en las anteriormente definidas mezclas de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula II y ácido 9-oxoacridina-10-acético, los ingredientes de la mezcla se mezclaron en una relación casi equimolar, sin embargo en ciertas realizaciones, uno de los ingredientes se tomó en considerable exceso.
Además, los inventores de la presente invención han mostrado que el uso de una mezcla de solubilizante/agente que forma sal de la fórmula II en diferentes relaciones para la preparación de la preparación medicinal reivindicada incrementa adicionalmente la fotoestabilidad de la molécula de ácido 9-oxoacridina-10-acético y/o aumenta la eficacia clínica del producto médico reivindicado.
La fotoestabilidad de la preparación medicinal reivindicada se ensayó usando una lámpara de cuarzo con mercurio con una potencia de emisión de 5,2 x 10^{-5} mW/s . metro cuadrado y grosor de capa de 1 cm de disoluciones 0,2 M en cubeta de cuarzo y a una longitud de onda de 250-310 nm. Una cantidad del resto fotosensible sin alterar (ácido 9-oxoacridina-10-acético) se determinó por HPLC (cromatografía de líquidos de alto rendimiento) usando un cromatógrafo Shimadzu LC-6A, columna cromatográfica Separon SGX C18 (5 micrómetros, 3x150 mm (Tessex)) y espectrofotómetro SPD-6AV a una longitud de onda de 254 nm. Los datos de fotoestabilidad obtenidos para las disoluciones ensayadas se presentan en la Tabla No. 1.
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TABLA No.1
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Según una realización preferida de la invención, se prepara una preparación medicinal en la forma (a) como se define anteriormente y comprende 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glicitol-1-il)-N-etilamonio en forma de una sal de fórmula (I).
Según otra realización preferida de la invención, se prepara una preparación medicinal en la forma (b) como se define anteriormente y que comprende una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol.
Según otra realización más de la invención, una de las variantes preferidas es una preparación medicinal como (c) anteriormente y que comprende una mezcla de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glicitol-1-il)-N-etilamonio y 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol.
Según otra realización más de la invención, una de las variantes preferidas es una preparación medicinal definida como (d) anteriormente y que contiene una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glicitol-1-il)-N-etilamonio y 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol.
Las relaciones de ácido 9-oxoacridina-10-acético, 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol, alquilaminoalcohol en las anteriormente mencionadas mezclas (b), (c) y (d) pueden variar considerablemente dependiendo del tipo de la mezcla y, respectivamente, están preferentemente dentro de los siguientes límites:
(b) de 1,2:1 a 1:1,1;
(c) de 220:1 a 5,5:1;
(d) (1-100):(1:100):(1-100) y se pueden determinar por un especialista dependiendo de la situación específica.
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Al mismo tiempo, se tiene que tener en consideración que las cantidades de los anteriormente mencionados ingredientes en la preparación medicinal pueden variar considerablemente dependiendo del propósito deseado de una preparación medicinal (por ejemplo, tratamiento o profilaxis), de su forma de dosificación (por ejemplo, para uso parenteral u oral o para otra ruta de administración) así como del uso en un método de tratamiento (dosis única o tratamiento en ciclos) etc.
Las cantidades precisas de ingredientes, para cada caso particular, se pueden calcular por un especialista en base a la siguiente descripción detallada de la invención y realizaciones ilustrativas.
D) Forma de dosificación de la presente preparación medicinal que está diseñada para administración parenteral, local, oral, rectal, intravaginal, intracavitaria y otras rutas de administración.
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En una de las realizaciones de la invención una forma de dosificación apropiada para uso parenteral comprende las sales anteriormente mencionadas de la fórmula (I) o las mezclas (b), (c) o (d) en cantidad preferentemente de 9,0 a 28,0% en masa (sólido residual) y el resto es agua para inyección.
Además, la forma de dosificación apropiada para la ruta parenteral puede comprender adicionalmente aditivos, por ejemplo, un diluyente, un espesante, un filtro de color interno (por ejemplo, cloruro de N,N,N',N''-tetrametiltionina) y otros agentes comunes, apropiados para la producción de preparaciones parenterales o la modificación de sus propiedades, por ejemplo, ciclodextrinas como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina u otras ciclodextrinas. De este modo, por ejemplo, en algunos casos, para ajustar el pH al nivel fisiológico así como para incrementar la estabilidad de las formas de dosificación, las bases inorgánicas y/o orgánicas que se pueden añadir como ingredientes extra en la formulación de la preparación medicinal y que se usan generalmente para este propósito en productos farmacéuticos, por ejemplo, hidróxidos de elementos alcalinos y/o aminas secundarias, terciarias y cuaternarias (como \beta-dietanolamina; 1,2-etilendiamina; tris(hidroximetil)aminoetano (trometamina); dietilamina; hidrabamina; etanolamina; trietanolamina; glucamina; 2-(4-imidazolil)-etilamina; colina; arginina y sus estereoisómeros,
etc.)
Adicionalmente, en otra realización de la presente invención, una forma de dosificación apropiada para uso local (tópico) puede ser una emulsión, un gel, una crema, un linimento, etc.
La forma de dosificación para uso local puede comprender las anteriormente mencionadas sales de la fórmula (I) o las mezclas (b), (c) o (d) en una cantidad, preferentemente de 5,0% en masa a 90,0% en masa, y puede tener base de crema, pomada o gel.
Adicionalmente, en otra realización de la presente invención, una forma de dosificación apropiada para uso oral puede ser un comprimido (que incluye un comprimido revestido entéricamente con una película), así como una cápsula, un gránulo, una suspensión, una disolución, etc.
La forma de dosificación para uso oral comprende las anteriormente mencionadas sales de la fórmula (I) o las mezclas (b), (c) o (d) en una cantidad, preferentemente de 10% en masa a 99,9% en masa.
La forma de dosificación única para uso oral puede comprender una dosis de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 1 a 10 mg/kg (es decir, por ejemplo; de 120-160 mg a 600-800 mg para un sujeto de 60-80 kg de peso corporal).
Además, según la invención, una forma de dosificación apropiada para uso rectal y/o intravaginal puede ser un supositorio, un linimento, una crema, un gel, una emulsión, una suspensión, etc. Es preferible que la forma de dosificación apropiada para uso rectal y/o intravaginal comprenda las anteriormente mencionadas sales de la fórmula (I) o las mezclas (b), (c) o (d) en una cantidad, preferentemente de 5,0% en masa a 90,0% en masa. La forma de dosificación única para uso rectal y/o intravaginal (supositorio) puede comprender una dosis de 2 a 10 mg/kg de peso corporal (es decir, por ejemplo, de 120-160 mg a 600-800 mg para un sujeto de 60-80 kg de peso corporal).
E) Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de una sal de fórmula (I) y/o mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético o una sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-polialcoholes de formula general (IIb), o sus derivados o precursores farmacéuticamente aceptables, o una preparación farmacéutica que los contiene, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y estados patológicos de seres humanos y animales.
En particular, se proporciona el uso de las anteriormente mencionadas sales y mezclas y medicamentos en sus bases, para la prevención o tratamiento de enfermedades y/o estados asociados o acompañados de alteración del estado inmunológico, por ejemplo, que incluyen (pero no están limitados a los siguientes): infección por HIV; infección neuronal que incluye meningitis y encefalitis; hepatitis vírica A o B y/o C y/o D; herpes y/o infección por citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia que incluye inmunodeficiencia secundaria relacionada con trauma, infecciones virales y/o bacterianas y/o fúngicas y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; infección bacteriana que incluye infección por clamidia; enfermedades reumáticas sistémicas y del tejido conjuntivo, que incluyen artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones, que incluyen osteoartritis primaria y secundaria; prostatitis; enfermedades oncológicas; estados patológicos provocados por quimioterapia y/o exposición a la radiación. Las anteriormente mencionadas sales, mezclas y medicamentos que las contienen se pueden usar para tratamiento y profilaxis de enfermedades y/o estados patológicos en seres humanos y anima-
les.
F) Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en métodos de tratamiento y profilaxis de una amplia gama de enfermedades y estados patológicos de naturaleza infecciosa o no infecciosa, usando el producto médico reivindicado, en particular, de tratamiento y profilaxis de estados relacionados con la alteración del estado inmunológico, de tratamiento y profilaxis de enfermedades reumáticas sistémicas y del tejido conjuntivo, que incluyen pero no están limitadas a artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones, que incluyen osteoartrosis primaria y secundaria; infección viral, que incluye pero no está limitada a infección por HIV; hepatitis vírica A o B y/o C y/o D; herpes y/o infección por citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia que incluye inmunodeficiencia secundaria asociada a trauma, infecciones virales y/o bacterianas y/o fúngicas y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; enfermedades fúngicas, que incluyen pero no están limitadas a onicomicosis, candidosis; infecciones bacterianas que incluyen infección por clamidia; prostatitis; enfermedades oncológicas; así como profilaxis y corrección de casos adversos que aparecen naturalmente como efectos de la terapia citostática y/o radioterapia.
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En procedimientos de estudios clínicos y experimentales, se mostró que los compuestos reivindicados y la preparación medicinal reivindicada poseían pronunciados efectos inmunomoduladores, inmunocorrectores, antiparasitarios, antiescleróticos, antivíricos, antibacterianos, antifúngicos, antiflogísticos, antitumorales, radioprotectores, protectores del estrés, y al mismo tiempo tenían baja toxicidad, bajo porcentaje de casos adversos, alta estabilidad.
La actividad biológica/farmacológica y la toxicidad de los nuevos compuestos reivindicados que incluye su capacidad para penetrar en/unirse a estructuras celulares se investigaron en comparación con el prototipo en diferentes sistemas de ensayo. Los compuestos reivindicados tienen mejor capacidad para penetrar en/unirse a estructuras celulares, como se muestra por comparación con el prototipo y como se ilustra en la Tabla No. 2.
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TABLA No.2
9 
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Se calcularon las toxicidades agudas (DL_{50}) de los compuestos reivindicados en ratones después de inyección intraperitoneal por el probit de Litchfield and Wilkinson y eran de 500 a 650 mg/kg. El mismo tiempo la toxicidad del prototipo (DL_{50}) era 450 mg/kg y decía que el prototipo era más tóxico que los compuestos reivindicados.
Según la invención el uso reivindicado de la composición farmacéutica en un método de tratamiento y profilaxis de las enfermedades incluye como dosis única o introducción única como ciclo de tratamiento, es decir, dosis repetidas y/o introducciones repetidas durante algún periodo de tiempo.
La preparación medicinal reivindicada se puede administrar una vez al día o varias veces al día. La dosis única preferida de la preparación medicinal reivindicada, calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético o su residuo, es de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal, la dosis única más preferida es de 3 a 10 mg/kg de peso corporal.
Para administrar la preparación medicinal reivindicada parenteral u oralmente, uno de los regímenes de tratamiento preferidos es el ciclo que contenía de 5 a 12 introducciones los días 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29. Según otro posible régimen de tratamiento, los ciclos se repiten con un intervalo, por ejemplo, de 10 a 14 días.
Es posible repetir el ciclo de tratamiento no menos de dos veces.
Según la invención, la preparación medicinal se puede usar como agente monoterapéutico y también como un constituyente de terapia compleja y/combinada. Por ejemplo, la preparación puede ser efectiva como un componente de terapia compleja: de infección por HIV (por ejemplo, en combinación con productos farmacéuticos basados en nucleósido como azidotimidina y/o con inhibidores de la transcriptasa inversa y/o con proteínas producidas biotecnológicamente, por ejemplo, con anticuerpos monoclonales o vacunas), de infección bacteriana y/o fúngica (por ejemplo, en combinación con antibióticos o agentes químicos que incluyen fluoroquinolonas), o hepatitis vírica (por ejemplo, en combinación con ribavirina y/o con interferones y/o con citoquinas y/o con proteínas producidas biotecnológicamente, por ejemplo, con anticuerpos monoclonales o vacunas), de enfermedades tumorales (por ejemplo, en combinación con citostáticos y/o hormonas o sus antagonistas y/o con proteínas producidas biotecnológicamente, por ejemplo, con anticuerpos monoclonales o vacunas terapéuticas y también en combinación con tratamiento quirúrgico que incluye el uso de regímenes de adyuvante y/o neo-adyuvante.
Como se muestra en los ejemplos presentes, las sales de la invención de ácido 9-oxoacridina-10-acético tienen más alta actividad biológica y farmacológica que el prototipo con un menor número de efectos adversos/negativos. Al mismo tiempo la capacidad de los compuestos reivindicados para penetrar dentro del tejido y células es considerablemente más alta, y el intervalo de actividad biológica y farmacéutica es más amplio que el del prototipo.
TABLA No. 3
11
La investigación de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas y la eficacia clínica y seguridad de diferentes formas de dosificación de la preparación medicinal reivindicada mostró que la preparación medicinal reivindicada poseía mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas y también eficacia clínica incrementada con un menor número de efectos negativos/adversos comparado con los del prototipo.
La tabla No. 4 presenta los datos de estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo.
TABLA No.4
12
La preparación medicinal reivindicada basada en las nuevas sales y mezclas reivindicadas mostró su eficacia como tratamiento y remedio de profilaxis para una amplia gama de enfermedades de origen vírico, parasitario, bacteriano (incluyendo clamidia), fúngico, tumoral, inflamatorio, degenerativo-distrófico, así como para la corrección de estados patológicos asociados directa o indirectamente con alteraciones del estado inmune.
En el transcurso del trabajo en la invención los autores desarrollaron también las formas de dosificación parenteral de la preparación medicinal reivindicada como sus variantes que contienen ácido 9-oxoacridina-10-acético y un solubilizante/formador de sal, a saber 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol. Teniendo en cuenta una dosis única efectiva clínicamente relevante de la preparación que era de 2 a 10 mg/kg de peso corporal (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético), y un máximo volumen permisible de inyección parenteral, en particular intramuscular, se determinaron la fracción en masa de la materia seca y las relaciones de los componentes de la mezcla.
Se evaluó la seguridad (efecto irritante local) después de la inyección intramuscular de preparaciones con diferentes relaciones de componentes, en el músculo femoral de perros beagle que pesaban 10-11 kg. El efecto irritante local se evaluó en base al desarrollo y grado de la reacción inflamatoria después de la inyección intramuscular de 4 ml de preparación, por observación de la respuesta de comportamiento a la inyección y por examen histológico de los tejidos en el sitio de inyección.
La fotoestabilidad se evaluó en base a una reducción del porcentaje de componente fotosensible en la forma de dosificación (ácido 9-oxoacridina-10-acético) después de la exposición de muestras a luz ultravioleta con longitudes de onda de 350-450 nm. Una cantidad de ácido 9-oxoacridina-10-acético se determinó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento usando un cromatógrafo LC-6A Shimadzu, columna cromatográfica Separon SGX C18 (5 micrómetros, 3x150 mm (Tessex)) y espectrofotómetro SPD-6AV a longitud de onda de 254 nm. Una forma de dosificación se consideró fotoestable si una cantidad de componente fotosensible a evaluar (ácido 9-oxoacridina-10-acético) se redujo no más de 20% después de 24 horas de exposición. Los datos de las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas de la forma de dosificación desarrollada se presentan en la Tabla No. 5.
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TABLA No. 5 Características de las variantes de la forma de dosificación parenteral de la preparación medicinal reivindicada con diferentes relaciones de componentes de mezcla "ácido 9-oxoacridina-10-acético: 1-desoxi-1-N-etilamino-D-glucitol" y con diferente contenido de agua
14
La preparación era un líquido viscoso cuando el contenido de agua era menos de 72 por ciento. Cuando tal preparación se inyectó apareció una considerable reacción de inflamación y edema, además, los animales respondieron a la inyección lamiéndose el sitio de inyección y con vocalización (quejidos). Al mismo tiempo si la fracción en masa de ácido 9-oxoacridina-10-acético era más alta que la de 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol la preparación representó ella misma un líquido viscoso con cristales de ácido 9-oxoacridino-10-acético no solubilizados y sus valores de pH estaban lejos de los fisiológicos.
Si la fracción en masa de 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol era más de 1,1 veces más alta que la de ácido 9-oxoacridino-10-acético la preparación mostró altos valores de T_{max} y bajos valores de C_{max}, indujo baja respuesta de interferón después de la administración parenteral y tiene alto pH no fisiológico. Cuando la fracción en masa de ácido 9-oxoacridino-10-acético era más de 1,2 veces más alta que la de 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol la preparación se volvió no fotoestable.
Resultó que la relación en peso óptima de los componentes de la mezcla "ácido 9-oxoacridina-10-acético: 1-desosi-1-N-(etilamino)-D-glucitol" es la relación de 1,2:1 a 1:1,1 con mínimo contenido de agua de 72,0% en masa y máximo contenido de agua de 91,0% en masa en la forma de dosificación para uso parenteral.
Otra variante de la forma de dosificación parenteral de la preparación medicinal reivindicada se obtuvo por dilución inicial de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio en agua para inyección con la adición a continuación de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol.
Resultó que la relación en peso óptima de componentes de la mezcla "ácido 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desosi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio: 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol" es la relación de 220:1 a 5,5:1 con mínimo contenido de agua de 72,0% en masa y máximo contenido de agua de 91,0% en masa en la forma de dosificación para uso parenteral. Cuando se desarrolló esta variante de forma de dosificación parenteral los inventores controlaron las características según los mismos parámetros. Los datos se presentan en la Tabla No. 6.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA No. 6 Características de las variantes de la forma de dosificación parenteral de la preparación medicinal reivindicada con diferentes relaciones de componentes de mezcla "9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio: 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol" y con diferente contenido de agua
15 
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En el estudio farmacocinético se mostró que el nivel en plasma del resto activo
(medido como nivel del componente de acridina) llega a su máximo más rápidamente, el valor de la concentración máxima es más alto, y los principales efectos biológicos/farmacológicos son significativamente más potentes después de la administración de la forma de dosificación parenteral reivindicada que después de la administración del prototipo.
De este modo, los inventores reivindicaron adicionalmente como variantes de la preparación medicinal reivindicada las formas de dosificación parenteral con la siguiente relación de componentes:
I: Una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol con su relación en peso de 1,2:1 a 1:1,1:
9,0-28,0% en masa;
el resto es agua para inyección.
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II: Una mezcla de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio y 1-desoxi-1-(etilami-
no)-D-glucitol con su relación en peso de 1,2:1 a 1:1,1:
9,0-28,0% en masa;
el resto es agua para inyección
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 1 La síntesis de los compuestos reivindicados
A. Con intensa agitación, se colocan 25,3 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético, 40 ml de agua destilada y 0,1 moles (20,1 g) de 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol en una retorta con condensador de reflujo. La mezcla se hierve durante 25-35 min, a continuación se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden 100 ml de acetona con agitación intensa. El sedimento depositado se filtra, se lava con 50 ml de etanol absoluto y se seca a presión reducida durante 1 hora para proporcionar según el 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol seleccionado:
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio (1)
16
Espectro de RMN (D_{2}O):
1,28 (3H, t, CH_{3}), 2,84-3,16 (4H, m, CH_{2}), 3,77-3,89 (6H, m, CH_{2}, CH), 4,10 (2H, s, CH_{2}), 7,23-7,58 (4H, m, Ar), 7,79-7,96 (2H, m, Ar), 8,22-8,39 (2H, m, Ar).
Punto de fusión: 130-133ºC.
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B. Se disuelven 103,3 g de 1-desoxi-1-N-(propilamino)-L-galactitol en 200 ml de agua y a continuación se añaden 125,3 g de polvo bien molido de ácido 9-oxoacridina-10-acético a la disolución, en pequeñas porciones, con agitación hasta la disolución completa. Se añaden 1000 ml de etanol absoluto. El sedimento depositado se filtra, se lava en el filtro con 150 ml de etanol absoluto y se seca a presión reducida a 60ºC durante 1 hora para proporcionar según el 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol:
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-propilamonio (2)
17
Espectro de RMN (D_{2}O):
1,28 (3H, t, CH_{3}), 1,84 (1H, m, CH_{2}), 2,38 (1H, q, CH_{2}), 2,84-3,16 (4H, m, CH_{2}), 3,77-3,89 (6H, m, CH_{2}, CH), 4,10 (2H, c, CH_{2}), 7,23-7,58 (4H, m, Ar), 7,79-7,96 (2H, m, Ar), 8,22-8,39 (2H, m, Ar).
Punto de fusión: 127-130ºC.
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C) 100 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 150 ml de agua destilada se colocan en una retorta con condensador de reflujo y a continuación se añaden 93,6 g de 1-desoxi-1-N-(butilamino)-D-manitol con agitación intensa. La mezcla obtenida se hierve durante 20 min hasta la disolución completa. La disolución se enfría hasta 20-22ºC y se mezcla con 100 ml de acetona. La retorta con el sedimento depositado se enfría en hielo fundido (0-1ºC) durante 4 horas. A continuación el sedimento se filtra y se lava en el filtro con 40 ml de acetona fría y se seca a presión reducida a 60ºC para proporcionar según el 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol seleccionado:
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-butilamonio (3)
18
Espectro de RMN (D_{2}O):
1,28 (3H, t, CH_{3}), 1,62-1,70 (1H, m, CH_{2}), 1,80-1,95 (2H, m, CH_{2}), 2,30 (1H, q, CH_{2}), 2,84-3,16 (4H, m, CH_{2}), 3,77-3,89 (6H, m, CH_{2}, CH), 4,10, (2H, s, CH_{2}), 7,23-7,58 (4H, m, Ar), 7,79-7,96 (2H, m, Ar), 8,22-8,39 (2H, m, Ar).
Punto de fusión: 126-129ºC.
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Las sales de ácido 9-oxoacridina-10-acético y los isómeros D y L de los respectivos 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes seleccionados se obtienen de una manera similar:
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-propilamonio (4);
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-butilamonio (5);
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-etilamonio (6);
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-propilamonio (7);
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-butilamonio (8)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-etilamonio (9)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-propilamonio (10)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-etilamonio (11)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-propilamonio (12)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-butilamonio (13)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-etilamonio (14)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-butilamonio (15)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-etilamonio (16)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-propilamonio (17)
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-butilamonio (18)
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El rendimiento de los compuestos obtenidos es 97-99%.
Las formas secas de las sales obtenidas presentaron ellas mismas los polvos cristalinos amarillo claro que son higroscópicos, bien solubles en agua y en otros disolventes polares, y poco solubles o insolubles en cloroformo y en otros disolventes no polares. La pureza cromatográfica de los compuestos obtenidos es 97-99%.
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Ejemplo 2 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se añaden 100,0 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético cristalino finamente granulado a 300 ml de agua para inyección y a continuación, con agitación intensa se añaden 82,6 g del solubilizante 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas hasta la disolución completa de todos los componentes. A continuación se añade agua para inyección hasta un volumen de 1100-1200 ml. A continuación, para ajustar el pH de la disolución a 7,4-7,8 se añade adicionalmente 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol en pequeñas porciones, y se añade agua para inyección para un volumen de 1400 ml. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes de 2 ml estériles.
La disolución obtenida comprende 12,5% en masa de ácido 9-oxoacridina-10-acético, 10,5% en masa de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol y 77% en masa de agua para inyección.
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Ejemplo 3 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
12,5 kg de 9-oxoacridina-10-acético cristalino finamente molido se añaden a 80 l de agua para inyección y a continuación, con intensa agitación, se añaden 110,3 kg del solubilizante 1-desoxi-1-(propilamino)-D-glucitol en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas hasta la disolución completa de todos los componentes. A continuación se añade agua para inyección para un volumen de 90 l.
Se revisa el pH y se ajusta a 7,4-7,8 añadiendo tris(hidroximetil)aminometano (es decir, trometamina) en pequeñas porciones, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 100 l. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispersa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 12,5% en masa de ácido 8-oxoacridina-10-acético, 11,03% en masa de 1-desoxi-1-(propilamino)-D-glucitol, 0,05-0,1% de tris(hidroximetil)aminometano (es decir, trometamina), y el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 4 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la sal de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se disuelven 90 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-propilamonio en 800 ml de agua para inyección. Se revisa el pH y se ajusta a 7,4-7,8 añadiendo \beta-dietanolamina en pequeñas porciones, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 1000 ml. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 9,0% en masa de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-propilamonio, 0,02-0,5% de \beta-dietanolamina, y el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 5 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
12,5 kg de ácido 9-oxoacridina-10-acético microcristalino se añaden a 70 l de agua para inyección y a continuación, con intensa agitación, se añaden 23,4 kg del solubilizante 1-desoxi-1-(butilamino)-D-glucitol en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas hasta la disolución completa de los componentes. A continuación se añade agua para inyección para un volumen de 100 l. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 12,5% en masa de ácido 8-oxoacridina-10-acético, 23,4% en masa de 1-desoxi-1-(butilamino)-D-glucitol y el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 6 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y dos 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes diferentes
4,85 kg de 9-oxoacridina-10-acético finamente cristalino se añaden a 70 l de agua para inyección y a continuación, con intensa agitación, se añaden 4,16 kg de la mezcla de solubilizantes: 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol y 1-desoxi-1-(propilamino)-D-glucitol en una relación molar 1:1, en pequeñas porciones. Todos los componentes se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas hasta la disolución completa de los componentes. A continuación se añade agua para inyección para un volumen de 90 l.
Se revisa el pH y se ajusta a 7,4-7,8 añadiendo hidróxido de sodio en pequeñas porciones, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 100 l. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 4,85% en masa de ácido 8-oxoacridina-10-acético, 2,00% en masa de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol, 2,14% en masa de 1-desoxi-1-(propilamino)-D-glucitol (es decir, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 2,42:1:1,06; el porcentaje en masa de la mezcla en la preparación es 9,0%), 0,005-0,02% de hidróxido de sodio; el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 7 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y dos 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes diferentes
125 g de 9-oxoacridina-10-acético finamente cristalino se añaden a 700 ml de agua para inyección y a continuación, con intensa agitación, se añaden 106 g de la mezcla de solubilizantes: 1-desoxi-1-(propilamino)-D-glucitol y 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol en una relación molar 1:2, en pequeñas porciones. Todos los componentes se mezclan y hierven durante 20 minutos usando un condensador de reflujo, a continuación la disolución obtenida se enfría hasta temperatura ambiente, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 900 ml.
Se revisa el pH y se ajusta a 7,4-7,8 añadiendo dietilamina en pequeñas porciones, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 1000 ml. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 12,5% en masa de ácido 9-oxoacridina-10-acético, 3,7% en masa de 1-desoxi-1-(propilamino)-D-glucitol, 6,9% en masa de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 3,37:1:1,86; el porcentaje en masa de la mezcla en la preparación es 23,1%), 0,02-0,06% de dietilamina; el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 8 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada por ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
22,8 g a 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-etilamonio se disuelven en 70 ml de agua para inyección con intensa agitación. A continuación se añade agua para inyección hasta un volumen de 90 ml.
Se revisa el pH y se ajusta a 7,4-7,6 añadiendo adicionalmente 1-desoxi-1-(etilamino)-L-galactitol en pequeñas porciones, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 100 ml. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 22,8% en masa de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-etilamonio y de 0,4 a 0,11% en masa de 1-desoxi-1-(etilamino)-L-galactitol (es decir, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente de 57:1 a 207:1; el porcentaje en masa de la mezcla en la preparación es de 22,9 a 23,2); el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 9 La preparación de la preparación medicinal para uso parenteral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio y 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol
228 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio se disuelven en 700 ml de agua para inyección con intensa agitación. A continuación se añade agua para inyección hasta un volumen de 900 ml.
Se revisa el pH y se ajusta a 7,4-7,6 añadiendo 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol en pequeñas porciones, y a continuación se añade agua para inyección para un volumen de 1000 ml. La disolución se filtra a través de un filtro esterilizante y se dispensa en recipientes estériles de 2 ml o 5 ml.
La disolución obtenida comprende 22,8% en masa de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio y de 0,4 a 0,11% en masa de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente de 57:1 a 207:1; el porcentaje en masa de la mezcla en la preparación es de 22,9 a 23,2); el resto es agua para inyección.
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Ejemplo 10 La preparación de la preparación medicinal para uso tópico, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se mezclan 8,8 g de 1-deoxi-1-(propilamino)-L-manitol y 10,0 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético, la mezcla se machaca en un mortero o en un homogeneizador; a continuación se añaden 50 ml de agua, 130 g de vaselina medicinal, 0,2 de Tween 20; a continuación se añade como conservante benzoato de sodio; todos los componentes se emulsionan en un mezclador de alta velocidad para proporcionar la crema homogénea.
La crema obtenida, que comprende 5% en masa de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 4,4% en masa de 1-desoxi-1-(propilamino)-L-manitol, se envasa en latas o tubos.
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Ejemplo 11 La preparación de la preparación medicinal para uso tópico, que comprende como ingrediente activo la sal de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se mezclan 9,1 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-gluctitol-1-il)-N-etilamonio y 89,9 g de 1,2-propilenglicol y como conservante se añade metilparaben hasta 0,15%.
El linimento líquido obtenido que comprende 9,1 g (9,1% en masa) de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-gluctitol-1-il)-N-etilamonio (se corresponde a 5% en masa de ácido 9-oxoacridina-10-acético), se envasa en viales de 5-10 ml de volumen, y se cierra estérilmente con cinta de corcho y a continuación con un tapón de aluminio.
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Ejemplo 12 La preparación de la preparación medicinal para uso oral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada por ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se mezclan 278 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-gluctitol-1-il)-N-etilamonio y 32,6 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol y granulan en un granulador, añadiendo disolución de metilcelulosa. Después de tamizar, el granulado se espolvorea con estearato de magnesio; y la masa obtenida se comprime para proporcionar 970 núcleos de comprimido.
Las superficies de los núcleos de comprimido obtenidos se revisten con una emulsión compuesta de 13% en masa de copolímero de metacrilato y etacrilato y 7% en masa de 1,2-propilenglicol.
Como resultado de esto, se obtienen los comprimidos que contienen cada uno 0,28 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-gluctitol-1-il)-N-etilamonio, 0,03 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 933:1) y 0,004 g de metilcelulosa y estearato de magnesio (en total) y 0,015-0,020 g de revestimiento de película entérica.
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Ejemplo 13 La preparación de la preparación medicinal para uso oral, que comprende como ingrediente la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
150 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 160 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la relación en peso de la mezcla de componentes es respectivamente: 1:1,07) se mezclan y granulan en un granulador, añadiendo disolución de metilcelulosa.
Después de tamizar, el granulado se espolvorea con estearato de magnesio, y la masa obtenida se comprime para dar 970 núcleos de comprimido. Las superficies de los núcleos de comprimido obtenidos se revisten con emulsión compuesta de 13% en masa de copolímero de metacrilato y etacrilato y 7% en masa de 1,2-propilenglicol. El peso del revestimiento de película entérica es 0,015-0,020 g para cada núcleo.
Como resultado de esto, se obtienen comprimidos que comprenden cada uno 0,15 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético, 0,16 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la fracción en peso de la mezcla es mayor de 99,9% de la masa total de la preparación medicinal; la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 1:1,07), sumando la metilcelulosa y el estearato de magnesio 0,004 g, y 0,015-0,020 g de revestimiento de película entérica.
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Ejemplo 14 La preparación de la preparación medicinal para uso oral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
278 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-gluctitol-1-il)-N-etilamonio y 32,6 g de 1-desoxi-1-(etil-
amino)-D-glucitol se mezclan y granulan en un granulador, añadiendo disolución de metilcelulosa (la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 8,52:1). Después de tamizar, el granulado se espolvorea con estearato de magnesio, y la masa obtenida se comprime/peletiza para proporcionar 970 núcleos de comprimido.
Las superficies de los núcleos de comprimido obtenidos se revisten con emulsión compuesta de 13% en masa de copolímero de metacrilato y etacrilato y 7% en masa de 1,2-propilenglicol. El peso del revestimiento de la película entérica es 0,015-0,020 g para cada núcleo.
Como resultado de esto, se obtienen comprimidos que comprenden cada uno 0,28 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-gluctitol-1-il)-N-etilamonio, 0,03 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la fracción en peso de la mezcla es mayor de 99,9% de la masa total de la preparación medicinal), sumando la metilcelulosa y el estearato de magnesio 0,004 g, y 0,015-0,020 g de revestimiento de película entérica.
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Ejemplo 15 La preparación de la preparación medicinal para uso oral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de diferentes sales (formadas de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes) y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
134,4 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-propilamonio, 147,7 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-butilamonio y 32,6 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol se mezclan (de este modo, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 4,38:4,5:1) y se granulan en un granulador, añadiendo disolución de metilcelulosa. Después de tamizar, el granulado se espolvorea con estearato de magnesio, y la masa obtenida se peletiza para proporcionar 970 núcleos de comprimido.
Las superficies de los núcleos de comprimido obtenidos se revisten con emulsión compuesta de 13% en masa de copolímero de metacrilato y etacrilato y 7% en masa de 1,2-propilenglicol. El peso del revestimiento de la película entérica es 0,015-0,020 g para cada núcleo.
Como resultado de esto, se obtienen comprimidos que comprenden cada uno 0,14 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-propilamonio, 0,15 g 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-butilamonio, 0,03 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la fracción en peso de la mezcla es mayor de 99,9% de la masa total de la preparación medicinal), sumando la metilcelulosa y el estearato de magnesio 0,004 g, y 0,015-0,020 g de revestimiento de película entérica.
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Ejemplo 16 La preparación de la preparación medicinal para uso oral, que comprende como ingrediente activo la mezcla de la sal (formada de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes), ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se mezclan 198 g de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-propilamonio, 1 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético, 1 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (de este modo, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 198:1:1) y se granulan en un granulador, añadiendo disolución de metilcelulosa.
Después de tamizar, el granulado se espolvorea con estearato de magnesio, se mezcla con 800 g de lactosa, se agita y encapsula con 0,5 g dentro de cada cápsula.
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Como resultado de esto, se obtienen cápsulas y cada cápsula contiene 0,1 g de ingrediente activo (es decir, la fracción en peso de la mezcla es aproximadamente 20,0% de la masa total de la preparación medicinal), aproximadamente 0,4 g de lactosa, y sumando la metilcelulosa y el estearato de magnesio 0,004 g.
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Ejemplo 17 La preparación de la preparación medicinal en forma de supositorio para uso rectal o intravaginal, que comprende como ingrediente activo la mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol
Se mezclan 25 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético finamente cristalino y 21 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol; la mezcla obtenida se añade a 104 g de base de supositorio Witepsol H15 previamente fundida a 40ºC. La composición preparada caliente se homogeneiza y a continuación se da forma y enfría para producir supositorios del tipo de torpedo, de 1,5 g de peso cada uno. El rendimiento es 96-98%.
De este modo, se producen los supositorios para uso intravaginal y rectal, de 1,5 g de peso cada uno, y cada uno de ellos contiene: 0,25 g de ácido 9-oxoacridina-10-acético; 21 g de 1-desoxi-1-(etilamino)-D-glucitol (es decir, la relación en peso de los componentes de la mezcla es respectivamente 1:1,19; la fracción en peso de la mezcla es 30,6% de la masa total de la preparación medicinal); y el resto es base de supositorio Witepsol H15.
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Ejemplo 18 Penetración/unión de compuestos reivindicados con diferentes tipos de células
Para estudiar la velocidad de penetración/unión de los compuestos reivindicados en las células humanas, linfocitos de sangre humana periférica (PBL), se usaron células de línea de cáncer de pecho humano MD-1, células de hepatoma humano HepG-2.
Antes del tratamiento con las sales reivindicadas, con el prototipo, y (para comparación) con la sal de sodio de ácido 9-oxoacridina-10-acético, respectivamente, se cultivaron células MD-1 (10^{4} células/pocillo) en placa de 96 pocillos durante 48 horas en medio DMEM completo. Se cultivaron células HepG-2 (5 x 10 células/pocillo) durante 96 horas en el medio DMEM completo. Se cultivaron PBL (5 x 10^{5} células/pocillo) durante 72 horas en el medio DMEM completo La disolución de compuesto en el medio DMEM completo se introdujo en el fluido de cultivo, para obtener la concentración final del correspondiente compuesto de 1 \muM. Después de 15 minutos de incubación, las células se lavaron dos veces con disolución fisiológica, la fluorescencia de las sales penetradas/unidas en el lecho plano del lector de fluorescencia Lambda Fluoro 320E con longitud de onda de excitación de 254 nm y longitud de onda de detección de 510 nm (determinación del ion ácido 9-oxoacridina-10-acético). Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 2. De los datos de la tabla, se puede ver que la cantidad de las sales reivindicadas, que penetra en y/o se une con la célula, es 5-7 veces más alta que la del prototipo o de la sal de la sal de ácido 9-oxoacridina-10-acético con el elemento alcalino. Además, la cantidad del compuesto dentro de la célula crece exponencialmente con el incremento de la longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo amino de 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol. De este modo, los compuestos reivindicados penetran en las células considerablemente más rápido y/o fijan más fuerte las estructuras celulares, que lo que lo hace el prototipo.
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Ejemplo 19 Penetración de los compuestos reivindicados en los tejidos después de su aplicación local en el vehículo inerte
La aplicación local de los compuestos reivindicados ha mostrado que el reactante penetra dentro de los tejidos y más profundamente que el prototipo. La velocidad y la profundidad de penetración de los compuestos reivindicados después de su aplicación local se estudiaron en ratas que pesaban 250-280 g. En los animales, se afeitaron 2 áreas de piel con dimensiones de 1 o 2 cm en ambos lados de la espalda. En un área, se aplicó el fármaco reivindicado en la disolución de vehículo inerte 1,2-propilenglicol, y en la otra (simétrica) área del mismo animal se aplicó el prototipo en el mismo vehículo. Para el animal individual, las concentraciones del prototipo aplicado y de la preparación reivindicada fueron las mismas (de 1% a 10% en varias series de experimentos). Las áreas de piel con las preparaciones aplicadas se cubrieron con película de polietileno para prevenir el secado y que el animal lama el fármaco. Después de 2 o 4 horas después de la aplicación de las preparaciones, los animales fueron exterminados con éter, el resto de las preparaciones aplicadas se retiraron completa e inmediatamente con torundas de alcohol de 96%. Del centro del área, donde habían estado aplicados los compuestos, se extirpó un fragmento de piel de 1 centímetro cuadrado de superficie. El componente de acridina (ácido 9-oxoacridina-10-acético) se extrajo por homogeneización del tejido extirpado en cloroformo con subsecuente centrifugación. Se midió el contenido de ácido 9-oxoacridina-10-acético en el sobrenadante por el método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 3. Los resultados presentados en la Tabla 3 muestran que los compuestos reivindicados penetran en la piel 2-3 veces más rápido de lo que lo hace el prototipo.
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Ejemplo 20 Actividad inductora de interferón de los compuestos reivindicados (en el cultivo mononuclear de sangre humana periférica, enriquecida con células dendríticas)
Se estudió la actividad inductora de interferón de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo en cultivo mononuclear de sangre humana periférica, enriquecida con células dendríticas, responsables de la producción de interferón de tipo I. Células mononucleares de sangre humana periférica de 20 donantes sanos diferentes (n=20) se separaron de la sangre entera del donante (con EDTA añadido) por centrifugación con gradiente de velocidad de sedimentación en el sistema "ficoll:verografin". Las células se lavaron dos veces con disolución de Hanks. Las células mononucleares lavadas de la sangre humana periférica se resuspendieron en medio RPMI 1640 con la adición de tampón HEPES, piruvato de sodio, L-glutamina y suero de ternera inactivado. Las células obtenidas se enriquecieron con células dendríticas por un método de separación inmunomagnética. Para este propósito, las células se incubaron con anticuerpos monoclonales, que se unen específicamente con células dendríticas (los anticuerpos se unen con especificidad por la lecitina de células dendríticas), y a continuación se recogieron en la columna Miltenyi MS (se usó un kit de aislamiento celular BDCA-4 (Miltenyi Biotech)). Después del procedimiento de enriquecimiento, la porción de células (dendríticas) que producen interferón se incrementó alrededor de 20 veces. Diluidas en el mismo medio (RPMI 1640, pero sin suero) las células en una concentración de 1,5 x 10^{6} en 1 ml se inocularon en placas de fondo plano de 24 pocillos con 1 ml en un pocillo y se cultivaron en termostato a 37ºC durante 24 horas con los compuestos reivindicados o con el prototipo, o sin ninguno de ellos (control = producción espontánea de citoquina).
Después de eso, las células se centrifugaron, se separó el sobrenadante y se determinaron los niveles de interferón, en particular de interferón gamma, interferón alfa, interferón omega, en el sobrenadante con análisis inmuno-enzimático (ELISA). Todos los compuestos reivindicados (o el prototipo) se añadieron al medio de cultivo hasta la concentración de 30 micromoles/ml. Los resultados del estudio se presentan en la tabla 7.
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TABLA No. 7
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Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados presentan mayor actividad de inducción de interferón que el prototipo, y la actividad inductora de interferón se incrementa con el incremento de la longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo amino del ion (1-alquilamino-1-desoxipolialcohol) en la serie (etilo, propilo, butilo). Además, el prototipo no ha influido de ningún modo en el nivel de producción de interferón omega. Además, de pronto resultó que los isómeros L y D del mismo compuesto tenían diferentes actividades con respecto a la inducción de interferón. De modo que, por ejemplo, el compuesto 12 (isómero L) ha incrementado el nivel de producción de interferón gamma más significativamente que lo que lo hizo su isómero D análogo (compuesto 4). Con respecto al interferón omega, la relación en algunos casos era la inversa. El compuesto 1 (isómero D) indujo una cantidad mayor del interferón omega de lo que lo hizo su variante isómero L (compuesto 11). De este modo, los compuestos reivindicados poseen actividad mucho más pronunciada de inducción de interferón, que el prototipo, y el espectro de los interferones inducidos por ellos tiene diferente perfil, que el espectro de los interferones inducidos por el prototipo.
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Ejemplo 21 Actividad inductora de citoquina de los compuestos reivindicados (en el cultivo mononuclear de sangre humana periférica)
Se estudió la actividad inductora de citoquina de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo en el cultivo mononuclear de sangre humana periférica. Los experimentos se llevaron a cabo en células mononucleares de muestras de sangre de 20 donantes sanos distintos (n=20). Las células mononucleares de sangre humana periférica se separaron de la sangre entera del donante (con EDTA añadido) por centrifugación en gradiente de densidad Histopaque 1077. Las células se lavaron dos veces con disolución de Hanks. Las células mononucleares lavadas de sangre humana periférica, diluidas en el medio 199 con una concentración de 1,5 x 10^{6} en 1 ml, se inocularon en placas de fondo plano de 24 pocillos con 1 ml en un pocillo y se cultivaron en termostato a 37ºC durante 24 horas con los compuestos reivindicados o con prototipo, o sin ninguno de ellos (control = producción espontánea de citoquina). Después de la incubación, el sobrenadante se recogió y se determinó el nivel de citoquina con análisis inmunoenzimático (ELISA), en particular, el de interleuquina-2 (IL-2), interleuquina-4 (IL-4), interleuquina-10 (IL-10). En una serie de experimentos separados, se estudió la capacidad de los compuestos reivindicados para prevenir la inducción de la citoquina proinflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) (en comparación con el prototipo), en respuesta al oligodesoxinucleótido sintético CpG-ODN (que imita el contacto celular con bacterias). El CpG-ODN se introdujo dentro del medio de cultivo hasta una concentración de 19 mcg/ml, simultáneamente con los compuestos estudiados. Se determinó el TNF-alfa en líquido de cultivo con el método ELISA también. Después de 24 horas de incubación, todos los compuestos reivindicados (o el prototipo, respectivamente) se añadieron al medio de cultivo hasta una concentración de 30 \muM/ml. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 8
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TABLA No. 8
20 
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Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados están mostrando mayor actividad inductora de citoquina con respecto a las interleuquinas antiinflamatorias solas, y la actividad inductora de citoquinas aumenta con el incremento de la longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno (grupo 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol) en la serie "-etilo, -propilo, -butilo". El prototipo en contraste con los compuestos reivindicados ha influido poco en el nivel de CpG-ODN inducido del factor de necrosis tumoral alfa. Además, de repente resultó que los isómeros L y D del mismo compuesto tienen distinta actividad respecto a la inducción de ciertas citoquinas. De este modo, por ejemplo, el compuesto 11 (isómero L) incrementó el nivel de producción de interleuquina-10 solo en 2112 pg/ml respecto a la producción espontánea, mientras que su variante isomérica D (compuesto 1) incrementó el nivel de producción de la misma citoquina en 2927 pg/ml. Con respecto a la interleuquina-2, la situación era la inversa. El compuesto 11 (isómero L) indujo más cantidad de interleuquina-2, que su isómero D (compuesto 1). De este modo, los compuestos reivindicados poseen mucho más pronunciada actividad inductora de citoquina con respecto a las citoquinas anti-inflamatorias y mayor capacidad para suprimir la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias que el prototipo, y el espectro de las citoquinas inducidas por ellos tiene un perfil diferente, que el de las citoquinas inducidas por el prototipo.
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Ejemplo 22 Actividad inmunomoduladora de los compuestos reivindicados
Se estudió la actividad inmunomoduladora de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo con una sola inyección intravenosa de disoluciones acuosas 0,2 M a ratas de la línea Wistar con dosis de 8,0 x10^{-4} M/kg de peso corporal. Se estudiaron los parámetros basales del sistema inmune y los mismos después de la exposición a los compuestos: la actividad fagocítica de neutrófilos de sangre periférica, metabolismo dependiente de oxígeno de neutrófilos de sangre periférica, nivel de interferón en suero (en 4 horas), cantidad de linfocitos CD4 (+) y CD8 (+) (el 3^{er} día). El metabolismo dependiente de oxígeno de los neutrófilos se determinó con el método de quimioluminiscencia (ChL) dependiente de luminol. La medida de la intensidad de ChL se realizó en un bioquimiluminómetro. El metabolismo dependiente de oxígeno de los neutrófilos se estimó como la cantidad total de impulsos I_{summ} emitida por 1 x 10^{3} neutrófilos durante el tiempo de registro de la respuesta de HL (30 min). El nivel de interferón en suero se determinó con el método biológico (índice de protección de células contra la infección con el virus Sendai en cultivo) en comparación con la preparación estándar de interferón, el valor se expresó en unidades internacionales (IU). La cantidad relativa de linfocitos CD4(+) y CD8(+) se determinó por medio de anticuerpos monoclonales usando un citómetro de flujo. Además se estudió el cambio de la respuesta de proliferación del cultivo de células de sangre entera al mitógeno estándar (fitohemaglutinina) como grado (velocidad) de cambio de captación de [H^{3}]-timidina en el ADN de células durante una incubación de 1 hora a 37ºC. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 9.
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TABLA No. 9
21 
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Los resultados sugieren claramente que los compuestos reivindicados son significativamente más activos que el prototipo según su influencia sobre todos los componentes del sistema inmune: el nivel de interferón inducido es significativamente más alto, ocurre un incremento más significativo de la relación T-colaboradores/T-supresores, así como el de la respuesta proliferativa de los glóbulos blancos a mitógeno. Además, se determina una correlación positiva entre la intensidad de respuesta de los índices de inmunidad y la longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholamino.
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Ejemplo 23 La actividad antiviral directa de los compuestos reivindicados (contra diferentes virus en cultivos celulares)
Se estudió la actividad antiviral de los compuestos reivindicados en comparación con el prototipo en diferentes sistemas in vitro (Tabla No. 10). Los compuestos reivindicados o el prototipo, respectivamente, se introdujeron en el correspondiente cultivo el 2º-7º día después de la contaminación viral del cultivo. Todos los compuestos comparados se introdujeron en el medio de cultivo en experimentos separados con los virus citados en cantidades equimolares.
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TABLA No. 10
22 
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Los datos presentados en la tabla No. 10 muestran que al contrario que el prototipo, los compuestos reivindicados poseen más alta eficacia, así como diferente espectro de actividad antiviral; en particular, se deduce particularmente del hecho de que (al contrario que el prototipo) afectan mucho más significativamente a virus no encapsulados. Además, se advierte un incremento en actividad antiviral en la serie de las sales reivindicadas con el incremento de longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo amino del ion 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol.
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Ejemplo 24 Actividad antimicrobiana de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de sepsis bacteriana)
Se usaron ratones blancos exogámicos con 23-25 g de peso corporal en el experimento. A todos los grupos de ratones (10 ratones en cada grupo) se les inyectaron intravenosamente en el seno retroorbital bacterias de la cepa patógena de Staphylococcus aureus VT-2003R con una dosis de 1 x 10^{10} células bacteriales por ratón. Dos horas después de la contaminación, se inyectaron intravenosamente los productos que si iban a investigar. Los grupos de 1 a 6 se administraron con los compuestos reivindicados (Nos. 1, 5, 9, 2 así como sus mezclas), al 7º grupo se le administró el prototipo, al 8º grupo se le administró el vehículo (agua para inyección) como grupo de control negativo. Los compuestos reivindicados (o sus mezclas) y el prototipo se inyectaron con igual dosis de 6 mg (calculada como el residuo de ácido 9-oxoacridina-10-acético) por kilogramo de peso corporal del animal. Se evaluó el porcentaje de supervivencia global de los animales durante 32 horas después de la contaminación. Los resultados del experimento se presentan en la Tabla No. 11.
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TABLA No. 11
23 
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Los datos presentados en la tabla No. 11 muestran que los compuestos reivindicados y sus mezclas tienen una actividad antimicrobiana mucho más significativa que la del prototipo. Además, se advierte un incremento de actividad antimicrobiana en la serie de sales reivindicadas con el incremento de longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo amino del ion 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol. Además, algunas de las mezclas de las sales reivindicadas poseen bastante más eficacia que las mismas sales solas.
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Ejemplo 25 Actividad antifúngica de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de sepsis fúngica)
A ratones blancos exogámicos (10 animales en cada grupo) se les inyectó intravenosamente una dosis LD_{50} de suspensión de cultivo de hongos Candida Albicans, obtenida subcultivando un aislado clínico patógeno. El 3^{er} día después de la contaminación, a los ratones se les inyectaron intravenosamente los compuestos que se van a comparar. Los grupos de 1 a 6 recibieron los compuestos reivindicados (los compuestos Nos. 6, 7, 8, 13, así como sus mezclas con diferente relación molar), el 7º grupo recibió el prototipo, el 8º grupo recibió el vehículo (agua para inyección) como grupo de control negativo. El prototipo y los compuestos reivindicados (o las mezclas de los compuestos reivindicados) se inyectaron con una dosis igual de 6 mg (calculada como residuo de ácido 9-oxoacridina-10-acético) por kilogramo de peso corporal del animal. Se evaluó el porcentaje de supervivencia global de los animales durante 7 días después de la contaminación. Los resultados del experimento se presentan en la Tabla No. 12.
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TABLA 12
24 
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Los datos presentados en la tabla No. 12 muestran que los compuestos reivindicados tienen actividad antifúngica mucho más significativa que el prototipo. Además, se advierte un incremento en actividad antifúngica en la serie de sales reivindicadas con el incremento de longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo amino del catión 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol (en la serie "-etilo, -propilo, -butilo". Además, algunas mezclas de sales reivindicadas poseen un efecto bastante más protector, que las mismas sales solas.
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Ejemplo 26 Actividad antitumoral de los compuestos reivindicados (en el tratamiento combinado de un tumor experimental)
Los estudios se llevaron a cabo usando ratones de la línea BALB/C 60 con un peso corporal de 20-25 g. Se inoculó la cepa ACATON (adenocarcinoma intestinal) en el lado izquierdo de los animales. El 7º día después de la inoculación, los animales se dividieron en 3 grupos, de 20 ratones cada uno. El primer grupo recibió intraperitonealmente los compuestos reivindicados, disueltos en el agua para inyección con dosis de 10 mg/kg de peso corporal (calculada como residuo de ácido 9-oxoacridina-10-acético), cada dos días, comenzando el 7º día después de la inoculación del tumor, 7 inyecciones en total; el 2º grupo recibió el prototipo con la misma dosis (equimolar), y el disolvente y la ruta de administración eran los mismos. Adicionalmente a todos los animales se les inyectó agente citostático citofosfan con dosis de 7 mg por kg de peso corporal intraperitonealmente diariamente durante 10 días. El 3^{er} grupo sirvió como control negativo y recibió el vehículo (agua para inyección), 0,4 ml por ratón intraperitonealmente diariamente durante 10 días también. A todos los animales se les sometió a eutanasia el día 22 después de la inoculación del tumor. Los tumores se extirparon y se determinó el peso medio del tumor en cada grupo de animales. Se determinó la actividad antitumoral de las preparaciones como índice de la inhibición del crecimiento tumoral. El índice de inhibición de crecimiento en cada grupo se calculó por una fórmula:
II (%) = (peso medio del tumor en el grupo de control negativo - peso medio del tumor en el grupo) / (peso medio del tumor en el grupo de control negativo)
Para estimar la toxicidad, se registró el peso corporal del animal antes del comienzo de la administración de las substancias e inmediatamente después de la finalización del tratamiento. Los resultados se presentan en la Tabla No. 13.
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TABLA 13
25
Los datos presentados en la tabla No. 13 muestran que los compuestos reivindicados poseen actividad antitumoral mucho más significativa que el prototipo, y los efectos tóxicos en los grupos que recibieron los compuestos reivindicados (pérdida de peso corporal) son más bajos. El porcentaje de supervivencia de los animales en los grupos que recibieron los compuestos reivindicados era significativamente más alto que en el grupo que recibió el prototipo. Además, se advirtió que la actividad antitumoral en la serie de sales reivindicadas se incrementa en paralelo al incremento de longitud del radical alifático substituido en el átomo de nitrógeno del grupo amino de un catión (1-alquilamino-1-desoxipolialcohol).
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Ejemplo 27 Actividad antiparasitaria de los compuestos reivindicados (en el modelo experimental de opistorquiasis)
El experimento se realizó en 60 hámsteres dorados (machos, 100 g de peso corporal) infestados por os con 50 metacercariae de O. felineus. Comenzando el 2º día después de la infestación, durante dos semanas, los compuestos reivindicados se administraron intramuscularmente con una dosis de 4 mg/kg de peso corporal (calculada como residuo de ácido 9-oxoacridian-10-acético), cada tres días o, consecuentemente, se administró el prototipo con la misma dosis. Todas las substancias se inyectaron intramuscularmente, disueltas en el agua para inyección (0,5 ml por animal). Los animales con infección de opistorquiasis sin tratar sirvieron como control negativo (recibieron el vehículo solo, es decir, se les inyectó agua para inyección con el mismo volumen), y hámsteres dorados sanos intactos sirvieron como control intacto. Se determinó la actividad funcional de neutrófilos de sangre periférica según su capacidad para fagocitar partículas de látex de 2,7 mkm de diámetro (índice de Hamburger, es decir, el porcentaje de células activas, índice de Wright, es decir, la media de partículas fagocitadas por una célula fagocítica). Los índices del nivel de infestación por O. felineus metacercariae fueron el número de huevos en un gramo de excrementos de animal y el número de opisthorchis maritaes en hígado que se examinó después de la eutanasia del hámster dorado. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 14.
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TABLA No. 14
26
Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados poseen una influencia significativamente mayor en los leucocitos y en la actividad fagocítica de la sangre periférica y suprimen completamente la infestación de metacercariae, y de este modo, poseen una eficacia antiparasitaria significativamente más alta que el prototipo.
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Ejemplo 28 Actividad antiflogística del compuesto reivindicado (en la supresión de la granulación inflamatoria causada por la implantación subcutánea de pelets de algodón)
Se usaron ratas Sprague-Dowley criadas aleatoriamente que pesaban 160-220 g. Con anestesia con quetamina (60 mg/kg intraperitonealmente), a las ratas se les implantaron s.c. en la región inguinal dos pelets de algodón de 30 mg de peso cada uno. Los compuestos reivindicados o el prototipo, relativamente, se inyectaron en disolución acuosa con dosis de 20 micromol/kg de peso corporal del animal (esto es 5 mg/kg, calculada como residuo de ácido 9-oxoacridina-10-acético) el 1^{er}, 2º, 5º, 8º día después del implante. El grupo de control recibió el vehículo (agua para inyección) en 0,25 ml de volumen con el mismo régimen. El 9º día, los animales fueron sometidos a eutanasia con éter etílico, se diseccionaron los pelets de algodón junto con el granuloma circundante y se secaron a 60ºC durante 24 horas, y a continuación se pesaron. Se determinó la actividad antiflogística según la capacidad del compuesto reivindicado o el prototipo para disminuir la masa del tejido de granulación y de la infiltración inflamatoria, en comparación con los del grupo de control. Los datos se presentan en la Tabla No. 15.
TABLA 15
27 
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Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados poseen una actividad antiflogística y antiesclerótica significativamente más alta que el prototipo.
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Ejemplo 29 Actividades radioprotectora y protectora del estrés de los compuestos reivindicados (en el modelo de síndrome de radiación aguda, causado por la irradiación total)
Se usaron ratas Wistar macho que pesaban 210-230 g. Los animales se distribuyeron al azar en 6 grupos con 20 animales en cada grupo. Se administraron disoluciones acuosas de los compuestos reivindicados (grupo 1, 2, 3) o del prototipo (grupo 4) en el estómago de los animales con una bomba con una dosis de 1 mmol/kg de peso corporal. El volumen de la disolución era 0,2 ml por 100 g de peso del animal. El grupo de control negativo de animales (el grupo 5 se consideró el grupo de control negativo) ha recibido intragástricamente el mismo volumen de agua bidestilada, otro grupo (el grupo 6 se consideró el grupo de control intacto) ha recibido agua destilada del mismo volumen también. La irradiación total se realizó con la unidad de rayos X RUM-17 con la dosis de 6,5 Gy en 4 horas después de la inyección de las preparaciones. Todos los grupos de animales se sometieron a irradiación, excepto el grupo de controles intactos. A las 24 horas después de la irradiación, la mitad de cada grupo de ratones se pesaron, decapitaron y simultáneamente se realizó un muestreo de sangre arterial, timo, bazo y glándula adrenal para evaluar la actividad protectora del estrés de los compuestos. La actividad protectora del estrés de los compuestos reivindicados y del prototipo se evaluó por la dinámica de cambio de los pesos relativos (con relación al peso corporal) del bazo, timo y glándulas adrenales y la relación del nivel de cortisol en suero sanguíneo al nivel de insulina en suero sanguíneo (el 1^{er} día después de la irradiación). Para estimar la actividad radioprotectora de los compuestos la otra mitad de cada grupo se decapitó el 7º día después de la irradiación. La actividad radioprotectora se evaluó en base a la dinámica de cambio en los índices de glóbulos blancos:número absoluto de leucocitos, cantidad relativa de leucocitos y nivel de hemoglobina (hasta el 7º día). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 16.
28
Los datos presentados en la tabla muestran que los compuestos reivindicados protegen el organismo mucho más eficientemente que el prototipo de la irradiación tanto respecto a la alteración por estrés (involución de tejido linfoide y cambios hormonales) como respecto a la acción de la radiación sobre los glóbulos rojos y/o su producción. Además, hay una correlación positiva entre la longitud del radical alifático en el átomo de nitrógeno del catión (1-alquilamino-1-desoxipolialcohol) en la serie de los compuestos reivindicados y el nivel de actividad radioprotectora/protectora del estrés. De este modo, los compuestos reivindicados poseen actividades radioprotectoras y protectoras del estrés más significativas que el prototipo.
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Ejemplo 30 Actividad inmunomoduladora de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de inmunodeficiencia en pacientes con lesiones severas por quemaduras)
Se estudian las propiedades inmunomoduladoras de la preparación medicinal reivindicada en ensayos clínicos en el tratamiento de inmunodeficiencia secundaria causada por quemaduras severas.
Un grupo de 54 pacientes de 28-43 años de edad (23 mujeres y 31 hombres) que padecían enfermedad por quemaduras con grado severo de lesiones por quemaduras (el área afectada consistía en 22%-38% de la superficie corporal, el índice de Frank era de 73 a 126 unidades) estaba en observación. El tratamiento de pacientes con la preparación medicinal reivindicada (Grupo 1) o con el prototipo (Grupo 2) se realizó en base al cuidado intensivo tradicional (por ejemplo, terapia de infusión y transfusión, terapia antibacteriana, preparaciones que mejoran la microcirculación y la reología de la sangre, nutrición parenteral y enteral, enterosorción, necrotomía y cirugías autodermoplásticas); además los pacientes se distribuyeron al azar en 2 grupos. Los pacientes de ambos grupos eran comparables con respecto a sexo, edad y severidad de las lesiones por quemaduras, régimen y plan de terapia convencional realizada. Comenzando el día 4 después de la lesión, las preparaciones se inyectaron intravenosamente en forma de inyección de bolo una vez al día con una dosis de 250-500 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) según el ciclo de tratamiento el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º, 26º día. Se estimó la cantidad absoluta y relativa de linfocitos T colaborador (Th), linfocitos T supresor (Ts) y su relación (Th/Ts). Se calculó el grado de cambios de dichos índices comparados con los normales (índices medios de donantes de sangre sanos). Se llevó a cabo el examen del estado inmune el 3^{er} día después de la lesión (antes del inicio del tratamiento con la preparación medicinal reivindicada o con el prototipo) y al día siguiente después del fin del ciclo de tratamiento con las preparaciones. Los datos se presentan en la Tabla No. 17.
TABLA No. 17
29
Los datos presentados en la tabla muestran que la preparación medicinal reivindicada posee más alta eficacia que el prototipo con un porcentaje inferior de casos adversos.
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Ejemplo 31 Eficacia antibacteriana (anti-clamidia) e inmunomoduladora (inmunocorrectora) de la preparación medicinal reivindicada (en mujeres con enfermedades inflamatorias crónicas del útero y apéndices causadas por clamidia)
Se realizó el estudio de la actividad anti-clamidia e inmunomoduladora de la preparación medicinal reivindicada en mujeres con enfermedades inflamatorias crónicas del útero y apéndices causadas por clamidia. El diagnóstico se verificó con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Todas las mujeres (45 personas) se distribuyeron al azar en 3 grupos, 15 personas en cada uno. El primer grupo recibió terapia antibacteriana básica (BAT): ofloxacino en 200 mg 2 veces al día durante 15 días. Al segundo grupo, además de BAT, se administró la preparación medicinal reivindicada en una dosis única de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético); el tercer grupo, además de BAT, recibió el prototipo en una dosis única (=diariamente) de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético). Ambas preparaciones se inyectaron intramuscularmente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º día del ciclo de tratamiento (10 inyecciones en total). Se evaluó la eficacia de la terapia en base a la duración de la enfermedad, dinámica de los índices clínicos y de laboratorio, porcentaje de recaída de la enfermedad. En todos los pacientes se realizaron ensayos en laboratorio del control de recuperación después del fin del tratamiento con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El primer ensayo de control se realizó inmediatamente después del fin del tratamiento, y el ensayo de control final (ensayo de control de recuperación etiológica) se realizó al final del segundo mes después del fin del tratamiento. Además, los índices inmunológicos fueron estudios, que tienen en cuenta la inmunodeficiencia, que acompaña naturalmente a la infección por clamidia. La cantidad media de gránulos citoplasmáticos de leucocitos polimorfonucleares (PNL) se evaluó también como índice integral de la actividad fagocítica antibacteriana del componente celular del sistema inmune, que refleja directamente su capacidad para digerir las clamidias fagocitadas. Los datos referidos a la eficacia del tratamiento en tres grupos de pacientes se presentan en la Tabla No. 18.
TABLA No. 18 Eficacia antibacteriana (anticlamidia) e inmunomoduladora (inmunocorrectora) de la preparación medicinal reivindicada (en mujeres con enfermedades inflamatorias crónicas de apéndices uterinos de la etiología de la clamidia)
31
Los datos presentados en la Tabla No. 18 muestran que la preparación reivindicada es más efectiva que el prototipo, con más bajo porcentaje de efectos adversos. Además, los índices de defensa inmune mejoraron significativamente después de la terapia llevada a cabo con la preparación medicinal, y esta mejora es mucho más pronunciada que la de después del tratamiento con el prototipo.
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Ejemplo 32 Eficacia antiviral de la preparación medicinal (con respecto a hepatitis A vírica aguda)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento de hepatitis A vírica aguda. Se enrolaron en el tratamiento 20 pacientes. A los pacientes se les asignó al azar en dos grupos: 9 pacientes en el primer grupo estuvieron recibiendo una preparación medicinal según la invención y 11 pacientes en el segundo grupo estuvieron recibiendo el prototipo. Las preparaciones se administraron intravenosamente con la dosis de 250 mg (calculada basada en ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º día (10 inyecciones en total) del ciclo de tratamiento en régimen de monoterapia. La eficacia de la terapia se estimó en base al periodo de duración de la ictericia, duración del periodo de esplenomegalia, hepatomegalia, duración de la enzimemia (alanina aminotransferasa), dispepsia. Antes del inicio del tratamiento, no se advirtieron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de pacientes entre los dos grupos respecto a sexo, edad, nivel enzimático basal. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 19.
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TABLA No. 19
32 
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Los datos presentados en la Tabla No. 19 han mostrado que en el primer grupo de pacientes que fueron tratados con el compuesto reivindicado, la dinámica positiva con respecto a los índices bioquímicos y clínicos se expresó más significativamente que en el segundo grupo de pacientes tratados con el compuesto prototipo. De este modo, el compuesto reivindicado es más efectivo en el tratamiento de hepatitis A vírica aguda que el prototipo, con más bajo porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 33 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de hepatitis B vírica aguda)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento de hepatitis B vírica aguda. El diagnóstico de la hepatitis vírica aguda se verificó con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (detección de ADN de HBV). Se incluyeron en el ensayo un total de 45 personas. Los pacientes fueron asignados al azar en dos grupos: 24 personas en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada y 21 personas en el grupo que recibió el prototipo. Las preparaciones se administraron intramuscularmente con la dosis de 250 mg o 500 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º, 26º, 29º día del ciclo de tratamiento. Además de la terapia con las preparaciones a investigar, todos los pacientes recibieron la misma terapia básica: desintoxicación (Haemodez) y terapia vitamínica. La eficacia del tratamiento se estimó en base a la duración de la intoxicación, en base a la normalización de las dimensiones del hígado y a los índices bioquímicos y serológicos: duración de la hiperbilirrubemia e hiperenzimemia, en base a la desaparición de HBsAg del suero sanguíneo y la aparición de anticuerpos contra HBeAg. Se estimaron los cambios de marcadores serológicos (antígenos: HBsAg, HBeAg; y anticuerpos: IgM anti-HBcor, anti-HBco total, anti-HBsAg, anti-HBeAg) con el método inmunoenzimático. Antes del inicio del tratamiento, no había diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en base a enzimas, marcadores y niveles de carga viral, respecto a la dosis diariamente recibida de la preparación (250 mg o 500 mg), así como respecto al sexo y edad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 20.
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TABLA No. 20
33 
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En el grupo que recibe el tratamiento con la preparación reivindicada, la dinámica positiva más pronunciada respecto a los marcadores del virus de hepatitis B, y el periodo de ictericia y el periodo de citolisis fueron mucho más cortos que en el grupo de pacientes que reciben el tratamiento con el prototipo. Además, en el examen de los pacientes en 2,5 meses, en el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada, no se encontraron pacientes que fueran portadores de HBsAg, y en el grupo que recibe el prototipo se encontraron tales pacientes, lo que declara que la preparación medicinal reivindicada, al contrario que el prototipo, previene la cronización de la infección viral. De este modo, la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de la hepatitis B vírica aguda que el prototipo, con más bajo porcentaje de casos adversos; y al contrario que el prototipo, previene la cronización de la infección viral.
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Ejemplo 34 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de hepatitis C vírica aguda)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento de hepatitis C vírica aguda. El diagnóstico de la hepatitis C vírica aguda se verificó con la reacción en cadena de la polimerasa. La eficacia terapéutica se estimó en base al cambio del porcentaje de pacientes con diferentes niveles en sangre de ARN vírico (nivel alto, medio y bajo, ausencia completa) y del porcentaje de pacientes con diferentes niveles de alanina aminotransferasa (ALT): más de 7 límites normales superiores (UNL) y más altos, de 3 a 7 UNL, de 2 a 3 UNL, más de 1 pero menos de 2 UNL, de 1 y menos UNL. En total, se incluyeron 42 pacientes en el ensayo. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada y el grupo que recibe el prototipo, respectivamente. Las preparaciones se administraron intramuscularmente con la dosis de 250 mg o 500 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º, 26º día del ciclo de tratamiento (11 inyecciones). Además de la terapia con las preparaciones que se van a comparar todos los pacientes recibieron tratamiento básico con hepatoprotectores en dosis idénticas (Phospoliv). Un día antes del inicio del tratamiento y el día siguiente después del final del ciclo, en los pacientes, se determinó el nivel de ALT y el número de copias virales en sangre. No había diferencias estadísticamente significativas entre los grupos antes del inicio del tratamiento en la distribución de pacientes respecto a la dosis de preparación recibida diariamente (250 mg o 500 mg), sexo, edad, nivel de ALT, carga viral, duración de la enfermedad y genotipo viral ("genotipo 1b", "genotipo no 1b"). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 21.
TABLA No. 21
34
Los datos presentados en la Tabla No. 21 muestran que la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de la hepatitis C vírica aguda que el prototipo, con menos porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 35 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de la infección por HIV)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento de la infección por HIV (etapas 2A-3B). El diagnóstico de la infección por HIV se verificó revisando la presencia de anticuerpos contra HIV, y por la reacción en cadena de la polimerasa. La preparación medicinal reivindicada o el prototipo se administraron en comprimidos entéricamente revestidos de 0,15 g (calculados como ácido 9-oxoacridina-10-acético). Los pacientes tomaron 4 comprimidos una vez (esto es 0,6 g por dosis calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) per os una vez al día el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º día de tratamiento y a continuación los mismos 4 comprimidos una vez cada 3-5 días durante 2,5 meses. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada, y el grupo que recibe el prototipo. En total se trataron 60 pacientes (30 en el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada y 30 en el grupo que recibe el prototipo). Una semana antes del comienzo del tratamiento y una semana después de completar el ciclo, se estimó el número de copias de virus en sangre de los pacientes. La eficacia de la terapia en el grupo correspondiente se estimó en base al cambio de un porcentaje de pacientes que tienen diferentes números de copias de virus por mililitro de suero sanguíneo (por debajo de 1 x 10^{4}; de 1 x 10^{4} a 3 x 10^{4}; de 3 x 10^{4} a 1 x 10^{5}; por encima de 1 x 10^{5}). Antes del inicio del tratamiento, no había diferencias estadísticamente significativas de distribución entre los dos grupos de pacientes respecto a sexo, edad, carga viral, duración de la enfermedad y etapa de HIV. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 22.
TABLA No. 22
35
Los datos presentados en la Tabla No. 22 muestran que la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de HIV y la profilaxis de las infecciones asociadas a HIV que el prototipo, con más bajo porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 36 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de herpes genital recurrente)
Se incluyeron en el ensayo 51 pacientes (22 hombres y 29 mujeres de 24 a 45 años de edad) con herpes genital recurrente, con duración media de los intervalos de remisión de 1,5 a 2 meses, tasa de recurrencia 6 y más veces anualmente. Antes del tratamiento, la duración de la recaída era de 8-10 días. Todos los pacientes han pasado la revisión, que incluye el examen físico, la identificación del virus herpes simplex de tipo 1 y 2 en muestras de descargas urogenitales y de focos, usando el método de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Después de la admisión para el tratamiento, los pacientes fueron examinados para asegurar que no tienen otras enfermedades sexualmente transmitidas: sífilis, gonorrea, tricomoniasis, clamidiosis, micoplasmosis, candidosis urogenital. Todos los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: el 1^{er} grupo recibió la preparación medicinal reivindicada, el 2º grupo recibió el prototipo. Ambas preparaciones se inyectaron intramuscularmente con la dosis de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º día del ciclo de tratamiento (10 inyecciones en total para el ciclo). El tratamiento se realizó como monoterapia, comenzando en un primer día del siguiente periodo de recaída. Después del ciclo de tratamiento, los pacientes fueron controlados vía visitas clínicas para pacientes externos durante 6 meses. Los criterios de eficacia de tratamiento en cada grupo fueron los cambios del porcentaje de pacientes que tienen distinta duración y frecuencia de recaídas. Antes del comienzo del tratamiento, no había diferencias estadísticamente significativas de distribución de pacientes entre los dos grupos respecto a sexo, edad, frecuencia y duración de las recaídas. Los resultados del estudio de eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada se presentan en la Tabla No. 23.
TABLA No. 23
36
Los datos presentados en la Tabla No. 23 muestran que después del tratamiento con la preparación medicinal reivindicada disminuyó significativamente la duración de la recaída, y se incrementó el período libre de recaídas. Además, el prototipo ha tenido una menor influencia en la duración de la recaída, y ninguna influencia en la frecuencia de recaídas. Además, se estimó la disminución significativa de la manifestación inflamatoria en el tratamiento con la preparación medicinal reivindicada, y el porcentaje de casos adversos era más bajo que en el grupo de pacientes tratados con el prototipo. De este modo, la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficacia antiviral en el tratamiento del herpes genital recurrente.
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Ejemplo 37 Eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento local de herpes orofacial)
Se incluyeron en el ensayo 74 pacientes (35 hombres y 39 mujeres) de 18 a 55 años de edad con herpes orofacial. El diagnóstico de la infección herpética se determinó en base a la presentación clínica típica, y el diagnóstico fue verificado por la observación de la elevación de la titulación de anticuerpos contra el virus herpes simplex en el suero pareado usando el método inmunoenzimático. Todos los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: el 1^{er} grupo recibió la preparación medicinal reivindicada, el 2º grupo recibió el prototipo. Ambas preparaciones se aplicaron localmente como linimento de 5% en masa (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético). Las preparaciones se aplicaron cada vez justo después de las manifestaciones (picor) de recaída con herpes, y se continuaron aplicando (5 veces diariamente) hasta el fin de las manifestaciones (costra) en la piel de cada recaída. La duración (supervisión) del tratamiento fue de 6 meses. Los criterios de eficacia fueron la duración de la recaída del herpes orofacial, la dinámica del número de focos, la dinámica de los periodos de dolor, picor, quemazón, edema, y duración de la hiperemia. Antes del comienzo del tratamiento no había diferencias estadísticamente significativas en la distribución de pacientes entre los dos grupos respecto a sexo, edad, frecuencia y duración de las recaídas de herpes orofacial. Los resultados del estudio de la eficacia antiviral de la preparación medicinal reivindicada se presentan en la Tabla No. 24.
TABLA No. 24
37
Los datos presentados en la Tabla No. 23 muestran que después del tratamiento con la preparación medicinal reivindicada la duración de la recaída es significativamente más corta, y los periodos de dolor, picor, sensación de quemazón, edema e hiperemia son significativamente más cortos también que en el tratamiento con el prototipo. Además, en el análisis de la frecuencia de recaída (varias recaídas en un año) hay una tendencia a disminuir la frecuencia de recaída (de 7,2 a 6,8 en un año) en el grupo tratado con la preparación medicinal reivindicada. No había tal efecto en el grupo tratado con el prototipo. De este modo, la preparación reivindicada es más efectiva en el tratamiento del herpes orofacial que el prototipo.
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Ejemplo 38 Actividad antiviral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de mononucleosis infecciosa)
Se incluyeron en el ensayo 44 pacientes (30 hombres y 14 mujeres) de 18 a 24 años de edad con presentación clínica típica de la enfermedad (fiebre, tonsilitis, adenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia, erupción) verificada con ensayos de laboratorio (linfocitosis absoluta con presencia de formas atípicas) y ensayos serológicos (ensayo de mononucleosis infecciosa positivo). Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: 22 pacientes que reciben la preparación medicinal reivindicada y 22 pacientes que reciben el prototipo en igual dosis única (= diariamente) de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º día. La eficacia de la terapia se estimó en base a la duración de los periodos de fiebre, tonsilitis, adenopatía, esplenopatía y hepatomegalia. No había diferencias de distribución entre grupos respecto a sexo, edad, nivel de severidad de los síntomas de la enfermedad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 25.
TABLA No. 25
38
Los datos presentados en la tabla muestran que en el grupo de pacientes tratados con la preparación medicinal reivindicada, el periodo de presencia de síntomas patológicos es mucho más corto que en el grupo de pacientes tratados con el prototipo. De este modo, la preparación medicinal reivindicada tiene una eficacia significativamente más alta en el tratamiento de mononucleosis infecciosa que el prototipo, con menor porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 39 Eficacia antimicrobiana e inmunomoduladora del compuesto reivindicado (en el tratamiento de enfermedades purulentas)
Se incluyeron en el ensayo 16 pacientes (10 hombres y 6 mujeres) de 34 a 55 años de edad que padecían de un flemón en la región mandibulofacial. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos. Ambos grupos recibieron la terapia antibacteriana estándar durante 5 días (3 g de cefotaxima intramuscularmente diariamente, dividida en 4 inyecciones), 8 pacientes recibieron el prototipo (grupo 1) y 8 pacientes recibieron la preparación medicinal reivindicada. Las preparaciones se tomaron en forma de comprimidos entéricamente revestidos per os en igual dosis única (= diariamente) de 600 mg (4 comprimidos de 0,15 g cada uno, calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º día del ciclo de tratamiento. No había diferencias de distribución entre grupos respecto a sexo, edad, nivel de severidad de los síntomas de enfermedad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 26.
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TABLA No. 26
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Los datos presentados en la tabla muestran que las preparaciones medicinales reivindicadas son mucho más efectivas que el prototipo, con menos número de efectos adversos, poseen una acción antimicrobiana e inmunocorrectora (inmunomoduladora) más expresa sobre la inmunodeficiencia, causada por infección, y también previenen la aparición de cepas resistentes de microorganismos.
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Ejemplo 40 Actividad antifúngica de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de onicomicosis)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento de onicomicosis de manos y pies. Se incluyeron en el ensayo 42 pacientes de 24 a 72 años de edad con duración de la enfermedad de más de 1,5 años. Había 8 pacientes con lesiones distales de la mano, 4 pacientes con las próximas, 21 pacientes con onicomicosis distal del pie, 9 pacientes con onicomicosis blanca del pie. Los pacientes se distribuyeron al azar en 2 grupos: 22 pacientes en el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada y 20 pacientes en el grupo que recibe el prototipo. Ambas preparaciones se administraron intramuscularmente con la dosis de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez al día el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º, 20º, 23º día del ciclo como monoterapia. A veces, la aplicación del linimento de la preparación medicinal reivindicada o del prototipo sobre el área afectada (5% en masa, calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) se prescribió adicionalmente en los grupos correspondientes cuando se reveló un caso de onicomicosis marcada. Las preparaciones se aplicaron sobre el área afectada dos veces al día durante 1-20 días del ciclo de tratamiento. A los 10 días después de la última inyección, se repitió el ciclo de tratamiento. El resultado se estimó inmediatamente después de la finalización del segundo ciclo de tratamiento (en base a microscopía directa del material rascado). No había diferencias significativas de distribución entre grupos respecto a sexo, edad, duración de la enfermedad y régimen de terapia. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 27.
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TABLA No. 27
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Los datos presentados en la tabla muestran que la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de lesiones micóticas que el prototipo, con menor porcentaje de casos adversos. De este modo la preparación medicinal es más efectiva en el tratamiento de lesiones micóticas que el prototipo, con menor porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 41 Actividad antireumática y antiflogística de la preparación reivindicada (en el tratamiento de artritis reumatoide)
Se estudió la actividad antireumática y antiflogística de las preparaciones reivindicadas en el tratamiento de artritis reumatoide (RA). Se sometieron al tratamiento 46 pacientes con RA de 22 a 54 años de edad. Tienen una duración de la enfermedad que varía de 12 a 45 meses. En todos los pacientes, se observó la fase activa de la enfermedad: 20 pacientes estaban en la etapa I, 23 pacientes estaban en la etapa II, 3 pacientes estaban en la etapa III. Se observó RA de grado roentgenológico en 21 pacientes, se observó RA de grado II en 17 pacientes, y 8 pacientes tenían RA de grado III roentgenológico. Se determinó el factor reumatoide en la mitad de los pacientes. En la mayoría de los pacientes (86,4%) tenía principalmente la forma de enfermedad reumática inflamatoria con cambios locales exudativos y exudativo-proliferativos. Después del periodo de lavado (3 días) todos los pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos. El primer grupo (23 pacientes) recibió la preparación medicinal reivindicada en dosis única (=diariamente) de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) en forma de 4 ciclos de tratamiento con un intervalo de 14 días entre cada ciclo (5 inyecciones intramuscularmente una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º día del ciclo). El segundo grupo (23 personas) recibió el prototipo con la misma dosis (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) y el régimen de inyección. La eficacia de la terapia se evaluó por la dinámica de la duración de la rigidez matutina, el número de articulaciones inflamadas, y la intensidad del dolor según la escala analógica visual (VAS) de dolor. La preparación medicinal reivindicada disminuyó la intensidad de los síntomas subjetivos y objetivos de la inflamación de articulaciones: disminuyeron considerablemente la intensidad de dolor, el número de articulaciones inflamadas, la velocidad de sedimentación de eritrocitos y el nivel del factor reumatoide en sangre. El prototipo ha tenido una influencia menor en los parámetros indicados. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 28.
TABLA No. 28
41 
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De este modo, la preparación medicinal reivindicada tiene una actividad antireumática y antiflogística más expresa y provoca menores casos adversos que el prototipo.
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Ejemplo 42 Eficacia antidistrófica y antiflogística de la preparación reivindicada (en el tratamiento de la osteoartrosis de la articulación de la rodilla)
La eficacia de la preparación medicinal reivindicada en la afección distrófico-degenerativa de la articulación de rodilla se demostró en el caso de osteoartrosis de articulación de rodilla (OA). Se incluyeron en el ensayo pacientes de 45-65 años de edad con diagnostico verificado de OA primaria (idiopática) de articulación de rodilla de un lado u OA postraumática que está en la etapa II de OA (grado de Kellgren & Lawrence). Todos los pacientes (42 personas) se distribuyeron al azar en dos grupos (21 personas en cada uno). Durante 2 semanas antes del comienzo del tratamiento, todos los pacientes no recibieron ninguna preparación de tratamiento específico de OA, incluyendo preparaciones antiflogísticas no esteroideas (periodo de lavado). A continuación se examinaron todos los pacientes con la escala analógica visual (VAS) del dolor y la escala de actividad funcional de la articulación de la rodilla "Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score" (KOOS). Los pacientes de ambos grupos tenían similares parámetros de intensidad de las presentaciones clínicas y similar grado de severidad de OA de la articulación de la rodilla. La preparación medicinal reivindicada o el prototipo, respectivamente, se administraron intramuscularmente con la dosis única de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) en dos ciclos de 5 inyecciones el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º día con un intervalo de 14 días entre ciclos. Ambos grupos recibieron como terapia condroprotectora básica la preparación de sulfato de condroitina (Structum) con una dosis diaria de 1000 mg (1 comprimido de 500 mg, dos veces al día). La eficacia de la terapia se estimó como porcentaje de "respondedores". El efecto del tratamiento se consideró "respuesta" si se observó la disminución del KOOS en 20 o más puntos y/o la disminución del valor de VAS en 2 cm o más hasta el final del tratamiento. Los resultados del estudio se presentan en la tabla No. 29.
TABLA No. 29
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Los datos presentados en la tabla No. 29 muestran que los síntomas de inflamación de la articulación de la rodilla, el dolor y perturbaciones motoras son significativamente menos expresos en el grupo tratado con la preparación medicinal reivindicada, el porcentaje de respondedores es más alto que en el grupo que recibe el prototipo. De este modo, la preparación medicinal reivindicada es significativamente más efectiva en el tratamiento de la patología distrófico-degenerativa de las articulaciones que el prototipo; y la frecuencia de casos adversos es menor que los observados para el prototipo.
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Ejemplo 43 Eficacia antiflogística, inmunocorrectora y antibacteriana de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de prostatitis crónica no específica)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento de prostatitis crónica no específica. Se incluyeron en el ensayo 60 hombres de 22 a 64 años de edad con prostatitis crónica no específica en fase letárgica y de inflamación latente. El diagnóstico se verificó con el ensayo bacteriológico, índices clínicos y de laboratorio y el estudio de ultrasonidos. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: 32 pacientes en el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada y 28 pacientes en el grupo que recibe el prototipo. Las preparaciones se administraron rectalmente en forma de supositorios con la dosis de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 14º, 17º, 20º, 23º día del ciclo de tratamiento en régimen de monoterapia. La eficacia de la terapia se estimó el 15º día después del comienzo del tratamiento según la dinámica del National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptoms Index (NIH-CPSI), y además con el cambio del porcentaje de pacientes con bacteurínia. Los índices inmunológicos se estimaron también antes y después del tratamiento: dinámica del nivel de citoquinas proinflamatorias en suero sanguíneo - factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa), interleuquina 1-beta (IL-1-beta), interleuquina-6 (IL-6) y citoquina antiflogística - interleuquina 4 (IL-4). El nivel de citoquinas se determinó por el método ELISA. También se estimó la actividad fagocítica de los neutrófilos de sangre periférica antes y después del tratamiento, a saber, el porcentaje de fagocitosis y el número fagocítico. Según el porcentaje de normalización del índice, la eficacia de la terapia se estimó como "excelente" - la disminución del índice de NIH-CPSI mayor de en 3 veces, "buena" - disminución del índice de NIH-CPSI en 2-3 veces, "satisfactoria" - disminución del índice de NIH-CPSI en 1,5-2 veces y "sin efecto" - la disminución del índice de NIH-CPSI está por debajo de 1,5 veces. No había diferencias estadísticamente significativas entre grupos antes del inicio del tratamiento en la distribución de pacientes respecto al índice NIH-CPSI, sexo, edad, presencia de bacterias en orina. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 30.
TABLA No. 30
43 
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En el grupo tratado con la preparación medicinal reivindicada, la dinámica positiva fue más expresa, respecto a los índices clínicos, que en el grupo de pacientes que recibió tratamiento con el prototipo. Además, el nivel de citoquinas proinflamatorias tanto en sangre como en secreción prostática disminuyó, y el nivel de antiflogístico, por el contrario, aumentó, y dicha dinámica fue más expresa en el grupo de pacientes tratados con la preparación reivindicada que en el grupo tratado con el prototipo. En el 82% de todos los pacientes en el grupo tratado con la preparación medicinal reivindicada se registra la desaparición del patógeno de la orina, mientras que en el grupo tratado con el prototipo se registró solo en el 30% de los pacientes. De este modo, la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficacia antiflogística, inmunocorrectora y antibacteriana que el prototipo, y es mas efectiva en el tratamiento de prostatitis que el prototipo, con un menor porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 44 Eficacia antitumoral de la preparación medicinal reivindicada (en el tratamiento de linfomas no Hodgkin)
La preparación medicinal reivindicada se usó en el tratamiento complejo de linfomas no Hodgkin comparado con el prototipo. Se incluyeron en el ensayo 54 personas de 36 a 80 años de edad con diagnóstico morfológicamente verificado y porcentaje de malignidad intermedio. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: 27 pacientes en el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada y 27 pacientes en el grupo que recibe el prototipo. Las preparaciones se administraron intramuscularmente con la dosis de 500 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º, 14º, 17º día del ciclo de tratamiento. Además, ambos grupos recibieron la poliquimioterapia de inducción básica (PChT) en el esquema ACOP (ciclofosfano-750 mg/m^{2} el 1^{er} día, prednisolona - 60 mg/m^{2} diariamente per os del 1^{er} al 5º día del ciclo). El intervalo entre ciclos de PChT era de 21 días. El tratamiento consistía en 6-8 ciclos de quimioterapia. A continuación los pacientes recibieron la irradiación de áreas, incluidas en el procedimiento, con una dosis básica total de 30-50 Gy. La estimación de la respuesta se llevó a cabo según las recomendaciones de "International Working Group to Stardarize Response Criteria for Non-Hogkin's Lymphomas, 1999". No había diferencias entre grupos en la distribución de pacientes respecto a sexo, edad, estado común al grado de ECOG, porcentaje de pacientes con afecciones extranodales y en la etapa de la enfermedad. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 31.
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TABLA No. 31
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Los datos presentados en la tabla 31 muestran que en el grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada el porcentaje de pacientes con respuesta completa es más alto que en el grupo de pacientes que reciben el prototipo, y el porcentaje de pacientes sin respuesta es más bajo. El porcentaje de casos adversos (manifestaciones alérgicas) era más bajo en el grupo que recibe la preparación reivindicada que en el grupo que recibe el prototipo. De este modo, la preparación medicinal reivindicada es más efectiva en el tratamiento de tumores que el prototipo, con un porcentaje más bajo de casos adversos.
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Ejemplo 45 Eficacia antiviral profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (en la profilaxis de infecciones virales respiratorias agudas (ARVI) y gripe)
Se estimó la eficacia profiláctica de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo por la frecuencia de pacientes enfermos de ARVI y gripe en el grupo, que reciben respectivamente la preparación medicinal reivindicada y el prototipo, y el grupo de pacientes que no están recibiendo los fármacos en la estación epidemiológica. La preparación medicinal reivindicada o el prototipo, respectivamente, se administraron per os en forma de comprimidos con dosis de 0,15 g (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, día del ciclo de tratamiento y a continuación otras 5 dosis con un intervalo de 72 horas. Se administró un comprimido a niños de 4 a 6 años de edad; los niños de 7 a 11 años de edad recibieron uno o dos comprimidos, los niños mayores de 12 años recibieron 3 o 4 comprimidos una vez diariamente; a los adultos se les administró de 1 a 4 comprimidos (es decir, por ejemplo la dosis única podría ser 0,5 mg/kg). La distribución respecto a sexo, edad, dosis única y ciclo en todos los grupos era similar. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 32.
TABLA No. 32
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Los datos presentados en la Tabla 32 muestran que en la estación epidemiológica la morbilidad con gripe y ARVI entre personas que no han recibido las preparaciones profilácticas era alta (72,7%). La morbilidad en el grupo que recibió el prototipo era más baja (64,3%). En el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada la morbilidad con gripe y ARVI era solo 18,3%. Cuando se administró la preparación medicinal reivindicada como remedio profiláctico no hubo reacciones inusuales generales y locales; en 4 pacientes que recibieron el prototipo se observó la elevación de la temperatura (3 personas) y urticaria (1 persona). De este modo, la preparación medicinal reivindicada posee una eficacia antiviral profiláctica significativamente mayor que el prototipo, con más bajo porcentaje de casos adversos.
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Ejemplo 46 Eficacia antifúngica profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (en la profilaxis de las infecciones fúngicas)
Para estudiar la eficacia antifúngica profiláctica de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo se realizó el ensayo en pacientes que están en tratamiento en departamentos de cuidados intensivos (en total 60 personas) por lo menos 7 días. En el ensayo se incluyeron pacientes con un alto riesgo de desarrollo de infección fúngica y que tienen cualquiera de los siguientes estados (o sus combinaciones): perforación intestinal, rotura anastomótica del tracto digestivo, peritonitis secundaria diseminada, operaciones quirúrgicas en el páncreas, necrosis pancreática, estados después de esplenectomía, ventilación pulmonar artificial prolongada (más de una semana), nutrición parenteral prolongada (más de una semana), fallo multiorgánico (disfunción de más de dos sistemas), estados inmunocomprometidos (por ejemplo, terapia con corticosteroides prolongada). Los pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos: un grupo que recibe el prototipo y el segundo grupo que recibe la preparación medicinal reivindicada. Los criterios del desarrollo de la infección fúngica eran cualquiera de los subsiguientes: candiduria, detección única de cándida en sangre, detección de cándida en cualquier región anatómica estéril (excepto orina), identificación microscópica de hongos de cualquier material biológico. La preparación reivindicada o el prototipo se tomó per os. Las preparaciones se administraron en forma de comprimidos entéricamente revestidos, o parenteralmente (intramuscularmente) con una dosis de 3-10 mg/kg (calculada como residuo de ácido 9-oxoacridina-10-acético) una vez diariamente el 1^{er}, 2º, 4º, 6º, 8º, 11º día del ciclo de tratamiento. Los pacientes no han recibido ningún agente antifúngico específico. Se estimó la frecuencia de desarrollo de la infección fúngica. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 33.
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TABLA No. 33
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Los datos presentados en la Tabla 33 muestran que la frecuencia de desarrollo de infección fúngica en el grupo que recibió la preparación medicinal reivindicada era más baja que en el grupo que recibió el prototipo.
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Ejemplo 47 Eficacia antimicrobiana profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (en la profilaxis de procesos proinflamatorios)
Se realizó el examen de la actividad antimicrobiana profiláctica de la preparación medicinal reivindicada en comparación con el prototipo en pacientes con fractura de la mandíbula inferior que buscaron consejo médico más tarde (4-6 días) después del comienzo de la enfermedad. Los pacientes han recibido el tratamiento ortopédico clásico con reposición y entablillado. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos. A un grupo se le administró la preparación medicinal reivindicada justo después de la admisión en el hospital, al otro se le administró el prototipo con la misma dosis: 8 mg/kg de peso corporal de una vez (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) intravenosamente. Los pacientes no han recibido las preparaciones antimicrobianas específicas. Después de la cirugía aumentó la frecuencia del desarrollo de complicaciones purulentas (incluyendo gingivitis y osteomielitis). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 34.
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TABLA No. 34
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Los datos presentados en la Tabla No. 34 muestran que la frecuencia del desarrollo de la infección microbiana en el grupo de pacientes que recibieron la preparación medicinal reivindicada era significativamente más baja que en el grupo que recibió el prototipo.
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Ejemplo 48 Eficacia medicinal y antiparasítica profiláctica de la preparación medicinal reivindicada (en la enterobiasis)
En el ensayo se incluyeron 42 niños (7-13 años de edad) con enterobiasis detectada microscópicamente usando el método de M.C. Hall por raspado perianal con un trozo de celofán que se evaluó microscópicamente para detectar e identificar los huevos de Enterobius (Oxyuris) vermicularis. El material se recogió y examinó tres veces con un intervalo de un día. Entre los niños infestados, las manifestaciones clínicas se detectaron en 10 casos como picor perianal (5 personas), hiperemia de las líneas perianales (1 persona), anorexia (1 persona). En 12 niños la invasión era procedente de antecedentes desfavorables (ciclo refractario de la enterobiasis, mala anamesis obstetricio-ginecológica, afecciones perinatales del sistema nervioso central, enfermedades respiratorias agudas frecuentes). Los pacientes fueron distribuidos en dos grupos por muestreo al azar de 44 personas con monoinvasión. El primer grupo (20 personas - 11 niños y 9 niñas) tomó la preparación medicinal reivindicada en forma de comprimidos entéricamente revestidos en dosis de 0,15 g (calculada como 9-oxoacridina-10-acético) de una vez una hora después del desayuno; los comprimidos fueron ingeridos sin masticar. La dosis diaria (=dosis única) era 0,3 g (= 2 comprimidos) para niños de 7 a 10 años de edad o 0,6 g (=4 comprimidos) para niños mayores de 10 años (es decir, por ejemplo, con el peso corporal de 10 kg, la dosis única era hasta de 30 mg/kg). El segundo grupo (22 personas - 10 niños y 12 niñas) tomó el prototipo en forma de comprimidos entéricamente revestidos en dosis de 0,15 g (calculada como 9-oxoacridina-10-acético) de una vez una hora después del desayuno; los comprimidos se ingirieron sin masticar. La dosis diaria (=dosis única) era 0,3 g (= 2 comprimidos) para niños de 7 a 10 años de edad o 0,6 g (=4 comprimidos) para niños mayores de 10 años. No había diferencias en la distribución de niños en edad, sexo, ananmesis dificultosa. La eficacia de la terapia llevada a cabo es estableció con nueve exámenes de control de heces para ver la presencia de huevos de helminto usando el método de A. Davis (Davis A., Drug Treatment in Intestinal Helminthiasis, WHO, 1973) el 8º-14º día (efectividad terapéutica temprana), 16º-21º día (efectividad terapéutica tardía) y el 50º-57º día (efectividad terapéutica remota) después del ciclo de tratamiento con intervalos de 1-2 días. El efecto epidemiológico (profiláctico) del tratamiento se estimó con la frecuencia de reinvasión (contagio repetido) que se determinó como porcentaje de recién infestados del número de niños recuperados. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla No. 35.
TABLA No 35
48 
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Los datos presentados en la tabla 35 muestran que la preparación medicinal reivindicada posee una mayor eficacia antiparasitaria que el prototipo, tanto en el tratamiento de la invasión parasitaria como en la profilaxis de la reinvasión de parásitos.
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Ejemplo 49 Eficacia clínica de la preparación medicinal reivindicada en la profilaxis de la toxicidad hematológica y de otro tipo causada por quimioterapia
Se añadieron al ensayo 62 pacientes (34 hombres y 28 mujeres) con diagnosis verificada de cáncer de pulmón de células no pequeñas de las etapas IIIb-IVb (T2N1MO-T3N2M1). Todos los pacientes se distribuyeron al azar en 3 grupos: el 1^{er} grupo (21 personas) recibió la preparación medicinal reivindicada como anteriormente también durante el ciclo de poliquimioterapia (PChT); el 2º grupo (21 personas) recibió el prototipo como anteriormente también durante el ciclo de la PChT; el 3^{er} grupo (20 personas) recibió solo PChT. El ciclo de PChT se realizó según este régimen: cisplatino intravenosamente el 4º día del ciclo con dosis de 80 mg/m^{2}, etopósido intravenosamente con dosis de 100 mg/m^{2} del 1^{er} al 3^{er} día, nitrulina el 5º día del ciclo con dosis de 300 mg/m^{2}. Todos los pacientes recibieron 3 ciclos de PChT. La administración de ambas preparaciones (de la preparación medicinal reivindicada y del prototipo, respectivamente) comenzó 7 días previamente a la fecha de comienzo del siguiente ciclo de PChT; las preparaciones se administraron una vez diariamente por inyección de bolo intravenoso cada dos días con una dosis diaria de 10 mg/kg de peso corporal hasta la finalización del ciclo de PChT
La valoración comparativa de la eficacia profiláctica de la preparación medicinal reivindicada respecto al efecto hematológico y a otros tipos de efectos tóxicos causados por la PChT se realizó en base a los análisis del porcentaje de pacientes en cada grupo con efectos tóxicos registrados de la PChT. El porcentaje de toxicidad se estableció según los criterios de toxicidad de la WHO. Los grupos de pacientes eran similares respecto a sexo, edad, etapa de la enfermedad, morbilidad del proceso, índices de Karnofsky y ECOG. Los resultados del estudio se presentan en la
Tabla No. 36.
TABLA No. 36
49
Los datos presentados en la Tabla No. 36 muestran que el principal tipo de toxicidad de la PChT llevada a cabo era la toxicidad hematológica. La neutropenia era marcada en 23,8% de los pacientes del 1^{er} grupo, en 47,6% de los pacientes del 2º grupo y en el 60,0% de los del 3^{er} grupo. La nefrotoxicidad era marcada en el 4,8% del 1^{er} grupo, en el 14,3% de pacientes del 2º grupo y en el 25,0% de los del 3^{er} grupo. La misma regularidad se señaló en la profilaxis de la neurotoxicidad de la PChT. La preparación medicinal reivindicada previno efectivamente las manifestaciones (en un mayor grado) de la toxicidad hematológica, y también (en un menor grado) de otros tipos de toxicidad. El prototipo poseía una capacidad significativamente más baja respecto a la profilaxis de estos efectos tóxicos. De este modo, la preparación medicinal reivindicada posee significativamente mayor eficacia clínica que el prototipo en la profilaxis de la toxicidad hematológica y otros tipos de toxicidad causada por la quimioterapia de tumores malignos.
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Ejemplo 50
La eficacia clínica de la preparación medicinal reivindicada en la profilaxis y tratamiento de las complicaciones de la radioterapia. 56 pacientes femeninas que padecen de cáncer del cuerpo uterino en las etapas Ib-II fueron incluidas en el estudio de la eficacia de la preparación medicinal reivindicada en la profilaxis y tratamiento de las complicaciones de la radioterapia. Todas las pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos iguales.
Una semana antes de la cirugía, un grupo (el grupo de tratamiento) comenzó a recibir la preparación medicinal reivindicada intramuscularmente en dosis de 250 mg (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético) el 1^{er}, 2º, 4º, 6º día (una semana antes de la cirugía), y a continuación el 1^{er}, 2º, 4º, 6º día después de la cirugía. El otro grupo (grupo de control) recibió el prototipo con la misma dosis (calculada como ácido 9-oxoacridina-10-acético), con el mismo régimen y por la misma ruta de administración. En todas las pacientes se realizó una extirpación extensa del útero y anexos con irradiación intraoperativa con haz de electrones rápidos de 6 MeV de una sola dosis de 12 Gy al resto vaginal. El procedimiento se llevó a cabo con escudo protector de la vejiga urinaria y el recto. Durante el periodo postoperatorio, todas las pacientes recibieron gammaterapia con un régimen estándar de fraccionamiento de la dosis: la dosis focal única era de 2,0 Gy, 5 fracciones a la semana; la dosis focal total era 44-46 Gy al área del parametrio. La dosis total del ciclo era de 62 Gy como isoefecto teniendo en cuenta la irradiación intraoperativa de 12 Gy y la duración de la interrupción del tratamiento después de la cirugía. La eficacia profiláctica de la preparación medicinal reivindicada se evaluó por la frecuencia de los casos de radioreacciones tempranas como cistitis y rectitis, y la eficacia médica se estimó con respecto al alivio de estas complicaciones. La distribución de pacientes de ambos grupos respecto a la etapa de la enfermedad, la edad y la duración de la enfermedad era similar. En el grupo de tratamiento la frecuencia de la rectitis y proctitis por radiación era 13,0 y 17,4%, respectivamente, y en el grupo de control era 43,5% y 52,2%. Las duraciones medias del alivio (en común) de los síntomas de rectitis y cistitis por radiación en el grupo de pacientes que recibieron la preparación medicinal reivindicada fueron 1,5 veces más cortas que en las pacientes del grupo de control. De este modo la preparación medicinal reivindicada muestra una alta eficacia tanto en la profilaxis como en el tratamiento de las complicaciones que surgen debido a la radioterapia, y estas propiedades de la preparación medicinal reivindicada son más pronunciadas que las del prototipo.

Claims (16)

1. Una preparación farmacéutica que comprende un ingrediente activo en una dosis efectiva y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho ingrediente activo se selecciona de:
(a) una o más sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-ácético de la fórmula general (I):
50 
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en la que A^{+} es (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
51
en la que R se selecciona del grupo que consiste en: etilo; propilo; butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) una mezcla de dicha sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb):
52
en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo; y
\newpage
(c) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula general (III):
53
y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb):
54
en la que R se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una preparación farmacéutica de la reivindicación 1, para uso en un método para la prevención o tratamiento de enfermedades y/o estados que pueden ser mejorados o por lo menos parcialmente curados cuando se someten al tratamiento seleccionado de tratamiento inmunomodulador, inmunocorrector, antiparasitario, antiesclerótico, antiviral, antibacteriano, antifúngico, antiflogístico, antitumoral, radioprotector o protector del estrés.
3. La preparación farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el tratamiento bacteriano es el tratamiento anti-clamidia.
4. Una preparación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha preparación farmacéutica se obtiene mezclando ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula (III) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb) con la relación de 1,2:1 a 1:1,1 de ácido 9-oxoacridina-10-acético a 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol.
5. Una preparación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha preparación farmacéutica se obtiene mezclando una sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb) con la relación de 220:1 a 1:1,1 de sal de la fórmula (I) a 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol.
6. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en forma de dosificación adaptada para uso parenteral.
7. Una preparación farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende de 9,0 a 28,0% en masa de un ingrediente activo seleccionado de:
(a) por lo menos una sal de fórmula (I);
(b) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético de fórmula (III) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb);
(c) una mezcla de una sal de fórmula (I) y uno o más 1-alquilamino-1-desoxipolialcohol de la fórmula general (IIb);
(d) una mezcla de ácido 9-oxoacridina-10-acético y 1-desoxi-1-N-(etilamino)-D-glucitol en una relación en peso de 1,2:1 a 1:1,1;
(e) una mezcla de 9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio y 1-desoxi-1-N-(etil-
amino)-D-glucitol con una relación en peso de 220:1 a 5,5:1, siendo el resto agua para inyección.
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8. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en una forma de dosificación unitaria adaptada para uso oral.
9. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en una forma de dosificación unitaria que proporciona de 0,5 a 20 mg de dicha preparación farmacéutica por kg de peso corporal, calculada en base a 9-oxoacridina-10-ilacetato.
10. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una forma apropiada para la aplicación tópica.
11. Una preparación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en forma apropiada para la administración como un régimen de tratamiento.
12. Sales de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes y ácido 9-oxoacridina-10-acético de la fórmula general (I):
55
en la que A^{+} es (IIa):
56
en la que R se selecciona del grupo que consiste en: etilo; propilo; butilo.
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13. La sal de la reivindicación 12, que se selecciona del siguiente grupo:
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-etilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-propilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-glucitol-1-il)-N-butilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-etilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-propilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-galactitol-1-il)-N-butilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-etilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-propilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-D-manitol-1-il)-N-butilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-etilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-propilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-glucitol-1-il)-N-butilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-etilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-propilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-galactitol-1-il)-N-butilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-etilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-propilamonio;
9-oxoacridina-10-ilacetato de N-(1-desoxi-L-manitol-1-il)-N-butilamonio.
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14. El uso de sales de fórmula (I) según la reivindicación 12 y/o las mezclas de ácido 9-oxoacridina-10-acético de fórmula (III) o una sal de fórmula (I) y uno o más de 1-alquilamino-1-desoxipolialcoholes de la fórmula general (IIb), como se define en la reivindicación 1, o sus derivados o precursores farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y estados patológicos de seres humanos, asociados o acompañados por la alteración del estado inmunológico seleccionados de:
infección por HIV; neuroinfección; hepatitis vírica A o B y/o C y/o D; infección por herpes y/o citomegalovirus; mononucleosis infecciosa; inmunodeficiencia, infecciones virales y/o bacterianas y/o fúngicas y/o invasiones parasitarias; invasiones parasitarias; infección bacteriana, enfermedades sistémicas reumáticas y del tejido conjuntivo, enfermedades inflamatorias degenerativas de las articulaciones; prostatitis; enfermedades oncológicas; estados patológicos causados por terapia citostática y/o exposición a la radiación.
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15. El uso de sales de fórmula (I) según la reivindicación 14, en el que las enfermedades y estados patológicos se seleccionan de meningitis, encefalitis, inmunodeficiencia secundaria relacionada con trauma, infección por clamidia, artritis reumatoide, osteoartrosis primaria y secundaria.
16. El uso según las reivindicaciones 14 o 15, en el que dichas sales y/o mezclas se usan para la preparación de un medicamento usado como agente monoterapéutico o como un constituyente de una terapia compleja y/o combinada.
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