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BRPI0617376A2 - derivados de 5-quinolina tendo uma atividade antibacteriana - Google Patents

derivados de 5-quinolina tendo uma atividade antibacteriana Download PDF

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BRPI0617376A2
BRPI0617376A2 BRPI0617376-4A BRPI0617376A BRPI0617376A2 BR PI0617376 A2 BRPI0617376 A2 BR PI0617376A2 BR PI0617376 A BRPI0617376 A BR PI0617376A BR PI0617376 A2 BRPI0617376 A2 BR PI0617376A2
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BR
Brazil
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formula
group
alkyl
solution
alkenyl
Prior art date
Application number
BRPI0617376-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Glenn Dale
Sabine Pierau
Michael Cappi
Christopher Gray
Christian Hubschwerlen
Jean Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn
Original Assignee
Morphochem Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102006028649A external-priority patent/DE102006028649A1/de
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Abstract

<B>DERIVADOS DE 5-QUINOLINA TENDO UMA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA<D>A presente invenção refere-se a novos compostos antibacteria- nos da fórmula (1). Estes compostos são, entre outros, de interesse como inibidores de girase e topoisomerases de DNA, por exemplo de topoisomerase II e IV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 5-QUINOLINA TENDO UMA ATIVIDADE ΑΝΤΙBACTERIANA".
A presente invenção refere-se à resistência aos antibióticos atu-almente usados, que tem aumentado apreciavelmente em muito países domundo nos últimos anos e, em alguns casos, tem assumido proporções a-larmantes. O problema principal é que esses patógenos exibem não só umasimples resistência mas, em geral, resistências múltiplas. Isto é especial-mente verdade para alguns grupos patogênicos gram-positivos, tais comostaphylocosci, pneumococci e enterococci (S. Ewig et ai, Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Resis-tência a antibiótico em patógenos de infecções do trato respiratório adquiri-das em paciente externo), Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover, De-velopment and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: anoverview, Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108 -115).
Um desenvolvimento há muito tempo temido ocorreu recente-mente: nos Estados Unidos, a primeira cepa de Staphylococcus aureus foidescrita não só como resistente a meticilina mas também altamente resisten-te à vancomicina (Centros para Controle e Prevenção de Doenças, Staph-ylococcus aureus resistente à vancomicina - United States, 2002, MMWR2002, 51, 565 - 567). Além de medidas de higiene nos hospitais, portanto, étambém necessário descobrir novos antibióticos que, tanto quanto possível,tenham uma nova estrutura e um novo mecanismo de ação de maneira a sereficaz contra esse problema de patógenos.
A presente invenção descreve novos tipos de compostos quetêm uma atividade antibacteriana. Esses compostos são, entre outras coi-sas, de interesse como inibidores de girase e topoisomerases de DNA (porexemplo topoisomerase Il e IV).
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
o R1 remanescente é um átomo de hidrogênio, halogênio, umgrupo hidróxi, amino, ciano, nitro, tiol, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, heteroalquila, alquilóxi, heteroalquilóxi, cicloalquilóxi, alquilcicloal-quilóxi, um heterocicloalquilóxi ou heteroalquilcicloalquilóxi;
o R2 remanescente é um átomo de hidrogênio, um átomo de ha-logênio, um grupo hidróxi, amino, ciano, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila ou heteroalquila;
o R3 remanescente é um grupo da fórmula a seguir:• 5
—}-U V-R
' W
R4n
em que UeV independentemente um do outro são átomos de nitrogênioioou grupos da fórmula CH ou CR6;
os R4 remanescentes independentemente um do outro são umátomo de halogênio, um grupo hidróxi, amino, ciano, nitro ou tiol, um grupoalquila, alquenila, alquinila ou heteroalquila; η é igual a 0,1 ou 2;
o R5 remanescente é um grupo alquila, alquenila, alquinila, hete-roalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquil-cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila,
os R6 restantes independentemente um do outro são um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, alquila, alquenila, alquinila ou heteroalquila;A é selecionado a partir dos grupos a seguir:-CR10(OR11)CR12R13-, -CR8R9CR10(C)R11)-, -OCR8R9CR12R13-,-CR8R9CR12R13O-, -CR8R9SO2-, -SO2CR8R9-, -CR8R9NR7-,-NR7CR8R9-, -CR8R9O-, -OCR8R9-, -CR8R9S-, -SCR8R9-, -NR7C(=0)-, -C(=0)NR7- e -CR8R9CR12R13-;
o R7 remanescente é um átomo de hidrogênio, um grupo trifluo-rometila, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, CrC6 alcoxicarbonila, C1-C6 alquil-carbonila ou um grupo carbonilamino, em que o grupo amino, se aplicável,pode ser substituído por um grupo Ci-C6 alcoxicarbonila, CrC6 alquilcarboni-La, C2-C6 alqueniloxicarbonila, C2-C6 alquenilcarbonila, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila e, se aplicável, pode ainda ser substituído por um grupo C1-C6 al-quila ou C2-C6 alquenila;
os R8, R9, R10, R12 e R13 remanescentes independentemente umdo outro são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupoazida, trifluorometila, hidróxi, amino, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 alquilatio, C1-C6alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxicarbonila, C2-C6 alqueniloxicarbonila,C1-C6 alquilsulfonila, C2-C6 alquenilsulfonila ou sulfonilamino, em que o gru-po amino do grupo sulfonilamino, se aplicável, pode ser substituído por umgrupo C1-C6 alquila ou fenila;
o R11 remanescente é um átomo de hidrogênio, um grupo trifluo-rometila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxicarbonila, CrC6 alquila-carbonila ou um grupo carbonilamino, em que o grupo amino do grupo car-bonilamino, se aplicável, pode ser substituído por um grupo C1-C6 alcoxicar-bonila, C1-C6 alquilacarbonila, C2-C6 alqueniloxicarbonila, C2-C6 alquenil-carbonila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e, se aplicável, ainda pode ser subs-tituído por um grupo C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
ou um sal, solvato, hidrato farmacologicamente aceitável ouuma formulação dos mesmos farmacologicamente aceitável.
A expressão alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto satu-rado, de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 20 átomos de carbo-no, preferivelmente de 1 a 12 átomos de carbono, especialmente preferivel-mente de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo um grupo metila, etila, pro-pila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, 2,2-dimetil-butila ou n-octila.
As expressões alquenila e alquinila referem-se a grupos hidro-carbonetos de cadeia linear ou ramificada pelo menos parcialmente não sa-turados que contêm de 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 12átomos de carbono, especialmente preferivelmente de 2 a 6 átomos de car-bono, por exemplo um grupo etenila, alila, acetilenila, propargila, isoprenilaou hex-2-enila. Preferivelmente, os grupos alquenila têm uma ou duas (es-pecialmente preferivelmente uma) cadeia(s) dupla(s), e os grupos alquinilatêm uma ou duas (especialmente preferivelmente uma) ligação(ões) tripla(s).
Além disso, os termos alquila, alquenila e alquinila referem-se agrupos em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por umátomo de halogênio (preferivelmente F ou Cl) tal como, por exemplo, umgrupo 2,2,2-tricloroetila ou trifluorometila.
A expressão heteroalquila refere-se a um grupo alquila, alqueni-la ou alquinila em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou 3) átomos decarbono foram substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, fósforo,boro, selênio, silicone ou enxofre (preferivelmente por um átomo de oxigênio,enxofre ou nitrogênio). A expressão heteroalquila adicionalmente refere-se aum ácido carboxílico ou a um grupo derivado de um ácido carboxílico, talM como, por exemplo, acila, acilalquila, alcoxicarbonila, acilóxi, aciloxialquila,carboxialquilamida ou alcoxicarbonilóxi.
Exemplos de grupos heteroalquila são grupos das fórmulas:Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-,Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-N(R0)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-,Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-,Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-,Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-,Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-,Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, sendo que Ra é um átomo de hidrogênio, umgrupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; Rb sendo um átomode hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; R0sendo um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ouC2-C6 alquinila; Rd sendo um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila,C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila e Ya sendo uma ligação direta, um grupoC1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno ou C2-C6 alquinileno, em que cada grupoheteroalquila contém pelo menos um átomo de carbono e um ou mais áto-mos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cloro.
Exemplos específicos de grupos heteroalquila são metóxi, triflu-orometóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, ferc-butilóxi, metoximetila, etoxime-tila, -CH2CH2OH, -CH2OH1 metoxietila, metilamino, etilamino, dimetilamino,dietilamino, isopropiletilamino, metilamino metila, etilamino metila, diiso-propilamino etila, enol éter, dimetilamino metila, dimetilamino etila, acetila,propionila, butirilóxi, acetilóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-etil-N-metil-carbamoíla ou N-metilcarbamoila. Exemplos adicionais de grupos heteroal-quila são os grupos nitrila, isonitrila, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocia-nato e alquilnitrila. Um exemplo de grupo heteroalquileno é um grupo defórmula-CH2CH(OH)-.
A expressão cicloalquila refere-se a um grupo cíclico saturadoou parcialmente não saturado (por exemplo, um grupo cicloalquenila) quecontém um ou mais anéis (preferivelmente 1 ou 2), e contém de 3 a 14 áto-mos de carbono no anel, preferivelmente de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6ou 7) átomos de carbono no anel. A expressão cicloalquila refere-se adicio-nalmente a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substitu-ídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos OH, =0, SH,=S, NH2, =NH ou NO2, portanto, por exemplo, cetonas cíclicas tais como, porexemplo, cicloexanona, 2-cicloexenona ou ciclopentanona. Exemplos maisespecíficos de grupos cicloalquila são um grupo ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, espiro[4,5]decanila, norbornila, cicloexila, ciclopentenila, cicloexa-dienila, decalinila, biciclo[4.3.0]nonila, tetralina, ciclopentilcicloexila, fluoroci-cloexila ou cicloex-2-enila.
A expressão heterocicloalquila refere-se a um grupo cicloalquilacomo definido acima em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou 3) átomosde carbono no anel foram substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio,silicone, selênio, fósforo ou enxofre (preferivelmente por um átomo de oxigê-nio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heterocicloalquila tem preferivelmente1 ou 2 anel(is) contendo de 3 até 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomosno anel. A expressão heterocicloalquila refere-se adicionalmente a gruposem que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos deflúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos OH, =0, SH, =S, NH2, =NH ouNO2. Exemplos são um grupo piperidila, piperazinila, morfolinila, urotropinila,pirrolidinila, tetrahidrotiofenila, tetraidropiranila, tetraidrofurila ou 2-pirazolinilae também o grupo lactamas, lactonas, anidrido cíclico e imida.
A expressão aiquilcicloalquila refere-se aos grupos que contêmcicloalquila e também grupos alquila, alquenila ou alquinila de acordo com asdefinições acima, por exemplo, grupos aiquilcicloalquila, cicloalquilalquila,alquilcicloalquenila, alquenilcicloalquila e alquinilcicloalquila. Um grupo ai-quilcicloalquila preferivelmente contém um grupo cicloalquila que contém umou dois sistemas no anel tendo de 3 até 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7)átomos de carbono no anel, e um ou dois grupos alquila, alquenila ou alqui-tendo 1 ou 2 até 6 átomos de carbono.
A expressão heteroalquilcicloalquila refere-se aos grupos alquil-,J cicloalquila como definido acima em que um ou mais (preferivelmente 1, 2 ou3) átomos de carbono tendo sido substituído por um átomo de oxigênio, ni-trogênio, silicone, selênio, fósforo ou enxofre (preferivelmente por um átomode oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heteroalquilcicloalquila prefe-rivelmente contém 1 ou 2 sistemas no anel tendo de 3 até 10 (especialmente3, 4, 5, 6 ou 7) átomos no anel, e um ou dois grupos alquila, alquenila, alqui-nila ou heteroalquila tendo de 1 ou 2 até 6 átomos de carbono. Exemplos detais grupos são alquileterocicloalquila, alquileterocicloalquenila, alquenilete-rocicloalquila, alquinileterocicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroalquil-eterocicloalquila e heteroalquileterocicloalquenila, os grupos cíclicos sendosaturados ou mono-, di- ou tri- não saturados.
A expressão arila ou Ar refere-se a um grupo aromático quecontém um ou mais anéis contendo de 6 a 14 átomos de carbono no anel,preferivelmente de 6 até 10 (especialmente 6) átomos de carbono no anel. Aexpressão arila (ou Ar, respectivamente) refere-se além disso aos grupos emque um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flú-or, cloro, bromo ou iodo ou por grupos OH, SH, NH2 ou NO2. Exemplos sãoos grupos fenila, naftila, bifenila, 2-fluorofenila, anilinila, 3-nitrofenila ou4-hidroxifenila.
A expressão heteroarila refere-se a um grupo aromático quecontém um ou mais anéis contendo de 5 a 14 átomos no anel, preferível-mente de 5 a 10 (especialmente 5 ou 6) átomos no anel, e contém um oumais (preferivelmente 1, 2, 3 ou 4) átomos de oxigênio, nitrogênio, fósforo ouenxofre no anel (preferivelmente O, S ou Ν). A expressão heteroarila refere-se em adição aos grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio foramsubstituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos OH,SH, NH2 ou NO2. Exemplos são grupos 4-piridila, 2-imidazolila, 3-fenilpir-rolila, tiazolila, oxazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, indazolila, indolila,benzimidazolila, piridazinila, quinolinila, purinila, carbazolila, acridinila, pirimi-dila, 2,3'-bifurila, 3-pirazolila e isoquinolinila.
A expressão aralquila refere-se aos grupos contendo ambos ari-Ia e também grupos alquila, alquenila, alquinila e/ou cicloalquila de acordocom as definições acima, tais como, por exemplo, grupos arilalquila, arilal-quenila, arilalquinila, arilcicloalquila, arilcicloalquenila, alquilarilcicloalquila ealquilarilcicloalquenila. Exemplos específicos de aralquilas são tolueno, xile-no, mesitileno, estireno, cloreto de benzila, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetra-lina, diidronaftaleno, indanona, fenilciclopentila, cumeno, cicloexilfenila, fluo-reno e indano. Um grupo aralquila preferivelmente contém um ou dois siste-mas de anéis aromáicos (1 ou 2 anéis) contendo de 6 até 10 átomos de car-bono e um ou dois grupos alquila, alquenila e/ou grupos alquinila contendode 1 ou 2 até 6 átomos de carbono e/ou um grupo cicloalquila contendo 5 ou6 átomos de carbono no anel.
A expressão heteroaralquila refere-se a um grupo aralquila co-mo definido acima em que um ou mais (preferivelmente 1, 2, 3 ou 4) átomosde carbono foram substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, silico-ne, selênium, fósforo, boro ou enxofre (preferivelmente oxigênio, enxofre ounitrogênio), isto quer dizer para grupos contendo arila ou heteroarila, respec-tivamente, e também grupos alquila, alquenila, alquinila e/ou heteroalquilae/ou cicloalquila e/ou heterocicloalquila de acordo com as definições acima.Um grupo heteroaralquila preferivelmente contém um ou dois sistemas deanéis aromáticos (1 ou 2 anéis) contendo de 5 ou 6 até 10 átomos de carbo-no no anel e um ou dois grupos alquila, alquenila e/ou alquinila contendo 1ou 2 até 6 átomos de carbono e/ou um grupo cicloalquila contendo 5 ou 6átomos de carbono no anel, em que 1, 2, 3 ou 4 desses átomos de carbonoforam substituídos por átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
Exemplos são grupos arileteroalquila, arileterocicloalquila, arile-terocicloalquenila, arilalquileterocicloalquila, arilalquenilaeterocicloalquila,arilalquinileterocicloalquila, arilalquileterocicloalquenila, heteroarilalquila, he-teroarilalquenila, heteroarilalquinila, heteroarileteroalquila, heteroarilcicloal-quila, heteroarilcicloalquenila, heteroarileterocicloalquila, heteroariIeterociclo-alquenila, heteroarilalquilacicloalquila, heteroarilalquileterocicloalquenila, he-teroarileteroalquilcicloalquila, heteroarileteroalquilcicloalquenila e heteroaril-eteroalquileterocicloalquila, os grupos cíclicos sendo saturados ou mono-, di-ou tri-não saturado. Exemplos específicos são grupos tetraidroisoquinolinila,1,1 benzoíla, 2- ou 3-etilindolila, 4-metilapiridino, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 4-etoxi-fenila, 2-, 3- ou 4-carboxifenilalquila.
As expressões cicloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila,heteroalquilcicloalquila, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila referem-se a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio de tais grupos foramsubstituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos OH,=O, SH, =S, NH2, =NH ou NO2.
A expressão "opcionamente substituído" refere-se aos gruposem que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos deflúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos OH, =0, SH, =S, NH2, =NH ouNO2. Esta expressão refere-se adicionalmente aos grupos que são substituí-dos por grupos C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 hetero-alquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C9 heterocicloalquila, C6-Ci0 arila, C1-C9 hete-roarila, C7-C12 aralquila ou C2-C11 heteroaralquila não substituídos.
São preferidos os compostos da fórmula (I), em que A é sele-cionado a partir dos grupos a seguir: -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)-,-OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2N(C1-C4 alquila)-, -N(C1-C4alquila)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -N(C1-C4alquila)C(=0)-, -C(=0)N(CrC4 alquila)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH- ou-CH2CH2-.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula (I), emque A é um grupo da fórmula -CH(OH)CH2- ou -OCH2CH2-.
De novo preferivelmente, o R1 remanescente é um grupo ciano,um grupo C1-C4 alquilóxi ou um grupo CrC4 heteroalquilóxi, em que um oumais átomos de hidrogênio desses grupos podem ser substituídos por áto-mos de flúor.
Especialmente preferível, o R1 remanescente é um grupo metó-xi.
Ainda preferivelmente, o R2 remanescente é um átomo de hi-drogênio ou um átomo de halogênio. Especialmente preferível, o R2 rema-nescente é um átomo de hidrogênio, cloro ou flúor.
Outra vez preferivelmente, o R3 remanescente é selecionado apartir dos grupos a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Especialmente preferivelmente, o R3 remanescente é seleciona-do a partir dos grupos a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Outra vez preferivelmente, os R4 remanescentes são indepen-dentemente um do outro um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, ciano,C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila (por exemplo um grupo hidroximetila).
Especialmente preferível, os R4 remanescentes são indepen-dentemente um do outro um átomo de flúor ou cloro ou um grupo C1-C4 he-teroalquila (por exemplo um grupo hidroximetila).
Preferivelmente, n é igual a 0 ou 1; especialmente preferível, n éigual a 0.
Ainda mais preferivelmente, o R5 remanescente é um grupo he-teroalquilcicloalquila ou heteroaralquila.
Especialmente preferível, o R5 remanescente é um grupo dafórmula -B-Y, em que B é uma ligação, um grupo alquileno (especialmenteum grupo C1-C4 alquileno), alquenileno, alquinileno, -NH-, -NHSO2-, -SO2-,-C(=O), heteroalquileno (escpecialmente um grupo C1-C4 heteroalquileno) ouum grupo heterocicloalquileno, e Y é um grupo arila, heteroarila, aralquila,heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquil-cicloalquila, heteroarileterocicloalquila ou arileterocicloalquila (especialmenteum grupo heterocicloalquila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, heteroari-leterocicloalquila ou arileterocicloalquila).
Preferivelmente, B é uma ligação ou um grupo da fórmula -NH-,-NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-,-CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -SO2-,-C(=S)NH-, -NHC(=S)-, -C(=NOH)-, -CH2C(=NOH)-, -C(=NOH)CH2-, -C(=O)-,-C(=O)-C(=O)-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -N(C1-C4 alquila)CH2-,-CH2N(C1-C4 alquila)- ou um grupo piperazina.
Especialmente preferível, B é uma ligação ou um grupo da fór-mula -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHC(=O)-,-C(=O)NH-,-CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -SO2-, -C(=O)-ou um grupo piperazina.
Preferivelmente, Y é um sistema bicíclico, em que os dois anéisindependentemente um do outro são um anel de cicloalquila, heterociclo-alquila, arila (especialmente um anel de fenila) ou heteroarila, e cada um temde 3 até 8 átomos no anel (preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos no anel) (espe-cialmente preferivelmente, o anel de heteroarila tem 5 ou 6 átomos no anel)e, se aplicável, o sistema pode ser substituído (por exemplo por F, =O, meti-la, trifluorometila, metóxi, -C(=O)OH, ciclopropila).
Outra vez preferivelmente, Y é um grupo da fórmula -Y1-Y2, emque Y1 é uma ligação, um grupo alquileno (especialmente um grupo C1-C41alquileno), alquenileno (especialmente um grupo C2-C4 alquenileno), umgrupo alquinileno, -NH-, -S-, -O-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH- ou heteroalquileno(especialmente um grupo CrC4 heteroalquileno), e Y2 é um grupo arila, he-teroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquil-cicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroarileterocicloalquila ou ariletero-cicloalquila (especialmente um grupo heterocicloalquila, arila, heteroarila,aralquila, heteroaralquila, heteroarileterocicloalquila ou arileterocicloalquila).Especialmente preferivelmente, Y1 é uma ligação ou um grupo da fórmula-CH=CH-, -CH2CH2-, -S-, -CH2O-, -C(=0)NH-, -NH- ou -CH2C(=0)-, e Y2 éum grupo fenila opcionalmente substituído ou grupo heteroarila tendo 5 ou 6átomos no anel.
Especialmente preferível, Y tem uma das estruturas a seguir:
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
em que X1, X2 e X3 independentemente um do outro são átomos de nitrogê-nio ou grupos da fórmula CR20, X4 e X5 independentemente um do outro sãoátomos de oxigênio ou enxofre ou grupos da fórmula NR21, o é igual a O, 1ou 2, R14, R15, R16, R17, R19 e R20 independentemente um do outro são áto-mos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos hidróxi, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila ou C1-C6 heteroalquila, e R18 e R21 independente-mente um do outro são átomos de hidrogênio, grupos CrC6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila ou CrC6 heteroalquila.
Especialmente preferível, Y tem uma das estruturas a seguir:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
Especialmente preferível, Y tem uma das estruturas a seguir:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Ainda preferivelmente, os R6 remanescentes independentemen-te um do outro são um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, C1-C4 alquilaou C1-C4 heteroalquila (por exemplo um grupo hidroxietila).
Mais uma vez preferivelmente, os R6 remanescentes indepen-dentemente um do outro são um átomo de flúor ou cloro ou um grupo hidró-xi, C1-C4 alquilóxi, C1-C4 heteroalquila (por exemplo um grupo hidroxietila) ouum grupo C3-C6 dialquilamino metila, em que um ou mais átomos de hidro-gênio desses grupos podem ser substituídos por átomos de flúor.
Especialmente preferível, os R6 remanescnetes independente-mente um do outro são um grupo C1-C4 heteroalquila (por exemplo um grupohidroxietila).Especialmente preferidos são os compostos da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que os R2, R4a e R6a remanescentes independentemente um do outrosão um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo C1-C4heteroalquila (por exemplo um grupo hidroximetila ou hidroxietila) (especial-mente R2 é um átomo de hidrogênio, e R4a e R6a são um átomo de hidrogê-nio ou flúor ou um grupo C1-C4 heteroalquila). BeY são como definidos a-cima. Especialmente, B é uma ligação ou um grupo da fórmula -NHCH2-,-NHC(=0)- ou -NHSO2-.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que o R2 remanescente é um átomo de hidrogênio ou um átomo de ha-logênio (especialmente R2 é um átomo de hidrogênio). BeY são como defi-nidos acima. Especialmente, B é uma ligação ou um grupo da fórmula-CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH(OH)-.
Especialmente preferidos são compostos da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que o R2 remanescente é um átomo de hidrogênio ou um átomo de ha-logênio (especialmente R2 é um átomo de hidrogênio). BeY são como defi-nidos acima. Especialmente, B é uma ligação ou um grupo da fórmula -CH2-,-CH2CH2-, -SO2- ou -C(=0)-.
É especialmente preferido combinar as modalidades preferidaspara cada grupo geral nas fórmulas (I), (II), (III) e (IV) de qualquer maneirapossível.
Devido a sua substituição, os compostos das fórmulas (I) a (IV)podem conter um ou mais centros de quiralidade. Dessa maneira, a presenteinvenção compreende todos os enantiômeros puros e todos os diastereôme-ros puros, e também as misturas dos mesmos em qualquer relação de mis-turação. Além do mais, a presente invenção compreende também todos osisômeros cis/trans dos compostos das fórmulas gerais (I) a (IV), como tam-bém misturas dos mesmos. Adicionalmente, a presente invenção compreen-de todas as formas tautoméricas dos compostos de acordo com as fórmulas(I) a (IV).
O uso terapêutico de compostos de acordo coma as fórmulas (I)a (IV), seus sais, solvatos e hidratos farmacologicamente aceitáveis, respec-tivamente, como também as formulações e composições farmacêuticas tam-bém estão dentro do escopo da presente invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in-venção compreendem pelo menos um composto das fórmulas (I) a (IV) co-mo um ingrediente ativo e, opcionalmente, substâncias de veículo e/ou adju-vantes.
Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis dos compos-tos das fórmulas (I) a (IV) são sais de ácidos minerais fisiologicamente acei-táveis tais como ácido clorídrico, ácido enxofrêico e ácido fosfórico, ou saisde ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenos-sulfônico, ácido lático, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, áci-do succínico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido salicílico. Exemplos adi-cionais de sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos das fórmulas(I) a (IV) são sais de metal de álcali e de metal alcalino terroso tais como, porexemplo, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio, sais de amônioou sais de bases orgânicas tais como, por exemplo, ais de metilamina, dime-tilamina, trietilamina, piperidina, etilenodiamina, lisina, hidróxido de colina,meglumina, morfolina ou arginina. Compostos das fórmulas (I) a (IV) podemser solvatados, especialmente hidratados. A hidratação pode ocorrer, porexemplo, durante o processo de preparação ou como uma conseqüência danatureza higroscópica dos compostos de anidro das fórmulas (I) a (IV).Quando os compostos das fórmulas (I) a (IV) compreendem átomos C- as-, simétricos, eles podem estar presentes tanto na forma de compostos aqui-rais, misturas diastereoisoméricas, misturas de enantiômeros ou na forma de compostos opticamente puros.
Os pró-fármacos (por exemplo R. B. Silverman, MedizinischeM Chemie1 VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, p. 361 ff), aos quais a presenteinvenção também refere-se, consistem em um composto das fórmulas (I) a(IV) e pelo menos um grupo de proteção farmacologicamente aceitável que será removido sob condições fisiológicas, tais como, por exemplo, um grupoalcóxi, aralquilóxi, acila ou acilóxi, tal como, por exemplo um grupo metóxi,etóxi, benzilóxi, acetila ou acetilóxi.
A presente invenção refere-se também ao uso daqueles ingredi-entes ativos na preparação de medicamentos. Em gerai, os compostos dasfórmulas (I) a (IV) são administrados individualmente, ou em combinaçãocom qualquer outro agente terapêutico desejado, usando os métodos co-nhecidos e aceitáveis. Tais agentes terapeuticamente úteis podem ser admi-nistrados, por exemplo, por uma das vias a seguir: oralmente, por exemplona forma de drágeas, comprimidos revestidos, pílulas, substâncias semi-sólidas, cápsulas moles ou duras, soluções, emulsões ou suspensões; pa-renteralmente, por exemplo na forma de uma solução injetável; retalmentena forma de supositórios; por inalação, por exemplo na forma de formulaçãode um pó ou um spray, transdermicmente ou intranasalmente. Para a prepa-ração de tais comprimidos, pílulas, substâncias semi-sólidas, comprimidosrevestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura, o produto terapeuticamenteusável pode ser misturado com substâncias de veículo farmacêutico farma-cologicamente inerte, inorgânico ou orgânico, por exemplo com lactose, sa-carose, glicose, gelatina, malte, sílica-gel, amido ou derivados do mesmo,tálco, ácido esteárico ou sais do mesmo, pó de leite desnatado, e os simila-res. Para a preparação de cápsulas, substâncias de veículo farmacêuticotais como, por exemplo, óleos vegetais, petróleo, óleos de animal ou sintéti-cos, cera, gordura e polióis podem ser usados. Para a preparação de solu-ções líquidas e xaropes, substâncias de veículo farmacêutico tais como, porexemplo, água, alcoóis, solução salina aquosa, dextrose aquosa, polióis,glicerol, óleos vegetais, petróleo e óleos sintéticos ou de animal podem serusadas. Para supositórios, substâncias de veículos farmacêuticos tais como,por exemplo, óleos vegetais, petróleo e óleos sintéticos ou de animal, cera,gordura de polióis podem ser usados. Para formulações de aerossol, podemser usados gases comprimidos que são apropriados para esse fim, tais co-mo, por exemplo, oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono podem ser usa-dos. Os agentes farmaceuticamente aceitáveis podem também compreenderaditivos para preservar e estabilizar, emulsificadores, adoçantes, flavorizan-tes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, aditivos e antioxidantespara encapsular.
Os compostos das fórmulas (I), (II), (III) e (IV) têm propriedadesmelhores quando comparadas aos compostos antibacterianos conhecidosno estado da técnica. Especialmente, uma atividade antibacteriana melhora-da, uma solubilidade melhorada e propriedades de PK melhoradas têm queser mencionadas neste contexto.
Combinações com outros agentes terapêuticos podem compre-ender outros ingredientes ativos antimicrobianos e antifúngicos.
Para a prevenção e/ou tratamento das doenças descritas acima,a dose do composto biologicamente ativo de acordo com a invenção podevariar dentro de limites amplos e pode ser ajustada às necessidades indivi-duais. De um modo geral, uma dose de 10 mg a 4000 mg por dia é apropria-da, sendo preferida uma dose de 50 a 3000 mg por dia. Em casos apropria-30 dos, a dose pode também estar abaixo ou acima dos valores estabelecidos.A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou em uma plura-lidade de doses. Um dose individual típica contem aproximadamente 50 mg,100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g ou 2 g do ingrediente ativo.
Exemplos
Exemplo 1: 6-({1 -[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-ilamino)-metila)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etantiomero 2
1a) 3,5-Dibromo-auinolina
3-Bromoquinolina (250 g) foi adicionada em gotas ao ácido en-xofrêico resfriado no gelo (625 ml), de tal maneira que a temperatura nãosubisse acima de 15°C. Depois disso, N-bromosuccinimida (240 g) foi adi-cionada lentamente e em porções, de modo tal que a temperatura não pas-sasse acima de 20°C, e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambi-ente durante a noite. A mistura da reação foi despejada sobre gelo (10 kg) edurante o resfriamento, misturada com hidróxido de sódio. A suspensão foiproduzida, filtrada, o sólido foi lavado com água e seco a 40°C sob vácuo. Osólido foi ressuspenso em metanol (1,5 I) e depois aquecido para refluxo.Após resfriar, o sólido foi filtrado, enxaguado novamente com metanol resfri-ado (500 ml), e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético: heptano:1:29, 1:19, 1:9) e resultou no produto desejado (151 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 8,85 (d, 1H), 8,65-8,64 (m, 1H),7,99 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H)
1b) 5-Bromo-3-metóxi-quinolina
3,5-Dibromoquinolina (1a) (150 g) foi adicionada a uma suspen-são agitada de metilato de sódio (35,78 g) em DMPU seco (1,5 I) a 100°C edepois aquecida até 125°C durante 90 minutos. Após refrigerar, a mistura dareação foi despejada sobre gelo (7,5 kg) e agitada durante a noite. O sólidoproduzido foi separado por filtragem, lavado com água e seco a 40°C sobvácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea {sílica-gel, etil éster de ácido acético: heptano: 1:19, 1:4) e resultou no produto de-sejado (65,2 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,60 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d,1H), 7,65 (d, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 3,93 (s, 3H)1c) 3-Metóxi-5-vinil-quinolina
Sob uma atmosfera de gás de nitrogênio, tetráquis(trifenilafos-fina) paládio(O) (1,155 g) foi adicionado a uma solução de metóxi quinolina(1b) (9,52 g) 1,2-dimetoxietano (450 ml) seco a temperatura ambiente e agi-tado durante 20 minutos. Depois disso, carbonato de potássio (5,57 g), água(120 ml) e complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano piridina (3,85 g - reagenteO1Sheas' - vide J. Org. Chem., Vol. 67 (2002), 4968 - 4971) foram adiciona-dos e aquecidos até 100°C durante 4 horas. Depois de refrigerar a tempera-tura ambiente, foi adicionado água (200 ml) e a mistura da reação foi extraí-da com etil éster de ácido acético (4 χ 150 ml). As fases orgânicas combina-das foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produtobruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, heptano: etiléster de ácido acético: 9:1, 3:2) e resultou no produto desejado (7,41 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,60 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,57-7,41 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H)20 1d) 1-(3-Metóxi-quinolin-5-il)-etan-1,2-diol (enantiômero 2)
AD mix alfa (90,2 g) e amida de ácido metano sulfônico (7,6 g)foram dissolvidos em água (280 ml) e terc-butanol (280 ml) a temperaturaambiente. A solução cor de laranja foi resfriada até 0°C, vinil quinolina (1c)(14,4 g) foi adicionada e agitda a 0 - 4°C durante 2 dias. Depois disso, piros-sulfito de sódio (108 g) foi adicionado a 0°C e agitado durante 30 minutos aessa temperatura. Após aquecer até a temperatura ambiente, a mistura dareação foi extraída com etil éster de ácido acético (5 χ 150 ml). As fases or-gânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen-tradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol: 29:1, 4:1) e resultou no produto desejado(14,91 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8,65 (d, 1H), 7,88-7,85 (m,2Η), 7,66 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1 Η), 5,51 (d, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,67-3,57 (m, 2H)
1e) tolueno-4-sulfônico éster de ácido 2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil(enantiômero 2)
Sob uma atmosfera de gás de nitrogênio, oxido de dibutil esta-nho (0,33 g), ácido p-toluenossulfônico (12,78 g) e trietilamina (9,33 ml) fo-ram adicionados a uma suspensão do diol (íd) (14,4 g) em diclorometanoseco (150 ml) a temperatura ambiente sob agitação. A mistura de reação foiagitada durante 14 horas, e depois resfriada com água (150 ml), e a faseorgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída novamente duas vezescom diclorometano (150 ml cada). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água (150 ml) e uma solução saturada de cloreto de sódio(150 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto brutofoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: meta-nol: 9:1) e resultou no produto desejado (16,12 g).
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ: 8,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H),7,67-7,62 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 6,05 (bs, 1H), 5,56 (bs,1H), 4,25 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)
1f) 3-Metóxi-5-oxiranil-quinolina (enantiômero 2)
Uma solução de tosilato (1e) (15,97 g) em dietil éter (300 ml) foimisturada sob agitação com um solução de 2 N de hidróxido de sódio(110 ml) a temperatura ambiente. A mistura de duas fases foi agitada a tem-peratura ambiente durante 3 horas, e depois a fase orgânica foi separada. Afase aquosa foi extraída novamente três vezes com dietil éter (150 ml). Asfases orgânicas combinadas foram secas, sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, etil éster de ácido acético: heptano: 1:1) e resultou no produtodesejado (5,8 g)
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,64 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,59(d, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 2,81 (dd, ΊΗ)
1g) Terc-butil éster de ácido (1 -f2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-pipe-ridin-4-il)carbãmico (enantiômero 2)
O epóxido (If) (689 mg) e 4-(terc-butoxicarbonilamino) piperidi-na (686 mg) foram dissolvidos em DMF (11 ml), misturados com carbonatode potássio (497 mg) e perclorato de lítio (364 mg), e agitados a 80°C por 2dias. A solução foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em diclorometano eextraído com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgâ-nica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol:97:3) e resultou no produto desejado (1,22 g).
^1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 8,56 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 5,72 (s. amplo,1H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),3,60-3,46 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,67-2,40 (m, 2H),2,09-1,95 (m, 2H), 1,84-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)1 h) 2-(4-Amino-piperidin-1 -il)-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiôme-ro 2)
A Boc-amina (1g) (1,22 g) foi dissolvida em diclorometano (23ml), e tratada com ácido trifluoroacético (2,3 ml) a 0 - 5°C e agitada durantea noite à temperatura ambiente. A solução foi ajustada a um valor de pH al-calino com uma solução de hidróxido de sódio a 2 N, e as fases foram sepa-radas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio,secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol: 9:1+ 1% de amônia) e resultou no produto desejado (557 mg).
^1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8,66-8,63 (m, 1H), 7,87-7,82(m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,26-5,23 (m,1H), 3,95 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,19-1,99 (m, 2H),1,72-1,57 (m, 2H)1 i) Etil éster de ácido (4-formil-2-nitro-fenóxfl acético
4-Hidróxi-3-nitro benzaldeído (25 g) foi dissolvido em DMF (250ml). Depois disso, carbonato de potássio (22,7 g) foi adicionado e etil ésterde ácido cloroacético (23,2 ml) foi adicionado em gotas. A solução foi agita-da a 50°C por 2 dias e à temperatura ambiente por mais 2 dias, em seguidadiluída com água e extraída com etil éster de ácido acético. As fases orgâni-cas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas, e resultou no produto desejado (37,8 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9,96 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15(dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,21 (t, 3H)1j) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzon [1,4]oxazina-6-carbaldeído
Etil éster de ácido fenoxiacético (1i) (37,7 g) foi dissolvido emácido acético (1000 ml). Depois disso, pó de ferro (83 g) foi adicionado e agi-tado a 80°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Decalit econcentrada. O resíduo foi ressuspenso ou redissolvido, respectivamente emuma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi misturado cométer, o precipitado foi filtrado e resultou no produto desejado (20 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11,00 (s. amplo, 1H), 9,84 (s,1H), 7,54 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,72 (s, 2H)
1k) Composto do Título
A amina (1h) (100 mg) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (6 ml)e metanol (2 ml), e misturada com uma peneira molecular 3A (1,00 g) e oaldeído (1j) (71 mg). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura am-biente. A seguir, boroidreto de sódio (13 mg) foi adicionado ao mesmo, e amistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A peneira molecularfoi separada por filtração, e o filtrado foi lavado com uma solução saturadade hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de só-dio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclo-rometano: metanol: 9:1 + 1% de amônia) e resultou no produto desejado(70 mg).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,78 (s, 1H), 8,66 (d, 1H),7,96 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82(s, 2Η), 3,12-3,03 (m, 2Η), 2,72-2,60 (m, 2Η), 2,30-2,10 (m, 2Η), 2,00-1,85(m,2H), 1,58-1,36 (m, 3H)
Exemplo 2: 6-((1 -[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-in-etil1-piperidin-4-ilamino)-metil)-4H-pirido f3,2-b1[1,41tiazin-3-ona (enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma solução de 3-amino-6-picolina (39 g) em anidrido de ácidoacético (200 ml) foi aquecida até 70°C por 90 minutos e subseqüentementeconcentrada. O resíduo foi ressuspenso ou redissolvido, respectivamente,em água (500 ml), ajustado até um valor de pH de 8 com hidrogenocarbona-to de sódio sólido e extraído com etil éster de ácido acético (2 χ 200 ml). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada decloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas,e resultaram no produto desejado (53,3 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,43 (s. amplo,1H), 8,00 (d, 1H),7,62-7,57 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,18 3H).2b) Ácido 6-acetilamino-piridina-2-carboxíiico
Uma suspensão da acetamida (2a) (53,3 g) em água (530 ml) foiaquecida até 75°C, até uma solução homogênea ser formada. Permangana-to de potássio (133 g) foi adicionado em porções pequenas dentro de 1,25 hora (a temperatura de reação no frasco de reação foi controlada cuidado-samente). Após a agitação por 3 horas a 75°C, a solução de reação foi filtra-da através de Celita no estado quente e enxaguada novamente com águaquente. O filtrado foi concentrado até cerca de 100 ml, e ácido clorídricoconcentrado foi adicionado, até um precipitado branco ter se formado. O só-lido branco foi separado por filtração, seco e resultou no produto desejado(32 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,85 (s, 1H), 8,26 (d, 1H),7,97-7,72 (m, 1 Η), 7,73 (dd, 1 Η), 2,11 (s, 3Η)
2c) Metil éster de ácido 6-amino-piridina-2-carboxílico
O ácido (2b) (18 g) foi suspenso em metanol, saturado com gásHCI e aquecido durante a noite sob refluxo. Após o resfriamento, a misturade reação foi concentrada, e o resíduo foi ressuspenso ou redissolvido, res-pectivamente, em água e diclorometano. Hidrogenocarbonato de sódio sóli-do foi adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraídacom diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com umasolução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, fil-tradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, diclorometano: etil éster de ácido acético: 1:1) e resultou noproduto desejado (9,64 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 7,52-7,41 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H),5,12 (s. amplo,2H), 3,91 (s, 3H)
2d) Metil éster de ácido 6-Amino-5-bromo-piridina-2-carboxílico
A uma solução de éster (2c) (9,64 g) em clorofórmio (408 ml),uma solução de bromo (3,35 ml) em clorofórmio (70 ml) foi adicionada emgotas dentro de 60 minutos. Após a mistura de reação ter sido agitada àtemperatura ambiente por 40 horas, uma solução saturada de tiossulfato desódio (150 ml) foi adicionada, e as fases foram separadas. A fase aquosa foiextraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de mag-nésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 2:1) e resultou noproduto desejado (1,8 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 7,73 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,39 (s.amplo,2H), 3,90 (s, 3H)
2e) Metil éster de ácido 3-oxo-3.4-dihidro-2H-pirido f3.2-b1í1.41tiazina-6-carboxílico
A uma solução de tioglicolato de metila (2,4 ml) em DMF (75ml), hidreto de sódio (1,1 g) foi adicionado. Após uma hora, a bromo piridina(2d) (5 g) foi adicionada e agitada por 12 horas à temperatura ambiente. Asolução de reação foi diluída com água (150 ml). O sólido foi separado porfiltração, lavado com uma pequena quantidade de etil éster de ácido acéticoe acetonitrila, e resultou no produto desejado (1,65 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11,29 (s, 1H),7,97 (d, 1H),7,66 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,33 (s, 3H)
2f) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
A uma solução de éster (2e) (2,33 g) em dioxano (354 ml) e á-gua (90 ml), uma solução de hidróxido de sódio a 2 N (24 ml) foi adicionada .em gotas dentro de 2 horas e em seguida agitada à temperatura ambientedurante a noite. A solução foi concentrada e o valor de pH foi ajustado para4 com uma solução de ácido clorídrico a 2 Ν. O sólido produzido foi separa-do por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e seco duran-te a noite sob vácuo, e resultou no produto desejado (1,72 g).
EM (El): m/z: 211 [M+H]+
2a) 6-Hidroximetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
A uma solução de ácido (2f) (1,72 g) em THF (82 ml), trietilami-na (1,4 ml) e cloroformiato de isobutila (1,2 ml) foram adicionados a -10°C.Após 25 minutos, a solução foi filtrada através de Celita em uma solução friacongelada de boroidreto de sódio (1,1 g) em água (28 ml), agitada nestatemperatura por 30 minutos, e o valor de pH foi ajustado para 7 com umasolução de ácido clorídrico a 0,2 N. Após a etapa de concentração, o sólidoproduzido foi separado por filtração, lavado com água e seco, e resultou noproduto desejado (1,1 g).
EM(El): m/z: 197 [M+H]+
2h) 3-Oxo-3.4-dihidro-2H-pirido f3.2-b1f1,41tiazina-6-carbaldeído
A uma solução de álcool (2g) (1,1 g) em diclorometano (100 ml)e THF (100 ml), dióxido de manganês (2,5 g) foi adicionado. Após a agitaçãoà temperatura ambiente por 90 minutos, dióxido de manganês adicional (3 g)foi adicionado, agitado por mais 2 horas à temperatura ambiente, e a seguira mistura de reação foi filtrada através de Celita. O filtrado foi concentrado eresultou no produto desejado (598 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 9,85 (s, 1H), 8,40 (s. amplo,1H),7,74 (d, 1 Η), 7,55 (d, 1 Η), 3,50 (s, 2H)
2i) Composto do título
Este composto foi preparado como no exemplo 1k partindo doaldeído (2h) em um rendimento de 96%.
1H RMN (300-MHz, de-DMSO): δ: 10,85 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),7,87-7,82 (m, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H),5,50-5,36 (m, 1H), 5,30-5,19 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,53 (s, 2H),3,02-2,87 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 2H),1,86-1,70 (m, 3H), 1,42-1,13 (m, 3H)
Exemplo 3: 7-Flúor-6-((1 -r2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil1-piperidin-4-ilamino)-metil)-4H-benzoM ,41tiazin-3-ona (enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Enantiomero 2
3a) Etil éster de ácido 2,4-difluorobenzóico
Ácido 2,4-difluorobenzóico (5,00 g) foi dissolvido em etanol (50ml), e gás HCI foi passado através da solução por 20 minutos. Depois disso,a solução foi aquecida sob refluxo por 5 horas, a solução foi concentrada e oresíduo foi dissolvido em éter. A fase orgânica foi lavada com uma soluçãode hidróxido de sódio a 1 N e uma solução saturada de cloreto de sódio, se-ca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e resultou no produtodesejado (3,8 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,05-7,95 (m, 1H), 6,99-6,82 (m,2H), 4,40 (q,2H), 1,22 (t,3H)
3b) Etil éster de ácido 2,4-diflúor-5-nitro-benzóico
O etil éster (3a) (3,8 g) foi dissolvido em ácido nítriço fumegante(3 ml) e ácido sulfúrico concentrado (3 ml) a 0°C e agitado por 2,5 horas.Depois disso, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraídacom diclorometano (200 ml). A fase orgânica foi lavada com uma soluçãosaturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,hexano: etil éster de ácido acétíco: 6:1) e resultou no produto desejado(3,96 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 8,70 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,36(q, 2H), 1,35 (t, 3H)
3c) Etil éster de ácido 2-flúor-4-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitro-benzóico
O ácido nitrobenzóico (3b) (3,96 g) foi dissolvido em diclorome-tano (75 ml), misturado com trietilamina (2,8 ml) e resfriado até 0°C. Após aadição de tioglicolato de metila (1,5 ml), a mistura de reação foi agitada a 0 -5°C por 3,5 horas, e a solução foi armazenada durante a noite no refrigera-dor. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 6:1) e resultou noproduto desejado (3,86 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 8,82 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,35 (q,2H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,35 (t, 3H)
3d) Etil éster de ácido 7-flúor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1.41tiazina-6-carboxílico
O composto (3c) (3,86 g) foi dissolvido em ácido acético (142ml), misturado com pó de ferro (6,8 g) e agitado a 60°C por 4 horas. A mistu-ra de reação foi filtrada através de sílica-gel, enxaguada novamente commetanol, e o filtrado foi parcialmente concentrado. Água e etil éster de ácidoacético foram adicionados, e as fases foram separadas. A fase aquosa foiextraída uma vez mais com etil éster de ácido acético. As fases orgânicascombinadas foram lavadas quatro vezes com água, secas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas, e resultaram no produto desejado(3,11 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,71 (s, 1H), 7,50-7,39 (m,2H), 4,30 (q, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,30 (t, 3H)
3e) Ácido 7-flúor-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzof1.41tiazina-6-carboxílico
A tiazina (3d) (3,11 g) foi suspensa em THF (37 ml), misturadacom uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (37 ml) e agitada à temperatu-ra ambiente durante a noite. A solução foi acidificada até um valor de pH de3 com uma solução de ácido clorídrico a 1 N e parcialmente concentrada. Oprecipitado produzido foi separado por filtração e lavado com água. O sólidofoi seco sob pressão reduzida (10 kPa (100 mbar), 40°C) e resultou no pro-duto desejado (2,49 g).
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ: 13,26 (s. amplo,1H), 10,72 (s,1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,57 (s, 2H)
3f) 7-flúor-6-hidroximetil-4H-benzon .41tiazin-3-ona
O ácido tiazina carboxílico (3e) (2,49 g) foi suspenso em THFseco (80 ml), resfriado até 0°C, misturado com trietilamina (1,8 ml) e cloro-formiato de isobutila (1,6 ml), e a mistura de reação foi agitada por 30 minu-tos. A suspensão foi rapidamente filtrada através de Celita em uma soluçãofria congelada de boroidreto de sódio (1,24 g) em água (24 ml). Após1,1 45 minutos, a solução foi ajustada até um valor de pH de 1 com uma soluçãode ácido clorídrico a 1 N e extraída com etil éster de ácido acético. A faseorgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca so-bre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e resultou no produto dese-jado (2,29 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,61 (s, 1H), 7,19 (d, 1H),7,10 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,26 (s, 2H)
3a) 7-flúor-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzon.41tiazina-6-carbaldeído
A tiazinona (3f) (1,63 g) foi dissolvida em diclorometano: THF a1:1 (138 ml), misturada com dióxido de manganês (6,63 g) e agitada por 2dias à temperatura ambiente. Dióxido de manganês adicional (3,32 g) foiadicionado e agitado por mais 3 dias. A suspensão foi filtrada através de Ce-lita e enxaguada novamente com THF. O filtrado foi concentrado e o resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil éter deácido acético: 7:3) e resultou no produto desejado (765 mg).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,80 (s, 1H), 10,14 (s, 1H),7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,60 (s, 2H)
3h) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 1 k partindo do al-deído (3g) em um rendimento de 93%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,53 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),7,87-7,82 (m, 2Η), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H),5,49-5,38 (m, 1H), 5,33-5,21 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,45 (s, 2H),3,05-2,90 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 2H),1,88-1,74 (m, 2H), 1,42-1,16 (m, 3H)
Exemplo 4: 6-({1-[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-auinolin-5-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 30</formula>
4a) Metil éster de ácido (4-formil-2-nitro-fenilsulfanil) acético
4-Cloro 3-nitrobenzaldeído (10 g) foi dissolvido em DMF (100ml), hidreto de sódio (2,35 g) foi adicionado ao mesmo e agitado por15 minutos à temperatura ambiente. Depois disso, tioglicolato de metila (3,45ml) foi adicionado em gotas e agitado por 5 horas à temperatura ambiente. Amistura de reação foi diluída com água e extraída com etil éster de ácidoacético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com á-gua, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto brutofoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil éster deácido acético: 2:1) e resultou no produto desejado (5,5 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 10,05 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,09(dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 3H)4b) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbaldeído
O composto (4a) (5,5 g) foi dissolvido em ácido acético (115 ml),e pó de ferro (8,42 g) foi adicionado ao mesmo. A mistura de reação foi pri-meiro agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, e a seguir por 3 horasa 50°C, e subseqüentemente filtrada atreves de Decalite. A torta de filtro foilavada com metanol, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido emuma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraído com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil ésterde ácido acético: 2:1)e resultou no produto desejado (1 g).
^1H RMN (300 MHz1 CDCL3): δ: 10,18 (s. amplo, 1H), 9,85 (s, 1H),7,45-7,34 (m, 3H), 3,39 (s, 2H)4c) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 1k partindo do al-deído (4b) em um rendimento de 80%.
^1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,49 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),7,87-7,82 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,97-6,91(m, 2H), 5,46-5,36 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,43(s, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,20-2,00(m,2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 3H)
Exemplo 5: 2-{4-[(2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-amino]-piperidin-1 -il}-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Enantiomero 2
5a) 5-Benzilóxi-2-hidroximetil-piran-4-ona
A uma solução de ácido kójico (10,36 g) em metanol quente(135 ml), metilato de sódio (4,3 g) foi adicionado em porções e a seguir clo-reto de benzila (9,6 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi a-quecida durante a noite até 70°C, resfriada e derramada em água gelada. Osólido foi separado por filtração e seco, e resultou no produto desejado(6,43 g).
^1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8,18 (s, 1H), 7,44-7,32 (m,5H), 6,33 (s, 1H), 5,71 -5,66 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,30 (d, 2H)5b) 5-Benzilóxi-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona
Uma suspensão da piranona (5a) (6,43 g) em amônia concen-trada (67 ml) e etanol (14 ml) foi aquecida até o refluxo durante a noite. Asolução foi resfriada, o sólido foi separado por filtração e seco, e resultou noproduto desejado (5,1 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11,17 (s. amplo,1H), 7,48-7,29(m, 5H), 6,14 (s. amplo, 1H), 5,59 (s. amplo, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,34 (s, 2H)5c) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-metanol
A uma solução da piridinona (5b) (12,6 g) em água (1,4,l), hidró-xido de sódio (4,36 g) e paládio sobre carbono a 10% (6,7 g) foram adicio-nados e hidrogenados p2 dias. O catalisador foi separado por filtração, e asolução foi liofilizada. O resíduo foi dissolvido em DMF (106 ml), carbonatode potássio (18,13 g) e 1,2-dibromoetano (3,84 ml) foram adicionados aomesmo e aquecidos até 100°C durante a noite. Após o resfriamento, a solu-ção foi concentrada. O resíduo foi ressuspenso ou redissolvido, respectiva-mente, em água e extraído várias vezes com etil éster de ácido acético. Asfases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, diclorometano: metanol: 9:1) e resultou no produto desejado(1,49 g).
1H RMN (300 MHz,-d6-DMSO): δ: 8,00 (s, 1H), 6,91 (s, 1H),5,31-5,26 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,26 (m, 2H)5d) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído
A uma solução de cloreto de oxalila (2,2 ml) em diclorometano(22 ml). Uma solução de sulfóxido de dimetila (DMSO) (2,2 ml) em dicloro-metano (22 ml) foi adicionada ao mesmo em gotas a -78°C e agitada por15 minutos. Subseqüentemente, uma solução do álcool (5c) (1,49 g) em di-clorometano (16 ml) foi adicionada, agitada por 1 hora e a seguir, uma solu-ção de trietilamina (8,7 ml) em diclorometano (11 ml) foi adicionada ao mes-mo. Após 20 minutos, a mistura de reação foi aquecida até 0°C e agitada por30 minutos. Depois disso, água foi adicionada, as fases foram separadas, ea fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgâni-cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra-das. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,diclorometano: metanol: 19:1) e resultou no produto desejado (1,36 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 9,91 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,45 (s,1Η), 4,33 (s, 4Η)5e) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 1 k partindo do al-deído (5d) em um rendimento de 78%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8,65 (d, 1H), 8,03 (s, 1H),7,87-7,81 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,48-5,38(m, 1H), 5,36-5,19 (m, 1H), 4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,95 (s,3H), 3,73 (s, 2H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,78-2,55 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 1H),2,21-2,03 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,43-1,11 (m, 4H)
Exemplo 6: 2-(4-f(2,3-Dihidro-benzof1,41dioxin-6-ilmetil)-amino1-piperidin-1-il)-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto foi preparado como no exemplo 1k pertindo de (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído.
EM (EI): m/z: 450 [M+H]+Exemplo 7: 6-({1[2-Hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]piperidin-4-ilamino}-metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona(enantiomero 1)
<formula>formula see original document page 33</formula>
7a) 3-Metóxi-5-oxiranil-quinolina (enantiômero 1)
O composto foi sintetizado como descrito nos exemplos 1d a 1f.Em vez da mistura AD alfa, a mistura AD beta foi usada para a preparaçãodo diol (1d).
7b) Terc-butil ésterde ácido (1-[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbâmico (enantiômero 1)O composto foi preparado como no exemplo 1g partindo do e-póxido (7a) em um rendimento de 56%.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,56 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 5,72 (s, amplo, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),3,60-3,46 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,67-2,40 (m, 2H),2,09-1,95 (m, 2H), 1,84-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
7c) 2-(4-Amino-Diperidin-1 -il)-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiôme-rol)
O composto foi preparado como no exemplo "Ih partindo daBoc-amina (7b) em um rendimento de 63%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8,66-8,63 (m, 1H), 7,87-7,82(m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,26-5,23 (m,1H), 3,95 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,19-1,99 (m, 2H),1,72-1,57 (m, 2H)
7d) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 1 k partindo da a-mina (7c) e o aldeído (1j) em um rendimento de 86%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,78 (s, 1H), 8,66 (d, 1H),7,96 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82(s, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,00-1,85(m,2H), 1,58-1,36 (m, 3H)
Exemplo 8: 7-flúor-6-(l1 -f2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil1-piperidin-4-ilaminol-metil)-4H-benzori .41tiazin-3-ona (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto foi preparado como no exemplo 7d partindo do al-deído (3g) em um rendimento de 78%.
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ: 10,53 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),7.87-7,82 (m, 2Η), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H),5,49-5,38 (m, 1H), 5,33-5,21 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,45 (s, 2H),3,05-2,90 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 2H),1.88-1,74 (m,2H), 1,42-1,16 (m, 3H)
Exemplo 9: 6-({ 1 -f2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-ilamino}-metil)-4H-benzoí1,4ttiazin-3-ona (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Enantiômero 1
O composto foi preparado como no exemplo 7d partindo do al-deído (4b) em um rendimento de 73%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 6: 10,49 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),10 7,87-7,82 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,97-6,91(m, 2H), 5,46-5,36 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,43(s, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,20-2,00(m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 3H)
Exemplo 10: 6-({1 -[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etill-piperidin-4-ilami-no}-metil)-4H-pirido [3.2-b][1,4]tiazin-3-ona (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Enantiômero 1
O composto foi preparado como no exemplo 7d partindo do al-deído (2h) em um rendimento de 83%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,85 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),7,87-7,82 (m, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H),20 5,50-5,36 (m, 1H), 5,30-5,19 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,53 (s, 2H),3,02-2,87 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 2H),1,86-1,70 (m, 3H), 1,42-1,13 (m, 3H)
Exemplo 11: 2-{4-[(2.3-Dihidro-[1.41dioxinof2.3-c] piridin-7-ilmetil)-amino]-piperidin-1 -il)-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Enantionero 1
O composto foi preparado como no exemplo 7d partindo do al-deído (5d) em um rendimento de 78%.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 6: 8,65 (d, 1H), 8,03 (s, 1H),7,87-7,81 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,48-5,38(m, 1H), 5,36-5,19 (m, 1H), 4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,95 (s,3H), 3,73 (s, 2H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,78-2,55 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 1H),2,21 -2,03 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,43-1,11 (m, 4H)
Exemplo 12: 2-(4-f(2,3-Dihidro-benzoM ,41dioxin-6-ilmetil)-amino1-piperidin-1-il)-1-(3-metóxi-auinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Enantiomero 1
O composto foi preparado como no exemplo 7d partindo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído.
EM (El): m/z: 450 [M+H]+
Exemplo 13: 2-11 -r2-Hidróxi-2-(3-metóxi-guinolin-5-il)-etin-piperidin-4-ilamino)-N-piridin-2-il-acetamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Enantiomero 1
13a) 2-Cloro-N-piridin-2-il-acetamida
Cloreto de cloro acetila (1,8 ml) foi adicionado em gotas a umasolução fria congelada de 2-aminopiridina (1,88 g) em THF: piridina (20 ml,1:1). Após a agitação por 3 horas à temperatura ambiente, a solução foi der-ramada em água e extraída com etil éster de ácido acético. As fases orgâni-cas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concen-tradas. O resíduo foi recristalizado a partir de etil éster de ácido acético: étere resultou no produto desejado (3,4 g).
EM (El): m/z: 171 [M+H]+13b) Composto do título
A uma solução da amina (7c) (0,05 g) em DMF (1 ml), o cloreto(13a) (0,034 g)eo carbonato de sódio (0,05 g) foram adicionados e agitadospor 2 horas a 60°C. Após concentrar a mistura de reação, o produto bruto foi1,1 purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol:9:1) e resultou no produto desejado.
EM (El): m/z: 436 [M+H]+
Exemplo 14: 2-(4-í(2.3-Dihidro-benzof1.41dioxin-6-ilmetil)-amino1-piperidin-1-il)-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Racemato
14a) 3-Metóxi-guinolina-5-carbaldeído
A uma solução do brometo (1b) (2,68 g) em éter (37 ml) e THF(37 ml), n-butil lítio (9,3 ml, 2,5 M em hexano) foi adicionado a -78°C, agitadopor 30 minutos e resfriado bruscamente com DMF (5 ml). Após 15 minutos,etanol (8 ml) e uma solução de cloreto de amônio (50 ml) foram adicionadose aquecidos até a temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comuma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 2:1, 1:2) e resultou noproduto desejado (1,06 g).EM(EI): m/z: 188 [Μ+Η]+
14b) 3-Metóxi-5-oxiranil-quinolina
A uma solução do aldeído (14a) (1,06 g) em acetonitrila (17,6ml), 9 gotas de água, iodeto de trimetilsulfônio (1,19 g) e hidróxido de potás-sio (2,25 g) foram adicionados e aquecidos até 60°C por 20 minutos. Após oresfriamento, a solução foi filtrada, o filtrado foi diluído com água (10 ml) econcentrado. O resíduo foi extraído com etil éster de ácido acético e as fasesorgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 2:1,1:1) e resultou no produto desejado (1 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 8,64 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,59(d, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 2,81 (dd,1H)
14c) Terc-butil éster de ácido (1-í2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-pi-peridin-4-il)-carbâmico (racemato)
O composto foi preparado como no exemplo 1g partindo do e-póxido (14b) em um rendimento de 65%.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 8,56 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 5,72 (s. amplo, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),3,60-3,46 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,67-2,40 (m, 2H),2,09-1,95 (m, 2H), 1,84-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)14d) 2-(4-Amino-piperidin-1 -il)-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
O composto foi preparado como no exemplo 1h partindo daBoc-amina (14c) em um rendimento de 78%.EM (El): m/z: 302 [M+H]+
14e) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 1 k partindo da a-mina (14d) e 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído em um rendimentode 50%.
EM (El): m/z: 450 [M+H]+
Exemplo 15: 2-(4-í(Benzo Í1.2.51 tiadiazol-5-ilmetil)-amino1-piperidin-1-il)-1-(3-metóxi-auinolin-5-il)-etanol (racemato)<formula>formula see original document page 39</formula>
Racemato
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo debenzo [1,2,5] tiadiazol-5-carbaldeído.
EM (El): m/z: 450 [M+H]+Exemplo 16: 1-(3-Metóxi-quinolin-5-il) -2-(4-r(2-metil-benzofuran-5-ilmetil)-aminol-piperidin-1 -il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Racemato
16a) 4-Prop-2-inilóxi benzaldeído
A uma suspensão do 4-hidróxi benzaldeído (5,91 g) em tolueno(80 ml), carbonato de potássio (87,4 g) e brometo de propargila (8 ml, 80%de solução em tolueno) foram adicionados e aquecidos até 100°C por7 horas. A seguir, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O re-síduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil és-ter de ácido acético: 3:1), e resultou no produto desejado (5 g).
EM (El): m/z: 161 [M+H]+
16b) 2-Metil-benzofuran-5-carbaldeído
PEG 300 (40 ml) foi aquecido até 220°C. Uma solução do propi-nil aldeído (16a) (5 g) em PEG 300 (10 ml) foi adicionada e agitada a 220°Cpor 90 minutos. Após o resfriamento, a mistura de reação foi derramada so-bre gelo (200 g) e extraída com diclorometano: éter (1:1, 2 χ 300 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 9:1)e resultou no produto desejado (2 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 9,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67(dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,39 (s, 3H)16c) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo do al-
deído (16b).
EM (El): m/z: 446 [M+H]+
Exemplo 17: 1-(3-Metóxi-auinolin-5-il)-2-{4-[(quinoxalin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 40</formula>
17a) Quinoxalina-2-carbaldeído
A uma solução de dióxido selênio (12 g) em dioxano (120 ml) eágua (5 ml) fervente sob refluxo, uma solução de 2-metil quinoxalina (10 g)em dioxano (20 ml) foi adicionada em gotas e subseqüentemente aquecidaaté o refluxo por 4 horas. Após o resfriamento, a suspensão foi filtrada atra-vés de sílica-gel, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 2:1)e resultou no produto desejado (8 g).
EM (El): m/z: 159[M+H]+
17b) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo do al-
deído (17a).
EM (El): m/z: 445 [M+H]+Exemplo 18: 2-[4-((E)-3-Furan-2-il-alilamino)-piperidin-1-il]-1-(3-metóxi-quino-lin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo de(E)-3-furan-2-il-propenal.
EM (El): m/z: 408 [M+H]+
Exemplo 19: 2-(4-[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1 -il} -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Racemato
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo debenzofuran-2-carbaldeído.
EM (El): m/z: 432 [M+H]+
Exemplo 20: 1-(3-Metóxi-quinolin-5-il) -2-[4-(2-fenóxi-etilamino)-piperidin-1-il]-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Racemato
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo de fe-nóxi acetaldeído (de acordo com Sin. Lett., vol. 11, 2004, p. 2010).
EM (El): m/z: 422 [M+H]+
Exemplo 21: 5-({1 -f2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil]-piperidin-4-ilami-no}-metil)-3H-benzoxazol-2-ona (racemato)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Racemato
21a) 4-[1.3]Dioxan-2-il-2-nitro-fenol
A uma solução de 4-hidróxi-3-nitro benzaldeído (5,54 g) em to-lueno (110 ml), 1,3-propanodiol (3,80 g) e ácido p-toluenossulfônico (0,11 g)foram adicionados e aquecidos até o refluxo por 3 horas. Após o resfriamen-to, a solução foi lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonatode sódio, e a fase aquosa foi reextraída com éter. As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secassobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, e resultou no produtodesejado (3,5 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 10,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73(d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,32-4,26 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H),1,51-1,46 (m, 2H)
21 b) 2-Amino-4-f1,31dioxan-2-il-fenol
A uma solução do nitrofenol (21a) (2 g) em THF, níquel de Ra-ney foi adicionado e agitado por 5 horas sob uma atmosfera de gás hidrogê-nio. A mistura de reação foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com etil ésterde ácido acético. O filtrado foi concentrado e resultou no produto desejado(1,66 g).
EM(EI): m/z: 196 [M+H]+
21c) 5-ri.31Dioxan-2-il-3H-benzoxazol-2-ona
A uma solução do aminofenol (21b) (1,66 g) em diclorometano(40 ml), trietilamina (1,72 ml) e trifosgeno (3,33 g) foram adicionados a 0°C eagitados por 1,5 hora. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético: hexano:1:1) e resultou no produto desejado (1,5 g).
EM (El): m/z: 222 [M+H]+
21 d) 2-0x0-2.3-dihidro-benzoxazol-5-carbaldeído
A uma solução do benzoxazol (21c) (1,5 g) em metanol (20 ml),uma solução de ácido clorídrico a 3 M (2,5 ml) foi adicionada e agitada por2 horas. Depois disso, a solução foi parcialmente concentrada e extraídacom etil éster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lava-das com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas so-bre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas e resultaram no produtodesejado (0,84 g).
1H RMN (300 MHz, de-DMSO): δ: 12,00 (s. amplo,1H), 9,96 (s,1H), 7,73 (d, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H)21e) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo do al-deído (21 d).
EM (EI): m/z: 449 [M+H]Exemplo 22: 2-(4-í(2,3-Dihidro-[1.41dioxino f2,3-c1 piridin-7-ilmetil)-amino1-piperidin-1 -il)-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo do al-deído (5d).
EM (EI): m/z: 451 [M+H]+Exemplo 23: 2-{4-[(3,4-Dihidro-2H-benzo [b][1,4]dioxepin-7-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il)-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 43</formula>
23a)3,4-Dihidro-2H-benzo [b][1,4]dioxepina-7-carbaldeído
A uma solução de 3,4-dihidróxi benzaldeído (1,67 g) e carbonatode potássio (3,34 g) em acetonitrila (15 ml), 1,3-dibromopropano (1,36 ml) foiadicionado e aquecido até o refluxo. Depois disso, a mistura de reação foifiltrada e enxaguada novamente com éter. O filtrado foi concentrado e o re-síduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil és-ter de ácido acético: 4:1) e resultou no produto desejado (1,5 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ: 9,86 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H),7,08-7,04 (m, 1H), 4,39-4,21 (m, 4H), 2,31-2,23 (m, 2H)23b) Composto do título
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo do al-de ido (23a).
EM (El): m/z: 464 [M+H]+Exemplo 24: 1 -(3-Metóxi-quinolin-5-il)-2-[4-((E)-3-fenil-aliiamino)-piperidin-1 -il]-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Racemato
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo de al-deído cinâmico.
EM (El): m/z: 418 [M+H]+Exemplo 25: 1 -(3-Metóxi-quinolin-5-il)-2-{4-[(1 -metil-1 H-indol-2-ilmetih-ami-no]-piperidin-1 -il}-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Racemato
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo de1-metil-1 H-indol-2-carbalde ido.
EM (El): m/z: 445 [M+H]+Exemplo 26: 1 -(3-Metóxi-guinolin-5-il)-2-[4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1 -il]-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Racemato
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo de3-fenil propionaldeído.
EM (El): m/z: 420 [M+H]+Exemplo 27: 7-({1-[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil]-piperidin-4-ilami-no)-metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona(racemato)
<formula>formula see original document page 45</formula>
27a) Etil éster de ácido (5-Formil-2-nitro-fenóxi) acético
A uma solução de 3-hidróxi-4-nitro benzaldeído em DMF (100ml), etil éster de ácido cloroacético (7 ml) e carbonato de potássio (10g) fo-ram adicionados e aquecidos por 2 horas até 50°C. Água foi adicionada àmistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com etil éster de ácidoacético: éter. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 4:1,3:1, 2:1,1:1) e resultou no produto desejado (14,2 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ: 10,04 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,31 (t, 3H)27b) 7-Hidroximetil-4H-benzon .41oxazin-3-ona
Uma suspensão do nitrobenzaldeído (27a) (7 g) em ácido acéti-co (200 ml) foi misturada com pó de ferro (15,4 g) e aquecida até o refluxo.Depois disso, a mistura de reação foi filtrada através de Celita e enxaguadanovamente com ácido acético. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi res-suspenso ou redissolvido, respectivamente, em etil éster de ácido acético elavado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A faseorgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produtobruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexano: etil és-ter de ácido acético: 1:1) e resultou no produto desejado (1,5 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,64 (s, 1H), 6,88-6,81 (m,3H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,38 (d, 2H)27c)3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzoí[1,4]oxazina-7-carbaldeído
Uma solução de álcool (27b) (1,5 g) em THF: diclorometano(150 ml, 1:1) foi misturada com dióxido de manganês (7,3 g) e agitada por1,5 hora. A seguir, a mistura de reação foi filtrada através de Celita, enxagu-da novamente com THF e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratadocom éter, o sólido produzido foi separado por filtração e resultou no produtodesejado (1 g).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 6: 9,83 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43(s, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,68 (s, 2H)
27d) Composto do Título
O composto foi preparado como no exemplo 14e partindo do al-deído (27c).
EM (El): m/z: 464 [M+H]+
Exemplo 28: 6-({1 -[2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-ilami-no)-metil)-4H-benzoí1 .41oxazin-3-ona (racemato)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Racemato
O composto do título foi preparado como no exemplo 14e par-tindo do aldeído (1j).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10,78 (s, 1H), 8,66 (d, 1H),7,96 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82(s, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,00-1,85(m,2H), 1,58-1,36 (m,3H)
Exemplo 29: 6-({1 -f2-Hidróxi-2-(3-metóxi-guinolin-5-in-etil1-piperidin-4-ilami-no)-metil)-4H-pirido[3.2bin .41oxazin-3-ona (racemato)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Racemato
O composto do título foi preparado como no exemplo 14e, co-meçando a partir do 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbal-deído (este composto foi preparado de acordo com WO 2006/021 448).
EM (El): m/z: 464 [M+H]+
Exemplo 30: 1-(3-Metóxi-auinolin-5-il)-2-[4-((E)-3-piridin-2-il-alilamino)-piDeri-din-1-ill-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 14e, co-meçando a partir do (E)-3-piridin-2-il-propenal (este composto foi preparadode acordo com WO 2006/021 448).
EM (El): m/z: 419 [M+H]+
Exemplo 31: 2-{4-[(E)-3-(2,5-Diflúor-fenil)-alilamino1-piperidin-1 -il} -(3-metó-xi-auinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 14e, co-meçando a partir do (E)-3-(2,5-difluorofenil) propenal (esse composto foipreparado de acordo com WO 2004/087 647).
EM (El): m/z: 454 [M+H]+
Exemplo 32: 1 -(3-Metóxi-quinolin-5-il)-2-{4-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-piperi-din-1-il}-etanol
<formula>formula see original document page 47</formula>O composto do título foi preparado como no exemplo 14e, co-meçando a partir do naftaleno-2-carbaldeído.
EM (El): m/z: 442 [M+H]+Exemplo 33: Ácido 3-Oxo-3,4-diidro-2H-benzori[1,4]oxazina-6-carboxilico {1-[2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil]-piperidin-4-il} amida (racemato)
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução da amina (14d) (180 mg) em uma mistura de di-clorometano (6 ml) e DMF (1 ml), o ácido 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] o-xazina-6-carboxílico (116 mg), EDC (112 mg) e HOBT (98 mg) foram adicio-nados a temperatura ambiente. Após agitação durante 12 horas a tempera-tura ambiente, a solução foi concentrada. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (sílica-gel, 2 - 3% de metanol em diclorometano + 1% dehidróxido de amônio), e resultou no produto desejado (111 mg).
EM (El): m/z: 477 [M+H]Exemplo 34: Ácido 3-Oxo-3,4-diidro-2H-benzon[1,4]tiazina-6-carboxilico {1-[2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil]-piperidin-4-il} amida (racemato)
<formula>formula see original document page 48</formula>
o composto do titulo foi preparado como no exemplo 33 come-cando a partir do acido 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico.
EM {EI}: m/z: 493 [M+H]Exemplo 35: Acido 3-Oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilico(1 -r2-hidróxi-2-(3-metóxi-auinolin-5-il)-etill-piperidin-4-il) amida (racemato)<formula>formula see original document page 49</formula>
Racemato
O composto do título foi preparado como no exemplo 33 come-çando a partir do ácido 3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbo-xílico (2f).
EM (El): m/z: 494 [M+H]+Exemplo 36: Ácido 2,3-Diidro-benzof1.41dioxina-6-carboxílico {1-[2-hidróxi-2-(3-metóxi-guinolin-5-il)-etil1-piperidin-4-i} amida (racemato)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Racemato
O composto do título foi preparado como no exemplo 33 come-çando a partir do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico.
EM (El): m/z: 464 [M+H]+
Exemplo 37: Ácido 3-Oxo-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazina-6-sulfônico (1-f2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-il) amida (racemato)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Racemato
A uma solução da amina (14d) (0,3 g) em diclorometano seco(15 ml), foram adicionados trietilamina (0,21 ml) e 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-sulfonilcloreto (0,27 g), em temperatura ambiente. Após agita-ção durante 24 horas a temperatura ambiente, a mistura da reação foi con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,clorofórmio: metanol: 9:1 + 5% de hidróxido de amônio) e resultou no com-posto desejado (0,15 g).
EM (El): m/z: 513 [M+H]+Exemplo 38: Ácido 3-Oxo-3.4-diidro-2H-benzo[1,41tiazina-6-sulfônico (1-Γ2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)etill-piperidin-4-il) amida (racemato)
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 37 come-çando a partir do 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilcloreto.
EM (El): m/z: 529 [M+H]+Exemplo 39: Ácido 2,3-Diidro-benzon ,41dioxina-6-sulfônico (1-í2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil1-piperidin-4-il) amida (racemato)
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 37, come-çando a partir do 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonilcloreto.
EM (El): m/z: 500 [M+H]+Exemplo 40: 2-(4-r(2.3-Diidro-benzof1.41dioxin-6-ilmetilVamino1-3-flúor-pipe-ridin-1-il)-1-(3-metóxi-guinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 50</formula>
40a) Terc-butil éster de ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico
O cloridrato de 4-piperidona hidratado (15,00 g) foi dissolvidoem uma solução de hidróxido de sódio 1 N (102 ml), água (102 ml) e dioxano(102 ml). Uma solução de Boc anidrido (23,44 g) em dioxano (102 ml) foiadicionada em gotas a temperatura ambiente, e a mistura da reação foi agi-tada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi parcialmenteconcentrada e várias vezes extraída com etil éster de ácido acético. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloretode sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas e resultaram noproduto desejado (19,27 g).
EM (El): m/z: 200 [M+H]+
40b) Terc-butil éster de ácido 4-trimetilsilanilóxi-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico
A uma solução da cetona (40a) (10,12 g) em DMF (20 ml), o clo-reto de trimetilsilila (7,8 ml) e trietilamina (17 ml) foram adicionados e aque-cidos a 80°C durante a noite. Após resfriamento, o DMF foi removido sobpressão reduzida, o resíduo foi novamente suspenso e dissolvido, respecti-vamente, em uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extra-ído com hexano. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético; 9:1), e resultou no produtodesejado (10,5 g).
EM (El): m/z: 272 [M+H]+
40c) Terc-butil éster de ácido 3-Flúor-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
A uma solução de sililenol éter (40b) (10,5 g) em acetonitrila(420 ml), foi adicionado Selectfluor (15,1 g) com agitação durante 75 minutosa temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução saturada de cloreto desódio, e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi extra-ído com etil éster de ácido acético, e a fase orgânica foi secada sobre sulfatode sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (óxido de alumínio III, etil éster de ácido acético, etil éster de30 ácido acético: metanol: 9:1), e resultou no produto desejado (8,5 g).
EM (El): m/z: 218 [M+H]+
40d) Terc-butil éster de ácido 4-Benzilamino-3-flúor-piperidina-1-carboxílicoA uma solução do fluoreto (40c) (7,12 g) em 1,2-dicloroetano(150 ml), foram adicionados benzilamina (4 ml) e subseqüentemente triace-tóxi borohidreto de sódio (8,5 g), com agitação durante a noite a temperaturaambiente. Posteriormente, foi adicionada uma solução saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (100 ml), e o valor do pH foi ajustado em 8 com hidro-genocarbonato de sódio sólido. As fases foram separadas, e a fase aquosaé extraída com diclorometano. A fases orgânicas combinadas foram lavadascom uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 1:1), resultandono produto desejado.
EM (El): m/z: 309 [M+H]+
40e) Terc-butil éster de ácido 4-Amino-3-flúor-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução da benzilamina (40d) (4 g) em metanol (100 ml),foi adicionado 20% de hidróxido de paládio (2,7 g), e a mistura da reação foiagitada sob atmosfera de gás hidrogênio durante 4 horas. A solução foi fil-trada, concentrada sob vácuo e resultou no produto desejado (2,84 g).
EM (El): m/z: 219[M+H]+
40f) Terc-butil éster de ácido 4-Benziloxicarbonilamino-3-flúor-piperidina-1-carboxílico
A uma solução da amina (40e) (2,84 g) em etil éster de ácidoacético (50 ml) e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml),foi adicionado Z-cloreto (2 ml), com agitação durante 1 hora a temperaturaambiente. As duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída cometil éster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, hexano: etil éster de ácido acético: 2:1) e resultou noproduto desejado.
EM (El): m/z: 353 [M+H]+
40a) Benzil éster de ácido (3-Flúor-piperidin-4-iO-carbâmico
Uma solução da amina protegida (40f) em TFA (10 ml) foi agita-da em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido sobrepressão reduzida, e o resíduo foi novamente suspenso e dissolvido, respec-tivamente, em uma solução de hidróxido de sódio 3 N e extraído várias ve-zes com diclorometano: metanol 9:1. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfa-to de sódio, filtradas, concentradas e resultaram no produto desejado (2,9 g).
EM (El): m/z: 253 [M+H]+40h) Benzil ésterde ácido {3-Flúor-1-r2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-il}-carbâmico (enantiômero 1)
A uma solução de 3-metóxi-5-oxiranil quinolina (7a) (0,8 g) e pi-peridina (40g) (1,01 g) em DMF (10 ml), o perclorato de lítio (0,425 g) foi adi-u cionado e aquecido a 80°C durante a noite. O solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, etil éster de ácido acético) e resultou produto desejado (1,7 g).
EM (El): m/z: 454 [M+H]+40i 2-(4-Amino-3-flúor-piperidin-1 -iD-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enan-tiômero 1)
A uma solução do composto (40h) (1,7 g) em etil éster de ácidoacético (50 ml) e etanol (10 ml), 10% de paládio em carvão (0,7 g) foram a-dicionados e agitados durante 6 horas sob atmosfera de gás hidrogênio. Asolução foi filtrada, concentrada e resultou no produto desejado.
EM (El): m/z: 320 [M+H]+40i Composto do título
O composto foi preparado como no Exemplo 7d começando apartir da amina (40i) e do 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído.
EM (El): m/z: 468 [M+H]+Exemplo 41: 6-({3-Flúor-1-f2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-iO-etin-Piperidin-4-ilamino}-metiO-4H-benzori.41oxazin-3-ona (enantiômero 1}
<formula>formula see original document page 53</formula>O composto foi preparado como no Exemplo 40j, começando apartir do aldeído (1j).
EM (EI): m/z: 481 [M+H]+Exemplo 42: 2-[3-Flúor-4-((E)-3-fenil-alilamino)-piperidin-1-il]-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto foi preparado como no Exemplo 40j começando apartir do aldeído cinâmico.
EM (EI): m/z: 436 [M+H]+Exemplo 43: 6-({3-Flúor-1-[2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-ilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-3-ona (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto foi preparado como no Exemplo 40j começando apartir do aldeído (2h).
EM (EI): m/z: 498 [M+H]+Exemplo 44: 2-{4-[(3,4-Diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-aminol-3-flúor-piperidin-1-il}-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 54</formula>
44a) (3,4-Diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-metanolA uma solução gelada do aldeído (1j) (1,77 g) em THF (100 ml),o hidreto de lítio e alumínio (1 g) foi adicionado, agitado durante 30 minutosa 0°C, e subseqüentemente aquecido até refluxo por 90 minutos. Após res-friamento com água (1 ml), foi adicionada subseqüentemente uma soluçãode 15% de hidróxido de sódio (1 ml) e água (3 ml). A mistura da reação foidiluída com THF (100 ml), e o precipitado foi separado por filtração. O filtra-do foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, etil éster de ácido acético), resultando no produto desejado(1,5 g).
EM (El): m/z: 166 [M+H]+
44b) 3.4-Diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbaldeído
A uma solução do álcool (44a) (1,5 g) em diclorometano (100ml) e THF (100 ml), foi adicionado dióxido de manganês (3 g). Após agitaçãodurante 2 horas a temperatura ambiente, foi adicionado mais uma vez dióxi-do de manganês (3 g) a isso, com agitação por 3 horas adicionais. Depoisdisso, a mistura da reação foi filtrada através de Celita e enxaguada nova-mente com THF. O filtrado foi concentrado e resultou no produto desejado(1 g).
EM(EI): m/z: 164 [M+H]+
44c) Composto do título
O composto do título foi preparado como no exemplo 40j come-çando a partir do aldeído (44b).
EM (El): m/z: 467 [M+H]+
Exemplo 45: 2-(4-r(2.3-Diidro-n .41dioxinoí2,3-c1piridin-7-ilmetil)-amino1-3-flúor-piperidin-1 -ill-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Enantiômero 1
O composto foi preparado como no Exemplo 40j começando apartir do aldeído (5d).
EM (El): m/z: 470 [M+H]+
Exemplo 46: 2-!4-Γ(ΒθηζοΓ1.2.51tiadiazol-5-ilmetil)-amino1-3-flúor-piperidin-1-il}-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Enantiômero 1
O composto foi preparado como no Exemplo 40j começando apartir do benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carbaldeído.
EM (El): m/z: 468 [M+HJ]+
Exemplo 47: 6-({3-Flúor-1-[2-hidróxi-2-(3-metóxi-qüinolin-5-il)-etin-Diperidin-4-ilamino)-metil)-4H-benzon,4]tiazina-3-ona (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Enantiômero 1
O composto foi preparado como no Exemplo 40j começando apartir do aldeído (4b).
EM (El): m/z: 497 [M+H]+
Exemplo 48: 2-[4-r(2.3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-4-(2-hidróxi-etil)-piperidin-1 -il]-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Racemato
48a) Benzil éster de ácido 4-Amino-4-carboximetil-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de benzil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (10 g) e formiato de amônio (4,93 g) em metanol (20 ml), o ácidomalônico (4,5 g) foi adicionado e aquecido até refluxo por 3 dias. Após con-centração, o produto (12 g) foi adicionalmente processado, sem qualquerpurificação adicional.48b) Benzil éster de ácido 4-Amino-4-metoxicarbonilmetil-piperidina-1 -carbo-xílico
A uma solução do éster (48a) (5 g) em metanol (25 ml) e hexano(25 ml), o TMS-diazometano (2 M em hexano, 9 ml) foi adicionado a isso eagitado por 3 horas a temperatura ambiente. Após concentração, o resíduofoi novamente suspenso ou dissolvido, respectivamente, em etil éster de á-cido acético (100 ml) e 1 N de solução de hidróxido de sódio (30 ml). A faseorgânica foi lavada com 1 N de solução de hidróxido de sódio (30 ml) e umasolução saturada de cloreto de sódio (30 ml), secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada, resultando no produto desejado (4,9 g).EM (El): m/z: 307 [M+H]+M 48c) Benzil éster de ácido 4-f(2,3-Diidro-benzon ,41dioxin-6-ilmetil)-amino1-4-metoxicarbonilmetil-piperidina-1-carboxílico
A uma solução da aminopiperidina (48b) (0,86 g) e 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,5 g) em 1,2-dicloroetano (15 ml), o triace-tóxi borohidreto de sódio (0,72 g) foi adicionado e agitado por 16 horas atemperatura ambiente. Depois disso, foi adicionada uma solução saturadade bicarbonato de sódio (20 ml) e diclorometano (50 ml), as fases foram se-paradas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloretode sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido a -cético) e resultou no produto desejado (0,75 g).EM (El): m/z: 455 [M+H]+48d) Benzil éster de ácido 4-r(2.3-Diidro-benzof1 ^Idioxin-e-ilmetiD-aminoM-(2-hidróxi-etil)-piperidina-1-carboxílico
A uma solução do éster (48c) (0,75 g) em THF (20 ml), o boro-hidreto de lítio (0,3 g) foi adicionado e agitado por 2 horas a temperaturaambiente. Foram adicionados água (5 ml), metanol (2 ml) e uma solução30 saturada de tartarato de potássio e sódio (50 ml). Após agitação duranteminutos, foi adiconado diclorometano (100 ml), as fases foram separadase a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). As fases orgâni-cas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético), resultando no pro-duto desejado (0,5 g).
EM (El): m/z: 427 [M+H]+48e) 2-(4-f(2.3-Diidro-benzori,41dioxin-6-ilmetilVamino1-piperidin-4-il)-etanol
A uma solução da piperidina protegida (48d) (0,5 g) em THF (8ml) e metanol (2 ml), 20% de hidróxido de paládio (0,5 g) foi adicionado eagitado durante 4 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de gás hi-drogênio. A solução foi filtrada, concentrada e resultou no produto desejado(340 mg).
EM (El): m/z: 293 [M+H]+48f) Composto do título
O composto do título foi preparado como no exemplo 1g come-çando a partir do epóxido (14b) e da piperidina (48e).
EM (El): m/z: 494 [M+H]+Exemplo 49: 2-f4-[(Benzof1.31dioxoÍ-5-ilmetil)-amino1-4-(2-hidróxi-etil)-piperi-din-1 -ι'Π-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
<formula>formula see original document page 58</formula>
A piperidina (2-{4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-4-il}-etanol) foi preparada de modo análogo às etapas 48c a 48e, começando apartir benzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído. O composto do título foi preparadocomo no exemplo 48f começando a partir do epóxido (14b) e do 2-{4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-4-il}-etanol.
EM (El): m/z: 480 [M+H]+Exemplo 50: 6-((4-(2-Hidróxi-etil)-1 -r2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperidin-4-ilamino)-metil)-4H-benzon,41oxazin-3-ona (racemato)<formula>formula see original document page 59</formula>
A piperidina (6-{[4-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-ilamino]-metil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona) foi preparada de modo análogo às etapas 48c a48e começando a partir do aldeído (1 j). O composto do título foi preparadocomo no exemplo 48f começando a partir do epóxido (14b) e da 6-{[4-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-ilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
EM (El): m/z: 507 [M+H]+Exemplo 51: 2-(4-f(2.3-Diidro-benzo[1,41dioxin-6-ilmetil)-amino1-3-hidroxime-til-piperidin-1 -ill-1 -(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (racemato)
Racemato
51 a) 1 -Benzil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol
A uma mistura de hidróxido de sódio (1,344 g) e cloridrato de 1-benzil-3-carbetóxi-4-piperidona (10 g) em metanol (160 ml), o borohidreto desódio (2,543 g) foi adicionado a O0C e agitado por 30 minutos. Depois disso,a água (150 ml) foi adicionada em gotas, e a solução foi parcialmente con-centrada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 150 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de clo-reto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Oresíduo foi novamente suspenso ou dissolvido, respectivamente, em éter(140 ml), e o hidreto de lítio e alumínio (2,55 g) foi adicionado a O0C e agita-do por 1 hora. Depois disso, água (2 ml), uma solução a 3 N de hidróxido desódio (4 ml) e água (9 ml) foram adicionadas subseqüentemente, aquecidasa temperatura ambiente, e foi adicionado éter (150 ml). O sólido foi removidopor filtração, o filtrado foi concentrado e resultou no produto desejado(5,33 g).
EM (El): m/z: 222 [M+H]+51 b) 1 -Benzil-3-(terc-bütil-dimetil-silaniloximetil)-piperidin-4-ol
A uma solução do diol (51a) (5,33 g) em diclorometano (47 ml),o cloreto de terc-butildimetilsilila (3,9 g), a trietilamina (6,6 ml) e o DMAP(0,287 mg) foram adicionados a 0°C e agitados por 4 dias a 0°C. Após con-centração, o resíduo foi novamente suspenso ou dissolvido, respectivamen-te, em água e etil éster de ácido acético, as fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com etil éster de ácido acético (3 χ 100 ml). As fases or-gânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto desódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acéti-co: hexano: 1:2) e resultou no produto desejado (5,6 g).
EM (El): m/z: 336 [M+H]+51 c) 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidin-4-ol
A uma solução de benzilpiperidina (51 b) (5,6 g) em THF: meta-nol 1:1 (90 ml), 10% de hidróxido de paládio (3,6 g) foram adicionados e agi-tados durante a noite em uma atmosfera de gás hidrogênio. A seguir, a mis-tura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e resultou no produtodesejado (4,1 g).
EM (El): m/z: 246 [M+H]+51 d) Benzil éster de ácido 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidróxi-piperi-dina-1 -carboxila
A uma solução do piperidinol (51c) (4,1 g) em acetona: água 2:1(87 ml), foram adicionados bicarbonato de sódio (2,803 g) e Z-cloreto (2,35ml). Após agitação durante 1 hora a temperatura ambiente, a solução foiparcialmente concentrada, e a fase aquosa foi extraída com etil éster de áci-do acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma soluçãosaturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético: hexano: 1:4, 1:1), e resultou no produto dese-jado (6,1 g).EM (El): m/z: 380 [M+H]+51 e) Benzil éster de ácido 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetin-4-oxo-piperidi-na-1-carboxílico
A uma solução do álcool (51 d) (3 g), N-metilmorfolino N-óxido(1,857 g) e peneira molecular em pó 4A (3,95 g) em diclorometano (15 ml),foi adicionado TPAP (0,139 g) a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, asolução foi filtrada através de sílica-gel, e o filtrado foi concentrado. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácidoacético: hexano 1:4) e resultou no produto desejado (2 g).
EM (El): m/z: 378 [M+H]+51 f) Benzil éster de ácido 4-Amino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperi-dina-1-carboxílico
A uma solução da cetona (51 e) (2 g) em metanol (50 ml), o ace-tato de amônio (6,13 g) e o triacetóxi borohidreto de sódio (1,69 g) foramadicionados e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Após con-centração da mistura da reação, o resíduo foi novamente suspenso ou dis-solvido, respectivamente, em água e diclorometano, as fases foram separa-das, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 70 ml). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloretode sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produ-to bruto (1 g) foi adicionalmente utilizado sem qualquer purificação adicional.51 a) Benzil éster de ácido 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[(2.3-diidro-benzofl .4ldioxin-6-ilmetil)-amino1-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução da amina (51 f) (1 g) em metanol (7 ml) e diclo-rometano (22 ml), a peneira molecular 3A (7 g) e o 2,3-diidro-benzo[1,4] dio-xina-6-carbaldeído (0,434 g) foram adicionados e agitados por 20 horas atemperatura ambiente. A seguir, o borohidreto de sódio (0,120 g) foi adicio-nado e agitado por 2 horas adicionais. A peneira molecular foi separada porfiltração, e o filtrado foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato desódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca-da sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol: 9:1 + 1%de amônia) e resultou no produto desejado (500 mg).
EM (El): m/z: 527 [M+H]+51 h) r3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidin-4-il1-(2.3-diidro-benzon ,41dioxin-6-ilmetil)-amina
A uma solução da piperidina Z-protegida (51 g) (500 mg) em etiléster de ácido acético (15 ml), 10% de paládio em carvão (0,4 g) foram adi-cionados e agitados por 12 horas sob uma atmosfera de gás hidrogênio. Asolução foi filtrada e concentrada, e resultou no produto desejado (0,37 g).
EM (El): m/z: 393 [M+H]+51 i) 2-(3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-f(2.3-diidro-benzon ,41dioxin-6-ilmetil)-aminol-piperidin-1-il)-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol
A uma solução do epóxido (14b) (150 mg) e da piperidina prote-gida (51 h) (293 mg) em DMF (3 ml), carbonato de potássio (0,150 g) e operclorato de lítio (0,083 g) foram adicionados e agitados durante a noite a80°C. Após resfriamento, a solução foi filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol:9:1) e resultou no produto desejado (304 mg).
EM (El): m/z: 594 [M+H]+51 i) Composto do título
A uma solução do sililéter (51 i) (304 mg) em acetonitrila (1 ml),uma solução aquosa a 2,5 N de ácido fluorídrico (0,62 ml) foi adicionada a0°C e agitada por 1 hora. Depois disso, a mistura da reação é tornada alcali-na com uma solução 3 N de hidróxido de sódio (1 ml), e a solução é concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclo-rometano: metanol: 9:1 + 1% de amônia), resultando no produto desejado(112 mg).
EM (El): m/z: 480 [M+H]+Exemplo 52: 6-(( 1 -r2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil1-3-hidroximetil-piperidin-4-ilamino)-metil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona (racemato)<formula>formula see original document page 63</formula>
A piperidina (6-{[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi-metil)-piperidin-4-ilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona) foi preparada de modo análogoàs etapas 51 g a 51 h começando a partir do aldeído (1 j). O composto do títu-lo foi preparado como no exemplo 51 i e 51 j a partir do epóxido (14b) e da 6-{[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi-metil)-piperidin-4-ilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
EM (El): m/z: 493 [M+H]+Exemplo 53: 1 -(3-Metóxi-guinolin-5-in-2-(4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propin-Pipe-razin-1-il)-etanol
<formula>formula see original document page 63</formula>
53a) 2-(3-Bromo-propilsulfanil)-tiofeno
A uma solução de tiofeno tiol (2,5 g) e hidróxido de sódio (2 g)em água (10 ml), o 1,3-dibromopropano (6,59 ml) foi adicionado e aquecidodurante a noite a 80°C. Após resfriamento, a mistura da reação foi diluídacom éter, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com éter.As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturadade cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, hexano) eresultou no produto desejado (2,37 g).
EM (El): m/z: 238 [M+H]+53b) terc-Butil éster de ácido 4-f3-(Tiofen-2-ílsulfanil)-propin-piperazina-1-carboxílico
A uma solução de terc-butil éster de ácido piperazina-1-carbo-xílico (0,43 g) e brometo (53a) (0,5 g) em DMF (5 ml), foi adicionado carbo-nato de potássio (0,4 g) e aquecido por 14 horas a 60°C. A seguir, a soluçãofoi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (síli-ca-gel, diclorometano: metanol: 9:1) e resultou no produto desejado (500mg).
EM (El): m/z: 343 [M+H]+53c) 1 -í3-(Tiofen-2-ilsulfanil)-propil1-piperazina
Uma solução da piperazina protegida (53b) (0,5 g) em TFA (5ml) foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. Após concentra-ção da mistura da reação, o resíduo foi novamente suspenso ou dissolvido,respectivamente, em uma solução de hidróxido de sódio (30 ml) e extraídocom diclorometano (3 χ 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram seca-das sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, resultando no produtodesejado (346 mg).
EM (El): m/z: 243 [M+H]+53d) Composto do título
A uma solução do epóxido (14b) (0,1 g) e da piperazina (53c)(0,130 g) em DMF (5 ml), o perclorato de lítio (0,06 g) e o carbonato de po-tássio (0,1 g) foram adicionados e aquecidos por 2 horas a 40°C. A seguir, asolução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea (sílica-gel, diclorometano: metanol: 19:1) e resultou no produto dese-jado.
EM (El): m/z: 444 [M+H]+Exemplo 54: 6-(1 -Hidróxi-2-{4-f2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etil1-pipera-zin-1-il)-etil)-4H-benzof1,41oxazin-3-ona (racemato)
<formula>formula see original document page 64</formula>
54a) Benzil éster de ácido 4-r2-Hidróxi-2-(3-oxo-3.4-diidro-2H-benzoí1.41 o-xazin-6-il)-etil1-piperazina-1-carboxílico
A uma solução de benzil éster de ácido piperazina-1-carboxílico(2,2 g) em etanol (20 ml) e acetonitrila (10 ml), a 6-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (2,25 g) e a trietilamina (1,67 ml) foram adicionadase aquecidas por 3 horas a 65°C. A seguir, a solução foi concentrada, e o re-síduo foi novamente suspenso ou dissolvido, respectivamente, em metanol(30 ml). Após resfriamento a 0°C, foi adicionado borohidreto de sódio (2 g)em porções e agitado por 30 minutos. A seguir, foi adicionada água (20 ml),e a solução foi parcialmente concentrada. O resíduo foi extraído com etil és-ter de ácido acético (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram la-vadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, diclorometano: metanol: 19:1) e resultou no produtodesejado (2 g).
EM (El): m/z: 412 [M+H]+54b) 6-(1 -Hidróxi-2-piperazin-1 -il-etil)-4H-benzor 1,41oxazin-3-ona
A uma solução de piperazina protegida (54a) (3 g) em etil ésterde ácido acético (100 ml), foram adicionados 10% de paládio sobre carvão(1,5 g). A mistura da reação foi agitada durante a noite sob uma atmosferade gás hidrogênio e, a seguir, filtrada e concentrada, resultando no produtodesejado (2 g).
EM (El): m/z: 278 [M+H]+54c) Composto do título
O composto do título foi preparado como no exemplo 53d co-meçando a partir do epóxido (14b) e da piperazina (54b).EM (El): m/z: 479 [M+H]+
Exemplo 55: 6-(1 -Hidróxi-2-(4-f2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etill-piperazin-1 -il)-etil)-4H-benzo[1.41tiazin-3-ona (racemato)
<formula>formula see original document page 65</formula>
A piperazina (6-(1-hidróxi-2-piperazin-1-il-etil)-4H-benzo[1,4] tia-zin-3-ona) foi preparada de modo análogo às etapas 54a e 54b começandoa partir da 6-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]tiazina-3-ona. O composto do títulofoi preparado como no exemplo 54c começando a partir do epóxido (14b) eda 6-(1 -hidróxi-2-piperazin-1 -il-etil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona.
EM (El): m/z: 495 [M+H]+Exemplo 56: 2-{4-f2-(2,3-Diidro-benzon .41dioxin-6-il)-2-hidróxi-etin-piperazin-1-il)-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 66</formula>
A piperazina (1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-piperazin-1-il-etanol) foi preparada de modo análogo às etapas 54a e 54b começando apartir da 2-cloro-1 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona. O composto dotítulo foi preparado como no exemplo 54c começando a partir do epóxido(14b) e do 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-piperazin-1-il-etanol.
EM (El): m/z: 466 [M+H]+Exemplo 57: 5-(2-f4-(2,3-Diidro-benzof1,41dioxin-6-ilmetil)-piperazin-1-in-etóxi)-3-metóxi-quinolina
<formula>formula see original document page 66</formula>
57a) 3-Metóxi-5-(4.4.5.5-tetrametiir 1,3.21dioxaborolan-2-il)-quinolina
A uma mistura de bis(pinacolato)diborona (6,14 g), complexo dedicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano(1,475 g) e acetato de potássio (5,93 g), foi adicionada uma solução de 1b(4,8 g) em DMSO (145 ml). A mistura da reação foi agitada durante a noite a80°C. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura da reação foidiluída com água (300 ml) e etil éster de ácido acético (300 ml). As fasesforam separadas, e a fase aquosa foi extraída com etil éster de ácido açético(2 χ 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solu-ção saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas. O resíduo marrom foi purificado por cromatografia instantânea(sílica-gel, etil éster de ácido acético: hexano: 1:4) e resultou no produto de-sejado (4,65 g).
EM (El): m/z: 286 [M+H]+57b) 3-Metóxi-quinolin-5-ol
A uma solução gelada de 57a (4,6 g) em THF (110 ml), uma so-lução a 3 N de hidróxido de sódio (13 ml) foi adicionada em gotas. Subse-qüentemente, uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogênio (5,6 ml)1,1 foi adicionada em gotas, e a mistura da reação foi agitada por uma hora aO0C. A mistura da reação foi novamente suspensa ou dissolvida, respec-tivamente, em água (100 ml) e extraída uma vez com etil éster de ácido acé-tico (200 ml). O valor do pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com umasolução 1 N de ácido clorídrico e, subseqüentemente, a mistura da reaçãofoi extraída com etil éster de ácido acético (3x 100 ml). As fases orgânicasforam combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorome-tano: metanol: 29:1) e resultou no produto desejado (2,82 g).EM (El): m/z: 176 [M+H]+57c) Benzil éster de ácido 4-(2-Hidróxi-etil)-piperazina-1-carboxílico
A uma solução de hidroxietil piperazina (13 ml) em acetona(200 ml), 10% de solução de hidrogenocarbonato de sódio (254 ml) foramadicionados sob agitação vigorosa. Subseqüentemente, a mistura da reaçãofoi resfriada a 0°C, e o cloroformato de benzila (17,92 ml) foi adicionado emgotas. A mistura da reação foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente.Após remoção da acetona sob vácuo, a fase aquosa foi extraída com etiléster de ácido acético (3x 250 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, resultando no produto dese-jado (28,2 g).EM (El): m/z: 265 [M+H]+57d) Benzil éster de ácido 4-(2-Metanossulfonilóxi-etil)-piperazina-1-carboxí-Iico
Uma solução de 57c (2,0 g) em diclorometano (10 ml) foi resfri-ada a O0C e misturada com trietilamina (1,27 ml) e sulfonilcloreto de metano(706 μΙ). A solução foi degelada à temperatura ambiente e, a seguir, agitadapor 30 minutos. A mistura da reação foi diluída com diclorometano e, a se-guir, lavada subseqüentemente com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Atra-vés de concentração, foi obtido o produto desejado (2,57 g).
EM (El): m/z: 343 [M+H]+57e) Benzil éster de ácido 4-[2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etill-piperazina-1-carboxílico
O composto (57b) (350 mg) foi dissolvido em DMF (2 ml) e mis-turado a temperatura ambiente com hidreto de sódio (87 mg). Após agitaçãopor 10 minutos, uma solução do composto (57d) (684 mg) em DMF (2 ml) foiadicionada lentamente e em gotas. A mistura da reação foi agitada durante anoite a temperatura ambiente, e, a seguir, novamente suspensa ou dis-solvida, respectivamente, em água e extraída com etil éster de ácido acético(3x5 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas várias vezes comágua, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, resultandono produto desejado (320 mg).
EM (El): m/z: 422 [M+H]+57f) 3-Metóxi-5-(2-piperazin-1 -il-etóxi)-quinolina
A uma solução do composto (57e) (250 mg) em etil éster de áci-do acético (25 ml) e metanol (25 ml), 10% paládio em carvão (50 mg) foramadicionados e agitados por 4 horas sob uma atmosfera de gás hidrogênio. Asolução foi filtrada, concentrada e resultou no produto desejado.
EM (El): m/z: 288 [M+H]+57q) Composto do título
O composto do título foi preparado como no exemplo 1k come-çando a partir da 3-metóxi-5-(2-piperazin-1-il-etóxi-quinolina (57f) e do 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído, com rendimento de 66%.
EM (El): m/z: 436 [M+H]+Exemplo 58: 6-(4-[2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etin-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado como .no exemplo 57g co-meçando a partir do aldeído (1j), com um rendimento de 71%.
EM (El): m/z: 449 [M+H]+Exemplo 59: 6-{4-f2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etill-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]tiazina-3-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 57g co-meçando a partir do aldeído (4b), com um rendimento de 56%.
EM (El): m/z: 465 [M+H]+Exemplo 60: 6-{4-[2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etill-piperazin-1 -ilmetil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-3-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 57g co-meçando a partir do aldeído (2h) com um rendimento de 80%.
EM (El): m/z: 466 [M+H]+Exemplo 61: 5-(2-{4-[E)-3-(2,5-Difluorofenil)-alil]-piperazin-1-il}-etoxi-3-metóxi-quinolina
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 57g co-meçando a partir do (E)-3-(2,5-difluorofenil)-propenal (esse composto foipreparado de acordo com WO 2004/087 647).
EM (El): m/z: 440 [M+H]+Exemplo 62: 3-Metóxi-5-r2-(4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-1 -iQ-etóxfl-quinolina
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 57g co-meçando a partir do naftaleno 2-carbaldeído.
EM (El): m/z: 428 [M+H]+Exemplo 63: 3-Metóxi-5-(2-(4-r2-(tiofen-2-il-sulfaniO-etin-piperazin-1 -ill-etóxi)-quinolina
<formula>formula see original document page 70</formula>
63a) 2-(2-Bromo-etilsulfanil)-tiofeno
O composto foi preparado como no Exemplo 53a começando apartir do 1,2-dibromoetano.
EM (El): m/z: 224 [M+H]+63b) Composto do título
O composto foi preparado como no Exemplo 53b começando apartir da 3-metóxi-5-(2-piperazin-1-il-etóxi)-quinolina (57f) e do 2-(2-bromo-etilsulfanil)-tiofeno (63a), com um rendimento de 86%.
EM (El): m/z: 430 [M+H]+Exemplo 64: 6-(4-f2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etil1-piperazina-1 -carbonilMH-benzo[1,4]tiazin-3-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 33 come-çando a partir da 3-metóxi-5-(2-piperazin-1-il-etóxi)-quinolina (57f) e do ácido3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico.
EM (El): m/z: 479 [M+HpExemplo 65: 6-{4-r2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etil1-piperazina-1 -carbonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 33 come-çando a partir da 3-metóxi-5-(2-piperazin-1-il-etóxi)-quinolina (57f) e do ácido3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico.
EM (El): m/z: 463 [M+HpExemplo 66: 6-í4-f2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etil1-piperazina-1 -sulfonill-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto foi preparado como no Exemplo 37 começando apartir da 3-metóxi-5-(2-piperazin-1-il-etóxi)-quinolina (57f) e do 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilcloreto.
EM(EI): m/z: 515 [M+H]+Exemplo 67: 6-(4-f2-(3-Metóxi-quinolin-5-ilóxi)-etin-Piperazina-1-sulfonil)-4H-benzofl ,41oxazin-3-ona
<formula> formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado como no exemplo 37 come-çando a partir da 3-metóxi-5-(2-piperazin-1-il-etóxi)-quinolina (57f) e do 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-sulfonilcloreto.
EM (El): m/z: 499 [M+H]+Exemplo 68: 2-(4-r2-(2,3-Diidro-benzoí1,41dioxin-6-il)-etin-piperazin-1-il)-1-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etanol (enantiômero 1)
<formula> formula see original document page 72</formula>
68a) 6-Vinil-2,3-diidro-benzoH ,41dioxina
Uma solução de brometo de metiltrifenil fosfônio (13,2 g) emTHF (120 ml) foi resfriada a -78°C, e a seguir, o butil lítio (15 ml, 2,5 M desolução em hexano) foi adicionado e, subseqüentemente, agitado por15 minutos a -78°C e, a seguir, agitado adicionalmente por 45 minutos a0°C. Após resfriamento para -78°C, uma solução de 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído (5 g) em THF (20 ml) foi adicionada, aquecida a tem-peratura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura da reação foi lavada cometil éster de ácido acético (3 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas fo-ram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético: hexano: 1:6) e re-sultou no produto desejado (3,9 g).
EM(EI): m/z: 163 [M+H]+** 68b) 2-(2,3-Diidro-benzof1.41dioxin-6-il)-etanol
A uma solução do composto de vinila (68a) (5 g) em THF (100ml), o 9-BBN (2,2 g) foi adicionado e agitado por 16 horas a temperaturaambiente. Depois disso, mistura da reação foi resfriada a O0C, e foram adi-cionados etanol (20 ml), uma solução a 3 N de hidróxido de sódio (110 ml) e30% de uma solução de peróxido de hidrogênio (110 ml). A mistura da rea-ção foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e, a seguir, misturadacom 10% de solução de sulfito de sódio (120 ml) e agitada por 30 minutosadicionais. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etiléster de ácido acético (2 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfa-to de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético: hexano: 2:1) e resul-tou no produto desejado (3,75 g).
EM (El): m/z: 181 [M+H]+68c) (2.3-diidro-benzof1.41dioxin-6-i0-etil éster de ácido tolueno-4- sulfônico
A uma solução do álcool (68b) (3,55 g) em diclorometano (70ml), foram adicionados DMAP (4,2 g) e cloreto de tosila (4,13 g) a 0°C. Asolução foi agitada por 20 minutos a 0°C e, a seguir, aquecida a temperaturaambiente. Depois de 2 horas, a solução foi concentrada, e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia instantânea (sílica-gel, etil éster de ácido acético:hexano 1:3), e resultou no produto desejado (3,23 g).
EM (El): m/z: 335 [M+H]+68d) Benzil éster de ácido 4-r2-(2.3-Diidro-benzo[1.41dioxin-6-il)-etin-pipera-zina-1-carboxílico
A uma solução do tosilato (68c) (0,7 g) em DMF (10 ml), foramadicionados benzil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (0,49 g) e trietila-mina (1 ml). A mistura da reação foi aquecida por 16 horas a 60°C e, a se-guir, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sí-lica-gel, etil éster de ácido acético: hexano: 2:1) e resultou no produto dese-jado (0,6 g).
EM (El): m/z: 383 [M+H]+68e) 1-r2-(2.3-Diidro-benzoH .41dioxin-6-il)-etin-piperazina
A uma solução da piperazina protegida (68d) (0,180 g) em etiléster de ácido acético (5 ml), 10% de paládio em carvão (0,18 g) foram adi-cionados e hidrogenados a temperatura ambiente por 1 hora sob uma at-mosfera de gás hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado e resultou no produto desejado (0,13 g).
EM (El): m/z: 249 [M+H]+68f) Composto do título
A uma solução do epóxido (7a, enantiômero 1) (0,1 g) e da pipe-razina (68e) (0,13 g) em DMF (2 ml), foi adicionado perclorato de lítio (0,06g) e a mistura da reação foi aquecida por 4 horas a 60°C. A seguir, a soluçãofoi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (síli-ca-gel, diclorometano: metanol: 19:1) e resultou no produto desejado.
EM (El): m/z: 450 [M+H]+Exemplo 69: 6-(2-f4-r2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-iO-etin-piperazin-1 -il)-etil)-4H-benzoí1.41oxazin-3-ona (enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 74</formula>A piperazina (6-(2-piperazin-1-il-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)foi preparada de modo análogo às etapas da reação 68a e 68e, começandoa partir do aldeído (1j). O composto do título foi preparado como no exemplo68f começando a partir do epóxido (7a) e 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-piperazin-1-il-etanol.
EM (El): m/z: 463 [M+H]+
Exemplo 70: 2-[4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperazin-1-il]-1-(3-metóxi-qui-nolin-5-il)-etanol(enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 75</formula>
A piperazina (1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperazina) foi pre-parada de modo análogo às etapas da reação 68a e 68e, começando a par-tir do benzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído. O composto do título foi preparadocomo no exemplo 68f começando a partir do epóxido (7a) e da 1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-piperazina.
EM (El): m/z: 436 [M+H]+
Exemplo 71: Ácido 1-Ciclopropil-6-flúor-7-(4-[2-hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
O epóxido (14a) (50 mg) e o ciprofloxacino (91,4 mg) foram sus-pensos em DMF (0,2 ml), e foi adicionado carbonato de potássio (34,3 mg) aisso. A mistura da reação foi agitada durante a noite a 100°C. Após resfria-mento a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, diclorometano:metanol: 9:1). As frações concentradas foram recristalizadas a partir de éter:diclorometano.
EM (El): m/z: 533 [M+H]+Exemplo 72: Ácido 1-Ciclopropil-6-flúor-7-(4-(1-r2-hidróxi-2-(3-metóxi-qui-nolin-5-il)-etin-piperidin-4-il)-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (racemato)
<formula>formula see original document page 76</formula>
72a) terc-Butil éster de ácido 4-(4-Benzil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carbo-xílico
A N-terc-Boc 4-piperidinona (5,0 g) e a 1 -benzil piperazina(4,43 g) foram dissolvidas em metanol (60 ml) e misturadas com ácido acéti-co (1,58 g). A mistura foi agitada por 7 horas a temperatura ambiente. Sub-seqüentemente, foram adicionados cianoborohidreto de sódio (1,89 g) e me-tanol (20 ml). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.Após a adição de água (250 ml), a mistura foi extraída com etil éster de áci-do acético (4 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas so-bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado porMPLC e resultou no produto desejado (4,52 g).
EM (El): m/z: 360 [M+H]+72b) terc-Butil éster de ácido 4-Piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico
A uma solução da piperazina protegida (72a) (2,05 g) em meta-nol (20 ml), 10% de hidróxido de paládio (0,5 g) foram adicionados e agita-dos a temperatura ambiente por 48 horas sob uma atmosfera de gás hidro-gênio. A mistura da reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e o resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; diclorometano: meta-nol: amônia: 19:0,9:0,1, a seguir 9:0,9:0,1, a seguir 4:0,9:0,1, a seguir3:1,8:0,2) e resultou no produto desejado (1,0 mg).
EM (El): m/z: 270 [M+H]+72c) terc-Butil éster de ácido 4-{4-f2-Hidróxi-2-(3-metóxi-quinolin-5-il)-etin-piperazin-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico
O epóxido (14b) (0,39 g), a piperazina (72b) (0,29 g), o carbona-to de potássio (0,29 g) e o perclorato de lítio (0,12 g) foram dissolvidos emDMF seco (4 ml) e agitados sob uma atmosfera de gás nitrogênio por24 horas a 100°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,em primeiro lugar, diclorometano, a seguir diclorometano: metanol: amônia:19:0,9:0,1, a seguir 9:0,9:0,1) e resultou produto desejado (472 mg).
EM (El): m/z: 471 [M+H]+72d) 1 -(3-Metóxi-quinolin-5-il)-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-etanol
A uma solução gelada da Boc-piperidina (72c) (317 mg) em di-clorometano (10 ml), foi adicionado TFA (1,5 ml) em gotas. A mistura foi agi-tada por 15 minutos a 0°C e, a seguir, descongelada a temperatura ambientedentro de 45 minutos. A mistura foi concentrada, ajustada para um valor depH alcalino com amônia e, subseqüentemente, extraída com diclorometano:metanol (9:1) (5 χ 25 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentra-das e resultaram no produto desejado (93 mg).EM (El): m/z: 371 [M+H]+72e) Composto do título
A amina (72d) (80 mg) e o complexo de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico e diacetato de boro(101 mg) foram dissolvidos em NMP (5 ml), e foi adicionada N-etil diisopropi-Iamina (0,3 ml) em gotas. A mistura foi agitada por 24 horas a 80°C. Apósresfriamento a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada.O resíduo foi agitado por 30 minutos a 0°C em uma solução a 4 N de ácidoclorídrico em metanol (10 ml), e, subseqüentemente, mais uma vez por1 hora em temperatura ambiente. A mistura da reação foi misturada com etiléster de ácido acético (50 ml). O precipitado foi filtrado, lavado e secado.Foram obtidos 50 mg do produto desejado.EM (El): m/z: 616 [M+H]+
A concentração inibitória máxima (maximale Hemm-Konzen-tration; MHK) (pg/ml) das substâncias de acordo com os exemplos contradiferentes microorganismos foi determinada: A. baumannii ATCC 19606, E.
cloacae ATCC 23355, E. coli ATCC 25922, K. pneumoniae ATCC 27736, P.mirabilis ATCC 29906, P. aeruginosa ATCC 27853, S. maltophilia ATCC13637, S. aureus ATCC 43300, S. epidermidis ATCC 14990, S. haemolyticusATCC 29970, E. faecalis ATCC 29212 and E. feec/um ATCC 19434.
As substâncias de acordo com os exemplos 1 - 12, 14 - 15, 17 -20, 22 - 26, 28 - 53 e 56 - 71 apresentam uma concentração inibitória máxi-ma (MHK) inferior ou igual a 4 pg/ml contra pelo menos dois dos microorga-nismos mencionados acima.

Claims (13)

1. Compostos da fórmula (I):<formula>formula see original document page 79</formula>em queo R^1 remanescente é um átomo de hidrogênio, um átomo de ha-logênio, um grupo hidróxi, amino, ciano, nitro, tiol, C1-C6 alquila, C2-C6 al-quenila, C2-C6 alquinila, heteroaquila, alquilóxi, heteroalquilóxi, cicloalquilóxi,um alquilcicloalquilóxi, uma heterocicloalquilóxi ou um grupo heteroalquilci-cloalquilóxi;o R2 remanescente é um átomo de hidrogênio, um átomo de ha-logênio, um grupo hidróxi, um amino, um ciano, uma C1-C6 alquila, umaC2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou um grupo heteroalquila grupo;o R3 remanescente é um grupo da fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 79</formula>em que U e V independentemente um do outro são átomos de nitrogênio ougrupos das fórmulas CH ou CR^6;os R^4 remanescentes independentemente uns dos outros sãoum átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um amino, um ciano, um nitro ouum tiol, um grupo alquila, alquenila, alquinila ou heteroaquila;n é igual a 0,1 ou 2;o R^5 remanescente é um grupo alquila, alquenila, alquinila, hete-roaquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloal-quila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;os R^6 restantes independentemente um do outro são um átomode halogênio, um grupo hidróxi, alquila, alquenila, alquinila ou heteroaquila;A é selecionado a partir dos grupos a seguir:-CR10(OR11)CR12R13-, -CR8R9CR10(OR11)-, -OCR8R9CR12R13-,-CR8R9CR12R13O-, -CR8R9SO2-, -SO2CR8R9-, -CR8R9NR7-,-NR7CR8R9-, -CR8R9O-, -OCR8R9-, -CR8R9S-, -SCR8R9-,-NR7C(=0)-, -C(=0)NR7- e -CR8R9CR12R13-;o R7 restante é um átomo de hidrogênio, um grupo trifluorometila, C1-C6 al-quila, C2-C6 alquenila, CrC6 alcoxicarbonila, CrC6 alquilcarbonila ou umgrupo carbonilamino, em que o grupo amino do grupo carbonilamino, se a-plicável, pode ser substituído por um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, Ci-Ce al-quilcarbonila, C2-C6 alqueniloxicarbonila, C2-C6 alquenilcarbonila, CrC6 al-quila, C2-C6 alquenila e, se aplicável, pode ser adicionalmente substituídopor um grupo CrC6 alquila ou C2-C6 alquenila;os R8, R9, R10, R12 e R13 remanescentes independentemente umdo outro são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, uma azida,um grupo trifluorometila, hidróxi, amino, CrC6 alquilóxi, CrC6 alquilatio,CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, CrC6 alcoxicarbonila, C2-C6 alqueniloxicarbo-nila, CrC6 alquilsulfonila, C2-C6 alquenilsulfonila ou um grupo sulfonilamino,em que o grupo amino do grupo sulfonilamino, se aplicável, pode ser substi-tuído por um grupo CrC6 alquila ou fenila;o R11 remanescente é um átomo de hidrogênio, uma trifluorome-tila, um grupo CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6alquilcarbonila ou um grupo carbonilamino, em que o grupo amino do grupocarbonilamino, se aplicável, pode ser substituído por um grupo C1-C6 alcoxi-carbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C2-C6 alqueniloxicarbonila, C2-C6 alquenil-carbonila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e, se aplicável, adicionalmente podeser substituído por um grupo C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;ou um sal farmacologicamente aceitável, solvato, hidrato ouuma formulação farmacologicamente aceitável do mesmo.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é se-lecionado a partir dos grupos a seguir: -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)-,-OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NiC1-C4 alquila)-, -N(CrC4alquila)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -N(CrC4alquila)C(=0)-, -C(=0)N(CrC4 alquila)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH- ou<formula>formula see original document page 81</formula>
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que A éum grupo da fórmula -CH(OH)CH2- ou -OCH2CH2-.
4. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, emque o R1 remanescente é um grupo metóxi.
5. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, emque o R2 remanescente é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogê-nio.
6. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5,em que o R5 remanescente é um grupo da fórmula -B-Y, em que B é umaligação, um grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, um -NH-, -NHSO2-,1,1 -SO2-, -C(=0)-, um grupo heteroalquileno ou heterocicloalquileno, e Y é umgrupo arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, alquilcicloalquila, heteroaquilcicloalquila, heteroarileterocicloalquila ou15 arileterocicloalquila.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que B é umgrupo da fórmula -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-,-NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-NHC(=0)-, -C(=0)NH-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -NHSO2-,-SO2NH-, -SO2-, -C(=S)NH-, -NHC(=S)-, -C(=NOH)-, -CH2C(=NOH)-,-C(=NOH)CH2-, -C(=0)-, -C(=0)-C(=0)-, -CH2C(=0)-, -C(=0)CH2-, -N(Ci-C4alquila)CH2-, -CH2N(Ci-C4 alquila)- ou um grupo piperazina.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que Ytem uma das estruturas a seguir:<formula>formula see original document page 81</formula><formula>formula see original document page 82</formula>
9. Compostos de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7ou 8, em que o R3 restante é selecionado a partir dos grupos a seguir:<formula>formula see original document page 83</formula>
10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, em que os R4restantes independentemente uns dos outros são um átomo de halogênio,um grupo hidróxi, ciano, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroaquila.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 9, em que os R6remanescentes independentemente uns dos outros são um átomo de halo-gênio, um grupo hidróxi, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroaquila.Composições farmacêuticas, que contêm um composto de a-cordo com reivindicações 1 até 11 com um ingrediente ativo, e opcionalmen-te, veículos e/ou adjuvantes.
12. [claim missing on original document]
13. Uso de um composto ou uma composição farmacêutica co-mo definido nas reivindicações 1 a 12 para o tratamento de infecções bacte-rianas.
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