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JP5188814B2 - 有機化合物 - Google Patents

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Description

本発明は温血動物の診断的および治療的処置において使用するための、特にレニンの活性に依存する疾患（＝障害）の処置のための３,４−置換ピペリジン化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置のための医薬製剤の製造のためのそのクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；３,４−置換ピペリジン化合物を含む医薬製剤、ならびに／または３,４−置換ピペリジン化合物を投与することを含む処置の方法、３,４−置換ピペリジン化合物の製造の方法、ならびにその合成のための新規中間物質および部分的工程に関する。
本発明は式Ｉ：
Figure 0005188814
 （式中、
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そして式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は炭素および窒素から別個に選択され、ここで式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１はこれらの意味の１個を有し得るか、またはさらにＳおよびＯから選択されてよく、ここで炭素および窒素環原子は必要数の水素または置換基Ｒ３または（以下に示す制約の範囲内に存在すれば）Ｒ４を担持して環炭素から４個まで、環窒素から３個まで生じる結合数を完成することができるが；ただし、式ＩＡではＸ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個が炭素であり、そして式ＩＢおよびＩＣではＸ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり、好ましくはＸ１からＸ４の２個が炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
（必須部分）Ｒ３は（水素の代わりに、そしてそれを置き換えて）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にだけ結合でき、水素または好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アミノ、一もしくは二置換アミノ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノであるが、ただしＲ３が水素であり、ｙおよびｚが０（ゼロ）である場合であり；
Ｒ４（これは好ましくはＲ３が結合するもの以外の環原子に結合する）は（ｙまたはｚが２またはそれより大きい場合は別個に）非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換または置換メルカプト、非置換または置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）、非置換または置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アミノ、一または二置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換または置換スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる置換基の群から選択される）
のものから選択される部分であり、
Ｔはメチレン（−ＣＨ２−）またはカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；そして
Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノである）
の化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
式Ｉ：
Figure 0005188814
 （式中、
Ｒ１は非置換または置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｗは式ＩＡおよびＩＣ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そして式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は炭素および窒素から別個に選択され、好ましくは炭素であり、ここで式ＩＣのＸ１はこれらの意味の１個を有し得るか、またはさらにＳおよびＯから選択されてよく、ここで炭素および窒素環原子は必要数の水素または置換基Ｒ３または（以下に示す制約の範囲内に存在すれば）Ｒ４を担持して環炭素から４個まで、環窒素から３個まで生じる結合数を完成することができるが；ただし、式ＩＡではＸ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個が炭素であり、そして式ＩＢおよびＩＣではＸ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり、好ましくはＸ１からＸ４の２個が炭素であり；
ｙは０または１であり；
ｚは０または１であり；
Ｒ３はＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にだけ結合でき、水素または好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシまたはシアノであるが、
ただしＲ３が水素であり、ｙおよびｚが０である場合であり；
Ｒ４は（ｙまたはｚが２またはそれより大きい場合は別個に）ヒドロキシまたはエーテル化ヒドロキシからなる置換基の群から選択される）
のものから選択される部分であり、
Ｔはメチレン（−ＣＨ２−）またはカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；そして
Ｒ１１は水素である）
の化合物またはその塩が好ましい。
本発明の化合物は天然酵素レニンに阻止活性を呈する。したがって、式Ｉの化合物をとりわけ高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害から選択される１個またはそれより多い障害または疾患の処置（この用語はまた予防をも含む）に用いることができる。
以下に列挙した種々の用語の定義は本発明の化合物ならびにその使用および合成、出発物質および中間物質等を記載するために用いられる。これらの定義は本開示で用いる１個、１個以上または全ての一般的な表現または記号を置き換え、そしてしたがって本発明の好ましい実施態様を生じることにより、別個にまたは大きな基の一部としてのいずれかで具体例で特記しない場合、本明細書全体にわたって用いられる用語に適用するのが好ましい。
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」は最大７を含んで７個まで、特に最大４を含んで４個までの炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分岐している（１個またはそれより多い回数）かまたは直鎖であり、そして末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルとしてである。
ハロまたはハロゲンは特記しない場合、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
非置換または置換アルキルは好ましくは直鎖または分岐している（１回または所望によりおよび可能な場合、さらに多い）Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、それは非置換であるか、または以下に記載するような非置換もしくは置換アリール、その各々が非置換もしくは置換アリールに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されている、特にフェニルもしくはナフチル、以下に記載するような非置換もしくは置換ヘテロシクリクル、その各々が非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して記載するように非置換もしくは置換されている、特にピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インドアザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルもしくはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル、その各々が非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されている、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルホニル（−Ｓ−ＯＨ）、スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−）、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの部分により置換されている。
非置換または置換アルケニルは好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、そして１個またはそれより多い二重結合を含み、そして非置換または置換アルキルに関して前記したように非置換または置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルがさらに好ましい。例はビニルまたはアリルである。
非置換または置換アルキニルは好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、そして１個またはそれより多い三重結合を含み、そして非置換または置換アルキルに関して前記したように非置換または置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルがさらに好ましい。例はプロプ−２−イニルである。
非置換または置換アリールは好ましくは６から２２個の炭素原子を有する単または多環式、特に単環式、二環式または三環式アリール部分、特にフェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニルエニルまたはフェナントリルであり、そして非置換であるか、または好ましくは式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）r−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）s−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈの置換基（式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに単結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは各々他のものとは別個に０または１であり、そしてＸおよびＹの各々は、存在し、そして他のものとは別個である場合、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここでＶは水素または以下で定義するような非置換もしくは置換アルキルであり、特にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノメチルのようなアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される）である）；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特にヘテロシクリルに関して以下で定義するようなヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは９Ｈ−キサンテニルから選択されるもの、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ここでヘテロシクリルは以下で定義するような、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは９Ｈ−キサンテニルから選択されるもの；例えばベンジルもしくはナフチルメチル、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、特にフルオロもしくはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（これは非置換であるかまたは１から４個のＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換され、そしてアリール部分の２個の隣接する環原子に結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（これはアリール部分の２個の隣接する環原子に結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるか、または置換１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個もしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、特に１から３個の部分により置換されている。
非置換または置換ヘテロシクリルは好ましくは３から２２個（さらに好ましくは３から１４個）の環原子および窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−または置換−ＮＨ−）、酸素、硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２−）から別個に選択される１個またはそれより多い、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する単または多環式、好ましくは単または二環式、不飽和、部分的飽和または飽和環系であり、それは非置換であるか、または好ましくはアリールに関して前記で言及した置換基から別個に選択される１個またはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されている。好ましくはヘテロシクリル（それは直前に記載した通り非置換または置換されている）は以下の部分から選択される（アステリスクは式Ｉの分子の残りの部分への結合点を印す）：
Figure 0005188814
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 ここでＮＨが存在する各々の場合で、アステリスクを有する結合は各々のヘテロシクリル部分を分子の残りの部分に連結しており、Ｈは該結合と置き換えられ得るか、および／またはＨは置換基、好ましくは前記で定義したような置換基により置き換えられ得る。特に好ましくは、ヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル（＝オキソ−ピラゾリジニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル（＝オキソ−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたはチオフェニルであり、その各々は非置換であるか、または置換アリールに関して前記で言及したような、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、カルバモイルならびにＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されている。ＮＨ環員を含む複素環の場合、結合が炭素または酸素原子を介する限り、置換基は好ましくはＨの代わりに窒素で結できる。
非置換または置換シクロアルキルは好ましくは単または多環式、さらに好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それは１個またはそれより多い二重（例えばシクロアルケニルで）および／または三重結合（例えばシクロアルキニルで）を含むことができ、そして非置換であるか、または好ましくはアリールに関して置換基として前記で言及したものから別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば１から３個の置換基により置換されている。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アシルは好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニルであり、ここで非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換アルキルは前記のものが好ましい。Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルが好ましい。Ｒ２は好ましくはアシル以外の本明細書で示した意味の１個を有する。
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは特に前記で定義したようなアシルでエステル化された、特に低級アルカノイルオキシの；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルでエーテル化されたヒドロキシであり、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記のものである。特に好ましいのは
非置換または特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、特にＣ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される置換基を有するもので、その各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）、ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルならびにシアノから別個に選択される１個もしくはそれより多い、好ましくは３個まで、例えば１もしくは２個の置換基により置換されており；
非置換または、前記の非置換もしくは置換アリールで置換されたアリールオキシ、特に非置換であるかまたは直前に記載した通り置換されたフェニルを有するフェニルオキシ；または
非置換または前記の非置換もしくは置換ヘテロシクリルで置換されたヘテロシクリルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシである。
置換されたメルカプトは前記で定義したようなアシル、特に低級アルカノイルオキシでチオエステル化された；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルでチオエステル化されたメルカプトでよく、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記のものである。特に好ましいのはエーテル化ヒドロキシで対応する部分に関して直前に記載したような非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールでの、非置換もしくは特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオである。
置換スルフィニルまたはスルホニルはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルで置換されてよく、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものである。特に好ましいのはエーテル化ヒドロキシの下で対応する部分に関して直前に記載したような非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールでの非置換もしくは特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ−）もしくは−スルホニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−）または非置換もしくは置換アリールスルフィニルもしくは−スルホニルである。
一または二置換アミノでは、アミノは好ましくは１個のアシル、特にＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル（＝ベンゾイル）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルから選択される１個またはそれより多い置換基により置換されており、ここでフェニルは非置換であるか、または１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される１もしくは２個の部分により置換されており、そしてその各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記のものである。好ましいのは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−もしくはジ−（フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルボニルアミノ（例えば４−メトキシベンゾイルアミノ）、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノまたはモノ−もしくはジ−（フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノである。
エステル化カルボキシは好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここでアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは非置換または置換されており、そして対応する部分およびその置換基は好ましくは前記で記載した通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルである。
アミド化カルボキシでは、アミド官能基（Ｄ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで各Ｄはその他の水素またはアミノ置換基とは別個である）のカルボニルに結合したアミノ部分は非置換であるか、または置換アミノに関して記載した通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルを含まない。好ましいのはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルである。
置換スルファモイルでは、スルファモイル官能基（Ｄ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−）（ここで各Ｄはその他の水素またはアミノ置換基とは別個である）のスルホニルに結合したアミノ部分は非置換であるか、または置換アミノに関して記載した通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルを含まない。好ましいのは、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである。
非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルならびにその置換基は対応する（非）置換アルキル、（非）置換アルキニルおよび（非）置換アルキニル部分の下で前記のように定義されるが、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分に規定数の炭素原子を有する。
Ｒ１に関する好ましい定義
Ｒ１としては、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロプロピルが特に好ましい。Ｒ１はさらに好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、なおさらに好ましくはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。
Ｒ２に関する好ましい定義
Ｒ２としては、Ｒ２の定義に入る本明細書にて言及したこれらのまたは好ましくは任意のその他の言及した部分が好ましい。
第１の実施態様では、Ｒ２は好ましくは非置換または置換アルキルである。
アルキルに関する好ましい例は分岐したまたは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、それは置換または非置換でよい。好ましい例にはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルが含まれる。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されている場合、それは好ましくは一、二、または三置換、さらに好ましくは一置換されている。アルキル部分に関する適当な置換基は本明細書にて定義する通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは置換ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシルおよびシアノ、さらに好ましくは非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは置換ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、または非置換もしくは置換、好ましくは置換ヘテロシクリルである。ヘテロシクリル部分は、これに関しては好ましくは単または二環式である。好ましいのは、芳香族環系、またはとりわけ二環式部分が意図される場合は部分的飽和環系であり、とりわけそれにより環の１個が芳香族であり、そして他方が飽和または部分的飽和であり、最も好ましいのは芳香族である。ヘテロシクリル部分はＯ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＳまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素原子を含有する６員環、とりわけピリジル；または好ましくはＮもしくはＳ原子を含有する二環式環系、とりわけインドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、９−キサンテニルまたは１−ベンゾチオフェニルが含まれ、ここで前記で置換されているとして言及した各部分、とりわけフェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシル−ブチル、メトキシ−プロピル、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メトキシ−プロピルオキシ、カルボキシ−エチルオキシおよびカルバモイル−プロピルからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されている。ヘテロシクリル部分は、存在する場合、Ｎ上で置換されているが好ましい。
第２の実施態様ではＲ２は好ましくは非置換または置換アリールである。
アリールの好ましい例には、フェニルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルが含まれる。アリール部分が置換されている場合、それは好ましくは一または二置換されている。最も好ましくはアリールは二置換されている。適当な置換基は本明細書で定義する通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、 シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、とりわけメチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ（メトキシプロピル）−アミノ、Ｎ（アセチル）−アミノおよびＮ（メトキシプロピル）（アセチル）−アミノが含まれる。
第３の実施態様ではＲ２は好ましくは非置換または置換ヘテロシクリルである。
ヘテロシクリル部分は好ましくは単または二環式、さらに好ましくは二環式である。好ましいのは芳香族環系、または部分的飽和環系であり、とりわけそれにより環の１個が芳香族であり、そして他方が飽和または部分的飽和であり、最も好ましいのは部分的飽和である。ヘテロシクリル部分はＯ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個、最も好ましくは２個のヘテロ原子を有する。好ましくは環系はオキソ部分を含有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素原子を含有する二環式１０員環、とりわけキノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニルもしくは４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オニル；または好ましくはＮ原子を含有する二環式９員環系、とりわけインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１,２−a］ピリジルもしくは３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニルが含まれ、ここで各ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ペンチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−エチル、ヒドロキシ−ブチル、メトキシプロピルオキシ、Ｆ、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）−ＣＯ−ＣＨ２からなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されている。ヘテロシクリル部分は、存在する場合、Ｎ上で置換されているが好ましい。
したがって好ましくはＲ２はフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、９−キサンテニルまたは１−ベンゾチオフェニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニルであり、ここで各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されており；さらに好ましくはＲ２はフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルであり、ここで各フェニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは９−キサンテニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび０Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルからなる群から別個に選択される３個までの置換基により置換されている。
Ｒ２に関する特に好ましい例は：
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
 であり、最も好ましい例は：
Figure 0005188814
Figure 0005188814
 である。
Ｗに関する好ましい定義
式ＩＡの部分Ｗでは、好ましくはＸ１およびＸ２の一方は窒素またはＣＨであるが、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨである。
式ＩＢの部分Ｗでは、好ましくはＸ４はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ１、Ｘ２および（好ましくはＸ４がＣＨ２またはＮである場合）Ｘ３の１個、さらに好ましくはＸ２はＮであるが、その他は各々ＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ４の場合はＮＨ）が存在する。次いでＲ３は好ましくは水素の代わりにＸ３に結合している。
式ＩＣの場合、部分Ｗでは好ましくはＸ１はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであるが、その他はＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ １ の場合はＮＨ）が存在する。次いでＲ３は好ましくは水素の代わりにＸ２に、またはさらに好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している。
置換基Ｒ３（および存在する場合、Ｒ４）は、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨから選択される環員Ｘ１からＸ４に結合している水素の位置およびその代わりにのみ存在し得て、ただ４個の結合手の炭素または３個の結合手の窒素（しかしながら塩の形成の場合、それはプロトン化されて４個の結合手になり、そして次に正に荷電し得る）になることは当業者には理解されよう。
第１の実施態様ではＷは好ましくは式ＩＡ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここでＸ１およびＸ２の一方は窒素またはＣＨであるが、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであるが；ただしＲ３はＸ１もしくはＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分である。好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の全てはＣＨである。
第２の実施態様ではＷは好ましくは式ＩＣ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここで
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであるが、その他はＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ １ の場合はＮＨ）が存在し、好ましくはＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨまたはＮ、さらに好ましくはＮであり、Ｘ３はＣＨであり、そしてＸ４はＣＨまたはＮ、さらに好ましくはＣＨであるが、ただしＸ２およびＸ４のせいぜい１個がＮであり；そしてただしＲ３はＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）
の部分である。
Ｗが式（ＩＣ）の部分である場合、Ｒ３は好ましくは本明細書で定義するようなアリール、さらに好ましくはＲ３に関して以下で記載するような非置換または置換フェニル、最も好ましくは非置換フェニルである。
最も好ましくは、Ｗはフェニルのような式（ＩＡ）の部分である。
ｙおよびｚに関する好ましい定義
ｙは０、１、２または３、好ましくは０または１、最も好ましくは０であり、そしてｚは０、１、２、３または４、好ましくは０または１である。
Ｒ３に関する好ましい定義
Ｒ３としてはフェニル、ピリジル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ）−フェニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ）−ピリジル、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されたフェニル、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されたピリジル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノピリジル、ハロフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ）−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ）−ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されたフェニルを有するフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されたピリジルを有するピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３；−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル）−アミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシベンゾイル−アミノが特に好ましい。その他の好ましい置換基はカルボキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルフェニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシフェニル、テトラゾール−５−イル、２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピラゾリジン−１−イル、オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルアミノカルボニルである。最も好ましくはこれらの部分はＸ３またはＸ４に結合している。さらに一般的にはＲ３は水素、さらに好ましくは本明細書のＲ３に関する定義で示す水素とは異なる部分である。
第１の実施態様では、Ｒ３は好ましくは置換または非置換アリールである。
アリールの好ましい例にはフェニルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルが含まれる。１個の実施態様では、Ｒ３は好ましくは非置換フェニルである。別の実施態様では、Ｒ３は置換フェニルである。アリール部分が置換されている場合、それは好ましくは一、二または三置換、さらに好ましくは一または二置換されている。最も好ましくはアリールは一置換されている。適当な置換基は本明細書で定義する通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−アミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式ヘテロシクリルのようなヘテロシクリル、好ましくは５または６員単環式ヘテロシクリル、とりわけピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピラゾリジン−１−イルまたはテトラゾリル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルシアノ；ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する好ましくは単環式ヘテロシクリル、好ましくは５または６員単環式ヘテロシクリル、好ましくは飽和または芳香族ヘテロシクリル、とりわけピペリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたは２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシもしくはテトラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、それによりヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよび／またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されており；ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する好ましくは単環式ヘテロシクリル、好ましくは５または６員単環式ヘテロシクリル、好ましくは飽和ヘテロシクリル、とりわけモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、それによりヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよび／またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されており；ヘテロシクリル−カルボニル、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する好ましくは単環式ヘテロシクリル、好ましくは４、５または６員単環式ヘテロシクリル、好ましくは飽和ヘテロシクリル、とりわけアゼチジニル−カルボニルであり、それによりヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよび／またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されており；ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する好ましくは単環式ヘテロシクリル、好ましくは４、５または６員単環式ヘテロシクリル、好ましくは飽和ヘテロシクリル、とりわけアゼチジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたはピペリジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシであり、それによりヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよび／またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されており；およびヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する好ましくは単環式ヘテロシクリル、好ましくは５または６員単環式ヘテロシクリル、好ましくは飽和ヘテロシクリル、とりわけピペラジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、それによりヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよび／またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されている。
さらに好ましくは、置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−アミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、テトラゾリルのようなヘテロシクリル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルシアノ；ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、とりわけピペリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル、とりわけアゼチジニル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、とりわけアゼチジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたはピペリジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよびヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピペラジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、それによりヘテロシクリル部分は各々の場合で非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよび／またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されている。
なおさらに好ましい置換基はＦのようなハロ、ヒドロキシル、シアノ、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、とりわけピペリジル−エトキシのようなピペリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アセチルアミノのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アセチルオキシのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−エトキシのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アセチルのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ−プロピルオキシのようなＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、テトラゾリルのようなヘテロシクリル、カルボキシメトキシのようなカルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけピペラジニル−エトキシのようなピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、とりわけアゼチジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたはアゼチジニル−カルボニル−メトキシおよびピペリジニル−カルボニル−メトキシのようなピペリジニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシである。
第２の実施態様では、Ｒ３は好ましくは置換または非置換ヘテロシクリルである。
ヘテロシクリル部分は好ましくは単または二環式、さらに好ましくは二環式である。好ましいのは芳香族環系、飽和または部分的飽和環系であり、とりわけそれにより環の１個が芳香族であり、そしてその他が飽和または部分的飽和であり、最も好ましいのは部分的飽和である。ヘテロシクリル部分はＯ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。環系は好ましくはオキソ部分を含有する。特に好ましい例には好ましくは窒素原子を含有する単環式４、５もしくは６員環、とりわけピリジル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジル、アゼチジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジルおよびピロリル；または好ましくはＮ原子を含有する二環式９員環系、とりわけインドリル、ベンゾイソキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オニル、２,３−ジヒドロ−インドール−１−オニル、１,３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オニル、ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピラゾリジン−１−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソリルが含まれるか、または２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシンである。各ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノおよびアミノ、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノおよびアミノ、とりわけメチル、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシおよびカルボキシメトキシからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの、好ましくは１個の置換基により置換されている。
Ｒ３がヘテロシクリルの場合、Ｒ２は好ましくはまた前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
 である。
第３の実施態様ではＲ３は好ましくは水素である。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在である。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
 である。
第４の実施態様ではＲ３は好ましくはヒドロキシルである。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在である。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
である。
第５の実施態様ではＲ３は好ましくはシアノである。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在である。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
 である。
第６の実施態様ではＲ３は好ましくは非置換または置換アルキルである。
アルキルに関する好ましい例は分岐したまたは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、それは置換されているかまたは非置換でよい。好ましい例にはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはエチルが含まれる。１個の実施態様ではアルキル部分は好ましくは非置換である。別の実施態様では、アルキル部分は好ましくは本明細書で定義するような、例えばフェニルオキシのようにアリールオキシにより置換されている。アリールオキシは１から３個、好ましくは２個の本明細書で定義するような置換基、例えばメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されていてよい。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在である。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
 である。
第７の実施態様ではＲ３は好ましくは非置換または置換シクロアルキルである。
シクロアルキルに関する好ましい例はＣ３−Ｃ８−アルキルであり、それは置換されているか、または非置換でよい。好ましい例にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、さらに好ましくはシクロプロピルが含まれる。アルキル部分は好ましくは非置換である。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在である。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ
Figure 0005188814
 である。
第８の実施態様ではＲ３は好ましくはエーテル化ヒドロキシルである。
エーテル化ヒドロキシルは本明細書で定義する通りであり、好ましくはＯＨ基のＨが置換または非置換アルキルにより置き換えられている。アルキルに関する好ましい例は分岐したまたは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、それは置換されているかまたは非置換でよい。好ましい例にはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルが含まれる。１個の実施態様ではアルキル部分は好ましくは一置換のように置換されている。適当な置換基の例は本明細書で定義する通りであり、好ましくはメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；フェニルのようなアリール、それは１から３個、好ましくは２個の本明細書で定義するような置換基、例えばメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換され；およびＯ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１個のヘテロ原子を有する単または二環式、さらに好ましくは単環式、好ましくは芳香族または飽和環系のようなヘテロシクリル、とりわけピリジルまたはテトラヒドロフラニルのような５−または６員環であり、それ１から３個、好ましくは１個のは本明細書で定義するような置換基、例えばアミノ、−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されていてよい。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在であるか、またはヒドロキシルである。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
 である。
第９の実施態様ではＲ３は好ましくは非置換または置換アルキニルである。
アルキニルに関する好ましい例は分岐したまたは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキニルであり、それは置換されているかまたは非置換でよい。好ましい例には三重結合を含有するエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル部分、さらに好ましくはエチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル部分、最も好ましくはエチンが含まれる。１個の実施態様ではアルキニル部分は好ましくは本明細書で定義するように、例えばアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｏ、ＮもしくはＳ、さらに好ましくはＯもしくはＮから選択される、好ましくは１、２もしくは３個、さらに好ましくは１個のヘテロ原子を有する単もしくは二環式、さらに好ましくは単環式、好ましくは芳香族もしくは飽和環系のようなヘテロシクリル、とりわけピリジルのような５もしくは６員環、それは１から３個、好ましくは１個の本明細書で定義するような置換基、例えばアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されていてよい；またはフェニルのようなアリール、それは非置換であるか、または１から３個、好ましくは１個の本明細書で定義するような置換基、例えばカルボキシもしくはメトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルにより置換されていてよい；により置換されている。
この実施態様ではＲ４は好ましくは不在である。この実施態様ではＲ２は好ましくは前記で説明したようなヘテロシクリル、とりわけ：
Figure 0005188814
 である。
Ｗ−Ｒ３に関する特に好ましい例は：
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
Figure 0005188814
 である。
さらに好ましいのは：
Figure 0005188814
Figure 0005188814
 である。
Ｒ４に関する好ましい定義
Ｒ４としてはヒドロキシ、ハロもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシが特に好ましいか、またはＲ４は不在である。最も好ましくはＲ４は不在である。
Ｔに関する好ましい定義
Ｔは好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）またはカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）のいずれか、さらに好ましくはカルボニルである。
Ｒ１１に関する好ましい定義
Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはシアノであるが、好ましくは水素である。
前記で言及したような各置換基に関する本発明の好ましい実施態様の各々の定義を、前記で定義したような任意の１個またはそれより多いその他の置換基に関する本発明の好ましい実施態様の任意の定義と全く制限なしに組み合わせることができる。
前記の全ての定義では、当業者は過度な実験または考察を行うことなく、どれが関連性があり（例えば医薬品の製造に十分安定である、例えば半減期が３０秒より長いもの）、そしてしたがって好ましくは本請求の範囲により包含されるか、および化学的に実現可能な結合および置換基（例えば二重または三重結合の場合、アミノまたはヒドロキシ基を担持する水素等）、ならびに存在する場合、互変異性体が包含されることを認識できよう。
式Ｉの化合物の塩は特に薬学的に許容される塩である。例えばそれは塩基性または酸性基のような塩形成基が存在する場合にそれを形成することができ、それはｐＨが４から１０の範囲の水溶液中、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得るか、または特に固体形態で単離され得る。
かかる塩は、例えば好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する式Ｉの化合物から、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は例えば塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下では、塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩のような金属もしくはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアとのアンモニウム塩または三級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのような適当な有機アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンで塩を形成することもできる。
塩基性基および酸基が同一の分子に存在する場合、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途では薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみを用い（適用可能な場合、医薬製剤に含まれる）、そしてしたがってこれらが好ましい。
化合物の遊離形態と、中間物質として使用することができるこれらの塩を含むその塩の形態との間の密接な関係を鑑みて、例えば化合物またはその塩の精製または同定において、本明細書前記および後記の「化合物」および「中間物質」、特に式Ｉの（複数の）化合物に対する任意の言及は、適切でおよび都合がよければ、ならびに別に特記しない場合、その１個もしくはそれより多い塩または遊離化合物およびその１個もしくはそれより多い塩の混合物にも関するとして理解されるべきであり、その各々は任意の溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらの１個もしくはそれより多い塩をも含むと意図される。異なる結晶形態を得ることができ、そして次いでこれらもまた含まれる。
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等に関して複数表現を用いる場合、これは１個（好ましい）またはそれより多い単一の（複数の）化合物、（複数の）塩、（複数の）医薬製剤、（複数の）疾患、（複数の）障害等を意味すると意図され、単数表現を用いる場合、これは（複数の）または好ましくは単数を含むと意図される。
本発明の化合物は置換基の選択に依存して２個またはそれより多い不斉中心を有する。中心のピペリジン部分のＣ−３およびＣ−４不斉中心での好ましい絶対配置は本開示内で具体的に示すとおりである。しかしながら、任意の可能な単離された、または純粋なジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体、ならびにその混合物、例えばラセミ体は本発明に包含される。本発明の非常に好ましい実施態様は本発明の３,４−トランス化合物（ここでＷ−およびＲ１Ｒ２Ｎ−Ｔ−は互いにトランスの位置である）に関する。
本明細書にて前記したように、本発明は式Ｉの３,４−二置換ピペリジン誘導体、温血動物、特にヒトの疾患、好ましくは（特に不適切な）レニン活性に依存する疾患の（予防的および／または治療的）処置において使用するためのこれらの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、該化合物または医薬製剤を製造するための方法、および治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物の投与により（特に不適切な）レニン活性に依存する症状を処置する方法を提供する。
「不適切な」レニン活性は好ましくは温血動物、特にヒトの状態に関し、ここでレニンは特定の状況で高すぎ（例えば１個またはそれより多い調節不全、例えば遺伝子増幅または染色体再構成または異常遺伝子を発現するウイルスのような微生物による感染による過剰発現、例えば誤った基質特異性に至る異常活性または例えば正常な量で生成される高活性レニン、レニン活性生成物除去経路の活性の低過ぎ、高基質濃度、血圧を上昇させるその他の機構のようなレニンの活性を比較的高すぎにするその他の環境等による）、そして／または前記および後記で言及するようなレニン依存性疾患または障害に至るかもしくはそれらを後押しするレニン活性を示し、例えばレニン活性によりその低下は特定の疾患において有利な効果を有する。かかる不適切なレニン活性は、例えば正常よりも高い活性、またはさらに正常のもしくは正常の範囲以下の活性でさえ含み得るが、それは先行、並行および／または後続する過程、例えばシグナリング、その他の過程に及ぼす調節効果、高い基質または生成物濃度等のために疾患または障害の直接的または間接的な後押しまたは維持に至り、そして／または何らかのその他の方式での疾患もしくは障害の発生および／もしくは存在を後押しする。レニンの不適切な活性は障害もしくは疾患を後押しする、並行するその他の機構に依存しても、しなくてもよく、そして／または予防的もしくは治療的効果はレニンの阻止に加えてその他の機構を含んでも、含まなくてもよい。したがって「依存する」とは「とりわけ依存する」（特に疾患または障害がレニンのみに全く独占的に依存する場合）として、好ましくは「主に依存する」として、さらに好ましくは「唯一本質的に依存する」として読まれるべきである。「不適切な」は、レニンが疾患または障害の原因であることを意味する必要はないが、レニン活性の調整、特に阻止は、たとえそれがその他の原因であっても疾患または障害において有利に効果的であり得ることを意味する。
レニンの不適切な活性に依存する疾患または障害が以下のパラグラフの「使用」の定義におけるように言及される場合、およびまた特に式Ｉの化合物が、好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置である診断的または治療的処置での使用のために言及される場合、これは好ましくは天然レニンおよび／またはそれの１個もしくはそれより多い変化もしくは変異した形態の不適切な活性に依存する任意の１個またはそれより多い疾患または障害を意味する。
後続のまたは前記の「使用」なる用語が（動詞または名詞として）言及される場合（式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用、またはそれの使用の方法に関して）、これは（別に示すか、またはその局面で異なって読まれることのない場合）、本発明の以下の任意の１個またはそれより多い各々の実施態様（特記しない場合）；（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用、（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用；（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における式Ｉの１個またはそれより多い化合物の使用の方法；（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置のための式Ｉの１個またはそれより多い化合物を含む医薬製剤；および温血動物、特にヒトの疾患または障害、好ましくは（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患の処置において使用するための式Ｉの１個またはそれより多い化合物；を適切でおよび都合がよければ、別に特記しない場合は含む。
「処置する」、「処置」または「治療」なる用語は該（複数の）疾患または（複数の）障害、特に前記または後記で言及する１個またはそれより多い疾患または障害の予防的（例えば疾患または障害の発症を遅延または防御すること）または好ましくは治療的（限定するものではないが防御、発症および／もしくは進行の遅延、苦痛緩和、治癒、病徴緩和、病徴低減、患者の状態の改善、レニン調整ならびに／またはレニン阻止を含む）処置を意味する。
本発明による好ましい実施態様
後記で言及する本発明の好ましい実施態様の基は排他的であると考えるべきではなく、むしろ例えばさらに具体的な定義を有する一般的な表現または記号を置き換えるためであり、必要に応じて化合物のこれらの基を部分的に前記で示した定義を用いて交換（interchanged）もしくは交換（exchanged）できるか、または省くことができる。
本発明の非常に好ましい実施態様は以下の立体配置：
Figure 0005188814
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、ＴおよびＷは本明細書前記または後記の式Ｉに関して定義する通りである）を有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
以下の立体配置：
Figure 0005188814
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、ＴおよびＷは式Ｉの化合物に関して定義する通りである）を有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もまた好ましい。
好ましい化合物の異なる群は以下の立体配置：
Figure 0005188814
 を有する式Ｉまたは以下の立体配置：
Figure 0005188814
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、ＴおよびＷは式Ｉに関して定義する通りである）を有する式Ｉの化合物のいずれか１個または各々のその薬学的に許容される塩に関する。
好ましいのは（特に前記で示した立体配置Ａの）式Ｉ
（式中、
Ｒ１が水素または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、９−キサンテニルまたは１−ベンゾチオフェニルであり、ここで各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル
からなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｗが式ＩＡ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここでＸ１およびＸ２の一方は窒素またはＣＨであるが、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；好ましくは、ただしＲ３はＸ１もしくはＸ２、または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分、または式ＩＢ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここでＸ４はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ１、Ｘ２および（好ましくはＸ４がＣＨ２またはＮである場合）Ｘ３の１個、さらに好ましくはＸ２はＮであるが、その他は各々ＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ４の場合はＮＨ）が存在し、そして次いでＲ３は好ましくはＸ３に結合しており；好ましくはＸ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ３はＣＨまたはＮであり、そしてＸ４はＮＨ、ＯまたはＳであるが、ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のせいぜい１個がＮであり；そして好ましくは、ただしＲ３はＸ１もしくはＸ２、または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分
または式ＩＣ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここで
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであるが、その他はＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ １ の場合はＮＨ）が存在し；好ましくはＸ１はＳまたはＯであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ３はＣＨまたはＮであり、そしてＸ４はＣＨまたはＮであるが、ただしＸ２、Ｘ３およびＸ４のせいぜい１個がＮであり；そして好ましくは、ただしＲ３はＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分のいずれかであり、
ここで、Ｒ３が結合していると記載する限り、Ｒ３が環員ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨの水素原子の代わりに式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの部分に結合している各々の場合で部分Ｒ３は存在し；
ｙが０または１、好ましくは０であり、そしてｚは０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｒ３が水素または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルカルボニルアミノであり、ここで各フェニルまたはピリジルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されており、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、テトラゾリル、カルボキシル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−カルボニルおよびシアノから別個に選択される１個もしくはそれより多い、好ましくは３個まで、例えば１もしくは２個の置換基により置換されているか；または２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピラゾリジン−１−イル、オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシもしくは２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシであり；ただしＲ３が水素である場合、ｙおよびｚは０（ゼロ）であり；
Ｒ４が存在する場合（これはｙまたはｚがゼロ以外である場合である）ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｔがメチレンまたはカルボニルであり、そして
Ｒ１１が水素である）
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；またはその使用である。
特に好ましいのは式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｗ、Ｒ１１、Ｘ１−Ｘ５、ｙおよびｚは先のパラグラフで定義した通りであり、そしてＲ３は水素である）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；またはその使用であるが、ただしｙおよびｚはゼロである。
さらに好ましくは、本発明は（特に前記で示した立体配置Ａの）式Ｉ
（式中、
Ｒ１が水素または好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ２がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルであり、ここで各フェニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは９−キサンテニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルからなる群から別個に選択される３個までの置換基により置換されており；
Ｗが式ＩＡ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そして式中、Ｘ１およびＸ２の一方は窒素またはＣＨであるが、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであるが；ただし、Ｒ３はＸ１もしくはＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分；または式ＩＣ：
Figure 0005188814
 （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そして式中、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ３はＣＨであり、そしてＸ４はＣＨまたはＮであるが、ただしＸ２およびＸ４のせいぜい１個がＮであり；そして、ただしＲ３はＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分のいずれかであり；
ここで、Ｒ３が結合していると記載する限り、Ｒ３が環員ＮＨまたはＣＨの水素原子の代わりに式ＩＡまたはＩＣの部分に結合している各々の場合で部分Ｒ３は存在し；
ｙは０または１、好ましくは０であり、そしてｚは０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｒ３が水素または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルカルボニルアミノであり、ここで各フェニルまたはピリジルは非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、アミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノから別個に選択される３個まで、例えば１もしくは２個の置換基により置換されているが、ただしＲ３が水素である場合、次いでｙおよびｚは０（ゼロ）であり；
Ｒ４が、存在する場合（ｙまたはｚは０以外）ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｔがカルボニルまたは好ましくはメチレンであり、そして
Ｒ１１が水素である）
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；またはその使用である。
本発明の特定の実施態様、特に式Ｉの化合物および／またはその塩を実施例で提供し、したがって本発明は非常に好ましい実施態様では、実施例で示す化合物から選択される式Ｉの化合物もしくはその塩またはその使用に関する。
製造の方法
式Ｉの化合物またはその塩を、その他の化合物に関して原理上当分野において公知である方法に類似して製造するので、式Ｉの新規化合物に関しては、方法は少なくとも類似方法として、特に記載した通り、または説明のための実施例において本明細書で記載する方法もしくはその変法に類似して新規であり、好ましくは一般に：
（ａ）式Ｉ（ここでＴはカルボニルであり、そしてその他の部分は式Ｉの化合物に関して定義した通りである）の化合物の合成のために、式ＩＩ：
Figure 0005188814
 （式中、ＷおよびＲ１１は式Ｉの化合物に関して定義した通りであり、そしてＰＧは保護基である）の炭酸化合物またはその活性誘導体を式ＩＩＩ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義した通りである）のアミンと反応させ、そして保護基を除去して式Ｉの対応する化合物を得るか、または
（ｂ）式Ｉ（ここでＲ３は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプトまたは非置換もしくは置換アミノであり、そしてＷは前記で示した式ＩＡの部分である）の化合物の製造のために、式ＩＶ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｚおよびＲ４は式Ｉの化合物に関して定義した通りであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬは離脱基またはヒドロキシである）の化合物を式Ｖの化合物：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ３はちょうど定義した通りであり、そしてＱは−Ｂ（ＯＨ）２または離脱基である）の化合物と反応させ、そして保護基を除去することにより式Ｉの対応する化合物を得るか、または
（ｃ）式Ｉ（ここでＴは−ＣＨ２−である）の化合物の製造のために、還元的アミノ化の条件下で式ＶＩ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ１１およびＷは式Ｉの化合物に関して定義した通りであり、そしてＰＧは保護基である）のアルデヒド化合物を前記で示したような式ＩＩＩのアミン（式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関して定義した通りであり、そしてＲ２は水素である）と反応させて対応する式Ｉの保護された化合物が得られ、所望により水素以外の式Ｉの化合物に関して定義したようなＲ２を、式ＶＩＩ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ２＊は水素以外の式Ｉの化合物に関してＲ２として定義した通りであり、そしてＤは離脱基である）の化合物と反応させることにより導入して、そして保護基を除去することにより、式Ｉの対応する化合物を得て、
そして所望により、任意の１個またはそれより多い前記で言及した方法に続いて得られる式Ｉの化合物またはその保護された形態を式Ｉの異なる化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、そして／または式Ｉの化合物の異性体の得られる混合物を個々の異性体に分離し；
ここでいずれかの（特に式ＩＩからＶＩＩの）出発物質では、言及した具体的な保護基に加えてさらなる保護基が存在し得て、そして対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために任意の保護基を適切な段階で除去する。
好ましい反応条件
前記で言及した反応ならびに転換および変換のための好ましい反応条件は以下のとおり（または実施例で用いる方法に類似した、または本明細書に記載する通り）である：
（ａ）の下で式ＩＩの酸またはその反応性誘導体と式ＩＩＩのアミノ化合物との間の反応を通例の縮合条件下で行うのが好ましく、ここで式ＩＩの酸の可能な反応性誘導体の中では（ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような）反応性エステル、（酸塩化物または臭化物のような）酸ハロゲン化物または（低級アルカン酸との混合無水物または合成無水物のような）反応性無水物が好ましい。反応性炭酸誘導体をまた原位置で形成することもできる。適当な溶媒、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレンまたは２個もしくはそれより多いかかる溶媒の混合物中式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を溶解することにより、および適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン、および式ＩＩの酸の反応性誘導体が原位置で形成される場合、原位置で式ＩＩＩの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）もしくはＨＯＡｔを単独で、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと共に添加することにより反応を実施する。いくつかのその他の可能なカップリング剤の概説に関しては、例えばKlauser；Bodansky, Synthesis ４５３−４６３（１９７２）を参照。好ましくは反応混合物をおよそ−２０と５０℃の間、特に０℃と３０℃の間の温度、例えば室温で攪拌する。好ましくは反応を不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で実施する。
続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたは２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルのような保護基、例えばＰＧの除去を標準的な条件下で行い、後記で一般方法条件の下で言及する文献もまた参照されたい。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを酸、例えばＨＣｌのようなハロゲン化水素酸の存在下、適切な溶媒、例えばジオキサンのようなエーテル、またはアルコール、例えばイソプロパノール中、通例の温度、例えば室温で除去し、ベンジルの除去は例えば適切な溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば８０から１１０℃でクロロギ酸エチルとの反応、および続いて塩基、例えば水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下、適切な溶媒中、例えばエタノールのようなアルコール中、高温、例えば８０から１２０℃での加水分解による得られたエトキシカルボニル基の除去により、または２,６−ルチジンのような第三級窒素塩基中、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒の存在下でトリフルオロ酢酸トリメチルシリルを用いる除去により達成でき、そして２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去を例えば適切な溶媒または溶媒混合物、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素および／またはアセトニトリルのようなニトリル中、好ましくは高温で、例えば還流条件下でのフッ化テトラエチルアンモニウムのようなフッ化テトラ低級アルキルアンモニウムとの反応により達成できる。
（ｂ）の下で反応を式ＩＶ（式中Ｌは離脱基である）の化合物を用いて、および式Ｖ（式中Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｌは好ましくはブロモもしくはヨードのようなハロ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の化合物を用いて行い、そして好ましくは反応をジオキサンのような適切な溶媒中、水、塩基性緩衝物質、例えばリン酸カリウムまたは炭酸カリウムおよび触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下または不在下で、好ましくは高温、例えば６０℃と混合物の還流温度の間で行う。（ｂ）の下で反応を式ＩＶ（式中Ｌはヒドロキシである）の化合物を用いて、および式Ｖ（式中Ｑは離脱基であり、離脱基は好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである）の化合物を用いて行う場合、そしてカップリング反応を好ましくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは高温、例えば３０から８０℃で行う。保護基の除去を前記の（ａ）の下で、および後記の一般方法条件に記載するように行うことができる。
反応（ｃ）の還元的アミノ化を好ましくは還元的アミノ化のための通例の条件下で、例えば水素のような適切な水素化剤の存在下、触媒または複合水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレンまたは１,２,−ジクロロエタン、および場合によっては炭酸、例えば酢酸のような適切な溶媒中、−１０℃と５０℃の間、例えば０℃から室温の好ましい温度で行う。
所望により、水素以外のＲ２を続いて式ＶＩＩ（式中好ましくはＤは−）の化合物との反応により導入することができ、好ましくは通例の置換条件下で、例えばアリール部分Ｒ２を結合させることになっており、そしてＺがハロ、例えばヨードである場合、銅（例えばビーナス銅）、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムのような塩基の存在下、適切な溶媒の存在下もしくは好ましくは不在下、例えば高温で、例えば１５０から２５０℃の範囲で、または（特に式ＶＩＩＩのＺがブロモである場合）アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートのような強塩基の存在下、［Ｐｄ（μ−Ｂｒ）（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）］２のような適切な触媒および適切な溶媒、例えばトルエンのような芳香族溶媒の存在下、室温と混合物の還流温度の間の好ましい温度で、または（例えば部分Ｒ２が非置換または置換アルキルである場合）炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下、有用な場合ハロゲン化アルカリ金属、例えばヨウ化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、好ましくは高温、例えば５０℃と混合物の還流温度の間で、もしくはＮａＮ（ＴＭＳ）２の存在下、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、−２０から３０℃の好ましい温度で、例えば約０℃で、またはＲ１がカルボニルもしくはスルホニル基を介して結合することになっている場合、例えば反応（ａ）に関して前記したような縮合条件下で反応を行う。保護基の除去は、式ＶＩＩの化合物との先行する反応を伴うおよび伴わないの双方で、例えば反応（ａ）に関する好ましい条件下で前記したように行う。
これらのおよびその他の適切な反応条件を実施例で見出すことができる。
場合による反応および変換
先の手順のいずれか１個に従って、または新たに保護基を導入した後に直接得られた式Ｉの化合物またはその保護された形態は、たとえ具体的に言及されない場合でも同様に続いて変換のための出発物質として含められ、必要により保護基の除去後にそれを公知の手順に従って式Ｉの異なる化合物に変換することができる。
式Ｉの化合物のＲ２が水素である場合、これを前記したような式ＶＩＩの化合物との反応により、例えば（ｃ）の下で対応する反応において前記で示したような反応条件下で、Ｒ２が水素以外の式Ｉの化合物に関して示された意味を有する対応する化合物に変換することができる。
Ｔがカルボニルである式Ｉの化合物では、エーテルのような適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温と反応混合物の還流温度の間の好ましい温度で、または１４０−１５０℃で、必要とされる特異性の適切な複合水素化物、特にボラン−硫化ジメチル複合体で処理することによりこのカルボニルを対応するメチレンに還元することができ；続く保護基の除去を反応（ａ）に関する前記のとおり、および後記の「一般方法条件」の下で達成して対応する式Ｉの化合物を生じることができる。
実施例で示す変換に類似して、またはそれに関して記載する通りにその他の変換を行うことができる。
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩をそれ自体公知の様式で製造することができる。例えば酸基を有する式Ｉの化合物の塩を、例えば化合物を適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、水酸化、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムのような対応する水酸化物、炭酸もしくは炭酸水素塩のような有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより形成することができ、塩形成剤は化学量論的な量または極わずかに過剰で用いるのが好ましい。式Ｉの化合物の酸付加塩は通例の様式で、例えば化合物を酸または適当な陰イオン交換試薬で処理することにより得られる。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する式Ｉの化合物の分子内塩を、例えば酸付加塩のような塩を、例えば弱塩基で等電点まで中和することにより、またはイオン交換体と処理することにより形成することができる。
式Ｉの化合物の塩を通例の様式で遊離化合物に変換することができ；例えば適当な酸および酸付加塩との処理により、例えば適当な塩基性薬剤との処理により金属およびアンモニウム塩を変換することができる。双方の場合で適当なイオン交換体を用いることができる。
それ自体公知の様式で、適切な分離方法を用いて立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物をその対応する異性体に分離することができる。例えば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の手順を用いてジアステレオマー混合物をその個々のジアステレオマーに分離することができる。１個の出発化合物のレベルまたは式Ｉの化合物自体のいずれかでこの分離を行うことができる。例えば鏡像異性的に純粋なキラル酸で塩を形成することにより、またはクロマトグラフィーを用いて、例えばＨＰＬＣにより、キラルリガンドと共にクロマトグラフィー基質を用いて、ジアステレオマー塩を形成することにより鏡像異性体を分離することができる。
標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化等を用いて中間物質および最終生成物を作り上げる、および／または精製することができる。
出発物質
例えば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物のような式Ｉの化合物の中間物質を含む出発物質を、例えば当分野において公知の方法に従って、実施例に記載する方法または実施例に記載するものに類似する方法に従って製造することができ、そして／またはそれらは公知であるかもしくは市販により入手可能である。
続く出発物質および中間物質ならびにその合成の記載では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｙ、ｚ、Ｔ、Ｗ、Ｘ１−Ｘ５およびＰＧは、直接または局面から別段に示されなければ、各々の出発物質または中間物質に関して前記または実施例で示す意味を有する。特に言及しなければ、その反応が対応する１個または複数の反応工程で望ましくない官能基を保護基を用いて防御するために、保護基を適切な工程で導入および除去することができ、それの導入およびそれの除去のための方法は前記または後記で、例えば「一般方法条件」で言及する参考文献に記載する通りである。当業者は保護基が有用または必要かどうか、およびどの保護基が有用または必要かを容易に決定できよう。
Ｒ１１が水素である式ＩＩの化合物を、例えば式ＶＩＩＩ：

Figure 0005188814
 （式中Ａｌｋはアルコール、例えばメチルまたはエチルの部分である）のテトラヒドロピリジン化合物を、対応する式ＩＩ（式中、Ｒ１１が水素である）の化合物に還元することにより製造することができる。通例の条件で、（ｉ）貴金属触媒の存在下、例えば炭素上Ｐｄのような分散物中水素で、またはＰｄ（ＯＡｃ）２のような均質な触媒で、適切な溶媒、例えばエタノールのようなアルコールもしくはＮ−メチルピロリドン、または２個もしくはそれより多いそれの混合物中、０から５０℃の範囲の好ましい温度で、例えば室温で；（ｉｉ）複合水素化物、特に水素化ホウ素ナトリウムおよび例えばＮｉＣｌ２の存在下、アルコールのような適切な溶媒中、例えば−３０から３０℃の温度で；または（ｉｉｉ）Ｍｇのような還元金属の存在下、適切な溶媒、例えばメタノールのようなアルコール中、−２０から４０℃の好ましい温度で；還元を行い、式ＩＸ：
Figure 0005188814
 の化合物が得られ、次いでそれを所望によりエピマー化して、好ましくは例えば（ｉ）式ＭｅＯＡｌｋ（式中Ｍｅは好ましくはアルカリ金属、例えばＮａであり、そしてＡｌｋは式ＶＩＩＩの下で定義した通りである）のアルコラートの存在下、適切な溶媒、例えば対応するアルコールＡｌｃＯＨ、例えばメタノールまたはエタノールの存在下でエピマー化を達成し、続いて例えば３０から８０℃の高温でまたは還流下、水で加水分解するか、または（ｉｉ）水の存在下、高温、例えば５０℃から混合物の還流温度までで金属水酸化物、例えば水酸化カリウムの添加により、対応する式ＩＩ（式中カルボキシ基およびＷは前記で示した式ＡのＲ１Ｒ２Ｎ−Ｔ−およびＷの立体配置で存在する）の化合物に加水分解し、対応する式ＩＩの化合物に変換することができる。
式ＶＩＩＩのテトラヒドロピリジン化合物を、例えば前記の反応（ｂ）の下で記載したものに類似した反応条件下で、式Ｘ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｌは前記で式ＩＶの化合物に関して記載した通りであり、そしてその他の部分は式ＶＩＩＩの化合物に関して記載した意味を有する）の化合物を式ＸＩ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｗは式Ｉの化合物に関して記載した通りであり、そしてＱは−Ｂ（ＯＨ）２または式Ｖの化合物に関して定義したような離脱基である）の化合物と反応させることにより製造することができる。ここでＷが式ＩＣ（式中、Ｘ１は酸素であり、Ｘ２はＮであり、そしてＸ３およびＸ４の各々はＣＨであり、そしてＲ３は水素の代わりにＸ４で結合している）の環である場合、双方共にテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、低温、例えば−９０から−５０℃までで、最初にブチルリチウムのような強塩基の存在下で４−Ｒ３−置換フェニルオキサゾールと反応させ、続いて塩化亜鉛との処理することにより得られる式Ｘの化合物と４−Ｒ３−置換フェニルオキサゾールとの反応により製造することができ、続いて同一溶媒中および適切な温度、例えば−３０から３０℃までで式ＸＩＩの化合物および触媒、特にＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えて、対応する式ＶＩＩＩの化合物を得る。次いで後者を最初にメタノールのような適切な溶媒中および適切な温度、例えば−３０から３０℃まででマグネシウムと反応させ、メタノールのような対応するアルコール中、適切な温度、例えば４０から８０℃でアルコラートナトリウムと、そして次に適切な溶媒または溶媒混合物、例えばトルエンおよび／またはメタノール中、例えば０から５０℃の温度で（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させることにより還元およびエピマー化することができる。
式ＶＩＩＩ（式中、Ｗは式ＩＣ（式中Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、そしてＸ４はＮであり、そしてＲ３はＨの代わりにＸ３位置で結合している）の部分である）の化合物を前記得られた式Ｘの化合物から、例えばＣｕＩおよびトリエチルアミンのような第三級窒素塩基および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、および適切な温度、例えば３０から７０℃で、トリメチルシリル−アセチレン（Ｍｅ３−Ｓｉ−Ｃ＝ＣＨ）との反応により製造して、対応する式ＸＡ：
Figure 0005188814
 の化合物を得ることができ、それを次い脱シリル化の下で例えばメタノールおよび／または水のような適切な溶媒中、適切な温度、例えば０から５０℃でフッ化セシウムと反応させ、続いて遊離アセチレン化合物（ここで式ＸＡではＳｉＭｅ３基の代わりに水素が存在する）を窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば塩化メチレン中、および適切な温度、例えば０から５０℃で式ＶＡ
Figure 0005188814
 （式中、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロである）のカルボキシイミドイルハロゲン化物と反応させ；したがって記載したような環ＩＣを有する対応する式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
式ＶＩＩＩ（式中ＷはＲ３の位置でニトロ置換基を担持する）の化合物では、テトラヒドロピリジン環のニトロおよび二重結合を還元して各々アミノ基およびピペリジン環を得ることができ、そして次に通例の条件下、例えばトリエチルアミンのような窒素塩基の存在下、適切な溶媒、例えば塩化メチレン中、通例の温度、例えば０から５０℃までで、相補的な酸塩化物と反応させることにより、アミノを置換アミノに変換することができ、したがって対応する式ＩＸの化合物を生じる。
例えば式ＶＩのアルデヒドを、例えば適切な複合水素化物、例えば最初にボランジメチルスルフィドの存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−２０と４０℃の間の好ましい温度でカルボキシ官能基を対応するヒドロキシメチレン基に還元し、それを次いで、例えば塩化メチレンおよび／もしくは水中、例えばデスマーチン・ペルヨージナンの、または例えばトルエンおよび／もしくは酢酸エチル中２,２,６,６,−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカルの存在下、臭化カリウム、水および炭酸水素カリウムの存在下、０から５０℃の範囲の好ましい温度でアルデヒド基に酸化する。
例えば式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に類似するが、ここでＷの代わりに部分：
Figure 0005188814
 （式中、記号は式ＩＶの化合物の下で示した意味を有し、Ｌは環炭素に結合しており、そしてアステリスクは分子の残りに結合する点を示す）が存在する（例えば式ＩＩまたはＶＩのものに対応する）出発物質を用いて製造することができる。次いで方法は式Ｉの化合物の合成に関して用いた（ａ）または（ｃ）の下で記載したものに類似することができ、出発物質は出発物質としてそこで言及したものに類似することができ、例えば部分Ｗの代わりに式ＩＣの１個が存在する式ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物の類似体を用いることができる。反応条件は本明細書前記で示したその他の出発物質に関して記載した通りでよい。
式ＩＶ（式中、Ｌはヒドロキシであり、そしてその他の記号は式ＩＶの下で示した意味を有する）の出発物質を例えば前駆体（ここでヒドロキシＬの代わりに保護されたヒドロキシが存在する）から、保護基を除去することにより、例えばメトキシメチルの場合、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば０℃と５０℃の間の温度で、ＴＦＡのような酸との反応により製造することができる。これらの前駆体を式ＶＩＩＩおよびＩＩまたはＩの化合物の類似体（式中基Ｗの代わりに、Ｌの代わりに保護されたヒドロキシを有する式ＩＣの部分が存在する）に類似して、例えば式ＩＸ（式中、Ｗの代わりに、Ｌの代わりに保護されたヒドロキシを有する式ＩＣの部分が存在する）の化合物の類似体から、各々の場合で前記で示した対応する化合物に関するものに類似した条件下で製造することができる。
式ＩＩＩ（式中、Ｒ２はメチレン（Ｒ２の部分として）を介して結合している）を、例えば式ＸＩＩ：
Figure 0005188814
 （例えば前記の式ＶＩのアルデヒドの合成に関して記載したような適合する条件下で、対応する酸またはそのエステルから、ヒドロキシメチル基に還元し、そして次に−ＣＨＯ基に酸化することにより得られる）（式中Ｒ２ａは、それにより式ＩＩＩで結合している−ＣＨ２−と一緒に、式Ｉの化合物の対応する部分Ｒ２を形成する部分である）の化合物を還元的アミノ化条件下で、例えば前記の反応（ｃ）に関して記載したものに類似して、式ＸＩＩＩ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関して定義した通りである）のアミンと反応させることにより製造することができる。
これに変えて、式ＸＩＶ：
Figure 0005188814
 （式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に関して定義した通りであり、そしてＬＧは離脱基、例えばハロである）を通例の置換反応条件下で、前記したような式ＸＩＩＩの化合物と反応させることにより、前記の反応（ｂ）の下で記載したような式ＩＩＩの化合物を製造することができる。式ＸＩＶの化合物を前駆体（ここでＬＧの代わりにヒドロキシが存在する）から、ＬＧを導入することにより、例えばハロスクシンイミドでハロゲン化することにより得ることができる。
式ＶまたはＸＩ（式中、Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２である）の化合物を、例えば対応する前駆体（ここでＱの代わりにハロ、例えばブロモまたはクロロが存在する）から得ることができる。前記したような式Ｘの化合物を前記で得られた式ＸＩの化合物の類似体（ここでＷの代わりに式ＩＣの基が存在する）と前記で示したような条件下で反応させることにより、例えば適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／またはヘキサンのような炭化水素中、低温、例えば−１００から−５０℃までで、ブチルリチウムのようなアルキルアルカリ金属との反応により、式ＶＩＩＩの出発物質（ここでＷの代わりに式ＩＣの部分が存在する）の類似体を製造することができる。
その他の出発物質、その合成もしくはその合成のための類似の方法は当分野において公知であり、市販により入手可能であり、そして／または実施例において見いだすことができるか、もしくはそこから誘導することができる。
一般方法条件
本明細書前記および後記で言及するすべての方法に対して一般に以下を適用するが、前記または後記で具体的に言及する反応条件が好ましい：
本明細書前記および後記で言及する任意の反応で、適切なまたは望ましい場合は、たとえ具体的に言及されていない場合でも、特定の反応に参加することが意図されない官能基を保護するために保護基を用いることができ、そして適切なまたは望ましい段階でそれらを導入および／または除去することができる。したがって、保護および／または脱保護の具体的な言及のない反応が本明細書に記載されている場合でも可能な限り保護基の使用を含む反応が含まれる。
本開示の範囲内では、その局面で別に示されない場合、式Ｉの特定の望ましい最終生成物の構成成分でない容易に除去可能な基のみが「保護基」と称される。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体ならびにその導入および除去に適切な反応は、例えば
J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press, London and New York（１９７３）のような標準的な参考研究、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York（１９９９）、「The Peptides」； Volume ３（editors：E. Gross and J. Meienhofer）, Academic Press, London and New York（１９８１）、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）, Houben Weyl, ４th edition, Volume １５／I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart（１９７４）、H.−D. Jakubke and H. Jeschkeit, 「Aminosaeuren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins）, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel（１９８２）およびJochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives）, Georg Thieme Verlag, Stuttgart（１９７４）に記載されている。保護基の特徴は、それらを例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下での代替え方法（例えば酵素的切断）により容易に除去できる（すなわち望ましくない２次反応の発生がない）という点である。
全ての前記で言及した方法工程をそれ自体公知である反応条件、好ましくは具体的に言及した反応条件下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、そしてそれらを溶解する溶媒もしくは希釈剤の不在下もしくは通例的には存在下で、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばＨ＋体の例えば陽イオン交換体のようなイオン交換体の不在もしくは存在下で、反応および／もしくは反応物質の特性に依存して低温、通常の温度もしくは高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の範囲の温度で、好ましくはおよそ−８０℃からおよそ１５０℃、例えば−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、もしくは還流温度で、大気圧下でもしくは密閉容器内で、適切な場合加圧下で、ならびに／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気下で実施することができる。
任意の特定の反応に適当である溶媒を選択できるこれらの溶媒には、方法の記載において別に示さない場合、具体的に言及したもの、または例えば水、低級アルキル−低級アルカノアートのようなエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エーテルのようなエーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ベンゼンもしくはトルエンのような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのような酸アミド、複素環式窒素塩基のような塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、低級アルカン酸無水物のようなカルボン酸無水物、例えば無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタンのような環状、直鎖もしくは分岐した炭化水素、またはこれらの混合物、例えば水溶液が含まれる。かかる溶媒混合物を作業において、例えばクロマトグラフィーまたは分配により用いることもできる。
本発明は、方法の任意の段階で中間物質として得られる化合物を出発物質として用い、そして残りの方法工程を実施する、または出発物質を反応条件下で形成するかもしくは誘導体の形態で、例えば保護された形態で、もしくは塩の形態で用いるか、または本発明による方法により得られる化合物を方法条件下で生成し、そしてさらに原位置で加工する方法のこれらの形態にも関する。本発明の方法では、好ましいとして記載される式Ｉの化合物に至るこれらの出発物質を用いるのが好ましい。実施例にて言及するものと同一であるかまたはそれに類似する反応条件が特に好ましい。
医薬的用途、医薬製剤および方法
前記したように、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、そしてしたがって高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置に用いることができる。
本発明はさらに治療上有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を単独で、または１個もしくはそれより多い薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物はレニン活性を阻止するためにヒトを含む哺乳動物への経口または直腸のような経腸、経皮および非経腸投与に、および（特に不適切な）レニン活性に関連する症状の処置に適当なものである。かかる症状には高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等が含まれる。
したがって、薬理学的に活性な本発明の化合物を、それの治療上有効量を経腸または非経腸適用のいずれかに適当な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して含む医薬組成物の製造に用いることができる。好ましいのは：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはまた
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／もしくはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または 発砲混合物；ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造するのが有利である。
該組成物は滅菌されていてよく、ならびに／または保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくはバッファーのようなアジュバントを含有してよい。加えて、これらはまたその他の治療上価値のある物質を含有してもよい。該組成物は従来の混合、顆粒化またはコーティング方法の各々に従って製造され、そして約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含有する。
経皮適用に適当な製剤は治療上有効量の本発明の化合物を担体を伴って含む。有利な担体には宿主の皮膚を通過するのを補助するための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮装置は裏打ち膜、化合物を場合によっては担体と共に含有するリザーバー、場合によっては制御されたおよび予め決定された速度で長時間にわたって宿主の皮膚の化合物を分配するための速度制御バリア、ならびに装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
したがって、本発明はレニン活性により媒介される症状、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、および／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害の処置のための前記したような医薬組成物、並びにその使用の方法を提供する。
医薬組成物は治療上有効量の本明細書で定義したような式Ｉの化合物を、単独またはその他の治療薬との組み合わせのいずれかで、例えば各々当分野において報告されているような有効な治療用量で含有することができる。かかる治療薬には：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および擬似物質のような抗糖尿病薬； スルホニル尿素のようなインスリン分泌促進剤、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリル；メグリチニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトフォルミンのようなビグアニド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４ およびＧＬＰ−１擬似物質のようなＧＬＰ−１類似体；ならびにＬＡＦ２３７のようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤のような脂質低下薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン； フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オルリスタットのような抗肥満薬；ならびに
ｄ）抗高血圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル, リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβアドレナリン作動性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤；
が含まれる。
その他の具体的な抗糖尿病性化合物はPatel Mona、Expert Opin Investig Drugs、１２（４）６２３−６３３（２００３）、図１から７に記載されており、それを出典明示により本明細書の一部とする。本発明の化合物をその他の活性成分と同時、前もしくは後のいずれかで同一のもしくは異なる投与経路により別個にか、または同一の医薬製剤で一緒にのいずれかで投与することができる。
コード番号、一般名または商品名により同定される治療薬の構造は、「The Merck Index」の標準概論の最新版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばＩＭＳ World Publications）からとることができる。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とする。
したがって、本発明は治療上有効量の本発明の化合物を単独でまたは、好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から、もっとも好ましくは前記したような抗糖尿病薬、抗高血圧薬または脂質低下薬から選択される別の治療上有効量の治療薬との組み合わせで含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに医薬品として使用するための前記したような医薬組成物に関する。
本発明はさらに（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置のための医薬品の製造のための前記したような医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
したがって、本発明はまた医薬品として使用するための式Ｉの化合物、（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状の防御および／または処置のための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、ならびにそのための薬学的に許容される希釈剤または担体物質を伴って式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状において使用するための医薬組成物にも関する。
本発明はさらに（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状の防御および／または処置のための方法を提供し、それは治療上有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む。
約５０−７０ｋｇの哺乳動物のための単位投与量は約１ｍｇと１０００ｍｇの間、有利には約５−６００ｍｇの間の活性成分を含有することができる。活性化合物の治療上有効な投与量は温血動物の種（特に哺乳動物、さらに特にヒト）、体重、年齢および個々の症状に、投与の形態に、ならびに関与する化合物に依存する。
前記にしたがって、本発明はまた、例えば本明細書にて定義したような任意の方法において使用するための、好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬から選択される少なくとも別の治療薬を含む少なくとも１個の医薬組成物と併用して、または逐次的に用いられる、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療用の組み合わせ、例えばキット、キットの部分をも提供する。キットはその投与のための指示書を含むことができる。
同様に、本発明は：（ｉ）本発明による式Ｉの化合物を含む医薬組成物；および（ｉｉ）抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含み、構成成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別個の単位の形態のキットの部分を提供する。
同様に、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１個の第２の薬物の例えば併用した、または逐次的な同時投与を含む前記で定義したような方法を提供し、該第２の薬物は好ましくは例えば前記で示したような、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬である。
好ましくは、本発明の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物を（特に不適切な）レニン活性の調整に応答する疾患の処置のために用いる。
好ましくは、（特に不適切な）レニン活性に関連する症状は高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害から選択される。
最後に、本発明は式Ｉの化合物を治療上有効量の抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
究極的には、本発明は本明細書に記載するような医薬組成物の形態で式Ｉの化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
前記で引用した性質を、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその製造物を用いてインビトロおよびインビボで実証する。該化合物を溶液、例えば好ましくは水溶液の形態でインビトロにおいて、および経腸、非経腸、有利には静脈内のいずれかでインビボにおいて、例えば懸濁液としてまたは水溶液で適用することができる。インビトロの濃度レベルは約１０−３モルと１０−１０モルの間の濃度の範囲でよい。インビボでの治療上有効量は投与経路に依存して約０.００１と５００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは約０.１と１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲でよい。
前記したように、本発明の化合物は酵素を阻止する性質を有する。とりわけそれらは天然酵素レニンの活性を阻止する。レニンは腎臓を通って血液に入り、ここでそれはアンギオテンシノーゲンの切断を行い、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次に肺、腎臓およびその他の器官で切断されてオクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは動脈血管収縮により直接的、および副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離し、細胞外液容量の増加を伴い、その増加がアンギオテンシンＩＩの作用に寄与し得ることにより間接的の双方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の低下を導き、そして結果的に生成されるアンギオテンシンＩＩの量は少ない。その活性ペプチドホルモンの濃度の低下はレニン阻害剤の血圧低下効果の直接的な原因である。
レニン阻害剤の作用をとりわけ実験的にインビトロ試験を用いて実証することができ、アンギオテンシンＩの形成の低下を種々の系（ヒト血漿、精製されたヒトレニンを合成または天然レニン基質と一緒に）で測定する。
とりわけ以下のインビトロ試験を用いることができる：
組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）を７.５ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Tris−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度２μＭまで加え、そして蛍光の増加を励起波長３５０ｎｍおよび発光波長５００ｎｍでマイクロプレート分光光度計で記録する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する（蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ）。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから５μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
これに代えて、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）を０.５ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Tris−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度４μＭまで加え、そして蛍光の増加を励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８５ｎｍでマイクロプレート分光光度計で記録する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する（蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ）。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから５μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
別のアッセイでは、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）でスパイクしたヒト血漿を０.８ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.０２５（重量／容量）％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭまで加える。過剰の遮断阻害剤を添加することにより酵素の反応を停止させる。反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、そして分光光度の測定により５０５ｎＭでの波長で定量する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから５μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
別のアッセイでは、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）を０.８ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.０２５（重量／容量）％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭまで加える。過剰の遮断阻害剤を添加することにより酵素の反応を停止させる。反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、そして分光光度の測定により５０５ｎＭの波長で定量する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから５μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
塩を欠乏する動物では、レニン阻害剤は血圧の低下をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異なり得る。ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域において実質的に相同であるので、ヒトレニンの阻害剤を試験するために霊長類、例えばマーモセット（普通のマーモセット）を用いることができる。とりわけ以下のインビボ試験を用いることができる：
文献に記載されるように霊長類において化合物をインビボで試験することができる（例えばSchnell CR et al. 「意識のある無拘束マーモセットにおけるテレメトリーによる血圧および心拍数の測定」Am J Physiol ２６４（Heart Circ Physiol ３３）：１５０９−１５１６（１９９３）；またはSchnell CR et al. 「意識のある無拘束マーモセットにおけるテレメトリーによる血圧、心拍数、体温、ＥＣＧおよび活動性の測定」第５回ＦＥＬＡＳＡシンポジウム会報：Welfare and Science. Eds BRIGHTON（１９９３）参照）。
以下の実施例は本発明の範囲を限定することなくそれを説明するために提供するものである：
略語
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Brine 飽和塩化ナトリウム溶液
Celite 珪藻土基盤の濾過補助物質に関するCelite Corp.の商標
conc． 濃縮
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ｄｐｐｆ １,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＩＥＡ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ 塩化４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム
ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ 電子スプレー質量分析
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨｙＦｌｏ 珪藻土基盤の濾過補助物質
ＩＰｒ イソプロピル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ ３−クロロペル安息香酸
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ＭＯＭＣｌ 塩化メトキシメチル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メチルスルホニル
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｎ−Ｈｅｘ ｎ−ヘキシル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシラート
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ＲＴ 室温
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ 無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
ＷＳＣＤ ＝ＥＤＣ
ＡｔＲｅｔ ＨＰＬＣ条件Ａにより決定されたＨＰＬＣ保持時間（分）
ＢｔＲｅｔ ＨＰＬＣ条件Ｂにより決定されたＨＰＬＣ保持時間（分）
合成
シリカゲル（Merck；４０−６３μｍ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行う。薄層クロマトグラフィーにはプレコーティングしたシリカゲル（Merck ６０Ｆ２５４； Merck KgaA, Darmstadt, Germany）プレートを使用する。Varian Gemini ４００またはBruker ＤＲＸ５００またはBruker ＤＸＲ４００分光計で内部標準としてテトラメチルシランを用いて１ＮＭＲ測定を行う。化学シフト（δ）をテトラメチルシランからの磁場低下をｐｐｍで表現する。電子スプレー質量分析スペクトルはFisons Instruments ＶＧ PlatformＩＩで得られる。合成には市販により入手可能な溶媒および化学物質を用いる。
ＨＰＬＣ条件Ａ
カラム：ＣombiScreen ＯＤＳ−ＡＭ、５０×４.６ｍｍ
流速：２.０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００ 容量／容量）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００ 容量／容量）
グラジエント：５分間で５％Ｂから１００％Ｂの直線グラジエント、次いで２分間で１００％Ｂ
検出：２５４ｎｍのＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｂ
カラム： Prontosil１２０−３−Ｃ１８−Ｈ３.０μｍ、５３Ｘ４．０ｍｍ
流速：１.５ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００ 容量／容量）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００ 容量／容量）
グラジエント：１０分間で５％Ｂから１００％Ｂの直線グラジエント
検出：２１４ｎｍのＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｃ
カラム：ACQUITY UPLC（商標）ＢＥＨ Ｃ１８１.７μｍ、５０×２.１ｍｍ
流速：０.５ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００ 容量／容量）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００ 容量／容量）
グラジエント：２分間で５％Ｂから１００％Ｂの直線グラジエント、次いで１分間で１００％Ｂ
検出：２５４ｎｍのＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ｄ
カラム： ACQUITY UPLC（商標）ＢＥＨ Ｃ１８１.７μｍ、５０×２.１ｍｍ
流速：０.５ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００、容量／容量）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００ 容量／容量）
グラジエント：５.５分間で５％Ｂから１００％Ｂの直線グラジエント、次いで１.５分間で１００％Ｂ
検出：２５４ｎｍのＵＶ
ＨＰＬＣ条件Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを実施例で示すＴＲet値の前の付けた下付き文字により同定することができる。例えばＢｔＲＥＴ＝ 分のＢはＨＰＬＣの場合の条件Ｂを意味する。
以下の反応スキームでは、Ｒｚのような部分は好ましくは実施例に対応する意味を有する。
一般スキーム１
Figure 0005188814
一般スキーム２
Figure 0005188814
一般スキーム３
Figure 0005188814
中間物質ＩＮＴ１、ＩＮＴ２、ＩＮＴ３、ＩＮＴ４、ＩＮＴ５はラセミ混合物として得られるか、または（シンコニジン、シンコニン、キニーネまたはキニジンのような）適切なキラルアミンを用いてＩＮＴ３の光学分解により対応する鏡像異性的に純粋なＩＮＴ３が得られる。そして最終生成物ＩＮＴ６をキラルクロマトグラフィーのような一般の技術により純粋な鏡像異性体に分離することができる。
実施例１
Figure 0005188814
 中間物質１.１（５４ｍｇ、０.１０８ミリモル）および５−６Ｍ ２−プロパノールのＨＣｌ溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、そして残留物をジオキサンから凍結乾燥して白色固体が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝３９９；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝５.２１分。
中間物質１.１
Figure 0005188814
 中間物質１.２（５０ｍｇ、１３１マイクロモル）およびＴＢＴＵ（５１ｍｇ、１５９マイクロモル）をＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（５４μｌ、３１６マイクロモル）を加え、そして混合物を室温で３０分間振盪する。Ｎ−メチルフェネチルアミン（２５μｌ、１６９マイクロモル）を加え、そして５０分間振盪を続ける。ＥｔＯＡｃを加え、そして有機層を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液、０.５Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下蒸発させる。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）により中間物質１.１が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９９；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝７.６９分
中間物質１.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、５０ｍｌ）中、中間物質１.３（５４０ｍｇ、１.３２ミリモル）およびＥｔＯＨ中〜２０％ＮａＯＥｔ（２.５ｍｌ、６.４７ミリモル）の溶液を６０℃で３.５時間攪拌する。Ｈ２Ｏ（０.４７０ｍｌ）を加え、そして６０℃での攪拌を１５時間続ける。溶媒を真空下除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに懸濁する。有機層を０.５Ｍ ＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空下除去して中間物質１.２が淡褐色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝６.４９分
中間物質１.３
Figure 0005188814
 ＮＭＰ／ＥｔＯＨ（４：１、５０ｍｌ）中、中間物質１.４（９００ｍｇ、２.２１ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７５ｍｇ、０.３３４ミリモル）の混合物をＨ２雰囲気下（１バール）で振盪する。さらにＰｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０.６６８ミリモル）を反応中に少しずつ加える。１６１時間後、反応混合物をHyFloを通して濾過し、そして真空下溶媒を除去する。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）により中間物質１.３が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝７.６５分
中間物質１.４
Figure 0005188814
 ジオキサン（３０ｍｌ）中４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２.１２ｇ、４.４６ミリモル）（例えばＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１）、３−ビフェニルボロン酸（０.９ｇ、４.５４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.１１ｇ、８.０３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５８ｍｇ、０.２２３ミリモル）の混合物をＮ２下８０℃で１５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.４が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝７.７７分
実施例２
Figure 0005188814
 実施例２を実施例１の製造に類似して中間物質２.１（６４ｍｇ、０.１１ミリモル）の脱保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５４分
中間物質２.１
Figure 0005188814
 ジオキサン（７ｍｌ）中、中間物質２.２（４０４ｍｇ、０.６９ミリモル）、３−ピリジルボロン酸（８５ｍｇ、０.６９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２２１ｍｇ、１.０４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０.０７ミリモル）、Ｈ２Ｏ（０.２ｍｌ）の混合物をＮ２下で３時間還流する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２.１が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８０：ＡtＲet＝３.８２分
中間物質２.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（４ｍｌ）中、中間物質２.３（４５４ｍｇ、１.０７ミリモル）および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン（５８５ｍｇ、２.４４ミリモル）の混合物にＮａＮ（ＴＭＳ）２の１Ｍ ＴＨＦ溶液（２.２０ｍｌ、２.２０ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。室温で５時間攪拌し、そしてＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２.２が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７７分
中間物質２.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１１ｍｌ）中、中間物質２.４（８４５ｍｇ、２.２０ミリモル）、シクロプロピルアミン（０.３８ｍｌ、５.４８ミリモル）、ＥＤＣ（６３２ｍｇ、３.３０ミリモル）およびＨＯＡｔ（２９９ｍｇ、２.２０ミリモル）の混合物をＮ２下、室温で５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２.３が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９８分
中間物質２.４
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（１８ｍｌ）中、中間物質２.５（１.３３ｇ、３.３５ミリモル）およびＮｉＣｌ２６Ｈ２Ｏ（９５４ｍｇ、４.０１ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（５０６ｍｇ、１３.４ミリモル）をＮ２下−１０℃で加える。２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、そして反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮する。ＭｅＯＨ（１８ｍｌ）中、得られた残留物の溶液（１.３２ｇ、３.３１ミリモル）およびＮａＯＭｅ（０.７７ｍｌ、２５重量％ＭｅＯＨ溶液、３.３１ミリモル）をＮ２下、３時間還流する。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮により油状物を生じ、それを次にジオキサン（４ｍｌ）および８Ｎ ＫＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＮ２下、１４時間還流する。室温まで冷却した後、１Ｎ ＫＨＳＯ４をゆっくりと加えることにより反応混合物を弱酸性ｐＨに調整し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮により中間物質２.４が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０５分
中間物質２.５
Figure 0005188814
 ジオキサン（２７０ｍｌ）中、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２０.５ｇ、５２.７ミリモル）（例えばＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１参照）、３−ブロモフェニルボロン酸（１２.７ｇ、６３.２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１３.４ｇ、６３.２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３.０ｇ、２.６０ミリモル）の混合物をＮ２下、５０℃で４時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２.５が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝３９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８２分
実施例３
Figure 0005188814
 実施例３を実施例１の製造製造に類似して中間物質３.１（２１２ｍｇ、０.３２ミリモル）の脱保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７３分
中間物質３.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質３.２（１７５ｍｇ、０.３４ミリモル）、１−ブロモメチル−３,５−ジメトキシベンゼン（９３ｍｇ、０.４０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０.８１ミリモル）の混合物をＮ２下、６０℃で３時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３.１が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７９分
中間物質３.２
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（４ｍｌ）中、中間物質３.３（６３４ｍｇ、１.１３ミリモル）およびＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物をＮ２下室温で攪拌する。２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮して粗製生成物が得られる。次いでＤＣＭ（４ｍｌ）中、粗製生成物、Ｅｔ３Ｎ（０.４７ｍｌ、３.３９ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２９５ｍｇ、１.３５ミリモル）の混合物をＮ２下室温で１時間攪拌する。ＫＨＳＯ４水溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３.２が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７４分
中間物質３.３
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して中間物質３.３を中間物質３.４（２.１７ｇ、５.３６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４０分
中間物質３.４
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造製造に類似して中間物質３.４を中間物質３.５（２.２０ｇ、５.９７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６２分
中間物質３.５
Figure 0005188814
 中間物質２.４の製造製造に類似して中間物質３.５を中間物質３.６（２.５６ｇ、６.７８ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７３分
中間物質３.６
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造製造に類似して中間物質３.６を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５.３５ｇ、１３.７ミリモル）および３−メトキシメトキシフェニルボロン酸（３.７５ｇ、２０.６ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３７分
実施例４
Figure 0005188814
 実施例１の製造製造に類似して、実施例４を中間物質４.１（１１０ｍｇ、０.２９ミリモル）の脱保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３２分
中間物質４.１
Figure 0005188814
 中間物質４.２（１１０ｍｇ、０.２９ミリモル）、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０.４４ミリモル）およびＨＯＡｔ（４７ｍｇ、０.３５ミリモル）をＮ２下ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解する。室温で１時間攪拌した後、中間物質４.５（９０ｍｇ、０.３５ミリモル）を加え、そして５０℃で１４時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮により中間物質４.１が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３７分
中間物質４.２
Figure 0005188814
 ジオキサン（４ｍｌ）中、中間物質４.３（１.０６ｇ、２.６８ミリモル）の溶液に８Ｎ ＫＯＨ（２ｍｌ）を加える。１４時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＫＨＳＯ４をゆっくりと加えることにより弱酸性ｐＨに調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質４.２が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４０分
中間物質４.３
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（５.３ｍｌ）中、中間物質４.４（２０９.０ｍｇ、０.５３ミリモル）の溶液にＭｇ（１０３.３ｍｇ、４.２４ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮を続ける。残留物およびＮａＯＭｅ（０.２５ｍｌ、２５重量％ＭｅＯＨ溶液、１.１６ミリモル）をＭｅＯＨに溶解する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮により中間物質４.３が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０７分
中間物質４.４
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造製造に類似して、中間物質４.４を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１４.０ｇ、３６.０ミリモル）および３−ビフェニルボロン酸（１１.９ｇ、４３.０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１２分
中間物質４.５
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質４.６（５００ｍｇ、２.３ミリモル）、シクロプロピルアミン（１５７ｍｇ、２.７５ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３１ｍｇ、３.４５ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で攪拌する。室温で９時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４.５が褐色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.３８分
中間物質４.６
Figure 0005188814
 トルエン（３０ｍｌ）中、中間物質４.７（７００ｍｇ、３.１８ミリモル）ＭｎＯ２（７ｇ、過剰）の混合物をＮ２下、室温で１２時間攪拌する。濾過してＭｎＯ２を除去した後、濾液を減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４.６が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５２分
中間物質４.７
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ＬＡＨ（１９０ｍｇ、５.０ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、中間物質４.８（１.０５ｇ、３.４ミリモル）の溶液をＮ２下、０℃で加え、次いで混合物を０℃で２時間攪拌する。さらに室温で２時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、そしてＴＨＦで希釈し、そしてＮａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏを加える。セライトパッドを通して濾過した後、ＴＨＦ相を減圧下濃縮して中間物質４.７が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７３分
中間物質４.８
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中インダゾール−３−カルボン酸（２ｇ、１３.７ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（５ｇ、２０.６ミリモル）の混合物にＮａＨ（１.１２ｇ、２８ミリモル）をＮ２下０℃で加える。５０℃で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏおよび濃ＨＣｌ水溶液を反応混合物に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４.８が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６５分
表１に列挙した以下の実施例を実施例１−４の製造製造に類似して合成する。市販により入手可能でない限り、実施例５−７４の化合物の製造製造のための中間物質の合成を表１の後に記載する。
Figure 0005188814
表１
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中間物質５.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質５.１を中間物質１.２（５０.４ｍｇ、０.１３２ミリモル）および（２−クロロ−ベンジル）−シクロプロピル−アミン（３１.３ｍｇ、０.１７２ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝８.２８分
中間物質６.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質６.１を中間物質１.２（５１.７ｍｇ、０.１３６ミリモル）および中間物質６.２（５２.８ｍｇ、０.２７ミリモル）の縮合により合成する。無色の樹脂；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝８.２６分および８.４２分（ジアステレオマー）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９.５／５６１.５
中間物質６.２
Figure 0005188814
 メタノール（２５ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）中、２−クロロアセトフェノン（５.００ｇ、３２.３ミリモル）およびシクロプロピルアミン（２.２２ｇ、３８.８ミリモル）を室温で一晩反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１.４６ｇ、３８.８ミリモル）を０℃で少しずつ加え、そして続いて混合物を室温で３時間攪拌することにより中間物質６.２を合成する。通常の水溶液の作業およびシリカゲルのフラッシュ精製（溶出液として５：１ ヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物が得られる。無色液体。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ］＋＝１９６.０／１９８.０
中間物質７.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質７.１を中間物質１.２（５３.２ｍｇ、０.１３９ミリモル）およびシクロプロピル−（２,３−ジクロロベンジル）−アミン（３７.２ｍｇ、０.１７２ミリモル）の縮合により合成する。無色樹脂；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝８.６０分
中間物質８.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質８.１を中間物質１.２（５１.０ｍｇ、０.１３４ミリモル）およびシクロプロピル−（２,３−ジメチルベンジル）−アミン（３０ｍｇ、０.１７１ミリモル）の縮合により合成する。無色の樹脂；（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝８.１９分
中間物質９.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質９.１を中間物質１.２（５０.８ｍｇ、０.１３３ミリモル）および中間物質９.２（３３.３ｍｇ、０.１７４ミリモル）の縮合により合成する。無色の樹脂；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５.６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝７.８４分
中間物質９.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（５.０ｍｌ）に溶解した中間物質９.３（４７０ｍｇ、２.２９ミリモル）をボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液６.８７ｍｌ（１３.７ミリモル））と共に還流温度で一晩還元することにより中間物質９.２を製造製造する。反応混合物を濃縮し、続いてメタノール（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、そして４時間加熱還流する。反応混合物を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により中和し、濃縮し、そして続いて塩化メチレンで抽出する。粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶出液として９５：５ 塩化メチレン／メタノール）。無色油状物。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２.２
中間物質９.３
Figure 0005188814
 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６２ｍｇ、３.０１ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６５２ｍｇ、３.１６ミリモル）の存在下、ＴＨＦ（１０.０ｍｌ）に溶解した３−メトキシ−２−メチル安息香酸（５００ｍｇ、３.０１ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１７２ｍｇ、３.０１ミリモル）を０℃で１時間および室温で１時間縮合し、続いて通常の抽出作業により中間物質９.３を製造製造する。白色固体；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６.２
中間物質１０.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質１０.１を中間物質１.２（５２.３ｍｇ、０.１３７ミリモル）および中間物質１０.２（３３.６ｍｇ、０.１７２ミリモル）の縮合により合成する。無色の樹脂；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９.６／５６１.７；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝８.４８分
中間物質１０.２
Figure 0005188814
 中間物質６.２に関して記載した方法に類似して、シクロブチルアミン（３.０４ｇ、４２.７ミリモル）および水素化ホウ素ナトリウム（１.６１ｇ、４２.７ミリモル）の存在下、メタノール（２５ｍｌ）に溶解した２−クロロベンズアルデヒド（５.００ｇ、３５.６ミリモル）の還元的アミノ化により中間物質１０.２を製造製造する。粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶出液として５：１ ヘキサン／酢酸エチル）。無色液体（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６.１／１９８.１
中間物質１１.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質１１.１を中間物質１.２（５２.２ｍｇ、０.１３７ミリモル）および２,２−ジフェニル−エチルアミン（３２.８ｍｇ、０.１６６ミリモル）の縮合により合成する。無色樹脂；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１.６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝７.７０分
中間物質１２.１
Figure 0005188814
 ）中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質１２.１を中間物質１.２（５１.０ｍｇ、０.１３４ミリモル）および３−メチル−２−フェニル−ブチルアミン（３１.９ｍｇ、０.１９５ミリモル）の縮合により合成する。無色の樹脂；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲet＝７.８４分
中間物質１３.１
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質１３.１を中間物質１３.２（１６５ｍｇ、０.３２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５７分
中間物質１３.２
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造製造に類似して、中間物質１３.２を中間物質１３.３（９４０ｍｇ、１.９９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３０分
中間物質１３.３
Figure 0005188814
 中間物質２.４の製造製造に類似して、中間物質１３.４（１.５４ｇ、３.１８ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により中間物質１３.３を合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３７分
中間物質１３.４
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造製造に類似して、中間物質１３.４を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５.８４ｇ、１５ミリモル）および３−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸（６.５ｇ、２２ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝４２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９５分
中間物質１４.１
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質１４.１を中間物質１３.２（１６１ｍｇ、０.３２ミリモル）および中間物質１４.２（１２２ｍｇ、０.４２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３２分
中間物質１４.２
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１７０ｍｌ）中、中間物質１４.３（１１.１ｇ、４９.０ミリモル）、ＰＰｈ３（２１.９ｇ、８３.５ミリモル）およびＮＢＳ（１３.２ｇ、７４.２ミリモル）の混合物をＮ２下、室温で攪拌する。１４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質１４.２が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２９１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０９分
中間物質１４.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中、中間物質１４.４（５ｇ、１９.７ミリモル）およびＬＡＨ（５２８ｍｇ、２０ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で３時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１４.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８５分
中間物質１４.４
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２３.２ｇ、１２７ミリモル）トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（４０.７ｇ、１６７ミリモル）およびＫＩ（２.２３ｇ、１３.４ミリモル）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３.１ｇ、３８４ミリモル）をＮ２下で加える。６０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏを補充し、そしてＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１４.４が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５、ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８０分
中間物質１５.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質１５.１を中間物質１５.２（２０５.３ｍｇ、０.３８ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７０分
中間物質１５.２
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質１５.２を中間物質２.３（４０３.０ｍｇ、０.９５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５２分
中間物質１６.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質１６.１を中間物質１５.２（４９８.４ｍｇ、０.９２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６７分
中間物質１７.１
Figure 0005188814
 ２.１の製造製造に類似して、中間物質１７.１を中間物質１５.２（１１３.０ｍｇ、０.２１ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９７分
中間物質１８.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質１８.１を中間物質１５.２（１１２.９ｍｇ、０.２１ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質１９.１
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して中間物質１９.１を中間物質１９.２（１８５ｍｇ、０.４４ミリモル）および中間物質１９.３（１９１ｍｇ、０.６６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３０分
中間物質１９.２
Figure 0005188814
中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質１９.２を中間物質１.２（３５０ｍｇ、０.５２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４０分
中間物質２０.１
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質２０.１を中間物質１９.２（１３８.６ｍｇ、０.３３ミリモル）および中間物質２０.２（１１４.５ｍｇ、０.４０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１７分
中間物質２０.２
Figure 0005188814
 中間物質１４.２の製造製造に類似して、中間物質２０.２を中間物質２０.３（７４０ｍｇ、３.２７ミリモル）の臭素化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
中間物質２０.３
Figure 0005188814
 中間物質１４.３の製造製造に類似して、中間物質２０.３を中間物質２０.４（８２４ｍｇ、３.３ミリモル）の還元により合成する。白色粉末；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５２分；Ｒf＝０.２１（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）
中間物質２０.４
Figure 0005188814
 中間物質１４.４の製造製造に類似して、中間物質２０.４を３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１.８５ｇ、９.４ミリモル）（例えばSynthetic Communications ３１：１９２１−１９２６（２００１）参照）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４４分
中間物質２１.１
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質２１.１を中間物質１９.２（２０３.０ｍｇ、０.４８ミリモル）および中間物質２１.２（１５８.５ｍｇ、０.５８ミリモル）の縮合により合成する。無色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６８分
中間物質２１.２
Figure 0005188814
 中間物質１４.２の製造製造に類似して、中間物質２１.２を中間物質２１.３（２.１ｇ、１０.０ミリモル）の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４３分
中間物質２１.３
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、中間物質２１.４（５.１８ｇ、２０.４ミリモル）、塩化トリメチルアンモニウム（５０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３.４ｍｌ、２４.４ミリモル）の混合物に塩化ｐ−トルエンスルホニル（４.２７ｇ、２２.４ミリモル）を０℃で加える。５０分間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏを補充し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮により粗製生成物が得られる。次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）中、この粗製生成物の溶液をＬＡＨ（２.２７ｇ、５９.８）と０℃で２時間処理する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２１.３が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝２１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.０４分
中間物質２１.４
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、中間物質２１.５（５.７５ｇ、２０.４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３.７ｍｌ、２６.５ミリモル）の混合物にクロロギ酸エチルエステル（２.５ｍｌ、２６.５ミリモル）を０℃で加える。２０分間攪拌した後、反応混合物を濾過して無機塩を除去し、そして濾液を減圧下濃縮する。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中、この粗製生成物の溶液をＮａＢＨ４（過剰）と０℃で２０分間処理した。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２１.４が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝２８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９２分
中間物質２１.５
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中、中間物質２１.６（９.０ｇ、３１.９ミリモル）およびＫＯＨ（１.６１ｇ、２８.７ミリモル）の混合物をＮ２下、３.５時間還流する。室温まで冷却した後、濃ＨＣｌをゆっくりと添加することにより反応混合物を弱酸性ｐＨに調整し、そして混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２１.５が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１５分
中間物質２１.６
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（７.０２ｇ、３３.４ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（８.１６ｇ、３３.４ミリモル）、ＫＩ（６.１ｇ、３６.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５.１ｇ、３６.７ミリモル）をＮ２下、７０℃で５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２１.６が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９０分
中間物質２２.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質２２.１を中間物質１.２（３３０ｍｇ、０.４９ミリモル）および中間物質２２.２（２５２ｍｇ、０.９８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６４分
中間物質２２.２
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、中間物質２２.３（７８０ｍｇ、３.６ミリモル）、シクロプロピルアミン（４１０ｍｇ、７.２ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.５ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１.１ｇ、５.４ミリモル）の混合物をＮ２下０℃で攪拌する。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２２.２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.６７分
中間物質２２.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.０ｇ、６.９ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２.１ｇ、９.０ミリモル）およびＫＩ（１.１ｇ、７.０ミリモル）の混合物にＮａＨ（３２０ｍｇ、７.５ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。５０℃で４時間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏを補充し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２２.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８、ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１８分
中間物質２３.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質２３.１を中間物質２３.２（１９３ｍｇ、０.４１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５７分
中間物質２３.２
Figure 0005188814
 中間物質４.４／４.３の製造製造に類似して、中間物質２３.２を中間物質２３.３（８３０ｍｇ、１.７１ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４７分
中間物質２３.３
Figure 0005188814
 中間物質４.４の製造製造に類似して、中間物質２３.３を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３.８９ｇ、１０ミリモル）のカップリングにより合成する。無色油状物；Ｒf＝０.３０（ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.５２（ｓ, ９Ｈ）, ２.５３（ｂｒｓ, ２Ｈ）, ３.４９（ｓ, ２Ｈ）, ３.６１−３.６４（ｍ, ２Ｈ）, ３.７８（ｓ, ６Ｈ）, ４.２７（ｂｒｓ, ２Ｈ）, ）, ５.０２（ｓ, ２Ｈ）, ６.１２（ｔ, １Ｈ）, ６.１８（ｄ, ２Ｈ）, ７.１０−７.１２（ｍ, １Ｈ）, ７.２２（ｂｒｓ, １Ｈ）, ７.３７（ｄ, ２Ｈ）
中間物質２４.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質２４.１を中間物質２４.２（２０３.１ｍｇ、０.４３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５０分
中間物質２４.２
Figure 0005188814
 中間物質４.４／４.３の製造製造に類似して、中間物質２４.２を中間物質２４.３（１.４０ｇ、２.８９ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３２分
中間物質２４.３
Figure 0005188814
 中間物質４.４の製造製造に類似して、中間物質２４.３を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２３８ｍｇ、０.６１ミリモル）および中間物質２４.４（１７７ｍｇ、０.６１ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８５分
中間物質２４.４
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１６ｍｌ）中、中間物質２４.５（１.０４ｇ、３.２ミリモル）およびｎＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液（２.４ｍｌ、３.８５ミリモル）の混合物をＮ２下、−７８℃で攪拌する。−７８℃で１時間攪拌した後、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（０.９ｍｌ、３.８５ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で３時間攪拌する。２Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加することにより、反応混合物を弱酸性ｐＨに調整し、そして次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２４.４が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７５分
中間物質２４.５
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３５ｍｌ）中２,６−ジブロモピリジン（２.０６ｇ、８.７ミリモル）、３,５−ジメトキシベンジルアルコール（１.３９ｇ、８.２６ミリモル）およびＮａＨ（３８３ｍｇ、９.５７ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で２.５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２４.５が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６５分
中間物質２５.１
Figure 0005188814
 中間物質２.２の製造製造に類似して、中間物質２５.１を中間物質２５.２（３３２.５ｍｇ、０.６５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３０分
中間物質２５.２
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造製造に類似して、中間物質２５.２を中間物質２４.２（３０７.６ｍｇ、０.６５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４０分
中間物質２６.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して、中間物質２６.１を中間物質２６.２（２６２ｍｇ、０.５５ミリモル）および２,６−ジメトキシ−４−ピリジンメタノール（１１１ｍｇ、０.６６ミリモル）（例えばJournal of Heterocyclic Chemistry １１：２５１−３（１９７４）参照）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６２分
中間物質２６.２
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質２６.２を中間物質２６.３（３.０ｇ、９.３３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４９分
中間物質２６.３
Figure 0005188814
 中間物質４.３／４.４の製造製造に類似して、中間物質２６.３を中間物質２６.４（９.６４ｇ、２８.９ミリモル）の水素化、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３８分
中間物質２６.４
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造製造に類似して、中間物質２６.４を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１４.１ｇ、３６.３ミリモル）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（６.０ｇ、４３.５ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝２７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７６分
中間物質２７.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して、中間物質２７.１を中間物質２６.２（２００ｍｇ、０.４２ミリモル）および公知の方法（例えばJournal of Heterocyclic Chemistry １１：２５１−３（１９７４）参照）に類似して作成した２,６−ジエトキシ−４−ピリジンメタノール（１３０ｍｇ、０.６３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.９９分
中間物質２８.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して、中間物質２８.１を中間物質２６.２（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）および２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジンメタノール（５４ｍｇ、０.３１ミリモル）（例えばOrg. Lett. ２：３４２１−３４２３（２０００）参照）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７０分
中間物質２９.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質２９.１を中間物質２９.２（１８０ｍｇ、０.４４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５７分
中間物質２９.２
Figure 0005188814
 中間物質４.４／４.３の製造製造に類似して、中間物質２９.２を中間物質２９.３（１.１５ｍｇ、２.７１ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５０分
中間物質２９.３
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造製造に類似して、中間物質２９.３を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１.１５ｇ、２.８９ミリモル）および中間物質２９.４から生成したボロン酸塩（９８０ｍｇ、３.１６ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−８７＝３３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４３分
中間物質２９.４
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、３−メトキシ−５−フェニル−フェノール（８４８ｍｇ、４.２３ミリモル）（例えばTetrahedron Lett ３２：３４４１−３４４４（１９９１）参照）、Ｔｆ２Ｏ（０.７６ｍｌ、４.６５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.８７ｍｌ、５.０８ミリモル）の混合物を０℃で３.５時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２９.４が無色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１２分
中間物質３０.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質３０.１を中間物質１.２（１０４ｍｇ、０.２７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５３９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０７分
中間物質３１.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して、中間物質３１.１を中間物質２６.２（２０２ｍｇ、０.４２ミリモル）および２−メトキシ−５−ピリジンメタノール（８８.０ｍｇ、０.５０ミリモル）（例えばTetrahedron. ４８：１４５７−１４６４（１９９２）参照）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９７分
中間物質３２.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して中間物質３２.１を中間物質２６.２（２１５ｍｇ、０.４５ミリモル）および２−メトキシ−４−ピリジンメタノール（９４.０ｍｇ、０.５４ミリモル）（例えば J. Org. Chem.５４：５５８０−５５８５（１９８９））の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７２分
中間物質３３.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質３３.１を中間物質１.２（２２４ｍｇ、０.５９ミリモル）および中間物質３３.２（１９８ｍｇ、０.７７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.２４分
中間物質３３.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質３３.２を中間物質３３.３（１.００ｇ、４.３０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３７０ｍｇ、６.５０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７７分
中間物質３３.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中、インドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、７.００ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３.１０ｍｌ、２０.０ミリモル）および塩化３−メトキシプロピオニル（１.００ｇ、８.００ミリモル）の混合物を０℃で２時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３３.３が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５１分
中間物質３４.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質３４.１を中間物質１.２（１４４ｍｇ、０.３８ミリモル）および中間物質３４.２（１１０ｍｇ、０.３８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３９分
中間物質３４.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質３４.２を中間物質３４.３（８２０ｍｇ、３.３４ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３８７ｍｇ、６.８０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４２分
中間物質３４.３
Figure 0005188814
 中間物質３３.３の製造製造に類似して、中間物質３４.３をインドール−３−カルバルデヒド（６５０ｍｇ、４.５ミリモル）および塩化４−メトキシブタノイル（９２９ｍｇ、６.８０ミリモル）（例えばCanadian Journal of Chemistry ６０：２２９５−３１２（１９８２）またはＵＳ４５５９３３７参照）の縮合により合成する。無色油状物；Ｒf＝０.３０（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２.１０−２.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.１３（２Ｈ, ｔ）, ３.３６（３Ｈ, ｓ）, ３.５３（２Ｈ, ｔ）, ７.３９−７.４７（２Ｈ, ｍ）, ８.１２（１Ｈ, ｔ）, ８.２８（１Ｈ, ｄ）, ８.４４（１Ｈ, ｄ）, １０.１３（１Ｈ, ｓ）.
中間物質３５.１
Figure 0005188814
 中間物質４.２の製造製造に類似して、中間物質３５.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質３５.２（１８４ｍｇ、０.６７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４３分
中間物質３５.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質３５.２を中間物質３５.３（６４０ｍｇ、２.７０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３０８ｍｇ、５.４０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５７分
中間物質３５.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質３５.３を５−フルオロ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３.１０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（９７３ｍｇ、３.９０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２２分
中間物質３６.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して、中間物質３６.１を中間物質２６.２（１８４ｍｇ、０.３８ミリモル）および２−ジメチルアミノ−５−ピリジンメタノール（１１７ｍｇ、０.７６ミリモル）（例えばＷＯ２００３０５３９１２参照）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８４分
中間物質３７.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質１.２（２４４ｍｇ、０.６４ミリモル）、中間物質３７.２（２４０ｍｇ、０.９６ミリモル）およびＤＭＴ−ＭＭ（２１３ｍｇ、０.７７ミリモル）の混合物をＮ２下、６０℃で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３７.１が黄色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６５分
中間物質３７.２
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、中間物質３７.３（６３０ｍｇ、２.２５ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１.５３ｇ、６.８ミリモル）の混合物をＮ２下、還流して３.５時間攪拌する。８Ｎ ＫＯＨ溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３７.２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.８２分
中間物質３７.３
Figure 0005188814
 中間物質３７.３を６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３８８ｍｇ、２.００ミリモル）および公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号）に類似して作成したクロロ酢酸エチル（２３４μｌ、２.２ミリモル）のアルキル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２３分
中間物質３８.１
Figure 0005188814
 中間物質３７.１の製造製造に類似して、中間物質３８.１を中間物質１.２（２５７ｍｇ、０.６８ミリモル）および中間物質３８.２（２５１ｍｇ、０.９５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質３８.２
Figure 0005188814
 中間物質３７.２の製造製造に類似して、中間物質３８.２を中間物質３８.３（２６６ｍｇ、１.００ミリモル）の還元により合成する。褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.７８分
中間物質３８.３
Figure 0005188814
 中間物質４.７の製造製造に類似して、中間物質３８.３を６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５８２ｍｇ、３.００ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１.１ｇ、４.５０ミリモル）のアルキル化により合成する。褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１８分
中間物質３９.１
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質３９.１を中間物質３８.１（２００ｍｇ、０.３３ミリモル）およびＥｔＩ（３５.６μｌ、０.４５ミリモル）のアルキル化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質４０.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４０.１を中間物質１.２（１３６ｍｇ、０.３６ミリモル）および中間物質４０.２（１１８ｍｇ、０.４３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.２５分
中間物質４０.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質４０.２を中間物質４０.３（５００ｍｇ、２.１６ミリモル）およびシクロプロピルアミン（２３２μｌ、３.２４ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４５分
中間物質４０.３
Figure 0005188814
 中間物質３７.３の製造製造に類似して、中間物質４０.３をインドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、６.９０ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（９２０μｌ、８.３０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.０９分
中間物質４１.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４１.１を中間物質４１.２（８０ｍｇ、０.２２ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；Ｒf＝０.５４（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：３）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：０.６５−０.９２（４Ｈ, ｍ）, １.５０（９Ｈ, ｓ）, １.９３−２.０１（２Ｈ, ｍ）, ２.０６（３Ｈ, ｓ）, ２.１５（３Ｈ, ｓ）, ２.６０−２.６７（１Ｈ, ｍ）, ２.８０−３.０７（２Ｈ, ｍ）, ３.６０−３.６９（１Ｈ, ｍ）, ３.８０（１Ｈ, ｄｔ）, ４.１７−４.５１（３Ｈ, ｍ）, ４.５３−４.８９（１Ｈ, ｍ）, ６.３４（１Ｈ, ｓ）, ６.４７（１Ｈ, ｄ）, ６.６５（１Ｈ, ｔ）, ６.３６（１Ｈ, ｓ）, ７.４２−７.４７（３Ｈ, ｍ）. ７.７４−７.８０（２Ｈ, ｍ）
中間物質４１.２
Figure 0005188814
 中間物質４.４／４.３の製造製造に類似して、中間物質４１.２を中間物質４１.３（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。無色非晶質物質；Ｒf＝０.１３（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：３）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：１.４９（９Ｈ, ｓ）, １.７４（１Ｈ, ｄｑ）, ２.０８（１Ｈ, ｄｑ）, ２.８７−３.２０（２Ｈ, ｍ）, ３.４８（１Ｈ, ｄｔ）, ４.０９−４.２０（２Ｈ, ｍ）, ４.２５−４.４５（１Ｈ, ｄｒｓ）, ６.３８（１Ｈ, ｓ）, ７.３９−７.４５（３Ｈ, ｍ）. ７.７２−７.３０（２Ｈ, ｍ）
中間物質４１.３
Figure 0005188814
 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、中間物質４１.４（３００ｍｇ、１.１３ミリモル）、塩化フェニルカルボキシイミドイル（２１１ｍｇ、１.３６ミリモル）および ＮＥｔ３（０.２４ｍｌ、１.７０ミリモル）の混合物をＮ２下室温で１０時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４１.３が 黄色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７ 分
中間物質４１.４
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中、中間物質４１.５（４００ｍｇ、１.１９ミリモル）およびＣｓＦ（４３２ｍｇ、２.８４ミリモル）の混合物をＮ２下室温で１０時間攪拌する。蒸発させた後、残留物にＨ２ＯおよびＤＣＭを加える。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４１.４が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝２１０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.００分
中間物質４１.５
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（６００ｍｇ、１.５４ミリモル）、（トリメチルシリル）アセチレン（０.６６ｍｌ、４.６２ミリモル）、ＣｕＩ（３０.０ｍｇ、０.１５ミリモル）、ＮＥｔ３（１.０８ｍｌ、７.７２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４.０ｍｇ、０.０８ミリモル）の混合物をＮ２下６０℃で２.５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４１.５が白色非晶質物質として得られる；Ｒf＝０.６５（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：０.２２（９Ｈ, ｓ）, １.０３（９Ｈ, ｓ）, １.９６−２.０１（２Ｈ, ｍ）, ３.０２（２Ｈ, ｔ）, ３.３４（３Ｈ, ｓ）, ３.７８（２Ｈ, ｂｒｓ）
中間物質４２.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質４２.１を中間物質４２.２（２０６ｍｇ、０.２９ミリモル）および４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（６０.０ｍｇ、０.４４ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質４２.２
Figure 0005188814
 中間物質２９.４の製造製造に類似して、中間物質４２.２を中間物質４２.３（１６４ｍｇ、０.２９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３４分
中間物質４２.３
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４２.３を中間物質２６.３（５０８ｍｇ、１.５８ミリモル）および中間物質２２.２（４９０ｍｇ、１.９０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３５分
中間物質４３.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４３.１を中間物質２３.２（６４.５ｍｇ、０.１４ミリモル）および中間物質２２.２（４２.４ｍｇ、０.１６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３４分
中間物質４４.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造製造に類似して、中間物質４４.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質４４.２（１８４ｍｇ、０.６７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４７分
中間物質４４.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質４４.２を中間物質４４.３（１.２０ｇ、５.１０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（５８１ｍｇ、１０.２ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２７５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５７分
中間物質４４.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質４４.３を６−フルオロ−インドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、７.４０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２.３０ｇ、９.６０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２７分
中間物質４５.１
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（３ｍｌ）中、中間物質４５.２（２０７ｍｇ、０.３５ミリモル）およびピリジン（１１８ｍｇ、１.５ミリモル）の溶液に無水酢酸（１０２ｍｇ、１.００ミリモル）をＮ２下で加える。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。 濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質４５.１が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５４分
中間物質４５.２
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質４５.３（２７５ｍｇ、０.３８ミリモル）の溶液にヒドラジン水和物（９５ｍｇ、１.９０ミリモル）をＮ２下で加える。６０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質４５.２が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９０分
中間物質４５.３
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４５.３を中間物質１.２（４５７ｍｇ、１.２０ミリモル）および中間物質４５.４（５４０ｍｇ、１.５０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３７分
中間物質４５.４
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質４５.４を中間物質４５.５（０.８０ｇ、２.５０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（７１６ｍｇ、１２.５ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７５分
中間物質４５.５
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中、中間物質４５.６（１.７０ｇ、６.７０ミリモル）の溶液にフタルイミドカリウム（１.４０ｇ、７.４０ミリモル）をＮ２下、０℃で加えた。６０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質４５.５が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３２分
中間物質４５.６
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質４５.６をインドール−３−カルバルデヒド（２.００ｇ、１３.８ミリモル）および１,２−ジブロモエタン（１２.９ｇ、６９.０ミリモル）の縮合により合成する。赤色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２５２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２２分
中間物質４６.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４６.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質４６.２（１８４ｍｇ、０.６７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５７分
中間物質４６.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質４６.２を中間物質４６.３（１.５０ｇ、６.４０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（７３０ｍｇ、１２.８ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５７分
中間物質４６.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質４６.３を中間物質４６.４（１.２０ｇ、７.４ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２.３０ｇ、９.６０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１７分
中間物質４６.４
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３ｍｌ）中４−フルオロ−インドール（１.００ｇ、７.４０ミリモル）の溶液にＰＯＣｌ３（１.０ｍｌ、１１.０ミリモル）をＮ２下、０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、そして１Ｎ ＮａＯＨ溶液により中和する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質４６.４が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５７分
中間物質４７.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４７.１を中間物質２９.２（１７７ｍｇ、０.４３ミリモル）および中間物質２２.２（２２２ｍｇ、０.８６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３７分
中間物質４８.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４８.１を中間物質４８.２（１０５ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質２２.２（１２３ｍｇ、０.４７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０２分
中間物質４８.２
Figure 0005188814
 中間物質４.２の製造製造に類似して、中間物質４８.２を中間物質４８.３（１９７ｍｇ、０.４８ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝３４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８０分
中間物質４８.３
Figure 0005188814
 中間物質３.２の製造製造に類似して、中間物質４８.３を中間物質４８.４（２０３ｍｇ、０.４５ミリモル）の脱保護および保護により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２５分
中間物質４８.４
Figure 0005188814
 中間物質４.３の製造製造に類似して、中間物質４８.４を中間物質４８.５（４１２ｍｇ、０.９０ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝４００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０７分
中間物質４８.５
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造製造に類似して、中間物質４８.５を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１.６２ｇ、４.２ミリモル）および中間物質４８.６（１.６９ｇ、５.０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.５１（ｓ, ９Ｈ）, ２.５５（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）, ３.５０（ｓ, ３Ｈ）, ３.５２（ｓ, ３Ｈ）, ３.６２（ｔ, ２Ｈ）, ４.２６（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）, ５.２１（ｓ, ２Ｈ）, ６.８２（ｍ, １Ｈ）, ７.０２（ｍ, １Ｈ）, ７.１９−７.２０（ｍ, １Ｈ）, ７.３２−７.３６（ｍ, １Ｈ）, ７.４２（ｔ, ２Ｈ）, ７.５５−７.５７（ｍ, ２Ｈ）.Ｒf＝０.１６（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）
中間物質４８.６
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、５−フェニルレゾルシノール（３.５７ｇ、１９.１ミリモル）（例えばJournal of the Chemical Society, Chemical Communications ３：１１８（１９７８）参照）、ＭＯＭＣｌ（１.２２ｍｌ、２１.１ミリモル）およびＤＩＥＡ（３.６１ｍｌ、２１.１ミリモル）を０℃で３０分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりモノ−ＭＯＭエーテルが黄色油状物として得られる。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、モノ−エーテル（１.７３ｇ、７.５ミリモル）、Ｔｆ２Ｏ（１.３５ｍｌ、８.２５ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.６７ｍｌ、９.７５ミリモル）の混合物を０℃で３０分間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮により粗製モノ−トリフレートが黄色油状物として得られる。この粗製生成物を精製することなく使用する。ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、この粗製物、ビス（ピナコラート）ジボロン（２.８７ｇ、１１.３ミリモル）、ＫＯＡｃ（２.９４ｇ、３０ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６６ｍｇ、０.７５ミリモル）の混合物をＮ２下、１１０℃で攪拌する。８時間攪拌した後、Ｈ２Ｏをゆっくりと添加することにより反応混合物をクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４８.６が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１；ＨＰＬＣ：tＲet＝４.０９分
中間物質４９.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質４９.１を中間物質４８.２（７２.０ｍｇ、０.１８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７７分
中間物質５０.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質５０.１を中間物質１.２（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質５０.２（７８.０ｍｇ、０.３１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５７分
中間物質５０.２
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中、中間物質５０.３（５００ｍｇ、２.５５ミリモル）の溶液にＰＤＣ（１.９０ｇ、５.１０ミリモル）を加える。室温で８時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてシリカゲルパッドを通して濾過する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、粗製アルデヒドを精製することなく使用する。中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質５０.２を粗製アルデヒドの縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４３分
中間物質５０.３
Figure 0005188814
 中間物質４.７の製造製造に類似して、中間物質５０.３を中間物質５０.４（２.２０ｇ、７.４０ミリモル）の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.９０分
中間物質５０.４
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質５０.４を２−ヒドロキシフェニル酢酸（２.００ｇ、１３.０ミリモル）のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６３分
中間物質５１.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造製造に類似して、中間物質５１.１を中間物質２６.２（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）および２−ジメチルアミノ−４−ピリジンメタノール（３８ｍｇ、０.２５ミリモル）（例えばＷＯ９７２２５９６参照）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８４分
中間物質５２.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質５２.１を中間物質１３.３（１８８ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質２２.２（１５５ｍｇ、０.６０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４５分
中間物質５３.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質５３.１を１,３−ピペリジンジカルボン酸、４−フェニル−、１−（１,１−ジメチルエチル）エステル（２６７ｍｇ、０.８７ミリモル）（これは公知の方法により作成される（例えば Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters １３（２４）：４４３１−４４３５（２００３）参照）および中間物質２２.２（２７１ｍｇ、１.０５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９９分
中間物質５４.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質５４.１を中間物質４２.２（２３０ｍｇ、０.３３ミリモル）および４−フルオロベンゼンボロン酸（９３ｍｇ、０.６６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４５分
中間物質５５.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質５５.１を中間物質４２.２（２３３ｍｇ、０.３４ミリモル）および３−フルオロベンゼンボロン酸（９４ｍｇ、０.６７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４７分
中間物質５６.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造製造に類似して、中間物質５６.１を中間物質４２.２（２５５ｍｇ、０.３７ミリモル）および２−フルオロベンゼンボロン酸（１０３ｍｇ、０.７４ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４５分
中間物質５７.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造製造に類似して、中間物質５７.１を中間物質１.２（２２４ｍｇ、０.５９ミリモル）および中間物質５７.２（２１１ｍｇ、０.７８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６０分
中間物質５７.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造製造に類似して、中間物質５７.２を中間物質５７.３（９００ｍｇ、３.８０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（４３３ｍｇ、７.６０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２７５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.６７分
中間物質５７.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造製造に類似して、中間物質５７.３を中間物質５７.４（１.２ｇ、７.４０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２.３０ｇ、９.６０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３７分
中間物質５７.４
Figure 0005188814
 中間物質４６.４の製造製造に類似して、中間物質５７.４を７−フルオロインドール（１.００ｇ、７.４０ミリモル）のホルミル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.６２分
中間物質５８.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質５８.１を中間物質５８.２（２０４ｍｇ、０.２９ミリモル）および４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（６０.０ｍｇ、０.４４ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質５８.２
Figure 0005188814
 中間物質２９.４の製造に類似して、中間物質５８.２を中間物質５８.３（４８０ｍｇ、０.８４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１５分
中間物質５８.３
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質５８.３を中間物質２６.３（５２１ｍｇ、１.６２ミリモル）および中間物質５８.４（５５９ｍｇ、２.１１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２０分
中間物質５８.４
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質５８.４を中間物質５８.５（２.５０ｇ、１１.１ミリモル）およびシクロプロピルアミン（８５５ｍｇ、１５.０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４８分
中間物質５８.５
Figure 0005188814
 中間物質４.６の製造に類似して、中間物質５８.５を中間物質１４.３（４.２０ｇ、１８.６ミリモル）の酸化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５９分
中間物質５９.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質５９.２（１５ｍｇ、０.０３ミリモル）、ｐ−アニシジン（５ｍｇ、０.０４ミリモル）、ＤＭＴ−ＭＭ（１３ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.００６ｍｌ、０.０４５ミリモル）の混合物をＮ２下、７０℃で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質５９.１が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１２；ＨＰＬＣ：tＲet＝４.７５分
中間物質５９.２
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ中、中間物質５９.３（８８ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＫＯＡｃ（５７ｍｇ、０.５６ミリモル）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０.０１ミリモル）、およびｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０.０３ミリモル）の混合物をＣＯバルーン下、６５℃で３時間攪拌する。反応混合物を塩類溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質５９.２が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２２分
中間物質５９.３
Figure 0005188814
 中間物質２９.４の製造に類似して、中間物質５９.３を中間物質２６.２（３５０ｍｇ、０.７３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３６分
中間物質６０.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質６０.１を中間物質１.２（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質６０.２（８７ｍｇ、０.３２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.８２分
中間物質６０.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質６０.２を中間物質６０.３（４５０ｍｇ、１.９０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１９７μｌ、２.８５ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７２分
中間物質６０.３
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、中間物質６０.４（５００ｍｇ、２.１４ミリモル）の溶液にＤＩＢＡＬ（２.９３ｍｌ、０.９５Ｍ、２.７９ミリモル）をＮ２下、−７８℃で加える。−７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質６０.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８５分
中間物質６０.４
Figure 0005188814
 中間物質６０.４を中間物質６０.５（１.００ｇ、５.４３ミリモル）、公知の方法（例えばJournal of the American Chemical Society １２２：７１２−７１３（２０００）参照）に類似して作成したイソブチロニトリル（２.２ｍｌ、２５.０ミリモル）のアルキル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
中間物質６０.５
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、２−フルオロフェノール（２.００ｇ、１７.８ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（４.３４ｇ、１７.８ミリモル）およびＫＩ（１.５０ｇ、１０.０ミリモル）の混合物にＮａＨ（８５４ｍｇ、２１.３ミリモル）を加える。９０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ水の添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質６０.５が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５９分
中間物質６１.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質６１.１を中間物質１.２（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質６１.２（９０ｍｇ、０.３１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４２分
中間物質６１.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質６１.２を中間物質６１.３（３００ｍｇ、１.２２ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１０２μｌ、１.４７ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７２分
中間物質６１.３
Figure 0005188814
 中間物質３７.３の製造に類似して、中間物質６１.３をインドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、６.９０ミリモル）およびブロモ酢酸イソプロピル（１.００ｍｌ、８.３０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３７分
中間物質６２.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造に類似して、中間物質６２.１を中間物質２６.２（１５０ｍｇ、０.３１ミリモル）およびテトラヒドロ−ピラン−４−オール（４８ｍｇ、０.４７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９９分
中間物質６３.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造に類似して、中間物質６３.１を中間物質２６.２（１４９ｍｇ、０.３１ミリモル）および２−メトキシエタノール（４９μｌ、０.６２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８７分
中間物質６４.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質６４.１を中間物質６４.２（１９０ｍｇ、０.４２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８４分
中間物質６４.２
Figure 0005188814
 中間物質４.２の製造に類似して、中間物質６４.２を中間物質６４.３（２２０ｍｇ、０.５０ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
中間物質６４.３
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（３ｍｌ）中、中間物質６４.４（３００ｍｇ、０.９０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２５１μｌ、１.７６ミリモル）および塩化４−メトキシベンゾイル（２３０ｍｇ、１.３５ミリモル）の混合物を室温で１.５時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質６４.３が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２０分
中間物質６４.４
Figure 0005188814
 中間物質４.３の製造に類似して、中間物質６４.４を中間物質６４.５（４.４５ｇ、１２.３ミリモル）の１,４−還元、還元およびエピマー化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７７分
中間物質６４.５
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造に類似して、中間物質６４.５を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５.０ｇ、１２.８ミリモル）および３−ニトロフェニルボロン酸（２.７９ｇ、１６.７ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２２分
中間物質６５.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造に類似して、中間物質６５.１を中間物質１.２（３３４ｍｇ、０.８８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９５分
中間物質６６.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質６６.１を中間物質１.２（２２４ｍｇ、０.５９ミリモル）および中間物質６６.２（２２６ｍｇ、０.７８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３４分
中間物質６６.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質６６.２を中間物質６６.３（８１０ｍｇ、３.３０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（２２５ｍｇ、４.００ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２９１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５９分
中間物質６６.３
Figure 0005188814
 中間物質３３.３の製造に類似して、中間物質６６.３を５−フルオロ−インドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、６.１０ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２５０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４５分
中間物質６７.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造に類似して、中間物質６７.１を中間物質２６.２（１６９ｍｇ、０.３５ミリモル）および２−フェノキシエタノール（８８μｌ、０.７０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４９分
中間物質６８.１
Figure 0005188814
 中間物質３.１の製造に類似して、中間物質６８.１を中間物質２６.２（１７１ｍｇ、０.３６ミリモル）および（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール（１１９ｍｇ、０.７２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５３分
中間物質６９.１
Figure 0005188814
 中間物質１.１の製造に類似して、中間物質６９.１を中間物質６９.２（７１ｍｇ、０.１９ミリモル）および中間物質４６.２（５８ｍｇ、０.２１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３６分
中間物質６９.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中、中間物質６９.３（４２４ｍｇ、１.１ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（１.５ｍｌ、５Ｎ、７.５ミリモル）を加える。７０℃で１.５時間攪拌した後、反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質６９.２が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０１分
中間物質６９.３
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質６９.４（５９２ｍｇ、１.５４ミリモル）の溶液に、Ｍｇ（２８０ｍｇ、１１.５ミリモル）をＮ２下０℃で加える。０℃から室温で１２時間攪拌した後、反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を水および塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。ＭｅＯＨ（２.５ｍｌ）中、残留物の溶液を、ＭｅＯＨ（１.５ｍｌ）中ＮａＯＭｅ（Ｎａ ８０ｍｇ）の攪拌溶液に加える。７０℃で４時間加熱した後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ＮａＯＭｅ（Ｎａ ９０ｍｇ）の溶液を加える。７０℃で２時間の後、反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。 得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして有機抽出物を水および塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をトルエン／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍｌ）中ＴＭＳＣＨＮ２（１ｍｌ、ｎ−ヘキサン中０.６モル／ｌ、０.６ミリモル）と室温で３０分間処理する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質６９.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４１分
中間物質６９.４
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中４−フェニルオキサゾール（３４５ｍｇ、２.３８ミリモル）（Tetrahedron Lett. ２３６９（１９７２）参照）の攪拌溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１.６３ｍｌ、ｎ−ヘキサン中１.６０モル／ｌ、２.６１ミリモル）を加える。３０分後、ＺｎＣｌ２（７.１ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中１.０モル／ｌ、７.１ミリモル）を加える。反応混合物を０℃まで１時間加温し、その期間の後、ＴＨＦ（２ｍｌ＋１ｍｌすすぎ）中４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（９２５ｍｇ、２.３８ミリモル）（例えばＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１参照）の溶液をカニューレを介して加える。パラジウム触媒、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０２ｍｇ、０.２６ミリモル）を加え、そして得られた混合物を１時間加熱還流する。最終反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ＫＨＳＯ４水溶液および塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質６９.４が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５４分
中間物質７０.１
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質７０.１を中間物質７０.２（２００ｍｇ、０.３５ミリモル）およびＥｔＩ（４１.６μｌ、０.５３ミリモル）のアルキル化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３５分
中間物質７０.２
Figure 0005188814
 中間物質３７.１の製造に類似して、中間物質７０.２を中間物質１.２（２３７ｍｇ、０.６２ミリモル）および中間物質７０.３（１４３ｍｇ、０.６２ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７８分
中間物質７０.３
Figure 0005188814
 中間物質３７.２の製造に類似して、中間物質７０.３を中間物質７０.４（１９０ｍｇ、０.７５ミリモル）の還元により合成する。褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.０５分
中間物質７０.４
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、中間物質３８.３（７１２ｍｇ、２.６０ミリモル）およびＢＨ３ジメチルスルフィド複合体（４９３μｌ、５.２ミリモル）の混合物を２時間還流して攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質７０.４が橙色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
中間物質７１.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質７１.１を中間物質４１.２（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；Ｒf＝０.３６（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）, １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：０.６５−０.９９（４Ｈ, ｍ）, １.５０（９Ｈ, ｓ）, １.４５−１.６３（１Ｈ, ｍ）, １.６９−１.９８（３Ｈ, ｍ）, ２.０１−２.１０（１Ｈ, ｍ）, ２.４０−２.４９（１Ｈ, ｍ）, ２.７８−２.９７（２Ｈ, ｍ）, ３.０３−３.１７（１Ｈ, ｍ）, ３.２５（３Ｈ, ｓ）, ３.５２−３.６９（２Ｈ, ｍ）, ３.８６−３.９７（２Ｈ, ｍ）, ４.１７−４.４１（３Ｈ, ｍ）, ４.５３−４.９９（１Ｈ, ｍ）, ６.０６（１Ｈ, ｓ）, ６.８２（１Ｈ, ｓ）, ６.９８−７.５１（７Ｈ, ｍ）. ７.５９−７.６８（２Ｈ, ｍ）.
中間物質７２.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質７２.１を中間物質７２.２（１７９ｍｇ、０.３８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４３分
中間物質７２.２
Figure 0005188814
 中間物質４.３の製造に類似して、中間物質７２.２を中間物質７２.３（３.８０ｇ、７.８１ミリモル）の１,４−還元、エピマー化および加水分解により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝４１６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３２分
中間物質７２.３
Figure 0005188814
 中間物質２.５の製造に類似して、中間物質７２.３を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５.５９ｇ、１４.３ミリモル）および中間物質７２.４（４.９７ｇ、１７.２ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；Ｒf＝０.１８（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）, １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：１.４９（９Ｈ, ｓ）, ２.４５−２.５５（２Ｈ, ｍ）, ３.４６（３Ｈ, ｓ）, ３.５０−３.６２（２Ｈ, ｍ）, ３.７８（６Ｈ, ｓ）, ４.２０−４.３０（２Ｈ, ｍ）, ５.００（２Ｈ, ｓ）, ６.３７−６.３８（１Ｈ, ｍ）, ６.５０（２Ｈ, ｂｓ）, ６.８９−７.００（３Ｈ, ｍ）, ７.２０−７.２４（１Ｈ, ｍ）.
中間物質７２.４
Figure 0005188814
 中間物質２４.４の製造に類似して、中間物質７２.４を５−［（２−ブロモフェノキシ）メチル］−１,３−ジメトキシベンゼン（５.５６ｇ、１７.２ミリモル）（例えばＷＯ９８０６６９１参照）からボロン酸への転換により合成する。橙色固体；Ｒf＝０.１０（ＥｔＯＡｃのみ）, １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：３.７９（６Ｈ, ｓ）, ５.００（２Ｈ, ｓ）, ６.４０−６.４５（１Ｈ, ｍ）, ６.５５−６.６２（２Ｈ, ｍ）, ６.９５−７.１０（３Ｈ, ｍ）, ７.２８−７.３２（１Ｈ, ｍ）.
中間物質７３.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質７３.１を中間物質７２.２（２１３ｍｇ、０.４５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５２分
中間物質７４.１
Figure 0005188814
 中間物質４５.１の製造に類似して、中間物質７４.１を中間物質４５.２（１６６ｍｇ、０.２８ミリモル）のアシル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９２分
実施例７５
Figure 0005188814
 ジオキサン（２ｍｌ）中、中間物質７５.１（１４４ｍｇ、０.２７ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌと処理する。０.５時間攪拌した後、得られた混合物を濃縮して実施例７５が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７０分。実施例７５は実施例８の活性鏡像異性体に対して同一の阻止活性を示し、それは前記したようないくつかのアッセイ系でキラルカラム技術により分離される。
中間物質７５.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中、中間物質７５.２（１６５ｍｇ、０.３９ミリモル）および２,３−ジメチルベンジルブロミド（１１７ｍｇ、０.５９ミリモル）の溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.５９ｍｌ、０.５９ミリモル）を０℃で加える。室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加える。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させる。有機層を濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間物質７５.１が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７２分
中間物質７５.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質７５.３（３５７ｍｇ、０.５３ミリモル）およびシクロプロピルアミン（０.０７３ｍｌ、１.０５ミリモル）の溶液にＥＤＣ（２０３ｍｇ、１.０５ミリモル）およびＨＯＡｔ（９３ｍｇ、０.６９ミリモル）を加える。室温で３時間攪拌した後、得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させる。有機層を濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間物質７５.２が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３２分
中間物質７５.３
Figure 0005188814
 中間物質１.２（５.５４ｇ、１４.５ミリモル）およびシンコニジン（４.０６ｇ、１３.８ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解する。５０℃で１.５時間攪拌した後、得られた混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして室温で１８時間激しく攪拌する。得られた白色結晶を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。前記の同一手順で３または４回再結晶することによりジアステレオマー的に純粋な塩中間物質７５.３が白色固体として得られる（９４％ｅｅ）；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２８分
キラルカラムＨＰＬＣにより鏡像異性体過剰を決定し、そして絶対配置をＸ線構造分析により確認する。
中間物質７６.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（３ｍｌ）中、中間物質７６.２（１６８ｍｇ、０.２７ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＮＨＭＤＳの１Ｍ溶液（４１０μｌ、０.４１ミリモル）をＮ２下０℃で加える。０℃で０.５時間攪拌した後、ＥｔＩ（３３μｌ、０.４１ミリモル）を加え、そして６０℃で２１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを反応混合物に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質７６.１が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１４分
中間物質７６.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質７６.３（２２０ｍｇ、０.８８ミリモル）および中間物質１.２（３００ｍｇ、０.８０ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１８４ｍｇ、０.９６ミリモル）およびＨＯＡｔ（１３１ｍｇ、０.９６ミリモル）をＮ２下で加える。０℃および室温で６時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮により中間物質７６.２が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８５分
中間物質７６.３
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質７６.４（４８０ｍｇ、１.７０ミリモル）の溶液に、Ｆｅ（４７５ｍｇ、８.５ミリモル）および５Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍｌ、１５ミリモル）をＮ２下室温で加える。７時間還流した後、反応混合物を５Ｎ ＮａＯＨ溶液により中和し、そしてセライトパッドを通して濾過する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質７６.３が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２０分
中間物質７６.４
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）、欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質７６.４を６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５８２ｍｇ、３.００ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸４−メトキシ−プロピルエステル（１.１６ｇ、４.５０ミリモル）のアルキル化により合成する。黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４７分
中間物質７７.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ中、中間物質２６.２および中間物質７７.２の溶液に、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３を室温で加える。３時間攪拌した後、得られた混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質７７.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９１分
中間物質７７.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリジンカルボン酸（１.７ｇ、８.６２ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０.９９ｍｌ、１０.３４ミリモル）およびクロロギ酸エチル（１.４４ｍｌ、１０.３４ミリモル）を加える。０.５時間攪拌した後、得られた沈殿を濾去し、そして濾液を濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そして次にＮａＢＨ４（４２４ｍｇ、１１.２ミリモル）を室温で加える。２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチする。得られた混合物を希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質７７.２が得られる；Ｍ＋Ｈ＝１８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.７２分
中間物質７８.１
中間物質７９.１
これら（キラル異性体）は実施例４７と同一の化学構造を有する。
酵素アッセイの結果により、７８はユートマーであり、そして７９はディストマーであろう。（Ｘ線による確認はしていない）
Figure 0005188814
中間物質８０.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中、中間物質８０.２（１４０ｍｇ、０.２０ミリモル）の溶液に６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を加え、そして３時間攪拌する。室温まで冷却した後、得られた混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質８０.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質８０.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ中、中間物質４２.１（２０１ｍｇ、０.３２ミリモル）および酢酸ヨードエチル（０.０７５ｍｌ、０.６３ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０.６３ミリモル）を加え、そして７５℃で２時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質８０.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８５分
中間物質８１.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質８１.１を中間物質４２.２（４０５ｍｇ、０.５８ミリモル）および４−シアノフェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０.８８ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３２分
中間物質８２.１
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（３ｍｌ）中、中間物質７５.３（１９６ｍｇ、０.５１ミリモル）の溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロパンアミン（１０２μｌ、０.７７ミリモル）をＮ２下、室温で加える。室温で１時間攪拌した後、溶液を減圧下濃縮して酸塩化物が得られる。ＤＣＭ（３ｍｌ）中、酸塩化物の溶液にＥｔ３Ｎ（１７０ｍｌ、１.２ミリモル）および中間物質８２.２（１６９ｍｇ、０.５６ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。室温で一晩攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。混合物をＤＣＭで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。有機層を濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間物質８２.１が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０９分
中間物質８２.２
Figure 0005188814
 中間物質８２.３（１.０８ｇ、２.９６ミリモル）を１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌ溶液と室温で２時間処理する。反応混合物を減圧下濃縮して中間物質８２.２が得られる。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.０５分
中間物質８２.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、中間物質８２.４（１.５９ｇ、４.７２ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（２０８ｍｇ、５.１９ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。５０℃で０.５時間攪拌した後、ＥｔＩ（４１１μｌ、５.１９ミリモル）を混合物に加え、そして５０℃で１２時間攪拌する。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質８２.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０３分
中間物質８２.４
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、中間物質３８.２（１.３６ｇ、５.７４ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２.９ｇ、１２.６ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１.９２ｍｌ、７.８ミリモル）の混合物をＮ２下、室温で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質８２.４が 無色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６７分
中間物質８３.１
Figure 0005188814
 中間物質８２.３の製造に類似して、中間物質８３.１を中間物質８３.２（３０３ｍｇ、０.５３ミリモル）およびＥｔＩ（６３μｌ、０.８ミリモル）のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６０分
中間物質８３.２
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質８３.３（１６３ｍｇ、０.８０ミリモル）、中間物質１.２（２５４ｍｇ、０.６７ミリモル）およびＤＭＴ−ＭＭ（２４０ｍｇ、０.８７ミリモル）の混合物をＮ２下、６０℃で５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質８３.２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０９分
中間物質８３.３
Figure 0005188814
 中間物質７６.３の製造に類似して、中間物質８３.３を中間物質８３.４（１.２ｇ、５.００ミリモル）の還元により合成する。赤色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２３分
中間物質８３.４
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質８３.３を６−ニトロインドール（８１０ｍｇ、５.００ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１.３４ｇ、５.５０ミリモル）のアルキル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１４分
中間物質８４.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.２の製造に類似して、中間物質８４.１を中間物質２６.２（１５０ｍｇ、０.３１４ミリモル）および（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（４８.１ｍｇ、０.４７１ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝５６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.２０分
中間物質８５.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質８５.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質８５.２（１３６ｍｇ、０.６７ミリモル）の縮合により合成する。 白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７０分
中間物質８５.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質８５.２をベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、６.２０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（５３０ｍｇ、９.３０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.３２分
中間物質８６.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（１.５ｍｌ）およびＴＨＦ（１.５ｍｌ）中、中間物質８６.２（２４１ｍｇ、０.３５ミリモル）の溶液に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１.５ｍｌ）を加える。７５℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液で酸性にする。得られた混合物ＡｃＯＥｔで抽出し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して中間物質８６.１が粗製生成物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７４分
中間物質８６.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質８６.２を中間物質４２.２（３９６ｍｇ、０.５７ミリモル）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１５４ｍｇ、０.８６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５０分
中間物質８７.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（３.０ｍｌ）およびＴＨＦ（１.５ｍｌ）中、中間物質８７.２（３７０ｍｇ、０.３５ミリモル）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１.５ｍｌ）を加える。８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液で酸性にする。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して中間物質８７.１が粗製生成物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７７分
中間物質８７.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質８７.２を中間物質４２.２（４００ｍｇ、０.５８ミリモル）および３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、０.８７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５２分
中間物質８８.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.１の製造に類似して、中間物質８８.１を中間物質８８.２（７４０ｍｇ、１.０２ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７２分
中間物質８８.２
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質８８.２を中間物質８８.３および酢酸ヨードエチルの反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４２分
中間物質８８.３
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質８８.３を中間物質４２.２（８４１ｍｇ、１.２１ミリモル）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２５１ｍｇ、１.８２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質８９.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質８９.１を中間物質４２.２（４１２ｍｇ、０.５９ミリモル）および３−シアノフェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０.８９ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３４分
中間物質９０.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質８８.１（２５６ｍｇ、０.３７ミリモル）およびエチルアミン（０.２８ｍｌ、０.５５ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液にＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０.４４ミリモル）およびＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０.０７４ミリモル）を加える。室温で一晩攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応をクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎ２ＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間物質９０.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９５分
中間物質９１.１
Figure 0005188814
 トルエン（１ｍｌ）中、中間物質８１.１（１４２ｍｇ、０.２２ミリモル）の溶液にＮａＮ３（４３ｍｇ、０.６６ミリモル）および塩化トリエチルアンモニウム（９０ｍｇ、０.６６ミリモル）を加える。１２０℃で４日間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液を加える。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質９１.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６５分
中間物質９２.１
Figure 0005188814
 中間物質９０.１の製造に類似して、中間物質９２.１を中間物質８７.１（２２９ｍｇ、０.３４ミリモル）およびエチルアミン（０.２８ｍｌ、０.５６ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９２分
中間物質９３.１
Figure 0005188814
 中間物質７６.１の製造に類似して、中間物質９３.１を中間物質９３.２（１０９ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＥｔＩ（１９μｌ、０.２４ミリモル）のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０２分
中間物質９３.２
Figure 0005188814
 中間物質８３.２の製造に類似して、中間物質９３.２を中間物質３８.２（７１ｍｇ、０.３ミリモル）および中間物質１３.３（１４１ｍｇ、０.３ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７５分
中間物質９４.１
Figure 0005188814
 中間物質７６.１の製造に類似して、中間物質９４.１を中間物質９４.２（１１４ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＥｔＩ（２０μｌ、０.２５ミリモル）のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０３分
中間物質９４.２
Figure 0005188814
 中間物質８３.２の製造に類似して、中間物質９４.２を中間物質３８.２（７１ｍｇ、０.３ミリモル）および中間物質２３.２（１４１ｍｇ、０.３ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７４分
中間物質９５.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質９５.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）およびシクロプロピル（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）アミン（１３６ｍｇ、０.６７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５０分
中間物質９６.１
Figure 0005188814
 中間物質９０.１の製造に類似して、中間物質９６.１を中間物質８６.１（１１１ｍｇ、０.１７ミリモル）およびエチルアミン（０.１３ｍｌ、０.２６ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８５分
中間物質９７.１
Figure 0005188814
 中間物質９１.１の製造に類似して、中間物質９７.１を中間物質８９.１（２００ｍｇ、０.３１ミリモル）およびＮａＮ３（６０ｍｇ、０.９２ミリモル）の反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８２分
中間物質９８.１
Figure 0005188814
 中間物質９０.１の製造に類似して、中間物質９８.１を中間物質８０.１（２００ｍｇ、０.２９ミリモル）およびエチルアミン（０.２０ｍｌ、０.４ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質９９.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質９９.１を中間物質９９.２（７８ｍｇ、０.２１ミリモル）および中間物質４６.２（６４ｍｇ、０.２３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５２分
中間物質９９.２
Figure 0005188814
 中間物質４.２の製造に類似して、中間物質９９.２を中間物質９９.３（６１９ｍｇ、１.６０ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９０分
中間物質９９.３
Figure 0005188814
 中間物質４.３の製造に類似して、中間物質９９.３を中間物質９９.４（８３５ｍｇ、２.１７ミリモル）の１,４−還元およびエピマー化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質９９.４
Figure 0005188814
 中間物質６９.４の製造に類似して、中間物質９９.４を５−フェニルオキサゾール（４２１ｍｇ、２.９０ミリモル）（例えばJ. Org. Chem.５５：９２９（１９９０）参照）および４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１.１ｇ、２.８３ミリモル）（例えばＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１参照）のクロスカップリングにより合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質１００.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質１００.１を中間物質４２.１（２２０ｍｇ、０.３４ミリモル）および中間物質１００.２（０.１０７ｍｌ、０.６８ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝５９９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.００分
中間物質１００.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、６−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸（１.１３ｇ、７.４２ミリモル）の溶液にＬＡＨ（４２３ｍｇ、１１.１ミリモル）を０℃で加える。５０℃で２０時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを０℃で加える。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１００.２が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝１３９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.６９分
中間物質１０１.１
Figure 0005188814
 中間物質９９.１の製造に類似して、中間物質１０１.１を中間物質１.２（３００ｍｇ、０.４４ミリモル）および中間物質１０１.２（１２１ｍｇ、０.４４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０２分
中間物質１０１.２
Figure 0005188814
 ０℃で、ＫＩ（０.５０ｇ、３.０１ミリモル）を加えた後、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中、中間物質１０１.３（２.７９ｇ、１３.７ミリモル）および１−メトキシ−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン（４.１０ｇ、１６.８ミリモル）の溶液を６０％ＮａＨ（０.６７ｇ、１６.８ミリモル）と５分間にわたって処理し、１０分間攪拌し、６０℃まで加熱し、３時間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（５００ｍｌ）と処理する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層をＨ２Ｏ（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）により中間物質１０１.２（２.８１ｇ、７４％）が橙色油状物として得られる。
中間物質１０１.３
Figure 0005188814
 室温で、中間物質１０１.４（４１.６ｇ、０.１６モル）のエタノール溶液（８３０ｍｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（７８ｍｌ、ＨＣｌ０.４７モル）および粉末Ｆｅ（２６.４ｇ、０.４７モル）と処理し、７０℃まで加熱し、５時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過し、そして濾塊をＥｔＯＨで数回洗浄する。合わせた濾液を冷却し、そして室温で３０分間放置して沈殿を生じる。得られた固体を濾過により収集し、続いてＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで連続して洗浄して中間物質１０１.３（２２.２ｇ、７０％）が黄色固体として得られる。
中間物質１０１.４
Figure 0005188814
 ０℃で、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中ＮａＢＨ４（１５.１ｇ、０.４０モル）の懸濁液をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５１ｍｌ、０.４０モル）と１滴ずつ１５分間にわたって処理し、そして同一温度で３０分間攪拌する。この混合物にＴＨＦ（６００ｍｌ）中、中間物質１０１.５（７８.９ｇ、０.２７モル）の溶液を４０分間にわたって滴加し、氷水浴で冷却して内部温度を５℃以下に保つ。２時間攪拌した後、反応混合物をゆっくりと氷水（１５００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し（３５０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により中間物質１０１.４（４１.６ｇ、６０％）が黄色結晶として得られる。
中間物質１０１.５
Figure 0005188814
 室温で、ＣＨ３ＣＮ（６７０ｍｌ）中、中間物質１０１.６（５５.８ｇ、０.２８モル）の溶液をＫ２ＣＯ３（５８.３ｇ、０.４２モル）およびブロモ酢酸メチル（３５ｍｌ、０.３７モル）と処理し、１９時間攪拌し、そしてさらにＫ２ＣＯ３（３０.２ｇ、０.２２モル）およびブロモ酢酸メチル（３５ｍｌ、０.３７モル）と処理する。さらに室温で９時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を塩類溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により中間物質１０１.５（７４.２ｇ、１００％）が橙色油状物として得られる。
中間物質１０１.６
Figure 0005188814
 室温で、４−アミノ−２−ニトロフェノール（３９.７ｇ、０.２６モル）のメタノール溶液（３２０ｍｌ）をＡｃＯＨ（８０ｍｌ）および［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチル−シラン（５７ｍｌ、０.２８モル）と処理し、７５℃で３時間攪拌し、そして蒸発させる。ＡｃＯＨ臭が消失するまで数回ＰｈＭｅと同時蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０００ｍｌ）に溶解し、そして溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（６００ｍｌ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を塩類溶液で洗浄し（３００ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて中間物質１０１.６（５５.８ｇ、９７％）が暗赤色結晶として得られる。
中間物質１０２.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１０２.１を中間物質１０２.２（３１０ｍｇ、０.４２ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３７分
中間物質１０２.２
Figure 0005188814
 中間物質８０.３の製造に類似して、中間物質１０２.２を中間物質１０２.３（３００ｍｇ、０.４６ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０１分
中間物質１０２.３
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１０２.３を中間物質４６.２（６００ｍｇ、２.２６ミリモル）および中間物質５８.２（６００ｍｇ、１.５１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４..５５分
中間物質１０３.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１０３.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質１０３.２（２９２ｍｇ、１.０４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７７分
中間物質１０３.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質１０３.２を中間物質１０３.３（１.００ｇ、４.００ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３４２ｍｇ、６.００ミリモル）の縮合により合成し、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用する。
中間物質１０３.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１０３.３を５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、５.５０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１.７０ｇ、７.２０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６３分
中間物質１０４.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ中、中間物質４２.１（２１７ｍｇ、０.３４ミリモル）、ピペラジンエタノール（７４ｍｇ、０.５１ミリモル）およびＰＰｈ３（１７８ｍｇ、０.６８ミリモル）の溶液にＤＥＡＤ（０.２７ｍｌ、０.６８ミリモル、４０％トルエン溶液）を加える。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により中間物質１０４.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７６４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５２分
中間物質１０５.１
Figure 0005188814
 中間物質９０.１の製造に類似して、中間物質１０５.１を中間物質８０.１（２０１ｍｇ、０.２９ミリモル）およびアミノエタノール（０.０３５ｍｌ、０.５８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２８分
中間物質１０６.１
Figure 0005188814
 ジクロロメタン（５ｍｌ）中、中間物質１０６.２（２００ｍｇ、０.４５ミリモル）および１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（６５μｌ、０.５ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。１時間攪拌した後、中間物質８２.２（１３０.７ｍｇ、０.４９ミリモル）およびピリジン（９８μｌ、１.２ミリモル）の混合物を反応混合物に加え、そして室温で１.５時間攪拌する。室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１０６.１が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９５分
中間物質１０６.２
Figure 0005188814
 中間物質４.２の製造に類似して、中間物質１０６.２を中間物質４８.３（１９７ｍｇ、０.４８ミリモル）の加水分解により合成する。
中間物質１０７.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質１０７.１を中間物質１０７.２（３００ｍｇ、０.５２ミリモル）および２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジンメタノール（１１８ｍｇ、０.７８ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８５分
中間物質１０７.２
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１０７.２を中間物質２６.３（２.９２ｇ、９.０９ミリモル）および中間物質４６.２（３.０ｇ、１０.９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８２分
１０８
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）−ＴＨＦ（１ｍｌ）中、中間物質１０８.１（１６５ｍｇ、０.２４ミリモル）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加える。室温で２.５時間攪拌した後、反応混合物をエーテルで洗浄する。水層をＫＨＳＯ４水溶液で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、ＴＭＳＯＴｆ（０.０７０ｍｌ、０.３９ミリモル）および２,６−ルチジン（０.０９０ｍｌ、０.７７ミリモル）と０℃で２時間処理する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＭｅＯＨの添加により反応をクエンチする。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して１０８が淡紫色固体として得られる。
中間物質１０８.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１０８.１を中間物質４２.２（１７８ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質１０８.２（８３ｍｇ、０.３１ミリモル）のクロスカップリングにより合成する。淡黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３４分
中間物質１０８.２
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中、４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１.８ｇ、８.１４ミリモル）（例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. １２：４９１（２００２）参照）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２.３ｇ、９.０６ミリモル）、ＫＯＡｃ（２.４ｇ、２４.５ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０.３１ミリモル）の混合物をＮ２下、９０℃で攪拌する。９時間攪拌した後、Ｈ２Ｏの添加により反応をクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間物質１０８.２が得られる。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２５分
中間物質１０９.１
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質１０９.２（１１２.４ｍｇ、０.１７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７２.１ｍｇ、０.５２ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを室温で加えた後、反応混合物を１,２−ジクロロエタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮して中間物質１０９.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１５分
中間物質１０９.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）中、中間物質４２.２（２０４.６ｍｇ、０.３０ミリモル）、（トリメチルシリル）アセチレン（６２μｌ、０.４４ミリモル）、ＴＢＡＩ（３２６.９ｍｇ、０.８９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０.７ｍｇ、０.０３ミリモル）およびＣｕＩ（１６.８ｍｇ、０.０８９ミリモル）の混合物を８０℃で攪拌する。３.５時間攪拌し、Ｈ２Ｏを室温で加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１０９.２が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝６.０２分
中間物質１１０.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（２.０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２.０ｍｌ）中、中間物質１１０.２（９０ｍｇ、０.１３ミリモル）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１.０ｍｌ、０.５ミリモル）を加える。６０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液で酸性にする。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して中間物質１１０.１が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２０分
中間物質１１０.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（５.０ｍｌ）中、中間物質１１０.３（３００ｍｇ、０.７６ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.４０ｍｌ、２.２７ミリモル）およびクロロギ酸エチル（０.１６ｍｌ、１.６５ミリモル）を０℃で加える。同一温度で０.５時間攪拌した後、得られた沈殿を濾去し、そして濾液を濃縮する。残留物をＴＨＦ−ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、中間物質８２.２（５０２ｍｇ、１.９ミリモル）およびピリジン（０.３２ｍｌ、３.０３ミリモル）を室温で加える。１.５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応をクエンチする。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質１１０.２が得られる；Ｍ＋Ｈ＝７１６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９９分
中間物質１１０.３
Figure 0005188814
 中間物質４.２／４.３の製造に類似して中間物質１１０.３を中間物質１１０.４（９.５６ｇ、２３.４ミリモル）の水素化、エピマー化および加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９４分
中間物質１１０.４
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１１０.４を中間物質２.５（１０.０ｇ、２５.３ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３８分
中間物質１１１.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１１１.１を中間物質１１１.２（１６０ｍｇ、０.４２ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５２分
中間物質１１１.２
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１１１.２を中間物質４２.２（３００ｍｇ、０.４３ミリモル）および中間物質１１１.３（１９０ｍｇ、０.６５ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１１分
中間物質１１１.３
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（２０.０ｍｌ）中、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸メチル（１.０ｇ、４.０８ミリモル）エステル（例えばＷＯ２００５／０１６８７０参照）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１.５５ｇ、６.１２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３８ｇ、０.４１ミリモル）およびＫＯＡｃ（１.２３ｇ、１２.５４ミリモル）を加える。Ｎ２下、８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１１１.３が油状物として得られる。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−８２＝２１２；ボロン酸としてＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.９３分
中間物質１１２.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.１の製造に類似して、中間物質１１２.１を中間物質１１２.２（１２０ｍｇ、０.１７ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１０分
中間物質１１２.２
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１１２.２を中間物質１１０.１（１４５ｍｇ、０.２３ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０１分
中間物質１１３.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１１３.１を中間物質４２.２（３００ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＮ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０.６５ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７１分
中間物質１１４.１
Figure 0005188814
 中間物質１０６.１の製造に類似して、中間物質１１４.１を中間物質１３.３（２００ｍｇ、０.４２ミリモル）および中間物質１０１.２（１１６ｍｇ、０.４２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質１１５.１
Figure 0005188814
 中間物質１０９.２の製造に類似して、中間物質１１５.１を中間物質４２.２（２２２ｍｇ、０.３２ミリモル）およびフェニルアセチレン（５２.７μｌ、０.４８ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.８４分
中間物質１１６.１
Figure 0005188814
 中間物質１０９.２の製造に類似して、中間物質１１６.１を中間物質４２.２（２２１.０ｍｇ、０.３１ミリモル）および４−ペンチン−１−オール（３８μｌ、０.４２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質１１７.１
Figure 0005188814
 中間物質１０９.２の製造に類似して、中間物質１１７.１を中間物質４２.２（２００.０ｍｇ、０.２８ミリモル）および４−ペンチン酸メチルエステル（３１.３ｍｇ、０.２８ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１８分
中間物質１１８.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１１８.１を中間物質４２.２（４００ｍｇ、０.５８ミリモル）および［４−（Ｅ−２−カルボキシビニル）フェニル］ボロン酸（１６６ｍｇ、０.８７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７８分
中間物質１１９.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１１９.１を中間物質４２.２（３００ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＮ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（１７０ｍｇ、０.６５ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７９；ＨＰＬＣ：ＡtＲett＝４.６１分
中間物質１２０.１
Figure 0005188814
 中間物質８２.１の製造に類似して、中間物質１２０.１を中間物質１.２（２２２ｍｇ、０.５８ミリモル）および中間物質１２０.２（１５５ｍｇ、０.５３ミリモル）の縮合により合成する。黄色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１７分
１２０.２の中間物質
Figure 0005188814
 中間物質１２０.２を公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して作成した中間物質１２０.３（２２８ｍｇ、１.０ミリモル）のアルキル化により合成する。橙色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７０分
中間物質１２０.３
Figure 0005188814
 中間物質７６.３の製造に類似して、中間物質１２０.３を中間物質１２０.４（１４３ｇ、０.５ミリモル）の還元により合成する。褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８７分
中間物質１２０.４
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間物質１２０.５（４.７３ｇ、２.４ミリモル）、チオグリコール酸メチル（２３７μｌ、２.６５ミリモル）、およびＮａＨ（１１５ｍｇ、２.８８ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１２０.４が橙色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８４分
中間物質１２０.５
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質１２０.５を４−フルオロ−３−ニトロアニリン（３.２５ｇ、４０.０ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。橙色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８２分
中間物質１２２.１
Figure 0005188814
 中間物質７６.２の製造に類似して、中間物質１２２.１を中間物質４６.２（１４３ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質４８.２（１８７ｍｇ、０.４７ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０９分
中間物質１２３.１
Figure 0005188814
 中間物質９０.１の製造に類似して、中間物質１２３.１を中間物質８０.１（２００ｍｇ、０.２９ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（３１ｍｇ、０.５８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４５分
中間物質１２４.１
Figure 0005188814
 中間物質１０４.１の製造に類似して、中間物質１２４.１を中間物質４２.１（２２０ｍｇ、０.３４ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃアミノエタノール（０.１０７ｍｌ、０.６８ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７８１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５９分
中間物質１２５.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質１２５.１を中間物質４２.３（２０８ｍｇ、０.３３ミリモル）および２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジンメタノール（９９ｍｇ、０.６５ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１２分
中間物質１２６.１
Figure 0005188814
 中間物質９１.１の製造に類似して、中間物質１２６.１を中間物質１２６.２（２００ｍｇ、０.２８ミリモル）およびＮａＮ３（５５ｍｇ、０.８５ミリモル）の反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７４８；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１４分
中間物質１２６.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３ｍｌ）中、中間物質４２.１（２５０ｍｇ、０.３９ミリモル）、４−ブロモ−ブチロニトリル（０.０９７ｍｌ、０.９８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.９８ミリモル）を９０℃で６時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１２６.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７０５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.２７分
中間物質１２７.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１２７.１を中間物質１２７.２（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および中間物質１２７.３（８０ｍｇ、０.２７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｂｏｃ＝６６２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６９分
中間物質１２７.２
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（３.５ｍｌ）中、中間物質４２.２（５００ｍｇ、０.７２ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３６６ｍｇ、１.４４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５９ｍｇ、０.０７ミリモル）およびＫＯＡｃ（２８３ｍｇ、２.８８ミリモル）をＮ２下、８０℃で３時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１２７.２が得られる。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６７分
中間物質１２７.３
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、３.５５ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１.４ｍｌ、１０.７ミリモル）、ＢＯＣ２Ｏ（０.９３ｇ、４.２６ミリモル）およびＤＭＡＰ（６１５ｍｇ、５.７０ミリモル）を加える。室温で０.５時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）１２７.３が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ＢＯＣ＝１９７：ＡtＲet＝４.５２分
中間物質１２８.１
Figure 0005188814
 中間物質８７.１の製造に類似して、中間物質１２８.１を中間物質１２８.２（２０７ｍｇ、０.２８ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７２４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８９分
中間物質１２８.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ中、中間物質４２.１（２５７ｍｇ、０.４０ミリモル）および４−ブロモ−酪酸エチルエステル（０.１４６ｍｌ、１.００ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１.００ミリモル）を加える。６０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏを加える。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１２８.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７５２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７０分
中間物質１２９.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１２９.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質１２９.２（２１１ｍｇ、０.７８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質１２９.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質１２９.２を中間物質１２９.３（７００ｍｇ、３.００ミリモル）およびシクロプロピルアミン（２６０ｍｇ、４.５０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.０２分
中間物質１２９.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（６ｍｌ）中、中間物質１２９.４（１.０２ｇ、５.２０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（６７５ｍｇ、６.２０ミリモル）、クロロギ酸エチル（６１５ｍｇ、５.７０ミリモル）の混合物を室温で０.５時間攪拌する。反応混合物に２８％ＮＨ３水溶液（１.５ｍｌ、２６ミリモル）を加える。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）中間物質１２９.３が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１：ＡtＲet＝２.２７分
中間物質１２９.４
Figure 0005188814
 中間物質１２９.５（２.７０ｇ、１１.０ミリモル）の混合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、４８ｍｌ）中室温で４.０時間加水分解する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。Ｈ２Ｏ層を１Ｍ ＨＣｌにより酸性にする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。 有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）中間物質１２９.４が緑色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２：ＡtＲet＝２.６０分
中間物質１２９.５
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１２９.５をインドール−３−カルバルデヒド（２.００ｇ、１３.７ミリモル）および４−クロロ酪酸メチルエステル（２.２０ｇ、１６.６ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１２分
中間物質１３０.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１３０.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質１３０.２（２５５ｍｇ、０.７８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.９２分
中間物質１３０.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質１３０.２を中間物質１３０.３（４.２０ｇ、１４.６ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１.２０ｇ、２０.６ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７９分
中間物質１３０.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１３０.３をインドール−３−カルバルデヒド（２.００ｇ、１３.７ミリモル）および２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（３.６ｇ、１６.４ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６５分
中間物質１３１.１
Figure 0005188814
 トルエン（１０ｍｌ）中、中間物質１２７.２（１１８.２ｍｇ、０.１８ミリモル）、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（９６.８ｍｇ、０.６４ミリモル）、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１.３４ｍｌ、１.３４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１.４ｍｇ、０.１２ミリモル）の混合物を１１５℃で攪拌する。一晩攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１３１.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６０分
中間物質１３２.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１３２.１を中間物質４２.２（２５４ｍｇ、０.３７ミリモル）および３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０.４０ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４０分
中間物質１３３.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１３３.１を中間物質１１７.１の加水分解により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質１３４.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ−飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（７ｍｌ）中、中間物質１３４.２（４５０ｍｇ、０.６８ミリモル）およびＺｎ粉末（２２１ｍｇ、３.３８ミリモル）の混合物を７０℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質１３４.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６７分
中間物質１３４.２
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１３４.２を中間物質４２.２（１.０ｇ、１.４４ミリモル）および４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（５３９ｍｇ、２.１６ミリモル）のカップリングにより合成する。赤色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４５分
中間物質１３５.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１３５.１を中間物質１.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質１３５.２（２６６ｍｇ、０.７８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ＝６２２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.９２分
中間物質１３５.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質１３５.２を中間物質１３５.３（４.１０ｇ、１３.６ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１.２０ｇ、２０.６ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８７分
中間物質１３５.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１３５.３をインドール−３−カルバルデヒド（２.００ｇ、１３.７ミリモル）および２−（４−クロロブトキシ）テトラヒドロピラン（３.１ｇ、１６.４ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
中間物質１３６.１
Figure 0005188814
 １,２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、中間物質９９.２（２０５ｍｇ、０.５５ミリモル）および１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１０９μｌ、０.８３ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。１時間攪拌した後、中間物質８２.２（１８２ｍｇ、０.６１ミリモル）およびピリジン（１１１μｌ、１.３８ミリモル）の混合物を反応混合物に加え、そして６０℃で６時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、室温で反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１３６.１が淡黄色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１９；ＨＰＬＣ：tＲet＝４.６８分
中間物質１３７.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１３７.１を中間物質４２.２（２００ｍｇ、０.２９ミリモル）および中間物質１３７.２（１１６ｍｇ、０.４３ミリモル）のカップリングにより合成する。油状物として；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０２分
中間物質１３７.２
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、４−ホルミルフェニル−ボロン酸（３００ｍｇ、２.０ミリモル）およびビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン（２７０ｍｇ、２.０ミリモル）およびＣＨ３ＣＯ２Ｈの混合物を室温で０.５時間攪拌する。次いで１.０Ｍ ＮａＢＨ３ＣＮ溶液（２５０μｌ、２.５ミリモル）を反応混合物に加え、そしてさらに室温で１時間攪拌する。反応物を直接濃縮して中間物質１３７.２が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.７４分
中間物質１３８.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質１３８.２（１１３.１ｍｇ、０.１５ミリモル）およびヒドラジン一水和物（３６μｌ、０７４ミリモル）を還流して攪拌する。２時間攪拌した後、減圧下濃縮して中間物質１３８.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７２分
中間物質１３８.２
Figure 0005188814
 中間物質１０９.２の製造に類似して、中間物質１３８.２ を中間物質４２.２（１９４ｍｇ、０.２８ミリモル）および２−ペント−４−イニル−イソインドール−１,３−ジオン（１７８ｍｇ、０.８３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４９分
中間物質１３９.１
Figure 0005188814
 ジオキサン（５ｍｌ）中、中間物質１２７.２（５２.７ｍｇ、０.０７８ミリモル）、（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（９４.８ｍｇ、０.４７ミリモル）、１Ｎ Ｍａ２ＣＯ３水溶液（０.６ｍｌ、０.６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０.０１６ミリモル）の混合物を１００℃で攪拌する。一晩攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１３９.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２２分
中間物質１４０.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質４２.１（２９３ｍｇ、０.４６ミリモル）、エチレンカルバマート（８１ｍｇ、０.９２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０.９２ミリモル）を９０℃で１５時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間物質１４０.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７４分
中間物質１４１.１（８０.２）
Figure 0005188814
 ＤＭＦ中、中間物質４２.１（２０１ｍｇ、０.３２ミリモル）および酢酸ヨードエチル（０.０７５ｍｌ、０.６３ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０.６３ミリモル）を加え、そして７５℃で２時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で中間物質１４１.１（８０.２）が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８５分
中間物質１４２.１
Figure 0005188814
 中間物質１０４.１の製造に類似して、中間物質１４２.１を中間物質４２.１（３４４ｍｇ、０.５４ミリモル）およびジメチルアミノエタノール（０.１０８ｍｌ、１.０８ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７０９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
１４３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中、中間物質４２.２（１５８.７ｍｇ、０.２３ミリモル）、ＺｎＣＮ２（１３３.８ｍｇ、１.１４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７９.３ ｍｇ、０.０００６９ミリモル）の混合物をマイクロ波条件下、２００℃で攪拌する。３０分間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物の逆相クロマトグラフィーにより１４３が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.０７分
中間物質１４４.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中、中間物質４２.２（１８１.６ｍｇ、０.２６ミリモル）、０.９７Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０.８５ｍｌ、０.８３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１３.５ｍｇ、０.０１７ミリモル）の混合物を８０℃で攪拌する。２.５時間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１４４.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４７分
中間物質１４５.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１４５.１を中間物質１４５.２（４０ｍｇ、０.０５ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１５分
中間物質１４５.２
Figure 0005188814
 中間物質８０.３の製造に類似して、中間物質１４５.２を中間物質１４５.３（５３.４ｍｇ、０.０８２ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet４.８５分
中間物質１４５.３
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（２.０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１.０ｍｌ）中、中間物質１４５.４（７５ｍｇ、０.１０ミリモル）の溶液に８Ｎ ＫＯＨ水溶液（０.０３ｍｌ、０.２６ミリモル）を加える。室温で１０時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にする。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して中間物質１４５.３が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２４分
中間物質１４５.４
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（５.０ｍｌ）中、中間物質１１０.３（４００ｍｇ、１.０１ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.４０ｍｌ、３.０３ミリモル）およびクロロギ酸エチル（０.２１ｍｌ、２.１１ミリモル）を０℃で加える。同一温度で０.５時間攪拌した後、得られた沈殿を濾去し、そして濾液を濃縮する。残留物の一部（９５ｍｇ、０.１８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、中間物質１０１.２（５０ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＭｇＢｒ２（５１ｍｇ、０.２ミリモル）を室温で加える。１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、そして得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ溶液および塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１４５.４が油状物として得られる；Ｍ＋Ｈ＝７２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４. ９４分
中間物質１４６.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１４６.１を中間物質４２.２（２１０ｍｇ、０.３０ミリモル）および［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−ボロン酸（１００ｍｇ、０.４５ミリモル）のカップリングにより合成する。油状物として；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
１４７
Figure 0005188814
 トルエン（０.６ｍｌ）中、中間物質１４７.１（９７ｍｇ、０.１５ミリモル）の溶液にＤＰＰＡ（０.０３８ｍｌ、０.１８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０２６ｍｌ、０.１７ミリモル）を室温で加える。６.５時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＫＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（０.２ｍｌ）中ポリマー担持Ｐｈ３Ｐと４０℃で１２時間処理する。セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、残留物をＴＭＳＯＴｆ（０.０８０ｍｌ、０.４４ミリモル）および２,６−ルチジン（０.０７０ｍｌ、０.６０ミリモル）と０℃で３０分間処理する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＭｅＯＨの添加により反応をクエンチする。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して１４７が白色非晶質固体として得られる。
中間物質１４７.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（３ｍｌ）中、中間物質１０８.２（２１４ｍｇ、０.８０ミリモル）の溶液にＬｉＢＨ４（２０ｍｇ、０.９２ミリモル）を０℃で加える。室温で１時間攪拌した後、さらにＬｉＢＨ４（３０ｍｇ、１.３８ミリモル）を加える。１時間攪拌した後、反応混合物を６０℃まで３時間加熱する。ＫＨＳＯ４水溶液の添加により反応をクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水および塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。
中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１４７.１を中間物質４２.１（２５９ｍｇ、０.３７ミリモル）および前記の粗製残留物の縮合により合成する。淡黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質１４８.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１４８.１を中間物質７５.３（３００ｍｇ、０.４４ミリモル）および中間物質１０１.２（１２１ｍｇ、０.４４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０２分
中間物質１４９.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１４９.１を中間物質１.２（１４７ｍｇ、０.３９ミリモル）および中間物質１４９.２（１２０ｍｇ、０.３９ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４２分
中間物質１４９.２
Figure 0005188814
 中間物質１０１.２の製造に類似して、中間物質１４９.２を中間物質１４９.３（２.３８ｇ、９.９ミリモル）のＮ−アルキル化により合成する。白色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝１.９４分
中間物質１４９.３
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（１.４ｍｌ）中、中間物質１４９.４（１４０ｍｇ、０.４２ミリモル）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、２.１ミリモル）を室温で１.５時間攪拌する。水を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮および再結晶により中間物質１４９.３が得られる。白色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１：ＣtＲet＝１.７３分
中間物質１４９.４
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、中間物質１４９.５（１.７ｇ、４.０８ミリモル）および炭酸カリウム（８４３ｍｇ、６.１１ミリモル）を７０℃で５時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮する。蒸発させた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮および再結晶により中間物質１４９.４が得られる。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７：ＣtＲet＝１.８１分
中間物質１４９.５
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、中間物質１４９.６（１.２５ｇ、４.８ミリモル）、炭酸カリウム（１.６６ｇ、１２ミリモル）および塩化ブロモジフルオロアセチル（１.０２ｇ、５.２８ミリモル）を０℃で３０分間攪拌する。ＫＨＳＯ４水溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１４９.５が得られる。黄色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１７：ＣtＲet＝１.８２分
中間物質１４９.６
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中、中間物質１４９.７（１３ｇ、４４.８ミリモル）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（４.８ｇ、８９.６ミリモル）、水（６０ｍｌ）およびＺｎ（１４.６ｇ、２２４ミリモル）を加える。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌する。セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、そしてセライト濾塊をＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１４９.６が得られる。赤色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６１：ＣtＲet＝１.３１分
中間物質１４９.７
Figure 0005188814
 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中、中間物質１４９.８（１９ｇ、８２.４ミリモル）およびピリジン（３２.６ｇ、４１２ミリモル）の溶液にトリフルオロ無水酢酸（２５ｇ、２４７ミリモル）を０℃で加え、そして３０分間攪拌する。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８３ｍｌ）を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮および再結晶により中間物質１４９.７が得られる。黄色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１：ＣtＲet＝１.８２分
中間物質１４９.８
Figure 0005188814
 ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中、中間物質１４９.９（２３ｇ、９２ミリモル）を室温で少量の水と共にＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌに加える。得られた混合物を１５分間攪拌する。得られた黄色沈殿物を濾過により収集し、そして固体をＥｔＯＡｃで洗浄して中間物質１４９.８が得られる。黄色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ＝１９５：ＣtＲet＝１.７８分
中間物質１４９.９
Figure 0005188814
 １０１.４の製造に類似して、中間物質１４９.９を中間物質１４９.１０（２９ｇ、１３０ミリモル）の還元により合成する。赤色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３９；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝１.８３分
中間物質１４９.１０
Figure 0005188814
 ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、中間物質１０１.６（２９.１ｇ、１３０ミリモル）の溶液にＮ,Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６７ｇ、５２０ミリモル）およびＭＯＭＣｌ（１０.５ｇ、１３０ミリモル）を０℃で加える。反応混合物を一晩攪拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液により中和した後、反応混合物をジクロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮により中間物質１４９.１０が得られる：赤色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝：ＣtＲet＝１.８２分
中間物質１５０.１
Figure 0005188814
 中間物質８２.１の製造に類似して、中間物質１５０.１を中間物質１.２（１４７ｍｇ、０.３９ミリモル）および中間物質１５０.２（１３０ｍｇ、０.４３ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３５分
中間物質１５０.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中、中間物質１０１.３（２００ｍｇ、１.０ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２４０ｍｇ、１.１０ミリモル）およびＤＭＡＰ（１３４ｍｇ、１.１０ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。室温で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５０.２が無色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７７分
中間物質１５１.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１５１.１を中間物質１.２（７１ｍｇ、０.１９ミリモル）および中間物質１５１.２（４４ｍｇ、０.１７ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９７分
中間物質１５１.２
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質１５１.３（２５２ｍｇ、０.８８ミリモル）をトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２１０μｌ、０.９７ミリモル）により処理する。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、アルキル化化合物の粗製混合物、Ｋ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、２.６４ミリモル）をＮ２下、室温で７時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５１.２が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７９分
中間物質１５１.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質１４９.６（１８２ｍｇ、０.７ミリモル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６ｍｇ、０.８４ミリモル）の混合物をＮ２下、７０℃で７時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５１.３が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１３分
中間物質１５２.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１５２.１を中間物質４２.２（２０５ｍｇ、０.３０ミリモル）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（７３ｍｇ、０.３３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.９０分
中間物質１５３.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質１５３.２（２９５ｍｇ、０.３４ミリモル）およびＴＢＡＦ（８９０ｍｇ、３.４０ミリモル）の混合物をＮ２下、５０℃で１０時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５３.１が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１０分
中間物質１５３.２
Figure 0005188814
 中間物質７６.２の製造に類似して、中間物質１５３.２を中間物質１５３.３（３０９ｍｇ、０.５ミリモル）および中間物質４６.２（１５２ｍｇ、０.５５ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝６.１８分
中間物質１５３.３
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、中間物質１５３.４（１.２３ｇ、２.０ミリモル）およびＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＭｅ（１.６５ｍｌ、３.６０ミリモル）の溶液を１４時間還流する。Ｈ２Ｏ（０.５０ｍｌ）を室温で加え、そして３時間還流を続ける。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下溶媒を除去して中間物質１５３.３が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝５.４３分
中間物質１５３.４
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間物質１５３.５（１.０ｇ、２.１０ミリモル）、１−ブロモメチル−３,５−ジメトキシベンゼン（５８０ｍｇ、２.５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、３.２０ミリモル）の混合物をＮ２下、５０℃で６時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５３.４が無色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.８５分
中間物質１５３.５
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１５３.６を４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１.９０ｇ、４.９ミリモル）（例えばＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１参照）および中間物質１５３.７（１.４９ｇ、４.０７ミリモル）の縮合により合成する。黄色非晶質；Ｒf＝０.２８（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２）；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９３分
中間物質４.３の製造に類似して、中間物質１５３.５を中間物質１５３.６（１.５７ｇ、３.３ミリモル）の１,４−還元およびエピマー化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質１５３.７
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、中間物質１５３.８（４.０ｇ、１２.５ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４.７７ｇ、１８.８ミリモル）、ＫＯＡｃ（４.９ｇ、５０ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.４４ｇ、１.２５ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で攪拌する。２０時間攪拌した後、Ｈ２Ｏにより反応混合物をクエンチし、そして混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５３.７が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９９分
中間物質１５３.８
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）ＴＨＦ（２ｍｌ）中、５−ブロモレゾルシノール（７４０ｍｇ、３.９０ミリモル）（例えばEuropean Journal of Organic Chemistry ２：３５９−３６４（１９９８）参照）およびＤＩＥＡ（８２０μｌ、４.７ミリモル）の混合物にＳＥＭＣｌ（７６０μｌ、４.３ミリモル）を室温で加える。３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応混合物をクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５３.８が無色油状物として得られる；Ｒf＝０.３４（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：０.０１（９Ｈ, ｓ）, ０.９４−０.９８（２Ｈ, ｍ）, ３.７１−３.７６（２Ｈ, ｍ）, ４.９９（３Ｈ, ｓ）, ５.１７（２Ｈ, ｓ）, ６.４７−６.４８（１Ｈ, ｍ）, ６.６５−６.６６（１Ｈ, ｍ）, ６.７９−６.８０（１Ｈ, ｍ）.
中間物質１５４.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１５４.１を中間物質４２.２（２１０ｍｇ、０.３０ミリモル）および［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−ボロン酸（２００ｍｇ、０.９ミリモル）のカップリングにより油状物として合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８５分
中間物質１５５.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１５５.１を中間物質４２.２（１３０、０.１９ミリモル）および中間物質１５５.２（１５０ｍｇ、０.５６ミリモル）のカップリングにより油状物として合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０５分
中間物質１５５.２
Figure 0005188814
 中間物質１３７.２の製造に類似して、中間物質１５５.２を３−ホルミルフェニル−ボロン酸（３００ｍｇ、２.０ミリモル）およびビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン（２７０ｍｇ、２.０ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.７５分
中間物質１５６.１
Figure 0005188814
 中間物質１０９.２の製造に類似して、中間物質１５６.１を中間物質４２.２（２０１.６ｍｇ、０.２９ミリモル）および４−エチニル−安息香酸メチルエステル（２８６.２ｍｇ、１.７８ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７０分
中間物質１５７.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中、中間物質１５７.２（１０４ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＴＢＡＦの１Ｍ溶液の混合物をＮ２下、５０℃で５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１５７.１が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３０分
中間物質１５７.２
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１５７.２を中間物質１５３.３（４６３ｍｇ、０.７５ミリモル）および間物質１０１.２（２１７ｍｇ、０.７９ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８７６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７８分
中間物質１５８.１
Figure 0005188814
 中間物質１５３.４の製造に類似して、中間物質１５８.１を中間物質１５８.２（４６０ｍｇ、０.８ミリモル）および１−ブロモメチル−３,５−ジメトキシベンゼン（２２２ｍｇ、０.９６ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２０分
中間物質１５８.２
Figure 0005188814
 中間物質１４５.３の製造に類似して、中間物質１５８.２を中間物質１５８.３（６１０ｍｇ、０.９４ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７４分
中間物質１５８.３
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１５８.３を中間物質１５８.４（６４２ｍｇ、２.０ミリモル）および中間物質１０１.２（５８０ｍｇ、２.１０ミリモル）の縮合により合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３８分
中間物質１５８.４（キラル、塩不含）
Figure 0005188814
 Ｅｔ２Ｏ（８０ｍｌ）中、中間物質１５８.５（２.１８ｇ、３.３８ミリモル）の懸濁液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（７４ｍｌ、７.４４ミリモル）を０℃で加える。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）中間物質１５８.４が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−５６（ｔＢｕ）＝２６６：ＡtＲet＝３.１７分
中間物質１５８.５
Figure 0005188814
 アセトン（６００ｍｌ）中、中間物質２６.３（４７.９２ g）およびアセトン（６００ｍｌ）中、キニーネ（４８.３７ g）の混合物を室温で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、そしてアセトンからのそれの再結晶を２回繰り返して中間物質１５８.５が得られた（３８.０６ｇ、３９.５％、＞９８％ｅｅ）。
中間物質１５９.１
Figure 0005188814
 中間物質１５３.４の製造に類似して、中間物質１５９.１を中間物質１５７.１（１００ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＭｅＩ（１０μｌ、０.１６ミリモル）のアルキル化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７６０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８２分
中間物質１６０.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１６０.１を中間物質１５６.１の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９５分
中間物質１６１.１
Figure 0005188814
 中間物質１０４.１（ラセミ体）の製造に類似して、中間物質１６１.１（キラル）を中間物質１６１.２の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７６４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５２分
中間物質１６１.２
Figure 0005188814
 中間物質４２.１（ラセミ体）の製造に類似して、中間物質１６１.２（キラル）を中間物質１６１.３から合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質１６１.３
Figure 0005188814
 中間物質４２.２（ラセミ体）の製造に類似して、中間物質１６１.３（キラル）を中間物質１６１.４から合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３４分
中間物質１６１.４
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質１６１.４を中間物質１５８.４（５０８ｍｇ、１.５８ミリモル）および中間物質２２.２（４９０ｍｇ、１.９０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３５分
中間物質１６２.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.２（３８０ｍｇ、０.５５ミリモル）、ピペリジン（０.０８１ｍｌ、０.８２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０.０５５ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル（１６ｍｇ、０.０５５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、０.８２ミリモル）を８０℃で１２時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１６２.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６２９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５７分
中間物質１６３.１
Figure 0005188814
 中間物質１６２.１の製造に類似して、中間物質１６３.１を中間物質４２.２（３５３ｍｇ、０.５１ミリモル）および塩酸アゼチジン（７１ｍｇ、０.７６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８０分
中間物質１６４.１
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１.２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.４ｍｌ）中、中間物質１６４.２（２５０ｍｇ、０.３９ミリモル）、１−メチル−ピペラジン（０.１０ｍｌ、０.９２ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.４ｍｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０.４５ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で攪拌する。室温で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物をクエンチし、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１６４.１が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４２分
中間物質１６４.２
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１６４.２を中間物質４２.２（１.０ｇ、１.４４ミリモル）および４−ホルミルフェニルボロン酸（４３１ｍｇ、２.８８ミリモル）のカップリングにより合成する。赤色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１５分
中間物質１６５.１
Figure 0005188814
 中間物質８３.２の製造に類似して、中間物質１６５.１を中間物質１３４.１（１００ｍｇ、０.１６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（５６ｍｇ、０.３２ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９７分
中間物質１６６.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（３ｍｌ）中、中間物質１３４.１（１００ｍｇ、０.１６ミリモル）、イソシアン酸エチル（０.０２ｍｌ、０.１７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０５ｍｌ、０.３５ミリモル）の混合物をＮ２下、室温で１２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１６６.１が無色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６４分
中間物質１６７.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１６７.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質１６７.２（８７ｍｇ、０.４４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５０分
中間物質１６７.２
Figure 0005188814
 トルエン（３ｍｌ）中、４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、２.３０ミリモル）、シクロプロピルアミン（３８７ｍｇ、６.８０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（３３１ｍｇ、３.５０ミリモル）およびラセミ体ＢＩＮＡＰ（３７３ｍｇ、０.６０ミリモル）の混合物をＮ２下、９０℃で６時間加熱する。室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１６７.２が得られる：黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８：ＡtＲet＝３.８２分
中間物質１６８.１
Figure 0005188814
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、中間物質１６８.２（１３２ｍｇ、０.１９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０４ｍｌ、０.２９ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（０.０１８ｍｌ、０.２３ミリモル）を加える。室温で０.５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチする。有機層を分離し、そして濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１６８.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７５９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７７分
中間物質１６８.２
Figure 0005188814
 中間物質１６８.３の粗製物質およびＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１.１０ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、そして５０℃で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間物質１６８.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６８１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７３分
中間物質１６８.３
Figure 0005188814
 中間物質１０４.１の製造に類似して、中間物質１６８.３を中間物質４２.１（３５１ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（２１０ｍｇ、１.１０ミリモル）の光延反応により合成する（副産物としてトリフェニルホスフィンオキシドを含む）；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝８１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５２分
中間物質１６９.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１６９.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質１６９.２（１００ｍｇ、０.３９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７０分
中間物質１６９.２
Figure 0005188814
 中間物質１６７.２の製造に類似して、中間物質１６９.２を中間物質１６９.３（５００ｍｇ、１.７９ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３０５ｍｇ、５.３０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分
中間物質１６９.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１６９.３を５−ブロモ−２−クロロフェノール（１.５０ｇ、７.２０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシプロピルエステル（１.９５ｇ、８.００ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５９分
中間物質１７０.１
Figure 0005188814
 中間物質１０９.２の製造に類似して、中間物質１７０.１を中間物質４２.２（１５７.３ｍｇ、０.２３ミリモル）および（５−エチニル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（７８ｍｇ、０.５３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９０分
中間物質１７１.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１７１.１を中間物質１７１.２（８１.２ｍｇ、０.１１ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４６分
中間物質１７１.２
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１７１.２を中間物質１３４.１（１００ｍｇ、０.１６ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１９分
中間物質１７２.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１７２.１を中間物質１.２（９７ｍｇ、０.２５ミリモル）および中間物質１７２.２（１１０ｍｇ、０.２８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.８３分
中間物質１７２.２
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１７２.２を中間物質１７２.３（３００ｍｇ、１.０６ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（３３６ｍｇ、１.３０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ＝２５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質１７２.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、中間物質１７２.４（９００ｍｇ、４.９４ミリモル）、（ＢＯＣ）２Ｏ（１.３０ｇ、６.１０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（７６３ｍｇ、７.０ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）の混合物を室温で８時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで２回洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１７２.３が得られる。黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯ２＝１９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５９分
中間物質１７２.４
Figure 0005188814
 中間物質１４９.６の製造に類似して、中間物質１７２.４を中間物質１７２.５（１.００ｇ、４.７０ミリモル）の還元により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４０分
中間物質１７２.５
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質１７２.５を４−クロロ−３−ニトロフェニルアミン（５.００ｇ、２９ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分
中間物質１７３.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質８０.１（１４１ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０.３０ミリモル）およびＨＯＡｔ（２８ｍｇ、０.２０ミリモル）の溶液にイソニペコチン酸（３９ｍｇ、０.３０ミリモル）を加える。室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加える。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質１７３.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝８０７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４２分
中間物質１７４.１
Figure 0005188814
 中間物質１７３.１の製造に類似して、中間物質１７４.１を中間物質８０.１（１４１ｍｇ、０.２０ミリモル）および３−アゼチジンカルボン酸（３１ｍｇ、０.３０ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７７９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２８分
中間物質１７５.１
Figure 0005188814
 トルエン（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）中、中間物質１２７.２（５０ｍｇ、０.０７ミリモル）、１−［（４−ブロモフェニル）アセチル］−４−メチル− ピペラジン（２４ｍｇ、２.８８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１.７ｍｇ、０.００７ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（６.０ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（３１.４ｍｇ、０.１５ミリモル）の混合物を１００℃で攪拌する。１２時間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１７５.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７２分
中間物質１７６.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.１の製造に類似して、中間物質１７６.１を中間物質１７６.２（１４０ｍｇ、０.１９ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４７分
中間物質１７６.２
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１７６.２を中間物質５８.１（１６４ｍｇ、０.２５ミリモル）および酢酸ヨードエチル（０.０６ｍｌ、０.５１ミリモル）の反応により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１７分
中間物質１７７.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１７７.１を中間物質４２.２（３４０, ０.４９ミリモル）および中間物質１７７.２（１３０ｍｇ、０.５４ミリモル）のカップリングにより白色非晶質物質として合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質１７７.２
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（２７６ｍｇ、１.００ミリモル）の溶液に１−メタンスルホニル−プロパン−２−オン（９９０ｍｇ、１０.０ミリモル）およびＮａＨを加える。室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応混合物をクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）中間物質１７７.２が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−４８＝１９５：ＡtＲet＝２.６８分
中間物質１７８.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１７８.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質１７８.２（９８.０ｍｇ、０.４４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６８分
中間物質１７８.２
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質１７８.２をＮ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）アセトアミド（２.４０ｇ、１３.０ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８８分
中間物質１７９.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１７９.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質１７９.２（１３０ｍｇ、０.４８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０２分
中間物質１７９.２
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質１７９.２を中間物質１７８.２（２５０ｍｇ、１.１１ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシプロピルエステル（３５０ｍｇ、１.４５ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５０分
１８０
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中、中間物質１０９.１（１３６.７ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＮａＮ３（３０１ｍｇ、２.２ミリモル）の混合物をマイクロ波条件下、１５０℃で攪拌する。１.５時間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物の逆相クロマトグラフィーにより１８０が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７２分
中間物質１８１.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１８１.１を中間物質１８１.２（２８１ｍｇ、０.３８ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０６分
中間物質１８１.２
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１８１.２を中間物質１８１.３（１００ｍｇ、０.１４ミリモル）およびフェノキシ酢酸エチル−４−ボロン酸ピナコールエステル（５６ｍｇ、０.１８ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７６分
中間物質１８１.３
Figure 0005188814
 中間物質２９.４の製造に類似して、中間物質１８１.３を中間物質１５８.２（４５５ｍｇ、０.７９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７７分
中間物質１８２.１
Figure 0005188814
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、中間物質８０.１（１６９ｍｇ、０.２４ミリモル）、メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０.３６ミリモル）、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０.３６ミリモル）および４−ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０.０７ミリモル）を室温で１２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、有機層を分離し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で中間物質１８２.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６５分
中間物質１８３.１
Figure 0005188814
 中間物質１６２.１の製造に類似して、中間物質１８３.１を中間物質４２.２（２４１ｍｇ、０.３５ミリモル）および１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.０４８ｍｌ、０.５２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７０分
中間物質１８４.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１８４.１を中間物質１８４.２の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２８分
中間物質１８４.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中、中間物質８６.１（８７.９ｍｇ、０.１３ミリモル）、ＷＳＣＤ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０.１６ミリモル）、ＨＯＡｔ（２１.５ｍｇ、０.１６ミリモル）、トリエチルアミン（５５μｌ、０.４０ミリモル）の混合物を８０℃で攪拌する。３時間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物を１,２−ジクロロエタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮により中間物質１８４.２が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６８分
中間物質１８５.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質１８５.１を中間物質１８５.２の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２５分
中間物質１８５.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１８５.２を中間物質１８１.３（６０.３ｍｇ、０.０８４ミリモル）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２２.６ｍｇ、０.１３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９３分
中間物質１８６.１
Figure 0005188814
 中間物質４２.１の製造に類似して、中間物質１８６.１を中間物質４２.２（２００ｍｇ、０.３ミリモル）および３−（４−ブロモフェニル）−プロピオン酸（８２ｍｇ、０.３６ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８９分
中間物質１８７.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質１８７.２（１３８ｍｇ、０.２１ミリモル）、１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニルエステル（７６ｍｇ、０.３１ミリモル）（例えばTetrahedron ５９：５５０７−５５１４（２００３）参照）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０.０２１ミリモル）およびＴＢＡＦ（０.６２ｍｌ、０.６２ミリモル、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をＮ２下、７５℃で１２時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１８７.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７２分
中間物質１８７.２
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中、中間物質４２.２（１.５８ｇ、２.２８ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１.１６ｇ、４.５６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０.１９ｇ、０.２２８ミリモル）およびＫＯＡｃ（０.８９ｇ、９.１２ミリモル）をＮ２下、８０℃で３時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１８７.２が得られる。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６４分
中間物質１８８.１
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、中間物質１８８.２（９０ｍｇ、０.１１５ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加え、そして６０℃で１.５時間攪拌する。室温まで冷却した後、得られた混合物を５％ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１８８.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
中間物質１８８.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質４２.１（２００ｍｇ、０.３１ミリモル）、中間物質１８８.３（２２９.１１ｍｇ、０.６３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０.６３ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。１１時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して中間物質１８８.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７９３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９７分
中間物質１８８.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、塩酸メチルプロリン（７２０ｍｇ、４.３ミリモル）、２−ブロモクロロエタン（０.７２ｍｌ、８.６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１.６８ｇ、５.１６ミリモル）の混合物を６０℃で攪拌する。３時間攪拌した後、室温で反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、次いで濾液にＭｅＯＨ中ＨＣｌを加え、次いで濃縮して中間物質１８８.３が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝１９２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.０３分
中間物質１８９.１
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中、中間物質１８９.２（２３０ｍｇ、０.３２ミリモル）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加え、そして５０℃で１.５時間攪拌する。室温まで冷却した後、得られた混合物を５％ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１８９.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３８分
中間物質１８９.２
Figure 0005188814
 中間物質４２.２（２８０ｍｇ、０.４０ミリモル）、ピペリジン（１０３ｍｇ、０.６０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６.７ｍｇ、０.０４ミリモル）、ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル（２４ｍｇ、０.０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０.８ミリモル）の混合物を８０℃で１１時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１８９.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７１５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７９分
中間物質１９０.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質１９０.２（１１０ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２６μｌ、０.１８ミリモル）の溶液に、クロロギ酸エチルエステル（１６μｌ、０.１７ミリモル）を０℃で加える。０.５時間攪拌した後、反応混合物を濾過して無機塩を除去し、そして濾液を減圧下濃縮する。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中この粗製生成物の溶液をＮＨ４ＯＨ（１ｍｌ）と０℃で２時間処理した。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１９０.１が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２８分
中間物質１９０.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、中間物質１９０.３（３３０ｍｇ、０.４８ミリモル）および５Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍｌ）の混合物をＮ２下、２.５時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加することにより反応混合物を弱酸性ｐＨに調整し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１９０.２が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５０分
中間物質１９０.３
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１９０.３を中間物質２.１（３００ｍｇ、０.７９ミリモル）および中間物質１９０.４（２５０ｍｇ、０.７９ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１８分
中間物質１９０.４
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質１９０.４を中間物質１０１.３（３００ｍｇ、１.４７ミリモル）および４−ブロモ酪酸エチル（２３２μｌ、１.６２ミリモル）のアルキル化により合成する。橙色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.０７分
中間物質１９１.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質１９０.２（１１０ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２６μｌ、０.１８ミリモル）の溶液に、クロロギ酸エチルエステル（１６μｌ、０.１７ミリモル）を０℃で加える。３０分間攪拌した後、反応混合物を濾過して無機塩を除去し、そして濾液を減圧下濃縮する。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中この粗製生成物の溶液をＮａＢＨ４（１１.０ｍｇ、０.３ミリモル）と０℃で２時間処理した。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１９１.１が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質１９２.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１９２.１を中間物質１２７.２（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）および中間物質１９２.２（８０ｍｇ、０.１９ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７８分
中間物質１９２.２
Figure 0005188814
 中間物質１２７.３の製造に類似して、中間物質１９２.２を５−ブロモ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２.３５ミリモル）（例えばＷＯ２００２／０６７９３９参照）の保護により合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−（Ｂｏｃ）＝３１３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０３分
中間物質１９３.１
Figure 0005188814
 中間物質８７.１の製造に類似して、中間物質１９３.１を中間物質１９３.２（２３０ｍｇ、０.３３ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４０分
中間物質１９３.２
Figure 0005188814
 中間物質１６２.１の製造に類似して、中間物質１９３.２を中間物質４２.２（２９２ｍｇ、０.４３ミリモル）およびイソニペコチン酸エチル（９９ｍｇ、０.６３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７５分
中間物質１９４.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１９４.１を中間物質１８１.３（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および４−ブロモフェニル酢酸（９４ｍｇ、０.４４ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分
中間物質１９５.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、中間物質１９５.２（１１０ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１.４ミリモル）の混合物をＮ２下、２時間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することにより反応混合物を弱酸性ｐＨに調整し、そして混合物ををＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１９５.１が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０９分
中間物質１９５.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質１９５.２を中間物質１８１.３（１４２ｍｇ、０.２ミリモル）および中間物質１９５.３（１００ｍｇ、０.３ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質１９５.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間物質１９５.４（６９０ｍｇ、４.２ミリモル）、ＭＯＭＣｌ（２７３μｌ、３.６ミリモル）、およびＤＩＥＡ（７７０μｌ、４.５ミリモル）の混合物を０℃で１２時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮により粗製モノ−ＭＯＭエーテルが得られる。この粗製生成物を精製することなく使用する。１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）中、この粗製物、ビス（ピナコラート）ジボロン（１.１４ｍｇ、４.５ミリモル）、ＫＯＡｃ（１.１８ｇ、１２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、０.３ミリモル）の混合物をＮ２下、８０℃で攪拌する。５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで反応混合物をクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１９５.３が黄色油状物として得られる；Ｒf＝０.４３（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：１.３４（１２Ｈ, ｓ）, ３.５１（３Ｈ, ｓ）, ３.８９（３Ｈ, ｓ）, ５.２９（３Ｈ, ｓ）, ７.１８（１Ｈ,ｄ）, ７.８６−７.８８（１Ｈ, ｍ）, ８.２１（１Ｈ,ｄ）.
中間物質１９５.４
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中、５−ブロモサリチル酸（３.０４ｇ、１４ミリモル）および濃Ｈ２ＳＯ４（０.７ｍｌ）の混合物をＮ２下、２０時間還流する。混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１９５.４が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝２３１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２５分
中間物質１９６.１
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質１９６.２（１７０ｍｇ、０.２２ミリモル）の溶液に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１.５ｍｌ）を加える。７５℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性にする。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質１９６.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質１９６.２
Figure 0005188814
 トルエン（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.３ｍｌ）中、中間物質１８７.２（２５０ｍｇ、０.３６ミリモル）、中間物質１９６.３（１３５ｍｇ、０.４７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８.１ｍｇ、０.０３６ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（２９ｍｇ、０.０７２ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１９２ｍｇ、０.９０ミリモル）をＮ２下、１００℃で１５時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１９６.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１７分
中間物質１９６.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１.３１ｇ、９.９１ミリモル）、４−ブロモフェノール（１.７２ｇ、９.９１ミリモル）およびＰＰｈ３（３.１２ｇ、１１.９ミリモル）の溶液にＤＥＡＤ（４.７０ｍｌ、１１.９ミリモル、トルエン溶液中４０％）を加える。６５℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１９６.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質１９７.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ中、中間物質４２.１（２００ｍｇ、０.３１ミリモル）および１−ピペリジンエタノール（８０ｍｇ、０.６２ミリモル）の溶液にＤＥＡＤおよびＰＰｈ３を室温で加える。１５時間攪拌した後、得られた混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質１９７.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０２分
中間物質１９８.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質１９８.１を中間物質７５.３（８４ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質１４９.２（７８ｍｇ、０.２５ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３２分
中間物質１９９.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１９９.１を中間物質１８１.３（９０ｍｇ、０.１３ミリモル）および３−（４−ブロモフェニル）−プロピオン酸（４２ｍｇ、０.２ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２２分
中間物質２００.１
Figure 0005188814
 ジオキサン（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中、中間物質１８１.３（１５４.７ｍｇ、０.２１ミリモル）、エチルボロン酸（７７.８ｍｇ、１.０５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４.７ｍｇ、０.０２１ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（１７.２ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（４４５.７ｍｇ、２.１ミリモル）の混合物を１００℃で攪拌する。約８時間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２００.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７２分
中間物質２０１.１
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、中間物質２０１.２（２６０ｍｇ、０.３２ミリモル）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を加え、そして室温で１７時間攪拌する。得られた混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により中間物質２０１.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５０分
中間物質２０１.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（６ｍｌ）中、中間物質１８１.３（２５０ｍｇ、０.３６ミリモル）、中間物質２０１.３（１８５ｍｇ、０.５４ミリモル）、ＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）２ジクロロメタン複合体（１：１）（１５ｍｇ、０.０１８ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５５ｍｌ、１.１ミリモル）の混合物をＮ２下、８０℃で１０時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２０１.２が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝８２５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６５分
中間物質２０１.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、１−ブロモ−４−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンゼン（６７４ｍｇ、２.７ミリモル）およびメチルプロリナート（５００ｍｇ、３ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ミリモル）およびＮａＩ（８１ｍｇ、０.５４ミリモル）を加え、次いで混合物を８０℃で１４時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２０１.３が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３４３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７７分
中間物質２０２.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２ｍｌ）中、中間物質２０２.２（２６２ｍｇ、０.３７ミリモル）の溶液にＴＢＡＦ（０.８ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を室温で加える。４０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２０２.１が得られる。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２０分
中間物質２０２.２
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質２０２.２を中間物質４.２（１５６ｍｇ、０.４１ミリモル）および｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ］プロポキシ｝−３−メチルピリジン−４−イルメチル｝−シクロプロピルアミン（１４３ｍｇ、０.４１ミリモル）（例えばＷＯ２００５／０５４２４４参照）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.９２分
中間物質２０３.１
Figure 0005188814
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中、中間物質２０２.１（５０ｍｇ、０.０８３ミリモル）の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナート（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）を室温で加える。４０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をｔ−ＢｕＯＨ（０.８ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（０.３ｍｌ）に溶解する。この溶液に２−メチル−２−ブテン（０.０５ｍｌ、０.４７ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍｇ、０.０８３ミリモル）、およびＮａＣｌＯ２（２６ｍｇ、０.２９ミリモル）を室温で加える。３０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２０３.１が得られる。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３４分
中間物質２０４.１
Figure 0005188814
 中間物質１６２.１の製造に類似して、中間物質２０４.１を中間物質１８１.３（１７０ｍｇ、０.２４ミリモル）および１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.０３３ｍｌ、０.３６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２０分
中間物質２０５.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質２０５.１を中間物質２０５.２（８４ｍｇ、０.１１ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３９分
中間物質２０５.２
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質２０５.２を中間物質１８１.３（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）および２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸（５４ｍｇ、０.１９ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１３分
中間物質２０５.３（ユートマー）
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（３.５ｍｌ）中、中間物質１８１.３（３４０ｍｇ、０.４８ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４２ｍｇ、０.９５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９ｍｇ、０.０７ミリモル）およびＫＯＡｃ（１８７ｍｇ、２.８０ミリモル）をＮ２下、８０℃で３時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２０５.３が得られる。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９９分
中間物質２０６.１
Figure 0005188814
 中間物質８７.１の製造に類似して、中間物質２０６.１を中間物質２０６.２（１３０ｍｇ、０.１６ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
中間物質２０６.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.３ｍｌ）中、中間物質１８１.３（２０３ｍｇ、０.２９ミリモル）、４−（４−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシブタン酸エチル（例えば米国特許出願公開２００２、２００２０１９５３９参照）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２４ｍｇ、０.０２９ミリモル）およびＭａ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０.８９ミリモル）をＮ２下、８０℃で１５時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２０６.２が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７８６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４５分
中間物質２０７.１
Figure 0005188814
 中間物質１０４.１の製造に類似して、中間物質２０７.１を中間物質４２.１（２１１ｍｇ、０.３３ミリモル）および２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタノール（９５ｍｇ、０.６６ミリモル）の光延反応により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０５分
中間物質２０８.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２０８.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）および中間物質２０８.２（９０.５ｍｇ、０.３７４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３５分
中間物質２０８.２
Figure 0005188814
 中間物質１６７.２の製造に類似して、中間物質２０８.２を中間物質２０８.３（５００ｍｇ、１.８８ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３２２ｍｇ、５.６４ミリモル）のアミノ化により合成する：黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４２：ＡtＲet＝３.７７分
中間物質２０８.３
Figure 0005188814
 中間物質４.８の製造に類似して、中間物質２０８.３を５−ブロモ−２−クロロフェノール（２.０ｇ、９.６ミリモル）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１.６ｇ、１１.６ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１４分
中間物質２０９.１
Figure 0005188814
 中間物質１９５.１の製造に類似して、中間物質２０９.１を中間物質２０９.２（１１１ｍｇ、０.１６ミリモル）の加水分解により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１２分
中間物質２０９.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２０９.２を中間物質１８１.３（１４２ｍｇ、０.２ミリモル）および３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０.３ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０３分
中間物質２１０.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２１０.１を中間物質１８１.３（１４２ｍｇ、０.２ミリモル）および２−フルオロフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０.３ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８７分
中間物質２１１.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２１１.１を中間物質１.２（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質２１１.２（６４ｍｇ、０.２６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７４分
中間物質２１１.２
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質２１１.２を３−ブロモ−４−クロロフェニルアミン（３.６０ｇ、１７.５ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６２分
中間物質２１２.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２１２.１を中間物質１.２（１３３ｍｇ、０.３５ミリモル）および中間物質２１２.２（１００ｍｇ、０.３７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.２０分
中間物質２１２.２
Figure 0005188814
 中間物質１６７.２の製造に類似して、中間物質２１２.２を中間物質２１１.２（１.００ｇ、４.１０ミリモル）および塩酸（３−メトキシプロピル）メチルアミン（６６７ｍｇ、４.８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８０分
中間物質２１３.１
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質２１３.１を中間物質２１３.２の加水分解により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２２分
中間物質２１３.２
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１２７.２（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）および４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８４ｍｇ、０.３８ミリモル）のカップリング条件下で中間物質２１３.２を合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８９分
中間物質２１４.１
Figure 0005188814
 中間物質１８１.３（１７０ｍｇ、０.２４ミリモル）、４−シアノベンゼンボロン酸４１ｍｇ、０.２８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（９９ｍｇ、０.４７ミリモル）をＮ２下、９０℃で３時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２１４.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５９分
中間物質２１５.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２１５.１を中間物質１８１.３（１２９ｍｇ、０.１８ミリモル）および３−シアノベンゼンボロン酸（４０ｍｇ、０.２７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５９分
中間物質２１６.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２１６.１を中間物質１.２（１５９ｍｇ、０.４２ミリモル）および中間物質２１６.２（９０ｍｇ、０.４２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６５分
中間物質２１６.２
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質２１６.２を中間物質２１６.３（８００ｍｇ、４.１ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.９８分
中間物質２１６.３
Figure 0005188814
 中間物質３７.２の製造に類似して、中間物質２１６.３を中間物質２１６.４（２６６ｍｇ、１.００ミリモル）の還元により合成する。褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.１９分
中間物質２１６.４
Figure 0005188814
 中間物質１４.４の製造に類似して、中間物質２１６.４を５−メチル−２−ニトロ−フェノール（５.０ｇ、３２.６ミリモル）のアルキル化により合成する。赤色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet４.０６分
中間物質２１７.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２１７.１を中間物質１８１.３（１３０ｍｇ、０.１８ミリモル）および３−ヒドロキシベンゼンボロン酸（３８ｍｇ、０.２７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２７分
中間物質２１８.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２１８.１を中間物質１８１.３（１６７ｍｇ、０.２３ミリモル）および４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（４９ｍｇ、０.３６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２０分
中間物質２１９.１（ユートマー）
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質２１９.１を中間物質１８１.３（３００ｍｇ、０.５４ミリモル）および中間物質１９２.２（２９０ｍｇ、０.７０ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.８１分
中間物質２２０.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２２０.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）および中間物質２２０.２（９６ｍｇ、０.３９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０９分
中間物質２２０.２
Figure 0005188814
 中間物質１６７.２の製造に類似して、中間物質２２０.２を中間物質２２０.３（４.２０ｇ、１５.５ミリモル）およびシクロプロピルアミン（６３９ｍｇ、１１.１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５７分
中間物質２２０.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５.００ｇ、２５.０ミリモル）、３−メトキシプロパン−１−オール（３.３０ｇ、３８.０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３.５０ｇ、３８ミリモル）の混合物を８０℃で２４時間加熱する。室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで２回洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２２０.３が得られる。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４０分
中間物質２２１.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２２１.１を中間物質１８１.３（１４２ｍｇ、０.２ミリモル）および４−フルオロフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０.２４ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８２分
中間物質２２２.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２２２.１を中間物質１８１.３（１４２ｍｇ、０.２ミリモル）および３−フルオロフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０.２４ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８４分
中間物質２２３.１
Figure 0005188814
 中間物質８２.１の製造に類似して、中間物質２２３.１を中間物質１８５.１（６８ｍｇ、０.１ミリモル）および３−アゼチジンカルボン酸（１１ｍｇ、０.１１ミリモル）の縮合により合成する。非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet t＝３.６７分
中間物質２２４.１
Figure 0005188814
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中、中間物質４.２（１００ｍｇ、０.０.２６ミリモル）の溶液に１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロパンアミン（１３３μｌ、１ミリモル）を０℃で加える。０℃で１時間攪拌した後、溶液に中間物質２２４.２（７０ｍｇ、０.２６ミリモル）およびピリジン（０.２ｍｌ）を加え、次いで室温で３時間攪拌する。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により中間物質２２４.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６０分
中間物質２２４.２
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２２４.２を中間物質２２４.３（５５０ｍｇ、２.６ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（２３３ｍｇ、３.１ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.９５分
中間物質２２４.３
Figure 0005188814
 中間物質２０１.２の製造に類似して、中間物質２２４.３を中間物質２２４.４（１.５ｇ、６.６ミリモル）の加水分解により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.０５分
中間物質２２４.４
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質２２４.４を５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（２ｇ、１０.８ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８４分
中間物質２２５.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質２２５.１を中間物質１２７.２（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および中間物質２２５.２（１１８ｍｇ、０.２９ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.７０分
中間物質２２５.２
Figure 0005188814
 中間物質１２７.３の製造に類似して、中間物質２２５.２を３−アミノ−６−ブロモ−１,２−ベンズイソキサゾール（１.０ｇ、４.６９ミリモル）（例えばＷＯ２０００／０２７１９９参照）の保護により合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−（Ｂｏｃ）＝３１４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９３分
中間物質２２６.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２２６.１を中間物質４.２（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間物質２２６.２（７５ｍｇ、２.６ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５５分
中間物質２２６.２
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２２６.２を中間物質２２４.３（５５０ｍｇ、２.６ミリモル）および３−メトキシプロピルアミン（２７８ｍｇ、３.１ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７２分
中間物質２２７.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２２７.１を中間物質１.２（４２０ｍｇ、１.１ミリモル）および中間物質１７２.２（３５５ｍｇ、１.０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４９分
中間物質２２８.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２２８.１を中間物質７５.３（９５ｍｇ、０.３０ミリモル）および１２０.２の中間物質（８０ｍｇ、０.２７ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８９分
中間物質２２９.１（ユートマー）
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質２２９.１を中間物質２０５.３（２４４ｍｇ、０.３５ミリモル）および中間物質１９２.２（１９０ｍｇ、０.４６ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−（Ｂｏｃ）＝７９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１４分
中間物質２３０.１
Figure 0005188814
 中間物質８７.１の製造に類似して、中間物質２３０.１を中間物質２３０.２（８０ｍｇ、０.０９６ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
中間物質２３０.２
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２３０.２を中間物質１８７.２（２２０ｍｇ、０.３３ミリモル）および中間物質２３０.３（１８２ｍｇ、０.４９ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８３５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.００分
中間物質２３０.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（８ｍｌ）中、１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（３７３ｍｇ、１.４９ミリモル）（例えば Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters １２（２１）：３０７７−３０７９（２００２）参照）およびイソニペコチン酸エチル（３５２ｍｇ、２.２４ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（５１６ｍｇ、３.７３ミリモル）を加える。１００℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＡｃＯＥｔで希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質２３０.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝３６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８８分
中間物質２３１.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２３１.１を中間物質１８７.２（１０６ｍｇ、０.１８ミリモル）および６−ブロモインドール（４６ｍｇ、０.２４ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９２分
中間物質２３２.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２３２.１を中間物質２０５.３（１２９ｍｇ、０.１９ミリモル）および６−ブロモオキシインドール（５９ｍｇ、０.２８ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７３分
中間物質２３３.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２３３.１を中間物質２３３.２（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）および中間物質４.２（６２ｍｇ、０.１６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３５分
中間物質２３３.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質２３３.２を中間物質２３３.３（７０ｍｇ、０.３１ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３５ｍｇ、０.６ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２９分
中間物質２３３.３
Figure 0005188814
 中間物質１４.４の製造に類似して、中間物質２３３.３を３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０.７７ミリモル）のアルキル化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６３分
中間物質２３４.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１８１.３（１９２.６ｍｇ、０.２７ミリモル）のカップリング条件下で中間物質２３４.１を合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分
中間物質２３５.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２３５.１を中間物質１.２（２１０ｍｇ、０.５５ミリモル）および中間物質２３５.２（１４５ｍｇ、０.５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３５分
中間物質２３５.２
Figure 0005188814
 中間物質２０８.２の製造に類似して、中間物質２３５.２を中間物質２３５.３（６２６ｍｇ、２.００ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３４３ｍｇ、６.００ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１２分
中間物質２３５.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（８０ｍｌ）中、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（３.００ｇ、１２.３５ミリモル）、６０％ＮａＨ（１.４８ｇ、３７.０５ミリモル）および３−メトキシ−１−プロパノール（１.６７ｇ、１８.５ミリモル）の混合物を０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２３５.３が得られる：黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９２：ＡtＲet＝４.３９分
中間物質２３６.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２３６.１を中間物質２０５.３（１５８ｍｇ、０.２３ミリモル）および２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾニトリル（６８ｍｇ、０.３４ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
中間物質２３７.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２３７.１を中間物質１８１.３（１４６ｍｇ、０.２１ミリモル）および４−メトキシベンゼンボロン酸（４７ｍｇ、０.３１ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５５分
中間物質２３８.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２３８.１を中間物質２０５.３（１６１ｍｇ、０.２３ミリモル）および２−フルオロ−４−ブロモフェノール（６７ｍｇ、０.３５ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９８分
中間物質２３９.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２３９.１を中間物質２０５.３（１６６ｍｇ、０.２４ミリモル）および６−ブロモインドール（７１ｍｇ、０.３６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３９分
中間物質２４０.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２４０.１を中間物質２０５.３（１６４ｍｇ、０.２４ミリモル）および２−ヒドロキシ−４−ブロモベンゾニトリル（７１ｍｇ、０.３６ミリモル）（例えばSynthetic Communications ３４（５）：７５１−７５８（２００４）参照）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.００分
中間物質２４２.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２４２.１を中間物質２０５.３（１６５ｍｇ、０.２４ミリモル）および２−ブロモフェノール（４２ｍｇ、０.２４ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分
中間物質２４１.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２４１.１を中間物質２４１.２（１００ｍｇ、０.５４ミリモル）および中間物質４.２（２０４ｍｇ、０.５４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７０分
中間物質２４１.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質２４１.２をインドール−３−カルバルデヒド（１ｇ、６.９ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１.２ｍｇ、２０ミリモル）の縮合により合成する。褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.７８分
中間物質２４３.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２４３.１を中間物質７５.３（１１０ｍｇ、０.３５ミリモル）および中間物質２４３.２（１００ｍｇ、０.３５ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０２分
中間物質２４３.２
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、中間物質２４３.３（６００ｍｇ、２.５ミリモル）、Ａｃ２Ｏ（４７０μｌ、５.０ミリモル）、およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６５０ｍｇ、２.７５ミリモル）の混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（６６０ｍｇ、１７.５ミリモル）を少しずつ加える。０℃で１時間攪拌した後、次に氷を加える。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２４３.２が褐色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝１.７７分
中間物質２４３.３
Figure 0005188814
 中間物質１０１.３（６１０ｍｇ、３.００ミリモル）および公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して作成したクロロアセトニトリル（２１０μｌ、３.３ミリモル）のアルキル化により中間物質２４３.３を合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４５分
中間物質２４４.１
Figure 0005188814
 中間物質１９０.１の製造に類似して、中間物質２４４.１を中間物質２４４.２（１６０ｍｇ、０.２１ミリモル）のアミド化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３２分
中間物質２４４.２
Figure 0005188814
 中間物質１９５.１の製造に類似して、中間物質２４４.２を中間物質２４４.３（５６０ｍｇ、０.７２ミリモル）の加水分解により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３４分
中間物質２４４.３
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質２４４.３を中間物質２４４.４（３００ｍｇ、１.００ミリモル）および中間物質２４４.５（５００ｍｇ、０.６６ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１４分
中間物質２４４.４
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６６０ｍｇ、３.００ミリモル）およびＰＰＴＳ（７５ｍｇ、０.３ミリモル）の混合物に３,４−ジヒドロピラン（８２０μｌ、９.０ミリモル）を加える。２.５時間還流した後、Ｈ２Ｏの添加により反応をクエンチする。得られた混合物ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてセライトパッドを通して濾過する。濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間物質２４４.４が褐色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６４分
中間物質２４４.５
Figure 0005188814
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中、中間物質２４４.６（４４０ｍｇ、０.７０ミリモル）、Ｔｆ２Ｏ（１７０μｌ、１.１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（３００μｌ、１.８０ミリモル）の混合物を−７８℃で０.５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そしてセライトおよびシリカパッドを通して濾過する。減圧下濃縮により中間物質２４４.５が無色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６５分
中間物質２４４.６
Figure 0005188814
 中間物質１４５.３および４の製造に類似して、中間物質２４４.６を中間物質１５８.４（６００ｍｇ、１.９０ミリモル）および中間物質１９０.４（６００ｍｇ、１.９０ミリモル）の縮合、続いて加水分解により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７２分
中間物質２４５.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、２４５.１の中間物質を中間物質７５.３（１３０ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質２４５.２（１１０ｍｇ、０.４０ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１４分
中間物質２４５.２
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２４５.２を中間物質２４５.３（７５０ｍｇ、３.４０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（８１０μｌ、３.７４ミリモル）のアルキル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８８分
中間物質２４５.３
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）中、中間物質２４５.４の溶液に、亜鉛粉末（１.１２ｇ、１７.２ミリモル）をＮ２下、室温で加える。８０℃で６時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下濃縮により中間物質２４５.３が橙色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２７分
中間物質２４５.４
Figure 0005188814
 トルエン（１５ｍｌ）中、中間物質２４５.５（８８０ｍｇ、３.４４ミリモル）、アクリル酸メチル（４７０ｍｌ、５.２０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６ｍｇ、０.２０ミリモル）、（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（１０４ｍｇ、０.３４ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１.４４ｍｌ、１０.３ミリモル）の混合物をＮ２下、７０℃で３時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。有機層をセライトおよびシリカパッドを通して濾過して中間物質２４５.４が橙色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６３分
中間物質２４５.５
Figure 0005188814
 中間物質１０１.４の製造に類似して、中間物質２４５.５を４−ブロモ−３−ニトロアニリン（３.０４ｇ、１４.０ミリモル）のシクロプロパン化により合成する。橙色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８２分
中間物質２４６.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質１８１.３（１００ｍｇ、０.１４ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（６０.３ｍｇ、０.７ミリモル）のカップリング条件下で中間物質２４６.１を合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４５分
中間物質２４７.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２４７.１を中間物質１.２（２０ｍｇ、０.０５ミリモル）および中間物質２４７.２（１６ｍｇ、０.０５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３９分
中間物質２４７.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１.００ｇ、３.９ミリモル）、炭酸カリウム（１.６２ｇ、１１.７ミリモル）、シクロプロピルアミン（２２３ｍｇ、３９ミリモル）の混合物を６０℃で１時間攪拌する。混合物を濾過し、そしてＤＭＦ（３０ｍｌ）中、６０％ＮａＨ（３１２ｍｇ、７.８ミリモル）および３−メトキシ−１−プロパノール（４１７ｍｇ、４.６８ミリモル）の懸濁液に濾液を０℃で１０分間かけて加える。反応混合物を６０℃で５時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水および塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２４７.２が得られる：黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０４：ＡtＲet＝２.４７分
中間物質２４８.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２４８.１を中間物質２０５.３（２０５ｍｇ、０.３０ミリモル）および２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（８９ｍｇ、０.４５ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４２分
中間物質２４９.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して中間物質２４９.１を中間物質１８１.３（２１４ｍｇ、０.３０ミリモル）および４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（８７ｍｇ、０.４５ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９２分
中間物質２５０.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２５０.１を中間物質２５０.２（１９７ｍｇ、０.２６ミリモル）および４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（５５ｍｇ、０.４０ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３２分
中間物質２５０.２
Figure 0005188814
 １８１.３の製造に類似して、中間物質２５０.２を中間物質２５０.３（１.５ｇ、２.４４ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（８２４ｍｇ、２.９２ミリモル）により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８５分
中間物質２５０.３
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２５０.３を中間物質１４９.２（１.６ｇ、５.１２ミリモル）および中間物質１５８.４（１.８ｇ、５.６３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１６；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.０４分
中間物質２５１.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２５１.１を中間物質１８１.３（１７１ｍｇ、０.２４ミリモル）および２,５−ジフルオロベンゼンボロン酸（５７ｍｇ、０.３６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６４分
中間物質２５２.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２５２.１を中間物質２５２.２（２６５ｍｇ、０.３１ミリモル）およびフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０.５０ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５７分
中間物質２５２.２
Figure 0005188814
 中間物質１８１.３の製造に類似して、中間物質２５２.２を中間物質２５２.３（３６０ｍｇ、０.５０ミリモル）の反応により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８５９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５０分
中間物質２５２.３
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２５２.３を中間物質２５２.４（４５９ｍｇ、０.９８ミリモル）および中間物質１０１.２（２８５ｍｇ、１.０３ミリモル）の反応により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質 ２５２.４
Figure 0005188814
 中間物質４.２の製造に類似して、中間物質２５２.４を中間物質１５３.５（３４０ｍｇ、０.７１ミリモル）のエピマー化および加水分解により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３９分
中間物質２５３.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質２５３.１を中間物質２５３.２（２００ｍｇ、０.３５３ミリモル）および１−ピペリジンエタノール（０.５９ｍｇ、０.４６ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６７７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５２分
中間物質２５３.２
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２５３.２を中間物質１４５.５（２５０ｍｇ、１.３５ミリモル）および中間物質１.２（５３５ｍｇ、１.３５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０５分
中間物質２５４.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質２５４.１を中間物質１４５.３（２３１ｍｇ、０.３５３ミリモル）および１−ピペリジンエタノール（０.５９ｍｇ、０.４６ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３８分
中間物質２５５.１
Figure 0005188814
 中間物質２０１.１の製造に類似して、中間物質２５５.１を中間物質２５５.２（１００ｍｇ、０.１３６ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７２１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４３分
中間物質２５５.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質２５５.３（１７０ｍｇ、０.２６ミリモル）およびメチルプロリナート（９０ｍｇ、０.５４ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１.０８ミリモル）およびＫＩ（２０ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、次いで混合物を８０℃で２１時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して中間物質ＴＡ１６９.２が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７３５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５７分
中間物質２５５.３
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質２５３.２（１５０ｍｇ、０.２７ミリモル）および３−ヨード−１−クロロプロパン（８３.６ｍｇ、０.４１ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）を加え、次いで混合物を室温で１３時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２５５.３が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９７分
中間物質２５６.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２５６.１を中間物質２０５.３（２１０ｍｇ、０.３０ミリモル）および４−ブロモ−３−フルオロフェノール（８７ｍｇ、０.４６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９８分
中間物質２５７.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２５７.１を中間物質２０５.３（１４７ｍｇ、０.２１ミリモル）および６−ブロモ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン（８３ｍｇ、０.３２ミリモル）（例えばＷＯ２００５０７３２０５参照）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５７分
中間物質２５８.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２５８.１を中間物質１８１.３（２１９ｍｇ、０.３１ミリモル）および４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（９５ｍｇ、０.４６ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.００分
中間物質２５９.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２５９.１を中間物質１８１.３（１９７ｍｇ、０.２８ミリモル）および３−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（７１ｍｇ、０.４２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５０分
中間物質２６０.１（＝中間物質１５８.２）
Figure 0005188814
 中間物質２６１.１
Figure 0005188814
 中間物質１９１.１の製造に類似して、中間物質２６１.１を中間物質２４４.２（１６０ｍｇ、０.２１ミリモル）の還元により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質２６２.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２６２.１を中間物質７５.３（４７ｍｇ、０.１５ミリモル）および中間物質２６２.２（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質２６２.２
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２６２.２を中間物質２６２.３（８５ｍｇ、０.４２ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１００μｌ、０.４６ミリモル）のアルキル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.５２分
中間物質２６２.３
Figure 0005188814
 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、中間物質２４５.４（１３０ｍｇ、０.５０ミリモル）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、０.５０ミリモル）の混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、３.０ミリモル）を少しずつ加える。得られた溶液を０℃で２時間、次いで６０℃で２１時間攪拌する。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２６２.３が褐色粉末として得られる；Ｒf＝０.２（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：０.４８−０.５２（２Ｈ, ｍ）, ０.７１−０.７５（２Ｈ, ｍ）, ２.３７−２.４２（１Ｈ, ｍ）, ２.６０（１Ｈ, ｔ）, ２.８６（２Ｈ, ｔ）, ４.１５（１Ｈ, ｓ）, ６.１８（１Ｈ, ｄ）, ６.３８−６.４１（１Ｈ, ｍ）, ６.９５（１Ｈ, ｄ）, ７.３１（１Ｈ, ｓ）.
中間物質２６３.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２６３.１を中間物質１８１.３（１５１ｍｇ、０.２ミリモル）および３−クロロフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０.３０ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８９分
中間物質２６４.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２６４.１を中間物質７５.３（６６ｍｇ、０.１７ミリモル）および中間物質２６４.２（５１ｍｇ、０.１６ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.６８分
中間物質２６４.２
Figure 0005188814
 中間物質２４３.２に関して記載したのと同一の方法により中間物質２６４.２を製造する。無色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８７分
中間物質２６４.３
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２６４.３を中間物質１４９.３（６１０ｍｇ、３.００ミリモル）およびクロロアセトニトリル（２１０μｌ、３.３ミリモル）のアルキル化により合成する。白色固体；
ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４５分
ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５２分
中間物質２６５.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２６５.１を中間物質７５.３（１５３ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質２６５.２（１１０ｍｇ、０.４０ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７０分
中間物質２６５.２
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２６５.２を中間物質１０１.３（２０４ｍｇ、１.００ミリモル）およびブロモエチルエチルエーテル（１２４μｌ、１.１ミリモル）のアルキル化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４５分
中間物質２６６.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２６６.１を２５０.２（１７５ｍｇ、０.２７ミリモル）および２−フルオロフェニルボロン酸（５７.６ｍｇ、０.４１ミリモル）の鈴木カップリングにより合成する：白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０３分
中間物質２６７.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２６７.１を２６７.２（２００ｍｇ、０.２７ミリモル）および２−フルオロフェニルボロン酸（５７.６ｍｇ、０.４１ミリモル）の鈴木カップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７５分
中間物質２６７.２
Figure 0005188814
 中間物質２９.４の製造に類似して、中間物質２６７.２を中間物質２６７.３（２.０ｇ、３.３４ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５６分
中間物質２６７.３
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２６７.３を中間物質１５８.４（１.７６ｇ、５.４８ミリモル）および中間物質１２０.２（１.６８ｇ、５.７５ミリモル）の縮合により合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５９分
中間物質２６８.１
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質２６８.１を中間物質２０５.３（２００ｍｇ、０.３５ミリモル）および中間物質１２７.２（１１２ｍｇ、０.３８ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−（Ｂｏｃ）＝７８０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６７分
中間物質２６９.１
Figure 0005188814
 中間物質２−１の製造に類似して、中間物質２６９.１を中間物質７５.３（２５２ｍｇ、０.６６０ミリモル）および中間物質２６９.２（１８１ｍｇ、０.６６０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；（ＬＣ／ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.４２分
中間物質２６９.２
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２６９.２を中間物質１０１.３（３００ｍｇ、１.４７ミリモル）および１−ブロモ−ペンタン（３３３ｍｇ、２.２１ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３８分
中間物質２７０.１
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１ｍｌ）中、中間物質２７０.２（１１３.９ｍｇ、０.１４ミリモル）および１Ｎ ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、０.２１ｍｌ、２.１ミリモル）の混合物を８０℃で攪拌する。一晩攪拌し、ＭｅＯＨを加えた後、減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２７０.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.００分
中間物質２７０.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２７０.２を中間物質２７０.３（２８４.６ｍｇ、０.３３ミリモル）および２−フルオロフェニルボロン酸（２２.６ｍｇ、０.１３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５３分
中間物質２７０.３
Figure 0005188814
 中間物質２９.４の製造に類似して中間物質２７０.３を中間物質２７０.４（３４１ｍｇ、０.４６ミリモル）のスルホニル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８５８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４９分
中間物質２７０.４
Figure 0005188814
 中間物質８０.２の製造に類似して、中間物質２７０.４を中間物質２７０.５の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質２７０.５
Figure 0005188814
 １４５.４の製造に類似して、中間物質２７０.５を中間物質２５２.４（５０６.５ｍｇ、１.０８ミリモル）の縮合により非晶質として合成する。；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５０分
中間物質２７１.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２７１.１を中間物質７５.３（９５ｍｇ、０.２５ミリモル）および中間物質２７１.２（７５ｍｇ、０.２５ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１７分
中間物質２７１.２
Figure 0005188814
 中間物質２４３.２に関して記載したのと同一の方法により中間物質２７１.２を製造するＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.４５分
中間物質２７１.３
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２７１.３を中間物質１２０.３（３３０ｍｇ、１.５０ミリモル）およびクロロアセトニトリル（１１４μｌ、１.８ミリモル）のアルキル化により合成する。粗製生成物を精製することなく使用する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.１８分
中間物質２７２.１
Figure 0005188814
 中間物質８２.１の製造に類似して、中間物質２７２.１を中間物質２７２.２（７２ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＴＨＦ中エチルアミンの２Ｍ溶液（１１２μｌ、０.２２ミリモル）の縮合により合成する。非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３９分
中間物質２７２.２
Figure 0005188814
 中間物質８２.１の製造に類似して、中間物質２７２.２を分子内縮合により合成する。非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２２分
中間物質２７２.３
Figure 0005188814
 中間物質１９５.１の製造に類似して、中間物質２７２.３を中間物質２７２.４（３５０ｍｇ、０.５２ミリモル）の加水分解により合成する。黄色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６６０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８４分
中間物質２７２.４
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２７２.４を中間物質７５.３（３５０ｍｇ、０.９１ミリモル）および中間物質２７２.５（３２０ｍｇ、１.００ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７５分
中間物質２７２.４
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質２７２.４を中間物質１２０.３（３３０ｍｇ、１.５０ミリモル）およびクロロ酢酸エチル（１９３μｌ、１.８ミリモル）のアルキル化により合成する。粗製生成物をさらに精製することなく直接使用する。
中間物質２７３.１
Figure 0005188814
 中間物質８２.１の製造に類似して、中間物質２７３.１を中間物質２７２.２（８０ｍｇ、０.１３ミリモル）および２,２,２−トリフルオロメチルアミン（２０μｌ、０.２５ミリモル）の縮合により合成する。非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６４分
中間物質２７４.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質２７４.２（４０ｍｇ、０.０５９ミリモル）およびヨードメタン（１７ｍｇ、０.１１８ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０.１１８ミリモル）を加え、次いで混合物を５０℃で１９時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２７４.１が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質２７４.２
Figure 0005188814
 中間物質２０１.２の製造に類似して、中間物質２７４.２を中間物質１８１.３（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および５−ブロモ−２−フルオロフェノール（８１ｍｇ、０.０.４２ミリモル）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０３分
中間物質２７５.１（＝２７４.２）
Figure 0005188814
 中間物質２７６.１
Figure 0005188814
 中間物質２０１.２の製造に類似して、中間物質２７６.１を中間物質１８１.３（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および中間物質２７６.２（７２ｍｇ、０.３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９８分
中間物質２７６.２
Figure 0005188814
 ｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（７００ｍｇ、３.０９ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（５３４ｍｇ、４.６ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中、１.６Ｍ、４.６ミリモル）を−７８℃で加える。−７８℃で２時間攪拌した後、ＴＨＦ（７.５ｍｌ）中Ｉ２（３.８ｇ、１５ミリモル）を滴加し、次いで混合物を室温まで加温する。１時間攪拌した後、得られた混合物にＫＨＳＯ４水溶液を加え、次いでＥｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮する。残留物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、５ミリモル）と処理し、そして室温で２時間攪拌する。減圧下濃縮およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製により中間物質２７６.２が無色油状物として得られる；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：６.７４−６.７８（１Ｈ, ｍ）, ７.０５（１Ｈ, ｄｄ）, ７.１６（１Ｈ, ｄｄ）, ９.６５（１Ｈ, ｓ）；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.０２分
中間物質２７７.１
Figure 0005188814
 中間物質２０１.２の製造に類似して、中間物質２７７.１を中間物質１８１.３（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および２７７.２（７２ｍｇ、０.３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９５分
中間物質２７７.２
Figure 0005188814
 中間物質２７６.２の製造に類似して、中間物質２７７.２をｔｅｒｔ−ブチル−（２−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（１.９ｇ、８.４ミリモル）のヨウ素化により合成する。無色油状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）,δ：６.８３（１Ｈ, ｄｔ）, ６.９８（１Ｈ, ｄｔ）, ７.２２−７.２５（１Ｈ, ｍ）, １０.１８（１Ｈ, ｓ）；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.００分
中間物質２７８.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２７８.１を中間物質１８１.３（１００ｍｇ、０.１４ミリモル）および３−メトキシベンゼンボロン酸（４２ｍｇ、０.２８ミリモル）のカップリング反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５３分
中間物質２７９.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２７９.１を中間物質２０５.３（１１５ｍｇ、０.１７ミリモル）および５−ブロモ−オキシインドール（５３ｍｇ、０.２５ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.６３分
中間物質２８０.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（３ｍｌ）中、中間物質２８０.２（７１.６ｍｇ、０.１１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０.８０ミリモル）およびＭｅＩ（１５.８μｌ、０.２５ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。数分間攪拌し、室温でＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２７９.１が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５５分
中間物質２８０.２
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１ｍｌ）中、間物質２８０.３（１１３.９ｍｇ、０.１４ミリモル）および１Ｎ ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中０.２１ｍｌ、２.１ミリモル）の混合物を８０℃で攪拌する。一晩攪拌した後、ＭｅＯＨを加える。減圧下濃縮および残留物（ヘキサン／酢酸エチル）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２８０.２が非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.００分
中間物質２８０.３
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２８０.３を中間物質２５２.２（２８４.６ｍｇ、０.３３ミリモル）および２−フルオロフェニルボロン酸（２２.６ｍｇ、０.１３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.５３分
中間物質２８１.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２８１.１を中間物質２６７.２（２００ｍｇ、０.２７ミリモル）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５６.０ｍｇ、０.４１ミリモル）の鈴木カップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０９分
中間物質２８２.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２８２.１を中間物質２０５.３（１４０ｍｇ、０.２０ミリモル）および中間物質２８２.２（６９ｍｇ、０.３１ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９３分
中間物質２８２.２
Figure 0005188814
 アセトン（３ｍｌ）中、６−ブロモオキシインドール（２０２ｍｇ、０.９５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２.８６ミリモル）の溶液にヨードメタン（０.１２ｍｌ、１.９０ミリモル）を加える。室温で１３時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄する。有機層を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質２８２.２が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.８８分
中間物質２８３.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２８３.１を中間物質２５０.２（１７５ｍｇ、０.２７ミリモル）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５６.０ｍｇ、０.４１ミリモル）の鈴木カップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３７分
中間物質２８４.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２８４.１を中間物質２５０.２（１５９ｍｇ、０.２１ミリモル）および４−メトキシベンゼンボロン酸（４８ｍｇ、０.３２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９３分
中間物質２８５.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２８５.１を中間物質１８１.３（１９８ｍｇ、０.２８ミリモル）および３−アセトアミドベンゼンボロン酸（７５ｍｇ、０.４２ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８５分
中間物質２８６.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２８６.１を中間物質１.２（５７ｍｇ、０.１５ミリモル）および中間物質２８６.２（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.３０分
中間物質２８６.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ中、中間物質２８６.３（１００ｍｇ）、３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピルメチルエーテル（１５０ｍｇ、０.６１ミリモル）、６０％ＮａＨ（２２.４ｍｇ、０.５６ミリモル）およびＫＩ（５ｍｇ、０.０５ミリモル）の混合物を０℃で２０分間攪拌する。得られた混合物を室温まで加温し、そして２時間攪拌する。水を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮および製造用ＴＬＣ精製により黄色油状物の中間物質２８６.２が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２２分
中間物質２８６.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、中間物質２８６.４（５００ｍｇ、２.０８ミリモル）の溶液にｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１.０Ｍ、４.１６ミリモル）を−７８℃で加える。反応混合物を２時間攪拌する。ＤＭＦ（０.７９ｍｌ、８.３２ミリモル）を加えた後、得られた混合物を室温まで加温し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮し、そして蒸発させた残留物をジクロロメタン（８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、次いで室温で２.５時間攪拌する。１Ｍ ＫＯＨ水溶液で中和した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。蒸発させた残留物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ。４ミリモル）と処理する。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより無色結晶の中間物質２８６.３が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２９分
中間物質２８６.４
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（８ｍｌ）中、４−フルオロ−３−メチルフェノール（２.０ｇ、１５.９ミリモル）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２.２７ｇ、１５.１ミリモル）およびイミダゾール（１.１ｇ、１５.９ミリモル）の混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物をエーテルで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で３回洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２８６.４が得られる。無色油状物；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.４５分、ＴＬＣ：Ｒf＝０.６（ヘキサン）
中間物質２８８.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２８８.１を中間物質１８１.３（１７８ｍｇ、０.２５ミリモル）および４−クロロフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０.３８ミリモル）の縮合により合成する。；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９０分
中間物質２８７.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２８７.１を中間物質２０５.３（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および３−ブロモ−５−フルオロフェノール（６２ｍｇ、０.３２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.０３分
中間物質２８９.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２８９.１を中間物質２８９.２（５８ｍｇ、０.２１ミリモル）および中間物質４.２（８０ｍｇ、０.２１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.００分
中間物質２８９.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間物質２８９.３（５００ｍｇ、２.９ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１.４ｇ、６ミリモル）およびＫＩ（１６６ｍｇ、１ミリモル）の混合物にＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ミリモル）を加える。８０℃で４時間攪拌した後、反応混合物を室温で冷却し、次いでＨ２Ｏを補充し、そしてＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮する。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／１、１０ｍｌ）中、得られた残留物の溶液にシクロプロピルアミン（６６０ｍｇ、１１.６ミリモル）および酢酸（１.２ｍｌ、２０.３ミリモル）を加える。室温で１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ミリモル）を加える。１９時間攪拌した後、得られた混合物にＨ２Ｏを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２８９.２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.０５分
中間物質２８９.３
Figure 0005188814
 ＴＨＦ（２１０ｍｌ）中、中間物質２８９.４（９００ｍｇ、３.５ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（１.２ｍｌ、８ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１.６Ｍ、８ミリモル）を−７８℃で加える。−７８℃で２時間攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）を滴加し、次いで混合物を室温まで加温する。２.５時間攪拌した後、得られた混合物にＫＨＳＯ４水溶液を加え、次いでＥｔ２Ｏで希釈し、そしてＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮する。残留物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、８ミリモル）と処理し、そして室温で２時間攪拌する。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２８９.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２７分
中間物質２８９.４
Figure 0005188814
 中間物質２７４.１の製造に類似して、中間物質２８９.４をｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）ジメチルシラン（１ｍｇ、４.１ミリモル）のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０３分
中間物質２９０.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質２８３.１（４４ｍｇ、０.０６４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０.１２８ミリモル）およびＭｅＩ（１８ｍｇ、０.１２８ミリモル）を室温で３.５時間攪拌する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により中間物質２９０.１が得られる。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６、ＴＬＣ：Ｒf＝０.４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）
中間物質２９１.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質２９１.１を中間物質２０５.３（２０５ｍｇ、０.３０ミリモル）および４−ジフルオロメトキシブロモベンゼン（０.０６１ｍｌ、０.４５ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５９分
中間物質２９２.１
Figure 0005188814
 ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中、中間物質２９２.２（１４０ｍｇ、２.０ミリモル）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍｌ）中０.２％ＴＦＡを加える。３時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質２９２.１が褐色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９２分
中間物質２９２.２
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質２９２.２を中間物質２９２.３（１４０ｍｇ、０.２１ミリモル）および４−テトラヒドロピラニルオキシベンゼンボロン酸（６９ｍｇ、０.３１ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９７分
中間物質２９２.３
Figure 0005188814
 中間物質２９２.４およびピリジン（０.２ｍｌ）の溶液に無水トリフルオロメタンスルホニル（７５.５ｍｇ、０.２６ミリモル）を−４０℃で加え、次いで混合物を室温まで加温する。１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質２９２.３が褐色非晶質として得られる：Ｍ＋Ｈ＝６７６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４５分
中間物質２９２.４
Figure 0005188814
 中間物質１４５.３の製造に類似して、中間物質２９２.４を中間物質２９２.５の粗製物質の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.５７分
中間物質２９２.５
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２９２.５を中間物質１５８.４（１７０ｍｇ、０.５５ミリモル）および中間物質１４９.３（１８０ｍｇ、０.５５ミリモル）の縮合により合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６０分
中間物質２９３.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質２９３.１を中間物質１６１.２（２００ｍｇ、０.３５３ミリモル）および１−ピペリジンエタノール（０.５９ｍｇ、０.４６ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０２分
中間物質２９４.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質２９４.２（１８０ｍｇ、０.２５ミリモル）、５−ブロモ−２−フルオロフェノール（９７ｍｇ、０.５１ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１０.４ｍｇ、０.０１３ミリモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０.５１ｍｌ、１.０２ミリモル）の溶液を５℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製により中間物質２９４.１が得られる。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.１５分
中間物質２９４.２
Figure 0005188814
 ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中、中間物質２６７.２（６００ｍｇ、０.８２４ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４１８ｍｇ、１.６５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍｇ、０.０８２ミリモル）およびＡｃＯＫ（２４３ｍｇ、２.４７ミリモル）の溶液を８０℃で５時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を水、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間物質２９４.２が得られる。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８９分
中間物質２９５.１
Figure 0005188814
 中間物質２９４.１の製造に類似して、中間物質２９５.１を中間物質２０５.３（１６０ｍｇ、０.２３２ミリモル）および中間物質２９５.２（１３０ｍｇ、０.４６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質２９５.２
Figure 0005188814
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、２,３,６−トリフルオロフェノール（３００ｍｇ、２.０３ミリモル）、無水トリフルオロメタンスルホニル（１.１４ｇ、４.０５ミリモル）およびピリジン（８０７ｍｇ、１０.２ミリモル）の溶液を−１０℃で１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間物質２９５.２が得られる。無色油状物；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分、ＴＬＣ：Ｒf＝０.７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）
中間物質２９６.１
Figure 0005188814
 中間物質２９４.１の製造に類似して、中間物質２９６.１を中間物質２９４.２（２００ｍｇ、０.２８ミリモル）および中間物質２７７.２（１３５ｍｇ、０.５７ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０７分
中間物質２９７.１
Figure 0005188814
 中間物質２６６.１の製造に類似して、中間物質２９７.１を中間物質２９７.２（２００ｍｇ、０.２８ミリモル）および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（７２ｍｇ、０.４２ミリモル）の鈴木カップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４０分
中間物質２９７.２
Figure 0005188814
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中、中間物質２９７.３（４５０ｍｇ、０.７８ミリモル）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２ｍｇ、１.９５ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホニル（２６２ｍｇ、０.９３ミリモル）を−７８℃で加え、次いで１時間攪拌する。水を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２９７.２が得られる：白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１０：ＡtＲet＝４.３７分
中間物質２９７.３
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２９７.３を中間物質１５８.４（４４６ｍｇ、１.３９ミリモル）および中間物質２６２.２（４００ｍｇ、１.４６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４０分
中間物質２９８.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２９８.１を中間物質１８１.３（１９７ｍｇ、０.２８ミリモル）および２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（６８ｍｇ、０.４１ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５２分
中間物質２９９.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質２９９.１を中間物質１８１.３（２０６ｍｇ、０.２９ミリモル）および４−エトキシベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０.４３ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７７分
中間物質３００.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質３００.１を中間物質２９７.２（２２０ｍｇ、０.３１ミリモル）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０.４６ミリモル）の鈴木カップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
中間物質３０１.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３０１.１を中間物質３０１.２（９５ｍｇ、０.１３ミリモル）および５−ブロモ−２−フルオロフェノール（３８ｍｇ、０.２０ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４２分
中間物質３０１.２
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３０１.２を中間物質２５０.２（１４１ｍｇ、０.１９ミリモル）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９６ｍｇ、０.３８ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.１４分
中間物質３０２.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３０２.１を中間物質２０５.３（２０６ｍｇ、０.３０ミリモル）および２,５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（１００ｍｇ、０.４５ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.５７分
中間物質３０３.１（＝２５０.３）
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質２５０.３を中間物質１４９.２（１.６ｇ、５.１２ミリモル）および中間物質１５８.４（１.８ｇ、５.６３ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１６；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.０４分
中間物質３０４.１
Figure 0005188814
 ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中、中間物質３０４.２の溶液を１５５℃で５時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）中間物質３０４.１が固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６９６：ＡtＲet＝３.３８分
中間物質３０４.２
Figure 0005188814
 中間物質１３４.１の製造に類似して、中間物質３０４.２を中間物質３０４.３（８０ｍｇ、０.１０ミリモル）の還元により合成する。鉛色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７４２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４５分
中間物質３０４.３
Figure 0005188814
 中間物質１７５.１の製造に類似して、中間物質３０４.３を中間物質２０５.３（８０ｍｇ、０.１２ミリモル）および（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０.１７４ミリモル）（例えばZhurnal Analiticheskoi Khimii ４２：２０４３−２０４７（１９８７）参照）のカップリングにより合成する。非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.７４分
中間物質３０５.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質３０５.１を中間物質１８１.３（５７ｍｇ、０.０８ミリモル）および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（２３ｍｇ、０.１６ミリモル）のクロスカップリングにより合成する。淡黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.２３分
中間物質３０６.１
Figure 0005188814
 中間物質２１７.１（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）の溶液にピリジン（５００ｍｇ）および無水酢酸（１００ｍｇ）を０℃で加える。室温で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、そして混合物ををＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質３０６.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.３２分
中間物質３０７.１
Figure 0005188814
 中間物質２９２.１の製造に類似して、中間物質３０７.１を中間物質３０７.２（１４０ｍｇ、０.１８ミリモル）の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８７分
中間物質３０７.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質２１７.１（１２０ｍｇ、０.１８ミリモル）の溶液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（７６ｍｇ、０.３６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０.３６ミリモル）を加える。５０℃で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質３０７.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８７分
中間物質３０８.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質３０８.１を中間物質２６７.２（１５０ｍｇ、０.２１ミリモル）および３−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（５３ｍｇ、０.３２ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６２分
中間物質３０９.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質３０９.１を中間物質２０５.３（１２０ｍｇ、０.１７ミリモル）および３−フルオロ−４−ブロモアニソール（５４ｍｇ、０.２６ミリモル）のカップリング反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６０分
中間物質３１０.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質３１０.１を中間物質２６７.２（１５０ｍｇ、０.２１ミリモル）および４−プロポキシベンゼンボロン酸（５７ｍｇ、０.３２ミリモル）のカップリング反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０７分
中間物質３１１.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３１１.１を中間物質２０５.３（１９６ｍｇ、０.２８ミリモル）および２,６−ジフルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（９５ｍｇ、０.４３ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０６；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.２７分
中間物質３１２.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質３１２.１を中間物質１８１.３（１５８ｍｇ、０.２２ミリモル）および４−アセチルシベンゼンボロン酸（５５ｍｇ、０.３４ミリモルのカップリングにより合成する）。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.２４分
中間物質３１３.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３１３.１を中間物質２０５.３（２１０ｍｇ、０.３０ミリモル）および５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（９８ｍｇ、０.４６ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１８分
中間物質３１４.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質３１４.１を中間物質２１７.１（６０ｍｇ、０.０９ミリモル）および１−ピペリジンエタノール（１８ｍｇ、０.１４ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.４０分
中間物質３１５.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質３１５.１を中間物質２１７.１（６０ｍｇ、０.０９ミリモル）および２−ジメチルアミノエタノール（１３ｍｇ、０.１４ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２３分
中間物質３１６.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質３１６.１を中間物質２１７.１（６０ｍｇ、０.０９ミリモル）および３−ジメチルアミノプロパノール（１４ｍｇ、０.１４ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２９分
中間物質３１７.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質３１７.１を中間物質２１８.１（６０ｍｇ、０.０９ミリモル）および２−ジメチルアミノエタノール（１３ｍｇ、０.１４ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２０分
中間物質３１８.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質３１８.１を中間物質２１８.１（６０ｍｇ、０.０９ミリモル）および３−ジメチルアミノプロパノール（１４ｍｇ、０.１４ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３０分
中間物質３１９.１
Figure 0005188814
 中間物質７７.１の製造に類似して、中間物質３１９.１を中間物質２１８.１（３０ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＮ−メチルプロリノール（９ｍｇ、０.０６８ミリモル）の光延反応により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.３２分
中間物質３２０.１
Figure 0005188814
 中間物質２９２.１の製造に類似して、中間物質３２０.１を中間物質３２０.２（８０ｍｇ、０.１１ミリモル）の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７００；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８２分
中間物質３２０.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質２１８.１（１２０ｍｇ、０.１８ミリモル）の溶液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（７６ｍｇ、０.３６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０.３６ミリモル）を加える。５０℃で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質３２０.２が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.８４分
中間物質３２１.１
Figure 0005188814
 トルエン（１ｍｌ）中、中間物質２１５.１（５１ｍｇ、０.０７７ミリモル）の溶液にＮａＮ３（３０ｍｇ、０.４６ミリモル）および塩酸トリエチルアミン（６４ｍｇ、０.４７ミリモル）を加える。１２０℃で６３時間攪拌した後、さらにＮａＮ３（４０ｍｇ、０.６２ミリモル）および塩酸トリエチルアミン（７０ｍｇ、０.５１ミリモル）を加える。反応混合物を同一温度で１２時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。混合物をＫＨＳＯ４水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質３２１.１が得られる。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８８分
中間物質３２２.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.３の製造に類似して、中間物質３２２.１を中間物質２５０.２（２５０ｍｇ、０.３４ミリモル）および５−ヨード−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１３４ｍｇ、０.５２ミリモル）（例えばＵＳ２００４／０５８９７０参照）のカップリングにより合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７３１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.９６分
中間物質３２３.１
Figure 0005188814
 中間物質２１４.１の製造に類似して、中間物質３２３.１を中間物質１８１.３（１７３ｍｇ、０.２４ミリモル）および３−アセチルシベンゼンボロン酸（６０ｍｇ、０.３７ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８２；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１６分
中間物質３２４.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３２４.１を中間物質２０５.３（１００ｍｇ、０.１４ミリモル）および４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（７８ｍｇ、０.３６ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１８分
中間物質３２５.１
Figure 0005188814
 中間物質１２６.２の製造に類似して、中間物質３２５.１を中間物質２５０.３（１２０ｍｇ、０.２０ミリモル）およびＭｅＩ（５５ｍｇ、０.３９ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.４５分
中間物質３２６.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中、中間物質３２６.２（７４ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＮａＯＭｅ（０.０５ｍｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を１００℃で４時間攪拌する。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、そして得られた溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で中間物質３２６.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.８４分
中間物質３２６.２
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３２６.２を中間物質２０５.３（１００ｍｇ、０.３６ミリモル）および２−クロロ−４−ヨードピリジン（５２ｍｇ、０.２２ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７５；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１１分
中間物質３２７.１
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３２７.１を中間物質２０５.３（６０ｍｇ、０.０８７ミリモル）および６−ブロモ−１,４−ベンゾジオキサン（２８ｍｇ、０.１３ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１８分
中間物質３２８.１
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質３２８.１を中間物質７５.３（７２ｍｇ、０.１９ミリモル）および中間物質３２８.２（６０ｍｇ、０.１９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８３；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.４７分
中間物質３２８.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質３２８.２を中間物質３２８.３（３４０ｇ、１.２２ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１４０ｍｇ、２.４ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２０；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝１.５６分
中間物質３２８.３
Figure 0005188814
 Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）中、中間物質３２８.４（５５０ｍｇ、１.７ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.３ｍｌ、１.６Ｍヘキサン溶液）およびＤＭＦ（１９０ｍｇ、２.６ミリモル）をＮ２雰囲気下、−７８℃で加える。−７８℃で１時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチする。得られた混合物を室温まで加温し、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質３２８.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７９；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝１.９７分
中間物質３２８.４
Figure 0005188814
 Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）中、１,３−ジブロモ−５−トリフルオロメトキシベンゼン（２００ｍｇ、０.６３ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０.７５ｍｌ、１.６Ｍヘキサン溶液）をＮ２雰囲気下、−７８℃で加える。１０分間攪拌した後、（ＭｅＯ）３Ｂ（９８ｍｇ、０.９５ミリモル）を−７８℃で加える。反応混合物を室温まで加温し、そして４時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、そして得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ２溶液（３ｍｌ）に溶解する。室温で１４時間攪拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、そして得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。ＤＭＦ（５ｍｌ）中、得られた残留物（６００ｍｇ、２.３ミリモル）の溶液にトルエン−４−スルホン酸３−メトキシプロピルエステル（８５２ｍｇ、３.５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３.５ミリモル）および少量のＫＩを加える。６０℃で７時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈する。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質３２８.４が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝３２９；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.３４分
中間物質３２９.１
Figure 0005188814
 中間物質２.３の製造に類似して、中間物質３２９.１を中間物質７５.３（６０ｍｇ、０.１６ミリモル）および中間物質３２９.２（３０ｍｇ、０.１６ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２７分
中間物質３２９.２
Figure 0005188814
 中間物質４.５の製造に類似して、中間物質３２９.２をイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ、６.９ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１.２ｍｇ、２０ミリモル）の縮合により合成する。褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８８；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝０.４８分
中間物質３３０.１
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質３３０.２（８０ｍｇ、０.１１ミリモル）の溶液に３−ヒドロキシピロリジン（２７ｍｇ、０.２２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０.４４ミリモル）およびＫＩ（２０ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、次いで混合物を８０℃で３時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して中間物質３３０.１が得られる。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２９分
中間物質３３０.２
Figure 0005188814
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中、中間物質２１７.１（２００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に３−ヨード−１−クロロプロパン（１１２ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０.５５ミリモル）を加え、次いで混合物を室温で攪拌する。１５時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして塩類溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質３３０.２が得られる。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋１＝７３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９５分
中間物質３３１.１
Figure 0005188814
 中間物質３３０.１の製造に類似して、中間物質３３１.１を中間物質３３０.２（８０ｍｇ、０.１１ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２５分
中間物質３３２.１
Figure 0005188814
 中間物質３３０.１の製造に類似して、中間物質３３２.１を中間物質３３２.２（８０ｍｇ、０.１１ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８３；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２５分
中間物質３３２.２
Figure 0005188814
 中間物質３３０.２の製造に類似して、中間物質３３２.２を中間物質２１８.１（２００ｍｇ、０.２８ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３２；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.９３分
中間物質３３３.１
Figure 0005188814
 中間物質３３０.１の製造に類似して、中間物質３３３.１を中間物質３３２.２（８０ｍｇ、０.１１ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９７；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.２３分
中間物質３３４.１
Figure 0005188814
 中間物質２.１の製造に類似して、中間物質３３４.１を中間物質３３４.２（６００ｍｇ、０.８６ミリモル）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２３６ｍｇ、１.７１ミリモル）のカップリングにより合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４５；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.０５分
中間物質３３４.２
Figure 0005188814
 中間物質２９２.３の製造に類似して、中間物質３３４.２を中間物質３３４.３（１.３ｇ、２.３ミリモル）のスルホニル化により合成する。白色非晶質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝４.６５分
中間物質３３４.３
Figure 0005188814
 中間物質４.１の製造に類似して、中間物質３３４.３を中間物質１５８.４（２ｇ、３.１ミリモル）および中間物質３３４.４（８２２ｍｇ、３.１ミリモル）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝３.７２分
中間物質３３４.４
Figure 0005188814
 ０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中、中間物質３３４.５（１０.３ｇ、４５.９ミリモル）およびシクロプロピルアミン（６.４ｍｌ、９１.８ミリモル）の溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４.８ｇ、６９.８ミリモル）と１０分間かけて処理し、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）と５分間かけて処理し、３０分間攪拌し、室温まで加温し、１３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）および５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）と処理する。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を塩類溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて中間物質３３４.４（１２.７ｇ、９８％）が黄色油状物として得られる。
中間物質３３４.５
Figure 0005188814
 室温で、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中、中間物質３３４.６（１２.９ｇ、５７.０ミリモル）の溶液を８５％活性化ＭｎＯ２（１８.１ｇ、０.１８モル）と処理し、６０℃まで加熱し、還流下４時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、そして濾塊をＥｔＯＡｃで数回洗浄する。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：５）に適用して中間物質３３４.５（１０.３ｇ、８０％）が淡黄色油状物として得られる。
中間物質３３４.６
Figure 0005188814
 室温で、中間物質３３４.７（３０.６ｇ、９８.７ミリモル）のメタノール溶液（４２０ｍｌ）をＤＬ−１０−カンファースルホン酸（２.１ｇ、９.４ミリモル）と処理し、１４時間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（１.５ｍｌ）と処理し、そして蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（７００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：５）により中間物質３３４.６（２２.０ｇ、９９％）が淡黄色油状物として得られる。
中間物質３３４.７
Figure 0005188814
 ０℃で、ＤＭＦ（４６０ｍｌ）中、中間物質３３４.８（３１.１ｇ、９８.７ミリモル）および２−メトキシエタノール（１２ｍｌ、０.１５モル）の溶液を６０％ＮａＨ（５.８９ｇ、０.１５モル）と５分間かけて処理し、４５分間攪拌し、室温まで加温し、３時間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（１２００ｍｌ）と処理する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて中間物質３３４.７（３３.８ｇ、１００％）が黄色油状物として得られる。
中間物質３３４.８
Figure 0005188814
 ０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）中、中間物質３３４.９（７４.５ｇ、０.３０モル）およびＰｈ３Ｐ（１２４.７ｇ、０.４８モル）の溶液をＮＢＳ（７９.０ｇ、０.４４モル）と２０分間かけて処理し、同一温度で２時間攪拌し、そして室温まで加温する。１６時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍｌ）で希釈し、０.５Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍｌ）および塩類溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２７００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１）により中間物質３３４.８（３１.１ｇ、３３％）が無色油状物として得られる。
中間物質３３４.９
Figure 0005188814
 ０℃で、ＴＨＦ（８２０ｍｌ）中、中間物質３３４.１０（８２.３ｇ、０.２９モル）の溶液をＬｉＡｌＨ４（８.９０ｇ、０.２３モル）と少しずつ１５分間かけて処理し、同一温度で４０分間攪拌し、そして室温まで加温する。６時間攪拌した後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏと処理し、濾過し、そして蒸発させて中間物質３３４.９（７４.５ｇ、１００％）が淡黄色油状物として得られる。
中間物質３３４.１０
Figure 0005188814
 室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（６８０ｍｌ）中、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ安息香酸メチル（５６.４ｇ、０.２９モル、 Synth. Commn. ３１：１９２１（２００１））の溶液をＤＬ−１０−カンファースルホン酸（６.６ｇ、２８.４ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４０ｍｌ、０.４３モル）と処理し、５.５時間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｌ）と処理し、そして蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により中間物質３３４.１０（８２.３ｇ、１００％）が淡黄色油状物として得られる。
中間物質３３５.１
Figure 0005188814
 ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、中間物質３３５.２（１９０ｍｇ、０.２４ミリモル）の溶液に８Ｎ ＫＯＨ（２ｍｌ）水溶液を加える。７０℃で攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性にする。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間物質３３５.１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３６；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.１３分
中間物質３３５.２
Figure 0005188814
 中間物質１８７.２の製造に類似して、中間物質３３５.２を中間物質３０１.２（２０２ｍｇ、０.２７ミリモル）および６−ブロモ−２,２−ジメチル−３−ベンゾジオキシン−４−オン（ＣＡＳ８２９４４−１７−０）（１６４ｍｇ、０.５４ミリモル）のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７６；ＨＰＬＣ：ＣtＲet＝２.２９分
中間物質３３６.１
Figure 0005188814
 中間物質１４５.４の製造に類似して、中間物質３３６.１を中間物質２.１（１６０ｍｇ、０.４２ミリモル）および中間物質３３６.２（１１０ｍｇ、０.３８ミリモル）の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝５.０２分
中間物質３３６.２
Figure 0005188814
 公知の方法（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry ３３：９５７−９６７（１９９８）または欧州特許第４３２８９３号参照）に類似して、中間物質３３６.２を中間物質１０１.３（４００ｍｇ、１.９６ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸４−メトキシ−プロピルエステル（５６０ｍｇ、２.１５ミリモル）のアルキル化により合成する。橙色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１；ＨＰＬＣ：ＡtＲet＝２.７９分
実施例３３７：軟カプセル
各々が活性成分として先の実施例のいずれか１個で言及した式Ｉの化合物のいずれか１個を０．０５ｇ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のように製造する：
１．組成
活性成分 ２５０ｇ
Lauroglycol ２リットル
製造方法：粉砕した活性成分をLauroglykol（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse Ｓ.Ａ., Saint Priest, France）中で懸濁し、そして湿式粉砕機で研磨して約１から３μｍの粒子サイズを生成する。次いでカプセル充填機を用いて混合物の０.４１９ｇ部を軟ゼラチンカプセルに導入する。
実施例３３８：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として先の実施例のいずれか１個の式Ｉの化合物のいずれか１個を１００ｍｇ含む錠剤を以下の組成で標準的な手順に従って製造する：
組成
活性成分 １００ｍｇ
結晶性ラクトース ２４０ｍｇ
Avicel ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ ２０ｍｇ
Aerosil ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と混合し、そして錠剤機（Korsch EKO, スタンプ直径１０ｍｍ）を用いて圧縮する。
Avicel（登録商標）は微結晶性セルロース（ＦＭＣ、Philadelphia, ＵＳＡ）である。ＰＶＰＰＸＬはポリビニルポリピロリドン、架橋（ＢＡＳＦ、Germany）である。Aerosil（登録商標）は二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。

Claims (5)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005188814
    〔式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、９−キサンテニルまたは１−ベンゾチオフェニルであり、ここで各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い置換基により置換されており；
    Ｗは、式ＩＡ：
    Figure 0005188814
    （式中、アステリスク（＊）は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここでＸ１およびＸ２の一方は窒素またはＣＨであるが、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｒ３はＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分、
    または式ＩＢ：
    Figure 0005188814
    （式中、アステリスク（＊）は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここでＸ４はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個はＮであるが、その他は各々ＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ４の場合はＮＨ）が存在し、そして次いでＲ３はＸ３に結合している）の部分、
    または式ＩＣ：
    Figure 0005188814
    （式中、アステリスク（＊）は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そしてここでＸ１はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであるが、その他はＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素（Ｎ、またはＸ１の場合はＮＨ）が存在する；ただしＲ３はＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分のいずれかであり、
    ここで、Ｒ３が結合している限り、Ｒ３が環員ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨの水素原子の代わりに式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの部分に結合している各々の場合で部分Ｒ３は存在し；
    ｙは０または１であり、そしてｚは０、１または２であり；
    Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルカルボニルアミノであり、ここで各フェニルまたはピリジルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されており、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、テトラゾリル、カルボキシル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−カルボニルおよびシアノから別個に選択される１個もしくはそれより多い置換基により置換されているか；または２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピラゾリジン−１−イル、オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシもしくは２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシであり；ただしＲ３が水素である場合、ｙおよびｚは０（ゼロ）であり；
    Ｒ４は、存在する場合、ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
    Ｔは、メチレンまたはカルボニルであり、そして
    Ｒ１１は、水素である〕
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ２が、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルであり、ここで各フェニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルからなる群から別個に選択される３個までの置換基により置換されており；
    Ｗが、式ＩＡ：
    Figure 0005188814
    （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そして式中、Ｘ１およびＸ２の一方は窒素またはＣＨであるが、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであるが；ただし、Ｒ３はＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分か、
    または式ＩＣ：
    Figure 0005188814
    （式中、アステリスク（＊）は部分Ｗが式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合している位置を示し、そして式中、
    Ｘ１がＯであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ３はＣＨであり、そしてＸ４はＣＨまたはＮであるが、ただしＸ２およびＸ４の最大１個がＮであり；そして、ただしＲ３はＸ３もしくはＸ４に結合している）の部分のいずれかであり；
    ここで、Ｒ３が結合している限り、Ｒ３が環員ＮＨまたはＣＨの水素原子の代わりに式ＩＡまたはＩＣの部分に結合している各々の場合で部分Ｒ３は存在し；
    ｙは０または１であり、そしてｚは０、１または２であり；
    Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルカルボニルアミノであり、ここで各フェニルまたはピリジルは非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、アミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノから別個に選択される３個までの置換基により置換されているが、ただしＲ３が水素である場合、ｙおよびｚは０（ゼロ）であり；
    Ｒ４が、存在する場合（ｚ＝１）ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
    Ｔが、カルボニルまたはメチレンであり、そして
    Ｒ１１が、水素である；
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 以下の立体配置：
    Figure 0005188814
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、ＴおよびＷは請求項１に定義する通りである）を有する請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. 以下の式：
    Figure 0005188814
    Figure 0005188814
    Figure 0005188814
    Figure 0005188814
    Figure 0005188814
    を有する化合物の群から選択される請求項１に記載の化合物、または各々の場合でその塩。
  5. 以下の表：
    Figure 0005188814
    Figure 0005188814
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    で示す式：
    Figure 0005188814
    の化合物から選択される化合物、または各々の場合でその塩。
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