BRPI0617294B1 - composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM GEL HIDROALCÓOLICO E USO DE TESTOSTERONA A presente invenção se refere a uma formulação em gel hidroalcoólica transdérmica de testosterona aperfeiçoada que provê, entre outras coisas, um perfil hormonal farmacocinético desejável e métodos de uso.
Description
[001] Esse pedido reivindica prioridade com relação ao Pedido de Patente Provisório US número de série 60/725.276, depositado em 12 de outubro de 2005, o conteúdo completo do mesmo sendo incorporado aqui como referência.
[002] A testosterona, o maior androgênio de circulação em homens, é sintetizada a partir do colesterol. As aproximadamente 500 milhões de células de Leydig nos testes secretam mais de 95% dos 6-7 mg de testosterona produzidos por dia. Dois hormônios produzidos pela glândula pituitária, hormônio luteinizante (“LH”) e hormônio folículo estimulante (“FSH”), são necessários para o desenvolvimento e a manutenção da função testicular e regulam negativamente a produção de testosterona. A testosterona circulante é metabolizada em vários 17-ceto esteroides através de duas vias diferentes.A testosterona pode ser metabolizada em dihidrotestosterona (“DHT”) pela enzima 5α-reductase ou em estradiol (“E2”) por um complexo de enzimas aromatase.
[003] A testosterona circula no sangue 98% ligada à proteína. Nos homens, aproximadamente 40% da ligação é com relação à globulina de ligação dos hormônios sexuais de alta afinidade (“SHBG”). Os 60% restantes se ligam fracamente à albumina.Assim, várias medições para testosterona se encontram disponíveis nos laboratórios clínicos. O termo testosterona "livre", conforme empregado aqui, se refere à fração de testosterona no sangue que não é ligada à proteína. O termo "testosterona total" ou "testosterona" conforme empregado aqui significa a testosterona livre mais testosterona ligada à proteína. O termo "testosterona biodisponível" conforme empregado aqui se refere à testosterona ligada a não SHBG e inclui testosterona ligada fracamente à albumina.
[004] A tabela que se segue do UCLA- Harbor Medical Center resume as concentrações hormonais na faixa de homens adultos normais: Tabela 1: Níveis Hormonais em Homens Normais
[005] Existe uma variação considerável na meia vida da testosterona reportada na literatura, que varia de 10 a 100 minutos. Pesquisadores concordam, entretanto, que a testosterona circulante possui uma variação diurna em homens jovens normais. Níveis máximos ocorrem aproximadamente das 6:00 às 8:00 horas da manhã com níveis declinando ao longo do dia. Perfis característicos possuem um nível de testosterona máximo de 720 ng/dL e um nível mínimo de 430 ng/dL. A importância fisiológica desse ciclo diurno, se existir, entretanto, não está clara.
[006] O hipogonadismo masculino resulta de várias condições patofisiológicas nas quais a concentração de testosterona diminui abaixo da faixa normal. A condição hipogonádica é algumas vezes ligada a várias alterações fisiológicas, tais como, interesse por sexo diminuído, impotência, massa corpórea magra reduzida, densidade óssea diminuída, humor alterado e níveis de energia diminuídos.
[007] Os pesquisadores geralmente classificam o hipogonadismo em um de três tipos. O hipogonadismo primário inclui a falência testicular devido à anormalidade congênita ou adquirida, síndrome de XYY, homens XX, Síndrome de Noonan, disgênese gonadal, tumores das células de Leydig, testículos de má formação, varicocele, Síndrome de células de Sertoli apenas, criptorquidismo, torsão bilateral, síndrome do desaparecimento dos testículos, orquiectomia, Síndrome de Klinefelter, quimioterapia, lesão tóxica por álcool ou metais pesados e doenças genéricas (falência renal, cirrose hepática, diabetes, miotonia distrófica). Pacientes com hipogonadismo primário mostram um mecanismo de retorno intacto, pelo que, as concentrações de testosterona no soro são associadas às altas concentrações de FSH e LH. Contudo, em razão da falência testicular ou outras, as concentrações altas de LH não são eficazes na estimulação da produção de testosterona.
[008] O hipogonadismo secundário envolve uma deficiência da gonadotropina idiopática ou deficiência de liberação do hormônio LH. Esse tipo de hipogonadismo inclui Síndrome de Kallman, Síndrome de Prader-Labhart-Willi, Síndrome de Laurence-Moon-Biedl, insuficiência da pituitária/adenomas, Síndrome de Pasqualini, hemocromatose, hiperprolactinemia ou lesão hipotalâmica-pituitária por tumores, traumas, radiação ou obesidade. Uma vez que os pacientes com hipogonadismo secundário não demonstram uma via de retorno intacta, as concentrações de testosterona mais baixas não estão associadas aos níveis aumentados de LH ou FSH. Assim, esses homens possuem baixos níveis de testosterona no soro, porém possuem gonadotropinas na faixa normal à baixa.
[009] O hipogonadismo pode estar relacionado à idade. Os homens experimentam um declínio lento, porém contínuo na testosterona média no soro após aproximadamente 20 a 30 anos de idade. Os pesquisadores estimam que o declínio é de cerca de 1-2% por ano. Estudos de seção cruzada em homens verificaram que o valor médio da testosterona nos homens com idade de 80 anos é de aproximadamente 75% daquela dos homens com 30 anos de idade. Uma vez que a concentração no soro de SHBG aumenta conforme o homem envelhece, a queda na biodisponibilidade e na testosterona livre é mesmo maior que a queda na testosterona total. Os pesquisadores estimaram que aproximadamente 50% dos homens saudáveis entre as idades de 50 e 70 anos possuem níveis de biodisponibilidade de testosterona que estão abaixo do limite normal menor. Além disso, conforme o homem envelhece, o ritmo circadiano da concentração da testosterona é freqüentemente diminuído, amortecido ou completamente perdido. O maior problema com o envelhecimento parece estar dentro da unidade hipotalâmica- pituitária. Por exemplo, os pesquisadores verificaram que com o envelhecimento, os níveis de LH não aumentam a despeito dos baixos níveis de testosterona. Independente da causa, essas deficiências da testosterona não tratadas em homens mais velhos podem conduzir a uma variedade de alterações fisiológicas, incluindo disfunção sexual, diminuição da libido, perda de massa muscular, densidade óssea diminuída, humor deprimido e função cognitiva diminuída. O resultado líquido é o hipogonadismo geriátrico ou o que é geralmente referido como "andropausa". Atualmente, o hipogonadismo é a deficiência hormonal mais comum nos homens, afetando 5 a cada 1.000 homens.Atualmente, estima-se que apenas 5% dos quatro a cinco milhões de homens americanos de todas as idades com hipogonadismo correntemente recebem terapia de reposição de testosterona.
[010] A presente invenção se refere a uma formulação hidroalcoólica de testosterona em gel, transdérmica, que provê, entre outras coisas, um perfil hormonal farmacocinético desejável e métodos de uso.
[011] A figura 1 é um Gráfico de Pareto padronizado, demonstrando o efeito dos fatores de teste de testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico na resposta de viscosidade variável.
[012] A figura 2 é um Gráfico de Pareto padronizado, demonstrando o efeito dos fatores de teste de testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico na porcentagem de marcador permeado.
[013] A figura 3 é um Gráfico de Pareto padronizado, demonstrando o efeito dos fatores de teste de testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico na Razão CAR.
[014] A figura 4 é um Gráfico de Resposta Estimada de Superfície ilustrando a resposta estimada (Razão CAR) para uma dada combinação de testosterona e miristato de isopropila para um teor de álcool (95% em peso volume/volume) de 74,3% em peso.
[015] A figura 5 é um Gráfico de Contorno ilustrando os contornos do Gráfico de Resposta Estimada de Superfície na figura 4.
[016] A figura 6 é um gráfico mostrando a quantidade acumulada de testosterona liberada como uma função do tempo para várias formulações de testosterona (F57 a F59) em comparação com a formulação de referência (F56).
[017] A figura 7 é um gráfico mostrando as quantidades cumulativas de testosterona permeada como uma função do tempo para formulação F57.
[018] A figura 8 é um gráfico mostrando as quantidades cumulativas de testosterona permeada como uma função do tempo para formulação F58.
[019] A figura 9 é um gráfico mostrando as quantidades cumulativas de testosterona permeada como uma função do tempo para formulação F59.
[020] A figura 10 é um gráfico mostrando perfis médios de concentração de soro versus tempo para testosterona observados no Dia 1.
[021] A figura 11 é um gráfico mostrando perfis médios de concentração de soro versus tempo para testosterona observados no Dia 14.
[022] Embora a presente invenção possa ser realizada de muitas formas diferentes, várias modalidades específicas são discutidas aqui, com o entendimento de que a presente revelação deve ser considerada apenas como exemplificação dos princípios da invenção e não deve ser considerada como limitando a invenção às concretizações ilustradas. Quando a invenção for ilustrada aqui, com referência específica à testosterona, será entendido que qualquer outro esteroide na via sintética da testosterona possa ser, caso desejado, substituído no todo ou em parte para testosterona nos métodos, kits, combinações e composições descritas aqui.
[023] A presente invenção se refere a uma formulação de testosterona em gel aperfeiçoada e métodos de uso.
[024] Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um método para administração percutânea da testosterona em um gel hidroalcoólico. O gel compreende testosterona (ou um derivado de testosterona), um ou mais álcoois inferiores, tais como, etanol ou isopropanol; um agente de melhora de penetração, tal como, miristato de isopropila; um espessante e água. Adicionalmente, a presente invenção pode incluir, opcionalmente, sais, emolientes, estabilizantes, agentes antimicrobianos, fragrâncias e propelentes.
[025] A presente invenção também inclui kits, métodos, combinações e composições farmacêuticas para tratamento, prevenção, reversão, inibição ou lentidão da progressão do hipogonadismo ou outros transtornos associados à testosterona baixa em um indivíduo, uma vez que ele se torne clinicamente evidente, ou tratamento dos sintomas associados ou relacionados ao hipogonadismo ou transtorno associado a testosterona baixa. O indivíduo já pode ter um diagnóstico de hipogonadismo e/ou testosterona baixa na hora da administração ou ter um risco de desenvolvimento de hipogonadismo e/ou testosterona baixa. A presente invenção preferivelmente é para o tratamento de indivíduos adultos com mais de 18 anos de idade.Mesmo mais preferivelmente, a presente invenção é para o tratamento de indivíduos adultos, com mais de 21 anos de idade.
[026] O termo "derivado" se refere a um composto que é produzido de outro composto de estrutura semelhante pela substituição de um átomo, molécula ou grupo por outro. Por exemplo, um átomo de hidrogênio de um composto pode ser substituído por alquila, acila, amino etc., para produzir um derivado daquele composto.
[027] Conforme usado aqui, o termo "álcool inferior", sozinho ou em combinação, significa uma fração de álcool de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Em uma modalidade, o álcool inferior contém 1 a cerca de 4 átomos de carbono e em outra modalidade, o álcool inferior contém 2 a cerca de 3 átomos de carbono. Exemplos de tais frações de álcool incluem metanol, etanol, etanol USP (isto é, 95% v/v), n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol e terc-butanol.
[028] Conforme usado aqui, o termo "etanol" se refere ao C2H5OH. Pode ser usado como álcool USP desidratado, álcool USP ou em qualquer forma comum incluindo em combinação com várias quantidades de água.
[029] A composição é usada em uma "quantidade farmacologicamente eficaz". Isso significa que a concentração do medicamento administrado é tal que, na composição, resulta em um nível terapêutico do medicamento liberado no prazo em que o medicamento deve ser usado. Tal liberação depende do número de variáveis incluindo o período de tempo no qual a unidade de dosagem inicial deve ser usada, a taxa de fluxo do medicamento a partir da composição, por exemplo, testosterona, a partir da área de superfície de gel do sítio de aplicação, etc. Para a testosterona, por exemplo, a quantidade de testosterona necessária pode ser determinada experimentalmente, com base na taxa de fluxo da testosterona através do gel e através da pele, quando usada com e sem melhoradores.
[030] Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um método para administração percutânea de testosterona em um gel hidroalcoólico. O gel compreende um ou mais álcoois inferiores, tais como, etanol ou isopropanol; um agente de melhora de penetração; um espessante e água. Em uma modalidade, o gel compreende um precursor de agente espessante de polímero aniônico neutralizado com um agente de liberação de hidróxido, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio. Adicionalmente, a presente invenção pode incluir opcionalmente sais, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragrâncias e propelentes.
[031] Nos métodos e composições farmacêuticas da presente invenção estão incluídas as formas isoméricas e tautômeros dos compostos descritos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais aceitáveis farmaceuticamente ilustrativos são preparados de ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glicurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, sulfanílico, ciclohexilamino sulfônico, algênico, b-hidroxibutírico, galactárico e galacturônico.
[032] Os agentes espessantes (agentes de gelificação aka) apropriados para uso na presente invenção incluem polímeros aniônicos neutralizados, tais como, ácido poliacrílico. São preferidos os ácidos poliacrílicos carbômeros, especialmente aqueles fabricados e vendidos pela Noveon Inc. de Cleveland, Ohio sob a marca registrada Carbopol® (vide informações em http://www.noveon.com, incorporado aqui como referência). Carbopols® Ultrez 10, 940, 941, 954, 980, 981, ETD 2001, EZ-2 e EZ-3 são especificamente preferidos. Mais preferidos são Carbopol® 940 e Carbopol® 980.Outros polímeros aniônicos apropriados incluem carboxipolimetileno e carboximetilcelulose. Também são apropriados outros agentes de espessamento polimérico conhecidos, tais como, emulsionantes poliméricos Permulen® e policarbofilas Noveon®. Agentes de espessamento, melhoradores e adjuvantes adicionais podem geralmente ser encontrados em Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary, todos incorporados aqui como referência.
[033] Em uma modalidade, a formulação é um gel, um unguento, um creme ou um emplastro e compreende testosterona; um agente de melhora de penetração, tal como, miristato de isopropila; um agente espessante, tal como um carbômero neutralizado; um álcool inferior, tal como, etanol ou isopropanol; e água.
[034] Em outra modalidade, a formulação contém um precursor de agente espessante de polímero aniônico, tal como, carbômero, que foi combinado com um neutralizador em uma quantidade suficiente para formar um gel no curso de formação da composição.
[035] Em outra modalidade, a formulação contém um precursor de agente espessante de polímero aniônico, tal como, carbômero, que foi combinado com um neutralizador em uma quantidade suficiente para formar um gel com uma viscosidade superior a 9 kg/m.s conforme medido por um Viscosímetro Brookfield RV D VII+ com um eixo igual a RV6, RPM (rotações por minuto) igual a 10, e a temperatura se manteve a 20°C.
[036] Ainda em uma modalidade adicional, a formulação contém um precursor de agente de espessante de polímero aniônico, tal como, carbômero, que foi combinado com um neutralizador selecionado do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, arginina, aminometil propanol, tetrahidroxipropil etilenodiamina, trietanolamina ("TEA"), trometamina, PEG-15 cocamina, diisopropanolamina e triisopropanolamina ou combinações das mesmas em uma quantidade suficiente para neutralizar o precursor de agente espessante de polímero aniônico para formar um gel no curso de formação da composição. Agentes de neutralização adequados e seu uso com precursores de agente espessante de polímero aniônico selecionados são revelados em "Neutralizing Carbopol® and Pemulen® Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems", Commercial Brochure TDS-237 (outubro de 1998) da Noveon Inc. de Cleveland, Ohio, incorporado aqui como referência.
[037] Ainda em uma modalidade adicional, a formulação contém um precursor de agente espessante de polímero aniônico, tal como, carbômero, que foi combinado com um neutralizador que é uma solução aquosa de hidróxido de sódio, tal como hidróxido de sódio 0,1 N ou hidróxido de sódio 1,5 N ou hidróxido de sódio 2,0 N ou qualquer outra solução aquosa resistente conveniente em uma quantidade suficiente para formar um gel. Em uma modalidade, a composição foi preparada empregando entre 1,0% e 10,0% de 0,1 N hidróxido de sódio. Consequentemente, as modalidades empregando qualquer porcentagem entre cerca de 1,0% e cerca de 10,0% de NaOH 0,1N pode ser usado, tal como, por exemplo, 1,0%; 2,0%; 3,0%; 4,0%; 5,0%; 6,0%; 7,0%; 8,0%; 9,0% ou 10,0% de NaOH 0,1N.
[038] Em uma modalidade a formulação é um gel e é obtida por combinação das substâncias que se seguem nas porcentagens apropriadas:Tabela 2. Ingredientes combinados para produzir formulaçõesde testosterona (% peso/peso)
[039] Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 1,22% de testosterona a cerca de 1,62% de testosterona, tal como, por exemplo, cerca de 1,22% de testosterona, cerca de 1,42% de testosterona ou cerca de 1,62% de testosterona.
[040] Em outra modalidade, a composição compreende cerca de 1,15% a cerca de 1,22% (peso/peso) de testosterona.
[041] Em outra modalidade, a composição compreende cerca de 1,30% a cerca de 1,45% (peso/peso) de testosterona.
[042] Em outra modalidade, a composição compreende cerca de 1,50% a cerca de 1,70% (peso/peso) de testosterona.
[043] Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 1,15% a cerca de 1,8% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% a cerca de 1,2% (peso/peso) de miristato de isopropila; cerca de 60% a cerca de 80% (peso/peso) de álcool selecionado do grupo consistindo em etanol e isopropanol; uma quantidade suficiente de um agente espessante para dar à composição uma viscosidade superior a cerca de 9 kg/m.s; e água.
[044] Em outra modalidade, a composição compreende cerca de 1,15% a cerca de 1,8% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% a cerca de 1,2% (peso/peso) de miristato de isopropila; cerca de 67% a cerca de 74% (peso/peso) de álcool selecionado do grupo consistindo no etanol e isopropanol; uma quantidade suficiente de um agente espessante para fornecer uma composição com uma viscosidade superior a cerca de 9 kg/m.s; e água.
[045] A composição da presente invenção pode compreender cerca de 1,15% a cerca de 1,25% (peso/peso) de testosterona, cerca de 1,30% a cerca de 1,45% (peso/peso) de testosterona ou cerca de 1,50% a cerca de 1,70% (peso/peso) de testosterona.
[046] Em uma modalidade, a viscosidade da composição da presente invenção é de cerca de 13 kg/m.s a cerca de 33 kg/m.s. Consequentemente, a viscosidade da composição da presente invenção pode ser qualquer quantidade entre cerca de 13 kg/m.s e 33 kg/m.s, tal como, por exemplo, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 ou 33 kg/m.s.
[047] Em uma modalidade da presente invenção, a composição é obtida por combinação de cerca de 1,30% a cerca de 1,45% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% a cerca de 1,4% (peso/peso) de miristato de isopropila; cerca de 67% a cerca de 74% (peso/peso) de etanol; cerca de 0,6% a cerca de 1,4% (peso/peso) de carbômero; cerca de 6,5% a cerca de 7,5% (peso/peso) de NaOH 0,1N; e água adicional.
[048] Em outra modalidade da presente invenção, a composição é obtida por combinação de cerca de 1,50% a cerca de 1,70% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% a cerca de 1,4% (peso/peso) de miristato de isopropila; cerca de 67% a cerca de 74% (peso/peso) de etanol; cerca de 0,6% a cerca de 1,4% (peso/peso) de carbômero; cerca de 6,5% a cerca de 7,5% (peso/peso) de NaOH 0,1N; e água adicional.
[049] Ainda em outra modalidade da presente invenção, a composição é obtida por combinação de cerca de 1,15% a cerca de 1,25% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% a cerca de 1,4% (peso/peso) de miristato de isopropila; cerca de 67% a cerca de 74% (peso/peso) de etanol; cerca de 0,6% a cerca de 1,4% (peso/peso) de carbômero; cerca de 6,5% a cerca de 7,5% (peso/peso) de NaOH 0,1N; e água adicional.
[050] O gel é esfregado ou colocado sobre uma área da pele do indivíduo e deixado secar. O gel seca rapidamente, isto é, dentro de cerca de 30 segundos a cerca de 3 minutos após aplicação. Ilustrativamente, o gel é esfregado sobre uma área da pele, por exemplo, na parte externa superior da coxa e/ou quadris uma vez ao dia. Após a aplicação o indivíduo lava suas mãos. A aplicação do gel resulta em um nível de testosterona aumentado possuindo um perfil farmacocinético desejado e é eficaz para tratar ou prevenir hipogonadismo e/ou testosterona baixa, ou os sintomas associados ou relacionados ao hipogonadismo e/ou testosterona baixa no indivíduo. A composição é assim usada para tratar várias condições ou doenças.
[051] Em uma concretização, a presente invenção emprega um pacote possuindo um revestimento de polietileno compatível com os componentes de uma testosterona em gel, conforme descrito a seguir. O pacote pode manter uma dose unitária ou doses múltiplas.
[052] Em outra modalidade, os métodos e as composições empregam uma composição que é dispensada a partir de um recipiente rígido de múltiplas doses (por exemplo, com uma bomba manual) possuindo um pacote de folha maior, por exemplo, da composição dentro do recipiente. Tais pacotes maiores podem também compreender um revestimento de polietileno como acima. Em uma modalidade, o recipiente de múltiplas doses compreende uma bomba sem ar que compreende uma bolsa de folha revestida com polietileno dentro de uma caixa com uma bomba manual inserida. Em uma modalidade, a bolsa de folha revestida com polietileno compreende 44 g ou 88 g de produto. Em uma modalidade, a bomba é capaz de dispensar uma quantidade total de 75 g de gel. Em uma modalidade, a bomba é iniciada antes do uso, tal como, por exemplo, por compressão total da bomba três vezes e descartando o gel. Em uma modalidade, a bomba contém produto suficiente para permitir iniciação e um número ajustado de doses precisas. Em uma modalidade, cada compressão total da bomba libera 1,25 g de testosterona em gel. Nessa modalidade, uma dose de gel de 3,75 g precisaria de três compressões da bomba. Uma dose de gel de 5 g necessitaria de 4 compressões da bomba. Uma dose de gel de 7,5 g necessitaria de 6 compressões da bomba. Uma dose de 10 g de gel necessitaria de 8 compressões da bomba e, assim por diante.Naturalmente, cada compressão da bomba pode liberar qualquer quantidade de testosterona em gel apropriada para liberar a dose desejada. O tamanho da bolsa, quantidade dispensada e volume liberado por compressão não são limitados a essas modalidades e podem ser alterados ou ajustados para satisfazer as necessidades da população de pacientes.
[053] Os métodos e composições da presente invenção fornecem opções de tratamento melhoradas para prevenir, tratar, reverter, inibir ou tornar lenta a progressão do hipogonadismo ou outro transtorno associado à testosterona baixa em um indivíduo, por exemplo, um homem, quando comparado aos disponíveis comercialmente.
[054] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada uma, duas ou três vezes ao dia ou quantas vezes forem necessárias para obter o efeito terapêutico desejado. Em outra modalidade, a composição da presente invenção e administrada uma, duas ou três vezes ao dia em dias alternados. Em outra modalidade, a composição da presente invenção é administrada uma, duas vezes ou três vezes ao dia em semanalmente, duas vezes por semana ou mensalmente.
[055] Em uma modalidade, uma dose terapeuticamente eficaz está entre cerca de 1,0 g e 10,0 g, preferivelmente entre cerca de 1,25 g e 6,25 g.
[056] Além de ser útil para o tratamento do ser humano, a presente invenção também é útil para tratamento veterinário de mamíferos, répteis, pássaros, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Em uma modalidade, o mamífero inclui um primata, por exemplo, um ser humano, um macaco ou um lêmure, um cavalo, um cão, um porco ou um gato. Em outra modalidade, o roedor inclui um rato, um camundongo, um esquilo ou um porquinho da índia.
[057] A composição é capaz de liberar o esteroide após aplicação da composição sobre a pele em uma taxa e duração que libera em uma modalidade da presente invenção pelo menos cerca de 10 μg por dia do esteroide para o soro sanguíneo do indivíduo.
[058] Em outra modalidade da presente invenção, a composição é capaz de liberar a testosterona após aplicação da composição sobre a pele de um indivíduo em uma taxa e duração que obtêm uma concentração de soro circulante de testosterona superior a cerca de 300 ng por dL de soro.
[059] Em outra modalidade da presente invenção, a composição é capaz de liberar a testosterona após aplicação da composição sobre a pele de um indivíduo em uma taxa e duração que obtêm uma concentração de soro circulante de testosterona superior a cerca de 300 ng por dL de soro durante um período de tempo começando cerca de meia hora após a administração e terminando cerca de 24 horas após a administração.
[060] Em outra modalidade da presente invenção, a composição é capaz de liberar a testosterona após aplicação da composição sobre a pele de um indivíduo em uma taxa e duração que obtêm uma concentração de soro circulante de testosterona entre cerca de 298 ng de testosterona por dL de soro a cerca de 1.043 ng de testosterona por dL de soro.
[061] Em outra modalidade da presente invenção, após administração da composição, a concentração de testosterona no soro é mantida entre cerca de 400 e 1.050 ng de testosterona por dL de soro.
[062] Ainda em outra modalidade da presente invenção, após administração da composição, a concentração de testosterona no soro é mantida entre cerca de 200 e 1.800 ng de testosterona por dL de soro.
[063] Em outra modalidade da presente invenção, após administração da composição, é obtida uma Cmax entre cerca de 300 e 5.000 ng/dL.
[064] Em outra modalidade da presente invenção, a composição é fornecida a um indivíduo para administração diária em cerca de 1,25 g a cerca de 3,75 g de dose, tal como, por exemplo, cerca de 1,25 g ou cerca de 2,50 g ou cerca de 3,75 g. Qualquer outra dose adequada também pode ser administrada.
[065] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o indivíduo que precise de tratamento possui um nível de testosterona no soro, antes da primeira aplicação (pré- tratamento) da composição da presente invenção de menos de cerca de 300 ng/dL.
[066] Em outra modalidade da presente invenção, onde após pelo menos cerca de 30 dias da administração diária da composição da presente invenção, a concentração de testosterona no soro em um indivíduo é de pelo menos cerca de 300 ng/dL a cerca de 1050 ng/dL, tal como, por exemplo, cerca de 300 ng/dL a cerca de 400 ng/dL, cerca de 300 ng/dL a cerca de 500 ng/dL, cerca de 500 ng/dL a cerca de 700 ng/dL, cerca de 700 ng/dL a cerca de 900 ng/dL, cerca de 400 ng/dL a cerca de 500 ng/dL, cerca de 500 ng/dL a cerca de 600 ng/dL, cerca de 600 ng/dL a cerca de 700 ng/dL, cerca de 700 ng/dL a cerca de 800 ng/dL, cerca de 800 ng/dL a cerca de 900 ng/dL, cerca de 900 ng/dL a cerca de 1.000 ng/dL, cerca de 1.000 ng/dL a cerca de 1.100 ng/dL, cerca de 400 ng/dL a cerca de 1.050 ng/dL, cerca de 500 ng/dL a cerca de 1.050 ng/dL, cerca de 600 ng/dL a cerca de 1.050 ng/dL ou cerca de 700 ng/dL a cerca de 1.050 ng/dL.
[067] Ainda em outra modalidade da presente invenção, onde após administração diária da composição da presente invenção, a concentração total de testosterona em um indivíduo é superior a cerca de 300 ng/dL. Em uma modalidade, a concentração total de testosterona no soro no indivíduo é superior a cerca de 400 ng/dL, cerca de 500 ng/dL, cerca de 600 ng/dL ou cerca de 700 ng/dL. Em uma modalidade, a concentração total de testosterona é medida após 24 horas de administração. Em uma modalidade, a concentração total de testosterona é medida após mais de 2 dias de administração diária, tal como, por exemplo, após 10 dias, 14 dias, 20 dias ou 30 dias.
[068] Em outra modalidade dos métodos, kits, combinações e composições da presente invenção, a composição da presente invenção é administrada uma vez, duas vezes ou três vezes diariamente a um indivíduo por pelo menos cerca de 7 dias. Em uma modalidade, a composição é administrada uma vez ao dia.
[069] A fim de desenvolver uma nova formulação de testosterona em gel, vários estudos exploratórios foram conduzidos para preparar e testar formulações de gel contendo níveis diferentes de testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico. Estudos preliminares demonstraram que a viscosidade do gel pode ser aumentada por um ligeiro aumento das concentrações de agentes de gelificação e neutralização. Um programa estatístico foi empregado para gerar um projeto para estudar o efeito de 3 ingredientes, testosterona, álcool etílico e miristato de isopropila na viscosidade e na permeação in vitro da testosterona a partir de géis hidroalcoólicos. Os estudos de permeação in vitro foram conduzidos usando células de difusão Franz.A concentração de testosterona presente nas amostras de receptor foi analisada por técnica de HPLC ou contador de cintilação beta (para técnica radiorrotulada). Com base nos resultados desses estudos três formulações otimizadas foram preparadas e testadas para permeação na pele usando o método HPLC. Todas as três formulações otimizadas mostraram aperfeiçoamento significativo na viscosidade e na permeação na pele in vitro, em comparação com a formulação atualmente comercializada (1% de testosterona em gel).
[070] A presente revelação resume os estudos conduzidos para desenvolver formulação(ões) de testosterona em gel com viscosidade aperfeiçoada, volume reduzido de aplicação e permeação na pele in vitro aperfeiçoada em comparação com a formulação atualmente comercializada (1% de testosterona em gel) e potencialmente reduz o volume de aplicação do gel.
[071] Um projeto estatístico foi criado (StatGraphics Plus 5.1) para estudar o efeito dos três ingredientes, testosterona, álcool etílico e miristato de isopropila na viscosidade e permeação in vitro da testosterona a partir dos géis hidroalcoólicos. As concentrações de dois outros ingredientes, Carbopol 980 e solução hidróxido de sódio 0,1 N foram mantidas constantes. Segue-se o resumo do projeto:
[072] Classe do projeto: Resposta de superfície
[073] Nome do Projeto: Projeto Box-Behnken
[074] Número de fatores experimentais: 3 (todos contínuos)
[075] Número de blocos: 1; número de operações: 15 (aleatorizadas) Graus de erro de liberdade:
[076] A tabela que se segue resume os ingredientes das formulações de teste conforme criadas pelo projeto estatístico. Essas formulações foram preparadas em tamanho de 1 kg e embaladas em jarros de vidro para testes analíticos e de permeação na pele. Tabela 3. Ingredientes combinados para produzir as formulações de teste e formulação de controle (% peso/peso)
[077] Todas as formulações de teste e amostras de controle foram analisadas quanto aos atributos físicos (aparência, pH e viscosidade) e químicos (ensaios para testosterona, miristato de isopropila e álcool).
[078] A permeação de testosterona foi estudada quantitativamente com a pele humana colocada sobre a célula de difusão de Franz. A pele foi monitorada horizontalmente entre o doador e a metade do receptor. A área de superfície da pele exposta à formulação da câmara do doador foi de 0,64 cm2 e o volume do receptor foi de 5,0 mL. A temperatura foi mantida a 37 °C com a ajuda de uma jaqueta dupla de circulação de água circundando a parte inferior da célula. A câmara doadora foi aberta na parte superior.
[079] As formulações de teste foram cravejadas com testosterona rotulada 14C. A formulação cravejada (radiorrotulada) (5-15 mg de gel contendo 0,125-0,250 μCi) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície da epiderme. Amostras periódicas (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas) foram retiradas da célula receptora para medir a radioatividade/quantidade de medicamento permeado através da pele. Além disso, a quantidade de radiorrotulado/medicamento que permanece na pele e nas amostras da pele foi também determinada. Detalhes adicionais desses experimentos e resultados são apresentados no Exemplo 2.
[080] A formulação (300 mg ± 5% os quais contêm 3.000 μg de medicamento com base em gel a 1%) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície da epiderme. As alíquotas foram coletadas periodicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas) e substituídas com tampão fresco. Mais tarde as alíquotas foram analisadas quanto ao teor de testosterona. Os detalhes adicionais desses experimentos e resultados são apresentados no Exemplo 3.
[081] Além dos dados reportados nos exemplos correspondentes, os dados de ambos os métodos radiorrotulado e HPLC foram analisados adicionalmente pelo programa estatístico (StatGraphics Plus 5.1). O programa StatGraphics também foi usado para prever os níveis ótimos de fatores diferentes que poderiam prover resposta máxima.
[082] Todas as formulações de teste eram límpidas e tinham um pH entre 5,68-5,82. O conteúdo de testosterona, miristato de isopropila e álcool estava próximo ao do alvo. A tabela que se segue resume os resultados do teste analítico após 1 mês de armazenamento a 40 °C/75% RH. Tabela 4. Resultados analíticos para formulações de teste e formulação de controle*
*resultados do teste após 1 mês de armazenamento a 40°C/75% de RH. T = testosterona, IPM = miristato de isopropila.
[083] Como um dos objetivos desse estudo é aumentar a viscosidade do gel, a análise estatística foi realizada para avaliar o efeito dos fatores de teste da testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico em resposta à viscosidade variável. O que se segue é um resumo da análise: Tabela 5. ANOVA para ViscosidadeAnálise de Variação para Viscosidade
[084] Com referência agora à figura 1, onde no gráfico, A representa testosterona , B representa miristato de isopropila, C representa EtOH e letra de união representa uma combinação de fatores, fica claro que a combinação de álcool e testosterona (isto é, AC) possui um efeito negativo significativo na viscosidade. Essa observação é consistente com os estudos anteriores com álcool; para maximizar a viscosidade, o nível de álcool estaria no nível mais baixo possível.
[085] Amostras de pele de dois doadores foram usadas nesse estudo. Para minimizar a capacidade de variação entre as peles, os dados de permeação, porcentagem de rótulo permeado (% LP), a partir das formulações de teste foram normalizados para a formulação de controle testada com pele de doador correspondente. Análise estatística adicional foi realizada na taxa de porcentagem de LP (teste/controle, Taxa % LP) para obter tendências e concentrações ótimas de testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico. O que se segue é um resumo da análise: Tabela 6. Tabela de Dados Radiorrotulados para Análise Estatística*
*dados de %LP do Exemplo 2. Taxa %LP ca Lculada d os valoresde %LP. T = testosterona, IPM = miristato de isopropila, LP = rótulo permeado.
[086] Análise de Variação para Viscosidade
[087]O gráfico de 16Pareto na figura 2 mostra que o nível de testosterona possui e feito negativo significativo e o nível de miristato de isopropila possui um efeito positivo (não estatisticamente significativo) na porcentagem de rótulo pe rmeado. Acima , a análise sugere que o nível máximo de testos terona na formulação em gel seria inferior ao nível mais alto estudado. Essa análise também sugere que o nível máximo de miristato de isopropila na formulação em gel estaria próximo do nível mais alto estudado.
[088] As mesmas amostras de pele (dois doadores) empregadas no estudo de radiorrótulo foram usadas nesse estudo. Para minimizar a capacidade de variação entre as peles, os dados de permeação (fluxo ou quantidade cumulativa liberada, CAR) das formulações de teste foram padronizadas para a formulação de controle testada com pele de doador correspondente. A análise estatística adicional foi realizada na taxa CAR (teste/controle, Taxa CAR) para obter as tendências e concentrações ótimas de testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico. O que se segue é um resumo da análise: Tabela 8. Tabela de dados de HPLC usados para análise estatística*
* T = testosterona, IPM = miristato de isopropila, CAR = quantidade cumulativa liberada
[089] Análise da Variação para Viscosidade
[090] Os resultados na Tabela 8 foram submetidos a uma análise de regressão e geraram o algoritmo que se segue: Taxa CAR = 5,1239 - 0,4403*T + 1,5781*IPM - 0,0607*EtOH
[091] onde T é uma quantidade da porcentagem de testosterona (peso/peso), IPM é uma quantidade de porcentagem de miristato de isopropila (peso/peso) e EtOH é uma quantidade (peso/peso) de álcool a 95% volume/volume.
[092] Em uma modalidade da invenção, os valores de T, IPM e EtOH são selecionados de dentro das faixas fornecidas abaixo, tal que, o algoritmo acima forneça um valor de Taxa CAR superior a 1, preferivelmente superior a 1,1 e mais preferivelmente superior a 2. As faixas são: entre 1,0 e 2,0% (peso/peso) de testosterona, preferivelmente entre 1,15 e 1,8% (peso/peso) de testosterona; entre 0,2 e 2,0% (peso/peso) de miristato de isopropila, preferivelmente entre 0,6 e 1,2% (peso/peso) de miristato de isopropila e entre cerca de 60,0 e 80% (peso/peso) de álcool a 95% volume/volume, preferivelmente entre cerca de 72,5 e 76,1% (peso/peso) de álcool a 95% volume/volume.
[093] Com referência agora ao gráfico de Pareto na figura 3, a análise estatística mostra claramente que o nível de miristato de isopropila possui efeito positivo significativo e que o nível de testosterona possui efeito negativo (não estatisticamente significativo) na Taxa CAR. A figura 3 sugere que o nível máximo de testosterona na formulação em gel seria inferior ao nível mais alto estudado. Essa análise sugere que o nível máximo de miristato de isopropila na formulação em gel estaria próximo ao nível mais alto estudado. Os resultados de permeação do método de HPLC são qualitativamente consistentes com os resultados do método de radiorrótulo.
[094] Os resultados de permeação do método de HPLC são qualitativamente semelhantes aqueles do método de radiorrótulo. Por conveniência, os dados do estudo de HPLC foram usados para prever (otimização estatística) os níveis ótimos de testosterona, miristato de isopropila e álcool para uma dada resposta. O programa estatístico produziu a seguinte combinação de níveis de fator que maximiza a taxa de quantidade cumulativa liberada (Taxa CAR). Tabela 10. Níveis de fator otimizados para quantidade cumulativa liberada (Taxa CAR)
[095] As figuras 4 e 5 ilustram a resposta estimada (Taxa CAR) para uma dada combinação de testosterona e miristato de isopropila em um álcool a 95% volume/volume ao nível de 74,3% (peso/peso).
[096] Com base nos gráficos de resposta de superfície e níveis de fator ótimo previstos, as três formulações que se seguem foram selecionadas para estudos de permeação adicionais. Novamente, por conveniência, as três formulações foram testadas apenas pelo método de HPLC. Tabela 11. Ingredientes combinados para produzir formulações selecionadas e formulação de controle (% peso/peso)
[097] A tabela que se segue resume os resultados do teste analítico inicial (após preparação) para as formulações selecionadas. Tabela 12. Resultados do teste analítico para formulações selecionadas e formulação de controle
[098] A tabela que se segue e a figura 6 resumem os dados de permeação de 3 formulações selecionadas (pontos de dados para figura 6 e a tabela foram obtidos do Exemplo 4, Tabelas 17-20). Tabela 13. Tabela de dados de HPLC empregados para análiseestatística*
*Pontos de dados obtidos do Exemplo 4, tabelas 17-20.
[099] Todas as três formulações selecionadas mostraram permeação significativamente melhorada (2-3 vezes a quantidade cumulativa liberada) em relação ao controle.Esses resultados sustentam adicionalmente as observações da classificação inicial de formulações e formou a base para a seleção das formulações finais.
[100] O programa estatístico foi empregado para projetar os experimentos com base em três fatores chave, isto é, testosterona, miristato de isopropila e álcool etílico. O programa também foi empregado para analisar os dados de permeação da pele de forma analítica e in vitro, e para identificar as tendências e níveis ótimos de cada um dos fatores para maximizar a resposta (permeação).
[101] Três formulações de testosterona em gel possuem viscosidade superior (~4 kg/m.s) em relação à formulação de controle.
[102] A permeação in vitro significativamente aperfeiçoada de testosterona (2-3 vezes em relação ao controle) através de toda a pele humana dermatomizada foi observada com as três formulações de testosterona em gel selecionadas.
[103] As formulações foram preparadas e fornecidas pela Solvay Pharmaceuticals. A testosterona (14C) foi obtida na American Radiolabeled Chemicals Inc, (St Louis, MO). Todas as outras substâncias químicas e reagentes foram obtidos de vendedores aprovados e eram da melhor qualidade e pureza disponíveis.
[104] O aparelho de células de difusão transdérmica usado nesse estudo (PermeGear, Bethlehem, PA) mantém até 9 células de difusão em série e o fluido receptor é agitado pela microesfera magnética a 600 rpm. A absorção percutânea in vitro foi estudada quantitativamente com a pele humana colocada na célula de difusão de Franz. A pele foi montada horizontalmente entre as metades de doador e receptor da célula de difusão. A área de superfície da pele exposta à formulação na câmara doadora foi de 0,64 cm2 e o volume da célula receptora foi de 5,0 mL.
[105] O compartimento receptor foi enchido com solução salina tamponada de fosfato, pH 7,4 (PBS) e propileno glicol (1:1) e sulfato de gentamicina (50 μg/mL). Uma jaqueta dupla de circulação de água (37 °C) circunda a célula receptora a fim de manter a temperatura da pele em nível fisiológico. A câmara doadora foi aberta na direção do ambiente externo, expondo assim a superfície da pele ao ar circundante do laboratório. A umidade relativa (RH) da área experimental (ao redor da montagem da célula de difusão) foi monitorada para cada experimento e foi verificada como estando na faixa de 35 a 45% para todos os experimentos.
[106] A pele humana (região da coxa) dermatomizada para espessura de 0,3 mm foi obtida de um banco de tecido (US Tissue and Cell, Salt Lake City, Utah) a partir de cadáveres. A pele foi coletada dentro de 8 horas da morte do doador e congelada em glicerol a 10% peso/volume em solução salina normal. A pele foi armazenada a -80°C até ser utilizada. A pele de dois doadores diferentes foi usada nos experimentos. Cada experimento foi realizado com cada formulação por pelo menos 6 vezes usando a pele de um doador. Os dados de permeação da pele das formulações foram comparados aqueles da permeação de gel comercializado a 1% (em 6 réplicas) testados na pele do mesmo doador como formulações de teste e todos os dados foram padronizados em relação à formulação de referência (comercializada).
[107] Testosterona radiorrotulada (14C, atividade específica de 50-60 mCi/mmol) foi usada para essa finalidade. A mesma é fornecida pela American Radiolabeled Chemicals e é 99,5% pura conforme determinado por HPLC.
[108] Géis radioativos foram preparados a fim de aplicar 0,125 a 0,250 μCi em uma quantidade mínima do gel que dispersa em 0,64 cm2 da área de difusão da célula de Franz (0,64 cm2). A quantidade mínima foi de pelo menos 5,0 a 15,0 mg. Uma quantidade apropriada de testosterona radioativa (12,5 μCi por 125 μL de etanol) foi evaporada em um frasco de fundo redondo, até o solvente ser completamente evaporado à secura. A esse frasco foram adicionados 500 mg de formulação em gel fria e o mesmo foi misturado de forma turbulenta por 5 minutos e deixado equilibrar por toda a noite (12 a 16 horas). Esse gel foi adicionalmente misturado de forma turbulenta por 30 minutos para obter os géis homogêneos.A homogeneidade da radioatividade da solução foi determinada pelo nível de contagem de 9 amostras exatamente pesadas (~5 mg) (padrão).
[109] A pele congelada foi descongelada em temperatura ambiente, sendo mantida nessa temperatura por cerca de 30 a 45 minutos. A pele foi enxaguada com água para remover o glicerol. A mesma foi colocada em PBS pH 7,4 e agitada brandamente em um agitador (100 rpm) por 20 minutos para remover os traços de glicerol. A pele lavada foi montada sobre as células aproximadamente 30 minutos antes da aplicação das formulações. A formulação (5 a 15 mg) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície da epiderme usando uma seringa (para cada determinação, gel suficiente foi dispensado para cobrir a superfície de teste e o peso do gel dispensado foi determinado). Amostras periódicas foram retiradas da célula receptora para medir a quantidade de medicamento transportado através da pele (1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas).
[110] Ao final do teste (24 horas), o medicamento residual remanescente na superfície da pele foi removido por lavagem da superfície com 200 μL de diferentes solventes de acordo com o seguinte protocolo: 1a lavagem: Cetavlon™ alcoólico (10/90 volume/volume) 2a lavagem: água 3a lavagem: Cetavlon™ alcoólico (10/90 volume/volume) 4a lavagem: água 5a lavagem: água
[111] A área de aplicação foi limpa com um cotonete (Q- tip). As lavagens, o cotonete e as células do doador foram coletados em 20 mL de etanol e deixados até que toda radioatividade tivesse sido extraída no etanol. A área exposta foi coletada por punção de biópsia. Para calcular a difusão lateral, porções laterais da pele foram coletadas e contabilizadas quanto a radioatividade para cálculo do equilíbrio de massa dos experimentos.
[112] A pele da área de difusão ativa, bem como a pele lateral foram trituradas em pedaços com um par de tesouras de dissecação de ponte afiada (Sigma) e digeridas para extração da radioatividade, com 3 mL de Soluene 350™ (PACKARD) por toda a noite.
[113] A radioatividade contida nas amostras obtidas conforme descrito anteriormente, foi medida na totalidade ou em alíquotas pesadas usando um contador beta de líquido de cintilação equipado com um software apropriado.
[114] A avaliação foi realizada para o padrão (0,5 mL/ 5 mL Picofluor40™), para o fluido receptor (1,0 mL/10 mL Picofluor40™) e para uma alíquota exatamente pesada de solução etanólica contendo os solventes de lavagem (0,5 mL/5 mL Picofluor 40™).
[115] Foram adicionados à epiderme e derme, após digestão, 15 mL de Hionic Fluor 30™ (PACKARD). O histórico da contagem é automaticamente deduzido da taxa de contagem de cada amostra em contagens por minuto (dpm).
[116] Os resultados foram expressos em quantidades ou em porcentagens de testosterona aplicada, encontradas nos diferentes compartimentos. As quantidades aplicadas de testosterona foram determinadas a partir dos níveis de contagem do padrão diluído. Cada resultado representa o valor médio de 6 determinações experimentais e está associado ao erro padrão da média.
[117] A quantidade de testosterona e a porcentagem da dose absorvida no fluido receptor a cada vez foram calculadas como se segue: %=(Qt/Qi) x 100
[118] onde Qt representa a quantidade absorvida no tempo t, e Qi a quantidade aplicada no tempo 0,
[119] 2. A quantidade total e a porcentagem correspondente da dose absorvida como uma função do tempo(valores acumulados),
[120] 3. O fluxo médio de testosterona permeada foi calculado a partir da inclinação da porção linear do gráfico Q versus tempo e expresso como μCi/cm2/h,
[121] 4. A quantidade e a porcentagem da dose administrada, que foram encontradas na pele e nos solventes de lavagem.
[122] A validade do teste foi verificada por equilíbrio da radioatividade que é encontrada nas diferentes amostras (essa soma estaria compreendida, para cada teste, entre 90% e 110% da dose aplicada).
[123] A tabela 14 mostra que as formulações F45, F47, F52, F53, F54 e F55 permeiam quantidades significativamente mais baixas de testosterona que F56 (P < 0,001). Para as formulações F41, 42, 43, 44, 46, 48, 50, 51, as quantidades permeadas parecem ser inferiores a F56. Contudo, a diferença entre essas formulações e F56 não era estatisticamente significativa (P > 0,05). Contudo, F49 permeou mais do que F56, porém a diferença entre essas duas formulações não foi estatisticamente significativa (P > 0,05). Os dados de equilíbrio da massa indicam níveis variáveis de retenção de testosterona na pele. Adicionalmente, esses dados também demonstram que o equilíbrio da massa total está entre 90 a 110% da quantidade inicial de Testosterona 14C aplicada (tabela 14).
[124] O fluxo das formulações F41, F42, F46, F49 e F50, embora parecendo ser superior a F56, as diferenças não foram estatisticamente significativas (P > 0,05). O fluxo de todas as outras formulações, embora tenham se mostrado como sendo inferiores ao controle, as diferenças entre as formulações versus F56 não foram estatisticamente significativas, exceto para F45 (P > 0,05).
[125] Desse estudo, fica claro que a razão e extensão da permeação da testosterona através da pele humana de todas as formulações de teste eram mais baixas (ou semelhantes em alguns casos) em relação à formulação de referência e nenhuma formulação de teste demonstrou permeação significativamente maior em relação à formulação de referência (F56).
[126] Contenções para os estudos de fluxo: Os estudos conduzidos aqui tiveram como base uma cinética de dose finita onde a taxa limitando a etapa é a quantidade de gel empregada. Devido ao emprego de uma dose finita, um perfil de permeação não linear foi obtido para a maioria das formulações, o que tornou difícil o cálculo do fluxo no estado estacionário. Não obstante, pontos de tempo de 2-10 horas terem sido usados para calcular os valores de fluxo, o que presume uma progressão linear do fluxo, porém na realidade, o estado estacionário não foi obtido nesses experimentos. Consequentemente, os valores de AUC são uma representação melhor para comparação das formulações em detrimento aos valores de fluxo.Tabela 14: Estudos de Equilíbrio de MassaDOADOR 8127
[127] Pele humana: pele humana congelada foi fornecida pelo U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). A pele foi embarcada sobre gelo seco e uma vez recebida, foi armazenada em -80°C até utilização. A espessura média da pele dermatomizada era de 540 μm. Cada experimento foi realizado em réplicas de seis (n = 6) empregando o mesmo doador para qualquer formulação dada. Também, cada doador foi testado quanto a permeação de gel comercializado a 1% (F56) em triplicata e todos os dados foram padronizados para essa medição.
[128] Formulações: As formulações foram preparadas e fornecidas pela Solvay Pharmaceuticals. As formulações eram cegas, exceto para a fórmula do produto de controle/comercializado (F56).
[129] Estudos de Transporte: A absorção percutânea in vitro foi estudada quantitativamente com pele humana colocada sobre a célula de difusão de Franz. A pele foi montada horizontalmente entre metade do doador e do receptor. A área de superfície da pele exposta à formulação na câmara do doador era de 0,64 cm2 e o volume do receptor era de 5,0 mL. A temperatura foi mantida a 37 °C com a ajuda de uma jaqueta dupla de circulação de água circundando a parte inferior da célula. Isso permitiu que a temperatura da pele fosse mantida em nível fisiológico. A câmara do doador foi aberta na parte superior.
[130] O compartimento do receptor foi enchido com fluido receptor consistindo em solução salina de fosfato tamponada pH 7,4 (PBS) e o propileno glicol (1:1). A pele foi montada sobre as células aproximadamente 30 minutos antes da aplicação das formulações. A formulação (300 mg ± 5% que contém 3.000 μg do medicamento, com base em gel a 1%) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície da epiderme. As amostras de 0,3 mL foram coletadas periodicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas) e substituídas com tampão fresco.
[131] Ensaio: As amostras foram analisadas quanto ao teor de testosterona usando o ensaio HPLC. As condições/detalhes eram como se segue: Fase móvel: Acetonitrila: Água (50:50) Coluna: C18, 3 μ, 150 mm Phenomenex (Nucleosil) Volume de injeção: 30 μL Taxa de fluxo: 1 mL/min Detecção de UV: 239 nm
[132] Com referência à tabela 15, os resultados foram expressos como quantidades cumulativas de testosterona permeada como uma função do tempo para as diferentes formulações. A tabela mostra a quantidade cumulativa permeada em relação à fórmula do produto de controle/comercializado empregando o mesmo doador de pele humana. O fluxo médio de testosterona permeada foi calculado a partir do gráfico de inclinação da porção linear da CAR (quantidade cumulativa liberada) versus tempo e expresso como μg/cm2/h. Os resultados foram expressos como uma taxa de fluxo da formulação de teste e formulação de controle (teste/controle). A quantidade cumulativa do medicamento permeado através da área da pele em centímetro quadrado foi também comparada àquela da formulação comercializada e expressa como uma razão (teste/controle). Portanto, cada formulação foi comparada à fórmula de produto comercializado quanto a sua permeação cumulativa e valor de fluxo e os resultados são compilados na Tabela 15. A comparação de cada formulação com a fórmula do produto comercializado foi avaliada quanto ao significado estatístico usando ANOVA. As diferenças médias com p < 0,05 foram consideradas como sendo estatisticamente significativas. Os dados brutos para cada formulação em relação à fórmula de produto comercializado mostram a Taxa de Fluxo e Taxa CAR, bem como as conclusões estatísticas. Conclusões
[133] A permeação da testosterona através da pele humana dermatomizada foi observada com todas as formulações e a permeação variou de 1 a 7% com várias formulações.
[134] Com referência novamente à Tabela 15, foi mostrado que a permeação aperfeiçoada, em relação à formulação de produto comercializado conforme determinado por uma comparação da quantidade cumulativa de medicamento permeado após 24 horas e/ou fluxo em níveis estatisticamente significativos foi observada para as Formulações F48, F49 e F53. Tabela 15:
[135] Pele humana: pele humana congelada foi fornecida pelo U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). A pele foi embarcada sobre gelo seco e uma vez recebida, foi armazenada em -80°C até utilização. A espessura média da pele dermatomizada era de 700 μm. Cada experimento foi realizado em réplicas de seis (n = 6) empregando o mesmo doador para qualquer formulação dada. A permeação da testosterona em gel da fórmula comercializada (1%, F56) foi também realizada em réplicas de seis (n=6) e todos os dados foram padronizados para essa medição.
[136] Formulações: As formulações foram preparadas e fornecidas pela Solvay Pharmaceuticals. As formulações eram cegas, exceto para a fórmula do produto de controle/comercializado (F56).
[137] Estudos de Transporte: A absorção percutânea in vitro foi estudada quantitativamente com pele humana colocada sobre a célula de difusão de Franz. A pele foi montada horizontalmente entre metade do doador e do receptor. A área de superfície da pele exposta à formulação na câmara do doador era de 0,64 cm2 e o volume do receptor era de 5,0 mL. A temperatura foi mantida a 37 °C com a ajuda de uma jaqueta dupla de circulação de água circundando a parte inferior da célula. Isso permitiu que a temperatura da pele fosse mantida em nível fisiológico. A câmara do doador foi aberta na parte superior.
[138] O compartimento do receptor foi enchido com fluido receptor consistindo em solução salina de fosfato tamponada pH 7,4 (PBS) e o propileno glicol (1:1). A pele foi montada sobre as células aproximadamente 30 minutos antes da aplicação das formulações. A formulação (300 mg ± 5% que contém 3.000 μg do medicamento, com base em gel a 1%) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície da epiderme. As amostras de 0,3 mL foram coletadas periodicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas) e substituídas com tampão fresco.
[139] Ensaio: As amostras foram analisadas quanto ao teor de testosterona usando o ensaio HPLC. As condições/detalhes eram como se segue: Fase móvel: Acetonitrila:Água (50:50) Coluna: C18, 3 μ, 150 mm Phenomenex (Nucleosil) Volume de injeção: 30 μL Taxa de fluxo: 1 mL/min Detecção de UV: 239 nm Resultados
[140] Com referência às figuras 7-9 e tabelas 17-20, os resultados foram expressos como quantidades cumulativas de testosterona permeada como uma função do tempo para as diferentes formulações. Cada tabela mostra a quantidade cumulativa permeada em relação à fórmula do produto de controle/comercializado empregando o mesmo doador de pele humana. O fluxo médio de testosterona permeada foi calculado a partir do gráfico de inclinação da porção linear da CAR (quantidade cumulativa liberada) versus tempo e expresso como μg/cm2/h. O resultado foi expresso como uma taxa de fluxo da formulação de teste e formulação de controle (teste/controle). A quantidade cumulativa do medicamento permeado através da área da pele em centímetro quadrado foi também comparada aquela da formulação comercializada e expressa como uma razão (teste/controle). Portanto, cada formulação foi comparada à fórmula de produto comercializado quanto a sua permeação cumulativa e valor de fluxo e os resultados são compilados na Tabela 16. A comparação de cada formulação com a fórmula do produto comercializado foi avaliada quanto ao significado estatístico usando ANOVA. As diferenças médias com p < 0,05 foram consideradas como sendo estatisticamente significativas.
[141] A permeação da testosterona através da pele humana dermatomizada foi observada com todas as três formulações e a permeação foi de cerca de 3% (CAR).
[142] A permeação aperfeiçoada em relação à formulação de produto comercializado conforme determinado por uma comparação da quantidade cumulativa de medicamento permeado após 24 horas e/ou fluxo em níveis estatisticamente significativos foi observada para todas as formulações de teste F57, F58 e F59.
[143] Consequentemente, utilizando os ensinamentos da presente invenção, um gel hidroalcoólico compreendo testosterona, miristato de isopropila, etanol, água e quantidade suficiente de agente espessante para fornecer ao gel a viscosidade superior a cerca de 9 kg/m.s pode ser preparado tal que, quando for aplicado à pele humana montado em uma célula Frantz em uma quantidade de cerca de 300 mg, após 24 horas, a taxa de fluxo seja superior a 1, ou preferivelmente superior a 1,5, onde a taxa de fluxo é a taxa de fluxo de testosterona expressa em quantidade por unidade de área e por unidade de tempo, que permeia a pele quando o gel deve ser testado quanto o fluxo de testosterona que permeia a pele quando um gel de viscosidade semelhante compreendendo 1% em peso de testosterona, 0,5% em peso de miristato de isopropila e 72,5% em peso de álcool 95% volume/volume é assim testado. O gel hidroalcoólico possui entre 1,15 e 1,8% (peso/peso) de testosterona; entre 0,6 e 1,2% (peso/peso) de miristato de isopropila e entre cerca de 72,0 e 78,0% (peso/peso) de álcool 95% volume/volume. Tabela 16: Resumo dos dados de permeação da testosterona na pele em vinte e quatro horas a partir das formulações de teste (F57, F58 e F59) e controle (F56)
Tabela 17: Dados de permeação de testosterona na pele apartir da formulação de controle (F56)
Tabela 18: Dados de permeação de testosterona na pele apartir da formulação de teste F57
Tabela 19: Dados de permeação de testosterona na pele apartir da formulação de teste F58
Tabela 20: Dados de permeação de testosterona na pele a partir da formulação de teste F59
[144] Determinar as farmacocinéticas de dose simples e múltiplas de testosterona após administração da testosterona em gel de 1,62% em doses de 1,25 g (20,3 mg), 2,50 g (40,5 mg), 3,75 g (60,8 mg), 5,00 g (81,0 mg) e 6,25 g (101,3 mg).
[145] Avaliar a proporcionalidade da dose e acúmulo de testosterona sobre a faixa de dose de 1,25 g (20,3 mg) para 6,25 g (101,1 mg) de testosterona em gel 1,62%.
[146] Formulações: As formulações foram preparadas e supridas por Solvay Pharmaceuticals. As formulações foram blindadas, exceto para a fórmula de controle/produto comercializado.
[147] Projeto: Estudo de centro simples, de rótulo aberto, aleatorizado, de doses simples e múltiplas, de grupo paralelo em indivíduos machos hipogonadais. Os indivíduos foram aleatorizados em um a cinco grupos de tratamento. Cada grupo deveria ser composto de 12 indivíduos para um total de 60 indivíduos.
[148] Os indivíduos que consentiram em participar desse estudo e estavam de acordo com os critérios de inclusão/exclusão foram aleatorizados para um dos seguintes grupos de tratamento: Tabela 21: Grupos de Tratamento
[149] Cada indivíduo recebeu dose simples (Dia 1) e múltiplas doses (Dias2-14) de testosterona em gel a 1,62% por um período de tratamento de 14 dias. O medicamento de estudo foi aplicado topicamente uma vez ao dia, pela manhã. A duração total do estudo foi de 17 dias, não incluindo o período de classificação. Os indivíduos foram confinados em uma clínica por todo o período de estudo de 17 dias. A tabela que se segue lista os ingredientes combinados para render a formulação de estudo empregada. Tabela 22: Ingredientes Combinados para Render a Formulaçãode Estudo (% peso/peso)
*Equivalente a cerca de 68,1% de álcool absoluto na formulação.
[150] Indivíduos: Cinquenta e seis (56) homens hipogonadais
[151] Critérios para inclusão dos homens: Indivíduos homens com 18-75 anos de idade inclusive; testosterona no soro total < 300 ng/dL na classificação, conforme medido pelo laboratório de sítio clínico; e indivíduos com um Índice de Massa Corpórea (BMI) de 20-35 kg/mA2, inclusive.
[152] Administração de Dose: A testosterona em gel, 1,62% foi aplicada topicamente uma vez ao dia na manhã dos dias 1-14. O sítio de aplicação foi tanto nos ombros/área do braço superior quanto no abdômen. O medicamento de estudo foi aplicado em incrementos de 1,25 até a dose alvo total ser alcançada usando a área de superfície máxima possível.
[153] Vinte (20) minutos antes do tempo alvo da aplicação da dose, os indivíduos tomaram banho e lavaram o sítio de aplicação com sabonete e água. Os indivíduos não permaneceram no banho por mais de 10 minutos.A área designada para aplicação do gel foi seca completamente.
[154] O pessoal de sítio diretamente envolvido nos procedimentos de dosagem utilizou luvas quando do manuseio do gel de estudo. Um par novo de luvas foi usado em cada indivíduo. Cada dose de gel incremental de 1,25 g +/- 0,02 g foi pesada em uma folha de pesagem de papel em uma balança. Imediatamente após a medição da quantidade de gel apropriada, o papel de pesagem com a dose de gel medida foi passado diretamente no sítio de aplicação designado no indivíduo pelo pessoal do estudo. O indivíduo então esfregou o produto sobre a pele do sítio de aplicação designado usando suas mãos. Esse processo foi repetido até a dose alvo total (1,25 g a 6,25 g) ter sido alcançada.
[155] Amostragem Farmacocinética: Amostras de sangue integral (10 mL cada) foram obtidas de cada indivíduo para determinação da testosterona total, diidrotestosterona e estradiol nos seguintes pontos de tempo: - Dia 1: pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, e 16 horas em relação ao tempo projetado de aplicação do gel nos dias de estudo subsequentes; - Dia 1: pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, e 16 horas pós-dose; - Dias 2-13: pré-dose; - Dia 14: pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas pós-dose.
[156] Bioanálise: Concentrações de soro totais de testosterona, diidrotestosterona e estradiol foram determinadas empregando a metodologia LC-MS/MS validada.
[157] Segurança: Sinais vitais, ECG, exame físico, determinações do laboratório clínico (incluindo medição de PSA), DRE e IPSS, testosterona segura e medições de hematócritos.
[158] Farmacocinética: Para esse relatório preliminar, os parâmetros farmacocinéticos (AUC(0-24), picos de Cmax, Cponderada, Cmin, para flutuação no recipiente, Tmin e Tmax) derivados de ambas as concentrações de soro de ajuste observada e de linha de base para testosterona.
[159] Métodos Estatísticos: Estatísticas descritivas (n, média, SD, CV, mediana, média geométrica, mínima, máxima) e representações gráficas. Tabela 23: Dados Demográficos dos Indivíduos (média(faixa))
Tabela 24: Etnia dos Indivíduos (N (%))
[160] Todos os indivíduos apresentaram concentrações de testosterona < 300 ng/dL, confirmando o estado hipogonadal de todos os indivíduos antes da exposição ao medicamento de estudo. O laboratório clínico local empregou metodologia de quimioluminescência para essa avaliação. As concentrações de testosterona totais no soro na linha de base de classificação variaram de 215 a 232 ng/dL para os cinco grupos de dose individuais. A tabela 25 provê a média de linha de base de classificação (faixa) para grupo de tratamento. Tabela 25: Média dos Valores de Classificação da Linha de Base da Testosterona
[161] Os perfis de concentração-tempo médios para testosterona observados no Dia 1 e Dia 14 são providos nas figuras 10 e 11, respectivamente.
[162] Com referência à figura 10, no Dia 1, um aumento contínuo nas concentrações de testosterona ocorreu em todos os tratamentos por aproximadamente 8 horas pós-dose. As concentrações de testosterona então permaneceram consistentes por todo o restante do intervalo de dosagem de 24 horas. Com base nos perfis de concentração-tempo médios, todos os tratamentos proveram exposição a testosterona suficiente para aumentar os níveis acima do limite inferior da faixa eugonadal (>300 ng/dL) após uma dose simples no Dia 1.
[163] Níveis de testosterona consistentes foram observados através de toda a maior parte dos perfis de concentração-tempo de 24 horas após múltiplas dosagens da testosterona em gel 1,62%. A exceção a isso foi o Tratamento D, 5,00 g, onde um pico significativo foi observado em 6 horas pós-dose. Esse aumento no perfil médio foi devido aos resultados de um indivíduo que apresentava uma concentração de testosterona reportada de 4.980 ng/dL em 6 horas pós-dose.
[164] Com referência agora à figura 11, os perfis medidos no Dia 14 demonstram que as concentrações de testosterona permanecem acima do limite inferior da faixa eugonadal (>300 ng/dL) em relação ao intervalo de dose de 24 horas para todas as cinco doses. Um aumento na exposição á testosterona foi observado com dose aumentada em relação a faixa de 1,24 g a 6,25 g, com a exceção de que a segunda máxima de perfil no Tratamento D foi de 5,00 g. Resultados Farmacocinéticos da Testosterona
[165] Os resultados farmacocinéticos para testosterona ajustada observada e de linha de base são providos na Tabela 26 a seguir, após os indivíduos receberam uma dose simples de testosterona em gel de 1,62% no Dia 1. Tabela 26: Parâmetros Farmacocinéticos de Dose Simples para Testosterona em Gel a 1,62% no Dia 1
[166] Cponderada observada no Dia 1 estava na faixa eugonadal de 300-1.000 ng/dL para todos os níveis de dose. A média AUC e Cponderada geralmente aumentaram em relação a faixa de dose de 1,25 g a 6,25 g, com valores semelhantes para os Tratamentos B e C e os Tratamentos D e E, respectivamente. Cmax média aumentou com a dose de 1,25 g a 5,00 g, então nivelou. A média de Tmax para todos os grupos, exceto de 5,00 g, foi de 12 horas e variou de 2 a 24 horas.
[167] Os valores de Cmax observados no Dia 1 para 1,25 g, 2,50 g e 3,75 g permaneceram abaixo do limite superior da faixa eugonadal (< 1.000 ng/dL). No tratamento D, 5,00 g, um indivíduo teve um valor de Cmax de 1.070 ng/dL. No tratamento E, 6,25 g, um indivíduo teve um valor Cmax de 1.020 ng/dL. Todos os outros valores de Cmax no Dia 1 foram < 1.000 ng/dL nos grupos de tratamento D e E.
[168] Os valores de parâmetro Cponderada e AUC médios ajustados aumentaram com a dose em relação a todos os cinco níveis de tratamento. Cponderada média ajustada de linha de base indica que as concentrações de testosterona endógenas aumentaram de 81 a 232 ng/dL em relação a faixa de dose de 1,25 a 6,25 g após administração de dose simples da testosterona em gel de 1,62%.
[169] Os resultados farmacocinéticos de dose múltipla para testosterona ajustada e de linha de base observados são providos na Tabela 27 a seguir para testosterona em gel de 1,62% no Dia 14. Tabela 27: Parâmetros Farmacocinéticos de Doses Múltiplas para Testosterona em Gel a 1,62% no Dia 14
[170] Os valores de parâmetro de AU, Cponderada e Cmax observados no Dia 14 aumentaram através da faixa de dose de 1,25 g a 5,00 g com um nivelamento aparente com a dose de 6,25 g. No grupo de nível de dose de 5 g, um indivíduo (número 25791) apresentou, no Dia 14, valores de Cmax e Cponderada de 4.980 ng/dL e 1.901 ng/dL, respectivamente. Esses valores foram aproximadamente 4 vezes maiores que os de outros indivíduos nesse mesmo grupo de tratamento.A razão dos níveis elevados nesse indivíduo é desconhecida. Quando esses valores do indivíduo são removidos da média do grupo apresentada na tabela acima, os parâmetros farmacocinéticos para o grupo de 5,00 g de dose são reduzidos de 1.422 para 914 ng/dL para Cmax e 671 a 510 ng/dL para Cponderada, respectivamente. Utilizando esses valores médios revistos, é observada uma tendência dos valores de Cponderada e Cmax aumentada em relação a toda a faixa de dose de 1,25 g a 6,25 g.
[171] Os valores médios de Cmin observados permaneceram acima do limite inferior da faixa eugonadal (> 300 ng/dL) com dosagem múltipla nos níveis de dose de 3,75 g, 5,00 g e 6,25 g. Cponderada média observada para todos os níveis de dose variou de 322 a 671 ng/dL e estava na faixa de testosterona eugonadal de 300 a 1.000 ng/dL.
[172] Os valores de Cmax observados no Dia 14 para o nível de dose de 1,25 g permaneceram abaixo do limite superior da faixa eugonadal (<1.000 ng/dL). Nos outros grupos de dose, um total de 12 indivíduos apresentou valores Cmax observados acima de 1.000 ng/dL. No nível de dose de 2,50 g, um indivíduo apresentou um valor Cmax de 1.010 ng/dL. No nível de dose de 3,75 g, um indivíduo apresentou um valor Cmax de 1.070 ng/dL. No nível de dose de 5,00 g, quatro indivíduos apresentaram valores de Cmax > 1.000 ng/dL variando de 1.050 a 4.980 ng/dL. No nível de dose de 6,25 g, seis indivíduos apresentaram valores de Cmax > 1.000 ng/dL variando de 1.110 g a 2.080 ng/dL. Essas observações se baseiam nos resultados bioanalíticos a partir do ensaio LC-MS/MS. Esses valores não foram identificados durante o teste de segurança de testosterona de pré-dose conduzido no sítio clínico.
[173] Os valores de Cponderada médios ajustados da linha de base aumentaram com a dosagem através de toda a faixa de dose. Cponderada média ajustada de linha de base indica concentrações de testosterona endógenas aumentadas de 131 para 413 ng/dL em relação à faixa de dose de 1,25 g a 6,25 g, após quatorze dias de administração de doses múltiplas de testosterona em gel a 1,62%.
[174] Com base na revisão preliminar dos dados de evento adverso, medições laboratoriais de testosterona e hematócritos seguros, além de avaliação do sítio de aplicação, a testosterona em gel a 1,62% era segura e bem tolerada em níveis de dosagem variando de 1,25 a 6,25 g de gel (20,3 a 101,1 mg de testosterona). Após administração de dose simples e múltipla da testosterona em gel a 1,62%, em níveis de dosagem variando de 1,25 a 6,25 g 920,3 a 101,1 mg de testosterona), os valores de Cponderada médios na faixa eugonadal de 300-1.000 ng/dL foram obtidos.
[175] Em níveis de dosagem mais altos de 5,00 g a 6,25 g (81,0 e 101,3 mg de testosterona, respectivamente), foi observada uma incidência maior de valores Cmax excedendo o limite superior ao normal para homens eugonadais. O monitoramento apropriado no desenvolvimento clínico de Fase 3 é indicado.
[176] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente e patentes citados aqui são incorporados como referência, como se os mesmos tivessem sido individual e especificamente indicados para serem incorporados como referência e tivessem sido estabelecidos aqui em sua totalidade.
[177] Os valores numéricos individuais são empregados como aproximações quando os mesmos são precedidos da palavra "cerca de" ou "aproximadamente". Similarmente, os valores numéricos nas várias faixas especificadas nesse pedido, a menos que expressamente indicado de outra forma, são declarados como estando entre os valores mínimo e máximo dentro das faixas declaradas foram ambos precedidos pelas palavras "cerca de" ou "aproximadamente". Dessa maneira, variações acima e abaixo das faixas declaradas podem ser empregadas para obter substancialmente os mesmos resultados como valores dentro das faixas. Conforme usado aqui, os termos "cerca de" e "aproximadamente" quando se referem ao valor numérico terão seus significados comuns para um versado na técnica ao qual a matéria especificamente está mais proximamente relacionada ou à técnica relevante à faixa ou elemento em questão. A amplitude do limite numérico estrito depende de muitos fatores. Por exemplo, alguns dos fatores que podem ser considerados incluem a importância do elemento e/ou o efeito que uma dada quantidade de variação terá no desempenho da matéria reivindicada, bem como outras considerações conhecidas dos versados na técnica. Conforme usado aqui, o emprego de quantidades diferentes de dígitos significativos para os valores numéricos diferentes não significa limitação de como o uso das palavras "cerca de" ou "aproximadamente" servirão para ampliar o valor numérico específico. Assim, como uma matéria geral, "cerca de" ou "aproximadamente" a ampliam o valor numérico. Também, a revelação das faixas pretende ser uma faixa contínua incluindo cada valor entre os valores mínimo e máximo, mais a amplitude da faixa fornecida pelo uso do termo "cerca de" ou "aproximadamente". Assim, a citação das faixas de valores aqui pretende servir meramente como um método curto de referência individual a cada valor separado que se encontre dentro da faixa, a menos que de outra forma indicado aqui e cada valor separado é incorporado ao relatório descritivo como se ele tivesse sido citado aqui individualmente.
[178] O uso da frase "a invenção" ou "a presente invenção" não pretende limitar as reivindicações de qualquer modo e nenhuma conclusão seria tirada de que qualquer descrição ou argumento associado ao uso específico da frase "a invenção" ou "a presente invenção" se aplica a cada e toda reivindicação. O emprego da frase "a invenção" ou "a presente invenção" se deveu unicamente à conveniência linguística ou gramatical e não limita qualquer natureza ou qualquer uma das reivindicações.
[179] As concretizações alternativas da invenção reivindicada são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores de realizar a invenção reivindicada. Dessas, as variações das concretizações reveladas ficarão aparentes aos versados na técnica mediante leitura da revelação precedente. Os inventores esperam que os artesãos empreguem tais variações conforme apropriado e os inventores pretendem que a invenção reivindicada seja praticada, de outra forma, além da especificamente descrita aqui. Consequentemente, a invenção reivindicada inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações apensas aqui, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, quaisquer combinações dos elementos descritos acima em todas variações possíveis dos mesmos são englobadas pela invenção reivindicada, a menos que de outra forma indicado aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.
[180] Deve ser entendido que quaisquer faixas, taxas e faixas de taxas que podem ser formadas ou derivadas de quaisquer dados revelados aqui, representam concretizações adicionais da presente revelação e são incluídas como parte da revelação, como se tivessem sido explicitamente declaradas. Isso inclui faixas que podem ser formadas que incluem ou não incluem um limite superior e/ou inferior finito. Consequentemente, uma pessoa versada na técnica comum mais claramente relacionada à faixa específica, taxa ou faixa de taxas apreciará que tais valores não são ambiguamente derivados dos dados apresentados aqui.
[181] O emprego dos termos "um, uma" e "o, a" e referências similares no contexto dessa revelação (especificamente no contexto das reivindicações que seguem) deve ser tido como abrangendo ambos o singular e o plural, a menos que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem apropriada, a menos que de outra forma indicado aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer um e todos os exemplos ou linguagem exemplar (por exemplo, tal como, preferido, preferivelmente) providos aqui, se destina meramente a ilustrar adicionalmente o conteúdo da revelação e não apresenta uma limitação ao escopo das reivindicações. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser tida como indicando qualquer elemento não reivindicado como sendo essencial à prática da invenção reivindicada.
Claims (9)
1. Composição farmacêutica em gel hidroalcóolico caracterizada por compreender: i. de 1,50% a 1,70% (peso/peso) de testosterona; ii. de 0,6% a 1,2% (peso/peso) de miristato de isopropila; iii. de 60% a 80% (peso/peso) de um álcool selecionado do grupo consistindo em etanol e isopropanol; iv. uma quantidade suficiente de um agente espessante para fornecer à composição uma viscosidade superior a 9 kg/m.s; e v. água.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição compreender de 67,0% a 74,0% (peso/peso) de um álcool selecionado a partir do grupo consistindo em etanol e isopropanol.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição compreender 1,62% (peso/peso) de testosterona.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo agente espessante ser um carbômero neutralizado.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela composição possuir uma viscosidade de 13 kg/m.s a 33 kg/m.s.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por ser obtida a partir da combinação dos seguintes ingredientes: - 1,62% (peso/peso) de testosterona; - 73,5% (peso/peso) de álcool 95% (volume/volume) (equivalente a 68,1% de álcool absoluto na formulação); - 1,00% (peso/peso) de miristato de isopropila; - 1,00% (peso/peso) de Carbopol® 980; - 7,00% (peso/peso) de hidróxido de sódio 0,1 N; e - 15,9% (peso/peso) de água purificada.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela composição ser para uso no tratamento de hipogonadismo em um indivíduo do sexo masculino.
8. Uso de testosterona caracterizado por ser para a fabricação de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para tratamento de hipogonadismo em um indivíduo do sexo masculino.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo indivíduo possuir uma concentração de testosterona no soro, no pré-tratamento, inferior a 300 ng/dL.
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|---|---|---|---|---|
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| UA80964C2 (en) * | 2002-03-15 | 2007-11-26 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Method for treating depression and kit therefor |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| ES3012497T3 (en) | 2005-10-12 | 2025-04-09 | Besins Healthcare Lu Sarl | Improved testosterone gel and method of use |
| CN101754764A (zh) * | 2007-03-23 | 2010-06-23 | 优尼麦德药物股份有限公司 | 治疗小儿性腺机能减退的组合物和方法 |
| ES2494853T3 (es) * | 2007-11-02 | 2014-09-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Sistema de administración transdérmica |
| US8962649B2 (en) * | 2009-04-01 | 2015-02-24 | iNova Pharmaceuticals (Australia) Pty Limited | Multidose package, course and method of treatment for delivering predetermined multiple doses of a pharmaceutical |
| US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
| AR086400A1 (es) | 2011-05-13 | 2013-12-11 | Trimel Pharmaceuticals Corp | Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo |
| US9987213B2 (en) * | 2012-06-13 | 2018-06-05 | Edward Dunne Corboy, JR. | Topical dihydrotestosterone (DHT) for promoting hair growth—containing formulations |
| US20140058339A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Mark L. Baum | Method and apparatus for self-dosing and self-administering pharmaceutical compositions |
| US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
| EP4382165A3 (en) * | 2013-10-07 | 2024-08-21 | Antares Pharma, Inc. | Hematocrit modulation through needle assisted jet injection of testosterone |
| US8785426B1 (en) * | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| IN2014MU00667A (pt) * | 2014-02-25 | 2015-10-23 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
| US20170014417A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Lipp Life Sciences Llc | Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil |
| EP3332787A4 (en) * | 2015-09-30 | 2018-08-01 | Fujifilm Corporation | Transdermally absorbable composition |
| JP6838952B2 (ja) * | 2016-12-07 | 2021-03-03 | 川崎重工業株式会社 | ロボット及びロボットに使用される袋体 |
Family Cites Families (295)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2155658A (en) | 1936-01-08 | 1939-04-25 | Chemische Forschungs Gmbh | Surgical and medical preparations |
| US2232508A (en) | 1938-10-21 | 1941-02-18 | Lionel Corp | Accessory control circuits for toy electric railroads and apparatus therefor |
| NL109113C (pt) | 1957-03-27 | |||
| GB916778A (en) | 1959-10-15 | 1963-01-30 | Vismara Francesco Spa | Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones |
| US3121042A (en) | 1959-05-04 | 1964-02-11 | Ercoli Alberto | Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone |
| GB941634A (en) | 1960-11-16 | 1963-11-13 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| US3218283A (en) | 1962-07-26 | 1965-11-16 | Monsanto Co | Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers |
| US3164520A (en) | 1962-10-29 | 1965-01-05 | Olin Mathieson | Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate |
| GB1158283A (en) | 1965-10-21 | 1969-07-16 | Foster Milburn Company | Composition to be Applied to Skin and Process for Preparing Same. |
| US3888995A (en) | 1968-07-19 | 1975-06-10 | Syntex Corp | Fatty alcohol-propylene glycol vehicle |
| US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3913789A (en) | 1974-02-13 | 1975-10-21 | United States Banknote Corp | Fluid container of the flexible wall capsule type |
| US4009254A (en) | 1974-05-06 | 1977-02-22 | Colgate-Palmolive Company | Topical compositions |
| US3939111A (en) | 1974-07-01 | 1976-02-17 | The B. F. Goodrich Company | Stable polyurethane solutions |
| US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| US4197316A (en) | 1975-07-23 | 1980-04-08 | Scott Eugene J Van | Treatment of dry skin |
| NL7510104A (nl) | 1975-08-27 | 1977-03-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat. |
| US4078060A (en) | 1976-05-10 | 1978-03-07 | Richardson-Merrell Inc. | Method of inducing an estrogenic response |
| CH625702A5 (pt) | 1977-01-18 | 1981-10-15 | Delalande Sa | |
| DE2747531A1 (de) | 1977-10-22 | 1979-04-26 | Basf Ag | Substituierte 3-aminopyrazole |
| US4954487A (en) | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4299826A (en) | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| CA1165240A (en) | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
| US4442094A (en) | 1980-12-23 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds |
| US4440777A (en) | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
| US4447562A (en) | 1981-07-15 | 1984-05-08 | Ivani Edward J | Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions |
| FR2515041A1 (fr) | 1981-10-26 | 1983-04-29 | Besins Jean | Medicament a base de progesterone pour le traitement des affections mammaires |
| FR2518879A1 (fr) | 1981-12-30 | 1983-07-01 | Besins Jean | Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique |
| FR2519252A1 (fr) | 1982-01-07 | 1983-07-08 | Besins Jean | Medicament a base de dihydrotestosterone pour le traitement des deficits des secretions androgeniques testiculaires |
| US4496556A (en) | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| DE3315654A1 (de) | 1983-04-29 | 1984-10-31 | Bosch Gmbh Robert | Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen |
| NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1984-12-03 | Gist Brocades Nv | Imidazolethanol esters. |
| US4478822A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
| US4631188A (en) | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
| DE3333240A1 (de) | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4690775A (en) | 1983-09-30 | 1987-09-01 | Research Corporation | Emulsion-based gel and process for preparing same |
| DE3486448T2 (de) | 1983-11-14 | 1997-10-09 | Columbia Lab Inc | Bioadhäsive Mittel |
| FR2558373B1 (fr) | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
| GB8508404D0 (en) | 1985-03-30 | 1985-05-09 | Baylor College Medicine | Therapeutic compositions |
| CA1248450A (en) | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
| GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| US4704282A (en) | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
| US4725439A (en) | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4791099A (en) | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0189861A3 (en) | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
| ATE77962T1 (de) | 1985-02-25 | 1992-07-15 | Univ Rutgers | Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen. |
| US4663157A (en) | 1985-02-28 | 1987-05-05 | The Proctor & Gamble Company | Sunscreen compositions |
| US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
| US4994265A (en) | 1985-09-06 | 1991-02-19 | Aloe Scientific Labs | Shaving composition |
| US4683242A (en) | 1985-10-28 | 1987-07-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters |
| EP0222385B1 (en) | 1985-11-13 | 1993-02-03 | Research Development Corporation of Japan | Sex hormones for the treatment of immunodeficiency diseases |
| DE3690626C2 (de) | 1985-12-04 | 1997-05-15 | Dean Hsieh | Arzneimittel, enthaltend neben einer wirksamen Arzneistoffmenge ein Lacton oder cyclisches Keton |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5731303A (en) | 1985-12-04 | 1998-03-24 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery compositions |
| US4699779A (en) | 1986-02-18 | 1987-10-13 | Victor Palinczar | Waterproof sunscreen compositions |
| US4820724A (en) | 1986-03-31 | 1989-04-11 | University Of Southern California | Dual phase solvent carrier system |
| US4780320A (en) | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| US4946870A (en) | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| US4863911A (en) | 1986-08-04 | 1989-09-05 | University Of Florida | Method for treating male sexual dysfunction |
| MY102980A (en) | 1986-10-31 | 1993-03-31 | Pfizer | Transdermal flux enhancing compositions |
| US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| US4861764A (en) | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
| US5326790A (en) | 1986-11-19 | 1994-07-05 | Dermatologic Research Corporation | Administration of skin medications by use of dicarboxylic acids and derivatives |
| AU601528B2 (en) | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| US4981696A (en) | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US4906169A (en) | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4788062A (en) | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| BE1000381A4 (fr) | 1987-03-13 | 1988-11-16 | Pharlyse Sa | Preparation pharmaceutique a base d'indometacine. |
| US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
| JPS6479103A (en) | 1987-06-09 | 1989-03-24 | Lion Corp | External preparation |
| US5013553A (en) | 1987-06-30 | 1991-05-07 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Drug delivery devices |
| US5256652A (en) | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| US4920203A (en) | 1987-12-17 | 1990-04-24 | Allied-Signal Inc. | Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units |
| US5223261A (en) | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5719197A (en) | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| IE62871B1 (en) | 1988-03-08 | 1995-03-08 | Warner Lambert Co | Compositions with enhanced penetration |
| US5231087A (en) | 1988-03-16 | 1993-07-27 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids |
| US5641504A (en) | 1988-06-09 | 1997-06-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate |
| DE68920109T2 (de) | 1988-10-11 | 1995-05-11 | Shire Holdings Ltd | Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption. |
| DE3836862A1 (de) | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen |
| ATE132751T1 (de) | 1988-10-27 | 1996-01-15 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5332577A (en) | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| EP0386960A3 (en) | 1989-03-07 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings |
| JP2959838B2 (ja) | 1989-03-10 | 1999-10-06 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法 |
| US4917882A (en) | 1989-03-16 | 1990-04-17 | Amway Corporation | Gel-type sunscreen composition |
| US5053227A (en) | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
| US5788983A (en) | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| EP0399432B1 (en) | 1989-05-25 | 1994-06-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transdermal therapeutic composition |
| US5059603A (en) | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
| US5122519A (en) | 1989-06-27 | 1992-06-16 | American Cyanamid Company | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
| AU5851690A (en) | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| US5232703A (en) | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
| US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5324521A (en) | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| JP2893803B2 (ja) | 1990-02-27 | 1999-05-24 | 日本電気株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
| JP2625254B2 (ja) | 1990-06-01 | 1997-07-02 | ザ ポピュレイション カウンスル | Ｓｔ１４３５の治療有効局所施用 |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| US5202125A (en) | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
| US5152997A (en) | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
| EP0491076A1 (en) | 1990-12-19 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols |
| JPH04261119A (ja) | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Lintec Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| US5211952A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5326566A (en) | 1991-05-17 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products |
| TW218849B (pt) | 1991-05-17 | 1994-01-11 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5208013A (en) | 1991-06-03 | 1993-05-04 | Olympus International, Inc. | Composition for skin care and protection |
| US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
| US5487898A (en) | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
| US5238933A (en) | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
| JP3202777B2 (ja) | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
| US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
| TW224048B (pt) | 1992-03-30 | 1994-05-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| JP2960832B2 (ja) | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
| US5446025A (en) | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
| US5607691A (en) | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| JP2686365B2 (ja) | 1992-06-19 | 1997-12-08 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 陸生哺乳類の皮膚炎治療剤 |
| DE4223004A1 (de) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie |
| ATE225646T1 (de) | 1992-07-23 | 2002-10-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Perkutan verabreichbare basiszusammensetzung und daraus hergestellte zusammensetzung |
| JP3276406B2 (ja) | 1992-07-24 | 2002-04-22 | 富士通株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
| CA2101496A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-01 | Masao Kobayashi | Base for transdermal administration |
| DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| US5883115A (en) | 1992-11-09 | 1999-03-16 | Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. | Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug |
| US5639743A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-17 | University Of Georgia Research Foundation | Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy |
| WO1994013257A1 (en) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| AU5855794A (en) | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Endorecherche Inc. | Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone |
| US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| US5881926A (en) | 1993-03-11 | 1999-03-16 | Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof |
| US5723114A (en) | 1993-03-19 | 1998-03-03 | Cellegy Pharmaceuticals Inc. | Penetration enhancing compositions and methods of their use |
| DE69429768T2 (de) | 1993-04-05 | 2002-09-19 | Competitive Technologies, Inc. | Diagnose und behandlung von erektilen funktionsstörungen |
| ATE219946T1 (de) | 1993-05-19 | 2002-07-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | 3-l-menthoxy-propane-1, 2-diol als lösungsvermittler und externe zubereitung, die diesen enthält |
| US5648350A (en) | 1993-05-25 | 1997-07-15 | Laboratoires Besins Iscovesco | Dihydrotestosterone for use in androgenotherapy |
| US5460820B1 (en) | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
| US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| BR9408457A (pt) | 1993-12-27 | 1997-08-05 | Akzo Nobel Nv | Preparação farmacêutica percutânia |
| GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| CN1106259A (zh) | 1994-02-05 | 1995-08-09 | 日东制药株式会社 | 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 |
| FR2718372B1 (fr) | 1994-04-08 | 1996-06-28 | Sofab | Dispensateur de produits fluides. |
| DK0978282T3 (da) | 1994-04-22 | 2006-04-10 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublingualt præparat indeholdende apomorphin til diagnosticering af funktionel impotens |
| US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US5540934A (en) | 1994-06-22 | 1996-07-30 | Touitou; Elka | Compositions for applying active substances to or through the skin |
| CA2198390C (en) | 1994-09-14 | 2009-08-11 | James E. Garbe | Matrix for transdermal drug delivery |
| CN1170360A (zh) | 1994-12-21 | 1998-01-14 | 瑟垃技术有限公司 | 具有粘性贴面和剥离密封圆片的经皮输送系统 |
| US5807568A (en) | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| US6024974A (en) | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| US5629021A (en) | 1995-01-31 | 1997-05-13 | Novavax, Inc. | Micellar nanoparticles |
| AT408067B (de) | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5844103A (en) | 1995-03-24 | 1998-12-01 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Anionic glycasuccinamide sufactants and a process for their manufacture |
| US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
| FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1997-06-13 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
| US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
| DE19517145C2 (de) | 1995-05-10 | 2000-02-24 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron |
| US5882676A (en) | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
| US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| JP3534775B2 (ja) | 1995-06-07 | 2004-06-07 | オーソ―マクニール ファーマシューティカル，インコーポレイテッド | １７−デアセチルノルゲスチマートを単独でまたはエストロゲンと組み合わせて投与するための経皮パッチおよび方法 |
| GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
| US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6036977A (en) | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US5849729A (en) | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| US5643587A (en) | 1996-02-15 | 1997-07-01 | Avon Products, Inc. | Composition and method for under-eye skin lightening |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5898038A (en) | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
| DE19619045C1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-13 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen |
| IT1283102B1 (it) | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
| US5730987A (en) | 1996-06-10 | 1998-03-24 | Omar; Lotfy Ismail | Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba |
| US5708038A (en) | 1996-06-13 | 1998-01-13 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method of using aloe vera as a biological vehicle |
| US6007837A (en) | 1996-07-03 | 1999-12-28 | Alza Corporation | Drug delivery devices and process of manufacture |
| US6139873A (en) | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
| US5770226A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Wake Forest University | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive |
| RU2122396C1 (ru) | 1996-07-12 | 1998-11-27 | Валентина Александровна Андрюшина | Биологически-активная добавка в косметические изделия |
| US6228852B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-05-08 | Carolyn V. Shaak | Transdermal application of naturally occurring steroid hormones |
| US5783208A (en) | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
| US5837289A (en) | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
| US6225299B1 (en) | 1996-09-16 | 2001-05-01 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Hormonal agent for skin treatment |
| US5760096A (en) | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
| JP2001503749A (ja) | 1996-10-30 | 2001-03-21 | セラテック・インコーポレーテッド | 透過促進剤としてのグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩 |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US6019988A (en) | 1996-11-18 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage |
| US5855920A (en) | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
| US5807957A (en) | 1996-12-23 | 1998-09-15 | Macrochem Corporation | Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin |
| US5908619A (en) | 1997-01-09 | 1999-06-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hydroalcoholic compositions thickened using surfactant/polymer complexes |
| US6019997A (en) | 1997-01-09 | 2000-02-01 | Minnesota Mining And Manufacturing | Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents |
| DE19701949A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| GB9700878D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| US20010023261A1 (en) | 1997-01-27 | 2001-09-20 | Lg Chemical Limited. | Novel composition for the transdermal administration of drugs |
| CA2281876A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of testosterone |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US6342250B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
| US5968919A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| US6156753A (en) | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6037346A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| EP1027057A4 (en) | 1997-10-28 | 2003-01-02 | Vivus Inc | TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS |
| US5877216A (en) | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US20020013304A1 (en) | 1997-10-28 | 2002-01-31 | Wilson Leland F. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness |
| US6127363A (en) | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US6046244A (en) | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| JP4139860B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2008-08-27 | ストラカン インターナショナル リミティッド | 浸透増強および刺激減少システム |
| CA2309855A1 (en) | 1997-11-24 | 1999-06-03 | Katherine D. Gordon | Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons |
| WO1999032153A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
| AU1689999A (en) | 1997-12-25 | 1999-07-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous administration |
| US5935949A (en) | 1998-03-20 | 1999-08-10 | Trustees Of Dartmouth College | Use of androgen therapy in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| AU3567699A (en) | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| FR2777784B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| US6124461A (en) | 1998-05-26 | 2000-09-26 | Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration | Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction |
| US5847128A (en) | 1998-05-29 | 1998-12-08 | Virginia Commonwealth University | Water soluble derivatives of cannabinoids |
| US6277884B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
| US6087368A (en) | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| DE19825856A1 (de) | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Labtec Gmbh | Topische Arzneimittelzubereitung |
| US5942545A (en) | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
| AU4696499A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Genetronics, Inc. | Electrically assisted transdermal method and apparatus for the treatment of erectile dysfunction |
| US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| US5880117A (en) | 1998-07-13 | 1999-03-09 | Arnold; Patrick | Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans |
| US6207694B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-03-27 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions |
| US6284234B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
| US6436950B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-08-20 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of apomorphine |
| ATE264861T1 (de) | 1998-09-04 | 2004-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 5-heterozyklyl-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| EP1005831A3 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-30 | Eisai Co., Ltd. | A method for measurement of a penile diameter |
| US6224573B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-05-01 | Nexmed Holdings, Inc. | Medicament dispenser |
| JP2000212080A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Hiroshi Azuma | 勃起機能不全改善剤 |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| DE19903087A1 (de) | 1999-01-27 | 2000-08-10 | Forssmann Wolf Georg | Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6087362A (en) | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US6187750B1 (en) | 1999-08-25 | 2001-02-13 | Everyoung Technologies, Inc. | Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis |
| US6075028A (en) | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| US6980566B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-12-27 | Lightwaves Systems, Inc. | Method for routing data packets using an IP address based in GEO position |
| US6582724B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
| US6562370B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| US6562369B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| US6586000B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
| WO2001052823A2 (en) | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs |
| JP3596464B2 (ja) * | 2000-02-10 | 2004-12-02 | セイコーエプソン株式会社 | 計時装置および計時装置の制御方法 |
| DE10015783C2 (de) | 2000-03-30 | 2003-12-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung |
| AU2001255818A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Apomorphine derivatives and methods for their use |
| KR100861603B1 (ko) | 2000-08-30 | 2008-10-07 | 유니메드 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 발기부전의 치료 및 남성의 리비도를 증가시키는 방법 |
| CN100349572C (zh) | 2000-08-30 | 2007-11-21 | 尤尼麦德制药公司 | 提高妇女睾酮和相关类固醇浓度的方法 |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20040002482A1 (en) | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| JP5039252B2 (ja) | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 |
| FR2814074B1 (fr) | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| SK7932003A3 (en) | 2000-12-22 | 2003-11-04 | August Wolff Gmbh & Co Dr | Gel composition and trans-scrotal application of a composition for the treatment of hypogonadism |
| JP2002212105A (ja) | 2001-01-22 | 2002-07-31 | Lion Corp | 水性皮膚外用剤組成物 |
| JP2004529953A (ja) | 2001-05-11 | 2004-09-30 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 浸透促進剤としてのイソステアリン酸塩 |
| US20030027804A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| WO2003028667A2 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment |
| US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
| EP1317921B1 (fr) | 2001-12-07 | 2009-08-19 | Besins International Belgique | Composition pharmaceutique sous forme de gel ou de solution à base de dihydrotestostérone, son procédé de préparation et ses utilisations |
| AU2003212962A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Transdermal drug delivery systems |
| UA80964C2 (en) | 2002-03-15 | 2007-11-26 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Method for treating depression and kit therefor |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| CN1470239A (zh) | 2002-07-28 | 2004-01-28 | 王怀秀 | 睾酮经皮缓释制剂 |
| FR2848112B1 (fr) | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
| FR2851470B1 (fr) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse |
| US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050025833A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US20050042268A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| US7968532B2 (en) | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| RU2275930C2 (ru) | 2004-04-26 | 2006-05-10 | ООО "РусГен" | Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции |
| US20070196323A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070190124A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| US20070189977A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
| US20070196453A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| US20070082039A1 (en) | 2004-10-18 | 2007-04-12 | Jones Gerald S Jr | Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| EP1868437A4 (en) | 2005-04-12 | 2009-08-05 | Unimed Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR TREATING OR PREVENTING BONE REMOVAL OR OSTEOPOROSIS |
| EP1868590A4 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-29 | Unimed Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR INCREASING TESTOSTERONE AND CORRESPONDING STEROID CONCENTRATIONS IN WOMEN |
| AU2006236564B2 (en) | 2005-04-15 | 2011-02-17 | Besins Healthcare Luxembourg S.A.R.L. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
| CN101212975A (zh) | 2005-06-03 | 2008-07-02 | 艾克若克斯Dds有限公司 | 用于透皮给药的方法和组合物 |
| US20070065494A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
| ES3012497T3 (en) | 2005-10-12 | 2025-04-09 | Besins Healthcare Lu Sarl | Improved testosterone gel and method of use |
| US20070254036A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Besins Healthcare Sa | Treatment of menopause associated symptoms |
| US20080220068A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-09-11 | Laboratories Besins International | Treatment and prevention of excessive scarring |
| EP2062575B1 (en) | 2006-09-11 | 2012-02-15 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Adhesive preparation comprising desglymidodrine |
| US20080261937A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-23 | Dudley Robert E | Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
-
2006
- 2006-10-12 ES ES18195634T patent/ES3012497T3/es active Active
- 2006-10-12 EP EP24175665.9A patent/EP4397367A3/en active Pending
- 2006-10-12 DK DK11181638.5T patent/DK2450041T3/en active
- 2006-10-12 RS RS20130059A patent/RS52671B/en unknown
- 2006-10-12 ES ES11181638.5T patent/ES2693745T3/es active Active
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