BRPI0616195A2

BRPI0616195A2 - uso de um inibidor de dpp-iv para reduzir eventos hipoglicÊmicos

Info

Publication number: BRPI0616195A2
Application number: BRPI0616195-2A
Authority: BR
Inventors: Boerk Balkan; David Grenville Holmes; Thomas Edward Hughes; Edwin Bernard Villhauer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-09-20
Filing date: 2006-09-18
Publication date: 2011-06-14
Also published as: KR101368525B1; JP5072848B2; KR20080046198A; CA2622579A1; WO2007035665A1; AU2006292377A1; JP2009508955A; ATE514435T1; US20080300171A1; EP1928499A1; CA2622579C; RU2440143C2; EP1928499B1; PT1928499E; AU2006292377B2; RU2008115114A; US20120149639A1; US8143217B2; PL1928499T3

Abstract

USO DE UM INIBIDOR DE DPP-IV PARA REDUZIR EVENTOS HIPOGLICÊMICOS. A invenção refere-se a um método para reduzir os eventos hipoglicêmicos, especialmente eventos hipoglicêmicos graves que resultam de tratamento com insulina, em que o paciente é tratado como um inibidor de dipeptidil peptidase IV (Inibidor de DPP-IV) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMINIBIDOR DE DPP-IV PARA REDUZIR EVENTOS HIPOGLICÊMICOS".

A invenção refere-se a um método para reduzir eventos hipogli-cêmicos, especialmente eventos hipoglicêmicos seversos, resultante do tra-tamento de compostos antidiabéticos especialmente tratamento com insuli-na, em que o paciente é tratado com um inibidor de dipeptidil peptidase IV(inibidor de DPP-IV) ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os pacientes tratados estão de preferência sofrendo de hipergli-cemia tal com diabetes mellitus de preferência diabetes mellitus dependentede não insulina ou metabolismo de glicose diminuído (IGM) de preferênciatolerância de glicose diminuída (IGT).

Diabetes mellitus é um distúrbio relativamente comum (estimadoa cerca de 1% de prevalência na população geral) que é caracterizado porhiperglicemia. Há três tipos básicos de diabetes mellitus, tipo I ou diabetesmellitus insulino-dependente (IDDM), tipo Il ou diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM)1 e tipo A resistente à insulina. Pacientes ou com diabe-tes de tipo I ou de tipo Il podem ser tornarem sensíveis aos efeitos de insuli-na exógena ("resistente à insulina") através de uma variedade de mecanis-mos. A resistência à insulina Tipo A resulta ou de mutações no gene recep-tor de insulina ou de defeitos em sítios pós-receptores de ação crítica para ometabolismo de glicose. Diabetes é em geral controlada através da adminis-tração de insulina exógena (especialmente em diabéticos de tipo I), controlede dieta e excercícios (especialmente nos diabéticos tipo II) ou ambos.

Metabolismo de glicose diminuído (IGM) é definido por níveis de glicose no sangue que estão acima da faixa normal mas não são altos o su-ficiente para satisfazer os critérios de diagnóstico para diabetes mellitus detipo 2. A inicidência de IGM varia de país para país, mas usualmente ocorrede 2-3 vezes mais freqüentemente do que a diabetes evidente. Até recente-mente, indivíduos com IGM dão a impressão de serem pré-diabéticos, masdados oriundos de vários estudos epidermológicos demonstram que indiví-duos com IGM são heterogêneos em relação a seu risco de diabetes e aoseu risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular. Os dados sugeremque os indivíduos com IGM1 em particular IGT1 nem sempre desenvolvem- diabetes, mas sendo eles diabéticos ou não, eles estão, todavia, em alto ris-co de mortabilidade e morbidade cardiovascular. Entre os indivíduos comIGM, cerca de 58% diminuíram tolerância à glicose (IGT), uns outros 29%têm glicose de jejum diminuída (IFG), e 13% têm ambas as anormalidades(IFG/IGT). IGT é caracterizada por hiperglicemia pós-prandial elevada (pós-refeição) enquanto IFG foi definida pela ADA (vide a tabela abaixo) com ba-se nos valores glicêmicos de jejum.

As categorias de tolerância à glicose normal (NGT), IGM e diabetesmellitus de tipo 2 foram definidas pela ADA (American Diabetes Association)em 1997.

O fato de que IGT é um fator de risco independente em não dia-béticos bem como diabéticos justifica-o como uma nova indicação, separadode diabetes, para a prevenção e tratamento de mortalidade e morbidadecardiovascular bem como câncer. Além do mais, o estágio entre normogli-cemia e diabetes mellitus de tipo 2, especialmente o estágio glicêmico, estáse tornando de maior interesse e há uma forte necessidade de um métodopara inibir ou atrasar a progressão na diabetes mellitus de tipo 2, e tambéma variedade de doenças e condições cardiovasculares e microvascularesbem como câncer que estavam associadas a IGM e especialmente IFG e/ou IGT.

Diabetes de tipo 2 é uma doença progressiva, e embora monote-rapia possa incialmente controlar glicose no sangue em alguns pacientes,está associada com uma alta taxa de falha secundária. Essa alta incidênciade falha terapêutica é um principal contribuidor para à alta taxa de complica-ções associadas à hiperglicemia a longo prazo em pacientes com diabetesde tipo 2. As limitações da terapia de agente único para a manutenção decontrole glicêmico podem superar, pelo menos em alguns pacientes, e porum período de tempo limitado por combinação de fármacos orais múltiplospara alcançar reduções de glicose no sangue que não podem ser sustenta-das durante terapia a longo prazo com agentes únicos. Dados disponíveissuportam a conclusão que na maioria dos pacientes com diabetes de tipo 2,monoterapia oral falhará e o tratamento com fármacos múltiplos será exigi-do.

Mas, uma vez que diabetes de tipo 2 é uma doença progressiva,mesmo pacientes com boas respostas iniciais à terapia de combinação fi-nalmente exigirão um aumento da dosagem ou ulteriormente tratamento cominsulina uma vez que nível de glicose no sangue é muito difícil de se manterestável por um período de tempo longo.

Embora terapia de combinação tenha o potencial para aumentarcontrole glicêmico, não é sem limitações. Muitos resultados indicam que o

risco de hipoglicemia pode aumentar com a terapia de combinação, e a exi-gência de múltiplas medicações pode também reduzir a adesão do paciente.Além disso, tomar múltiplos fármacos anti-hiperglicêmicos aumenta o poten-cial de interações farmacocinéticas com outras medicações que o pacientepode estar tomando.

O uso racional de terapia de combinação oral pode atrasar tem-porariamente a necessidade de múltiplas injeções de insulina, facilitar tem-porariamente a manutenção de nível de glicose baixo ou nível de hemoglo-bina (HbAIc) glicosilada baixo e auxiliar temporariamente a prevenir compli-cações vasculares.

A requerente supreendentemente revelou que inibidores deDDP-IV especialmente LAF237 podem ser usados em combinação comcompostos antidiabéticos especialmente em combinação com tratamentocom insulina, para reduzir efeitos hipoglicêmicos graves que resultam dotratamento com compostos antidiabéticos especialmente tratamento cominsulina. Além do mais, o tratamento a longo prazo com tal combinação temsignificativamente menos incoveniente do que outras combinações, por e-xemplo, insulina em combinação com uma glitazona.

Insulina, é um composto conhecido aprovado pela U.S. Food& Drug Administration para o tratamento terapêutico de diabetes.

No presente contexto, o termo "insulina" destina-se também acompreender qualquer forma de insulina ou qualquer seu derivado tal comodescrito na patente U.S. no. 6620780.Insulina humana tem três grupos amino primários: o grupo N-terminal da cadeia A e da cadeia B e do grupo ε-amino de LysB29. Váriosderivados de insulina que são substituídos em um ou mais desses grupossão conhecidos na técnica anterior. Assim, a patente U.S. no. 3.528.960 (EliLilly) refere-se a insulinas de N-carboxiaroíla em que um, dois ou três gruposamino primários da molécula de insulina têm um grupo carboxiaroíla. Ne-nhuma insulina ΝεΒ29-especificamente substituída é descrita.

De acordo com a patente GB no. 1.492.997 (Nat. Res. Dev.Corp.), verififou-se que insulina com uma substituição de carbamila em ΝεΒ29tem um perfil aperfeiçoado de efeito hipoglicêmico.

O pedido de patente aberto à inspeção pública JP No. 1-254699(Kodama Co., Ltd.) descreve insulina em que um ácido graxo está ligado aogrupo amino de PheB1 ou ao grupo ε-amino de Lys 629 ou a ambos. A finali-dade afirmada da derivatização é se obter uma preparação de insulina, está-vel, farmacologicamente aceitável.

Insulinas, que na posição B30 têm um aminoácido tendo pelomenos cinco átomos de carbono que não podem necessariamente ser codi-ficados por um tripleto de nucleotídeo, são descritas em pedido de patenteaberto à inspeção pública JP no. 57-067548 (Shionogi). Os análogos de in-sulina são reivindicados serem úteis no tratamento de diabetes mellitus, par-ticularmente em pacientes os quais são resistentes à insulina devido à gera-ção de anticorpos de insulina de suíno ou de bovino.

A patente U.S. no. 5.359.030 (Ekwuribe, Protein Delivery, Inc.)descreve composições de polipeptídeo estabilizado na conjugação para aadministração oral ou parenteral compreendendo um polipeptídeo covalen-temente acoplado a um polímero incluindo uma porção de polialquileno line-ar e uma porção lipofílica, as ditas porções sendo dispostas assim em rela-ção entre si que o polipeptídeo tem uma resistência in vivo aumentada à de-gradação enzimática.

A EP 511600 A2 refere-se, isto é, aos derivados de proteína dafórmula [proteína][Z]n em que [proteína] representa uma proteína tendo ηresíduos de amino cada um derivável de um grupo amino por remoção deum de seus átomos de hidrogênio, em lugar de grupos amino, [Z] é um resí-duo representado pela fórmula -CO-W-COOH em que W é um grupo hi-drocarboneto de cadeia longa divalente que pode também conter certos he-teroátomos e η representa uma média do número de ligações de amida en-tre [Z] e [proteína]. É mencionado que os derivados de proteína da invençãotêm uma semivida de soro extremamente prolongada com as proteínas apartir das quais elas são derivadas e que elas exibem nenhuma antigenici-dade. É também mencionado que insulina é uma das proteínas a partir dasquais derivados de acordo com a invenção podem ser produzidos, mas ne-nhum derivado de insulina específico é descrito na EP 511600 nem há qual-quer indicação de uma posição(ões) [Z] ou (a) preferida(s) em que [Z] seriaintroduzido a fim de se obter derivados de insulina úteis.

No presente relatório, sempre que o termo insulina for usado emum sentido plural ou genérico ele destina-se a incluir tanto insulinas de ocor-rência natural quanto análogos de insulina e seus derivados. Por "derivadode insulina" como usado aqui quer se dizer um polipeptídeo tendo uma es-trutura molecular similar àquela da insulina humana incluindo pontes de dis-sulfeto entre CysA7 e Cys 87 e entre CysA20 e Cys819 e uma ponte de dissulfetointerna entre CysA6e CysA1\ e que têm atividade de insulina.

De preferência, a insulina está na forma de uma composiçãofarmacêutica que é uma solução contendo de cerca de 30 nmol/ml a cercade 3000 nmol/ml, ou de 120 nmol/ml a 1200 nmol/ml cerca de 600 nmol/mlde insulina.

Exemplos de Insulinas são:

NovoLog® (injeção de insulina aspart [origem de rDNA]) é umanálogo de insulina humano que é um agente de diminuição de glicose nosangue parenteral, de ação rápida. A dosagem de NovoLog seria individuali-zada e determinada com base no conselho do médico, de acordo com asnecessidades do paciente. A exigência de insulina individual diária total estáusualmente entre 0,5-1,0 unidade/kg/dia. Quando usada em um regime detratamento de injeção subcutânea relacionada com a refeição pode ser pro-vida pela NovoLog e o restante provido por uma insulina de ação a longoprazo ou de ação intermediária.

APIDRA® (insulina glulisina [origem de rDNA]) é um análogo deinsulina de ser humano que é um agente de diminuição de glicose no san-gue parenteral de ação rápida. Insulina glulisina é produzida por tecnologiade DNA recombinante utilizando-se uma cepa de laboratório não patogênicade Escherichia coli (K12). Insulina glulisina difere de insulina de ser humanopelo fato de que o aminoácido asparagina na posição B3 é substituído porIisina e a Iisina na posição B29 é substituída por ácido glutâmico. Quimica-mente, ela é insulina de ser humano de ácido 3B-lysina-29B-glutâmico, tem afórmula empírica C258H384N64O78S6 e um peso molecular de 5823. APIDRA100 unidades por mL (U-100) está disponível no seguinte tamanho de emba-lagem: frascos de 10 mL de NDC 0088-2500-33. A dosagem de APIDRAseria individualizada e determinada com base no conselho do médico deacordo com as necessidades do paciente. APIDRA normalmente seria usadaem regimes que incluem uma insulina de ação mais longa ou análogo deinsulina basal.

Humalog (insulina lispro, origem de rDNA) é um análogo de insu-lina de ser humano que é um agente de diminuição de glicose no sangue deação rápida. Quimicamente1 ele é análogo de insulina Lys(B28), Pro(B29)humano, criado quando os aminoácidos nas posições 28 e 29 na cadeia Bde insulina são revertidos.

LANTUS® (injeção de insulina glargina [origem de rDNA]) é umasolução estéril de insulina glargina para o uso como uma injeção. Insulinaglargina é um análogo de insulina de ser humano recombinante que tem umagente de diminuição de glicose no sangue parenteral de ação a longo prazo(duração de ação até 24 horas). (Vide CLINICAL PHARMACOLOGY). LAN-TUS é produzida por tecnologia de DNA recombinante utilizando-se umacepa de laboratório não patogênica de Escherichia coli (K12) como o orga-nismo de produção. Insulina glargina difere da insulina humana pelo fato deque o aminoácido asparagina na posição A21 é substituído por glicina e du-as argininas são adicionadas ao C-término da cadeia B. Em um estudo clíni-co com pacientes que nunca tomaram insulina com diabetes de tipo 2 já tra-tados com fármacos antidiabéticos orais, LANTUS foi iniciada em uma dosemédia de 10 IU uma vez diariamente, subseqüentemente ajustada de acordocom a necessidade do paciente para uma dose total diária que varia de 2 a 100 IU.

Exubera® é uma preparação de insulina de ação curta inaladaindicada para o tratamento de diabetes de tipo 1 e de tipo 2 e é desenvolvidapela Pfizer (pó de inalação de insulina humana [origem de rDNA]. Exubera®é uma insulina humana em pó seca, de ação rápida que é inalada através daboca para dentro dos pulmões antes de comer, usando o inalador Exubera®manipulado.

O termo "inibidor de DPP-IV" destina-se a indicar uma moléculaque exibe inibição da atividade enzimática de DPP-IV e enzimas funcional-mente relacionadas, tal como de 1-100% de inibição, e especialmente pre-serva a ação de moléculas de substrato, incluindo mas não limitado a peptí-deo-1 de tipo glucagon, polipeptídeo inibitório gástrico, peptídeo metionina-histidina, substância P, neuropeptídeo Y, e outras moléculas tipicamentecontendo resíduos de prolina ou alanina na segunda posição aminoterminal.Tratamento com inibidores de DPP-IV prolonga a duração da ação de subs-tratos de peptídeo e aumenta níveis de suas formas não degradadas, intac-tas levando a um espectro de atividades biológicas relevantes à invençãodescrita.

DPP-IV pode ser usado no controle do metabolismo de glicoseuma vez que seus substratos incluem hormônios insulinotrópicos peptídeo-1de tipo Glucagon (GLP-1) e peptídeo inibitório gástrico (GIP). GLP-1 e GIPsão ativos apenas em suas formas intactas; remoção de seus dois aminoá-cidos N-terminais inativa os mesmos. Administração in vivo de inibidoressintéticos de DPP-IV previne degradação N-terminal de GLP-1 e GIP, resul-tando em concentrações de plasma mais altas desses hormônios, secreçãode insulina aumentada e, portanto, tolerância à glicose aumentada. Para a -quela finalidade, compostos químicos são testados quanto a sua capaciadede inibir a atividade de enzima de CD26/DPP-IV purificado. Resumidamente,a atividade de CD26/DPP-IV medida in vitro por sua capacidade de clivar osubstrato sintético Gly-Pro-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA). Clivagem de Gly-Pro-pNA libera o produto p-nitroanilida (pNA), cuja taxa de aparência é dire-tamente proporcional à atividade de enzima. A inibição da atividade de en-zima por inibidores de enzima específicos diminui a velocidade da geraçãode pNA. Interação mais forte entre um inibidor e a enzima resulta em umataxa mais baixa de geração de pNA. Assim, o grau de inibição da taxa deacúmulo de pNA é uma medida direta da força de inibição enzimática. O a-cúmulo de pNA é medido com espectrofotômetro. A constante de inibição,Ki, para cada composto é determinada por incubação de quantidades fixasde enzima com várias concentrações diferentes de inibidor e substrato.

No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV" também destina-se a compreender metabólitos ativos e seus profármacos, tais como metabó-Iitos ativos e profármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabólito" é umderivado ativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando o inibidor deDPP-IV é metabolizado. Um "profármaco é um composto que é ou metaboli-zado para dar um inibidor de DPP-IV ou é metabolizado ao(s) mesmo(s) me-tabólito(s) como um inibidor de DPP-IV. No presente contexto, o termo "uminibidor de DPP-IV" destina-se a compreender seu sais farmacêuticos.

Inibidores de DPP-IV são conhecidos na técnica. A seguir refe-rência é feita aos representantes dos inibidores de DPP-IV.

Inibidores de DPP-IV são em cada caso em geral e especifica-mente descritos, por exemplo, em WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, W001/52825, W003/002553, WO9310127, WO 99/61431, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO9967278 and WO 9967279.

Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos seguintes pe-didos de patente; WO 02053548 especialmente compostos de 1001 a 1293e exemplos de 1 a 124, WO 02067918 especialmente compostos de 1000 a1278 e de 2001 a 2159, WO 02066627 especialmente os exemplos descri-tos, WO 02/068420 especialmente todos os compostos especificamente lis-tados nos exemplos I a LXIII e os análogos correspondentemente descritos,compostos ainda preferidos são 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos natabela que relata IC50, WO 02083128 tais como nos reivindicações de 1 a 5especialmente compostos descritos nos exemplos de 1 a 13 e as reivindica-ções de 6 a 10, a patente U.S. no. 2003096846 especialmente os compostosespecificamente descritos, WO 2004/037181 especialmente exemplos de 1 a33, WO 0168603 especialmente compostos dos exemplos de 1 a 109,EP1258480 especialmente compostos dos exemplos de 1 a 60, WO0181337 especialmente exemplos de 1 a 118, WO 02083109 especialmenteexemplos de 1A a 1D, WO 030003250 especialmente compostos dos exem-plos de 1 a 166, mais de preferência de 1 a 8, WO 03035067 especialmenteos compostos descritos nos exemplos, WO 03/035057 especialmente oscompostos descritos nos exemplos, US2003216450 especialmente exem-pios de 1 a 450, WO 99/46272 especialmente compostos das reivindicaçõesde 12, 14, 15 e 17, WO 0197808 especialmente compostos da reivindicação2, WO 03002553 especialmente compostos dos exemplos de 1 a 33, WO01/34594 especialmente os compostos descritos nos exemplos de 1 a 4, WO02051836 especialmente exemplos de 1 a 712, EP1245568 especialmenteexemplos de 1 a 7, EP1258476 especialmente exemplos de 1 a 32, patenteU.S. no. 2003087950 especialmente os exemplos descritos, WO 02/076450especialmente exemplos de 1 a 128, WO 03000180 especialmente exem-pios de 1 a 162, WO 03000181 especialmente exemplos de 1 a 66, WO03004498 especialmente exemplos de 1 a 33, WO 0302942 especialmenteexemplos de 1 a 68, patente U.S. no. 6482844 especialmente os exemplosdescritos, WO 0155105 especialmente os compostos listados nos exemplos1 e 2, WO 0202560 especialmente exemplos de 1 a 166, WO 03004496 es-pecialmente exemplos de 1 a 103, WO 03/024965 especialmente exemplosde 1 a 54, WO 0303727 especialmente exemplos de 1 a 209, WO 0368757especialmente exemplos de 1 a 88, WO 03074500 especialmente exemplosde 1 a 72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos de 5.1 a 5.10, exemplos de 6.1 a6.30, exemplos de 7.1 a 7.23, exemplos de 8.1 a 8.10, exemplos de 9.1 a9.30, WO 02038541 especialmente exemplos de 1 a 53, WO 02062764 es-pecialmente exemplos de 1 a 293, de preferência o composto do exemplo 95cloridrato de (2-{{3-(Aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolinil}óxi}acetamida), WO 02308090 especialmente exemplos de 1-1a 1-109, exemplos de 2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos de 4-1 a 4-19, exem-plos de 5-1 a 5-39, exemplos de 6-1 a 6-4, exemplos de 7-1 a 7-10, exem-plos de 8-1 a 8-8, exemplos de 7-1 a 7-7 da página 90, exemplos de 8-1 a 8-59 das páginas de 91 a 95, exemplos de 9-1 a 9-33, exemplos de 10-1 a 10-20, patente U.S. no. 2003225102 especialmente compostos de 1 a 115,compostos dos exemplos de 1 a 121, de preferência compostos de a) a z),de aa) a az), de ba) a bz), de ca) a cz) e de da) a dk), WO 0214271 especi-almente exemplos de 1 a 320, patente U.S. no. 2003096857, pedido da patenteU.S. no. de série 09/788.173 depositado em 16 de fevereiro de 2001 (referên-cia de depósito LA50) especialmente os exemplos descritos, WO 99/38501especialmente os exemplos descritos, WO 99/46272 especialmente os exem-plos descritos e DE 19616 486 A1 especialmente val-pyr, val-tiazolidida, iso-leucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, e sais fumáricos, isoleucil-tiazolidida eisoleucil-pirrolidida.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos incluem os exemplos es-pecíficos descritos nas patentes U.S. nos 6124305 e 6107317, Pedidos depatente internacional, publicações nos. WO 9819998, WO 95153 09 e WO9818763; tais como 1[2- [(5-cianopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinacarboni-trila.

Em uma outra concretização preferida, o inibidor de DPP-IV éuma N-peptidil-O-aroíl hidroxilamina ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável. Aroíla é, por exemplo, naftilcarbonila; ou benzoíla que é não substituí-da ou mono- ou dissubstituída, por exemplo, por alcóxi inferior, alquila inferi-or, halogênio ou, de preferência, nitro. A porção de peptidila compreende depreferência dois alfa-amino ácidos, por exemplo, glicina, alanina, leucina,fenilalanina, Iisina ou prolina, da qual aquela ligada diretamente ao átomo denitrogênio de hidroxilamina é de preferência prolina.

Em cada caso em particular nas reivindicações de composto enos produtos finais dos exemplos de trabalho, o objeto dos produtos finais,as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorporados nopresente pedido por referência a suas publicações.

WO 9819998 descreve N- (glicil N'-substituído)-2-ciano pirrolidi-nas, em particular 1-[2-[5-Cianopiridin-2-il] amino]-etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina.

Compostos preferidos descritos na W003/002553 são listadosnas páginas de 9 a 11 e são incorporados no presente pedido por referência.

DE 19616 486 A1 descreve val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, e sais de "furmar" de isoleucil-tiazolidida e deisoleucil-pirrolidida.

WO 0034241 e patente U.S. no. 6110949 descrevem N-adaman-til-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas e 4-ciano pirrolidinas-N-(glicil- substituídas) respectivamente, inibidores de DPP-IV de interesse sãoespecialmente aqueles citados nas reivindicações de 1 a 4.

WO 9515309 descreve 2-cianopirrolidina amidas de aminoácidocomo inibidores de DPP-IV e WO 9529691 descreve derivados de peptidilade diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfônico, particularmente aquelescom estruturas de prolina ou relacionadas. Inibidores de DPP-IV de interessesão especialmente aqueles citados na Tabela 1 a 8.

Na WO 01/72290, inibidores de DPP-IV de interesse são especi-almente aqueles citados no exemplo 1 e reivindicações 1, 4, e 6.

WO 01/52825 especialmente descreve (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano- pirrolidina ou (S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237).

WO 9310127 descreve ésteres de prolina borônicos úteis comoinibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmenteaqueles citados nos exemplos 1 a 19.

Pedido de patente publicado WO 9925719 descreve sulfostin, uminibidor de DPP-IV preparado por cultura de um micro-organismo de Strepto-myces.

WO 9938501 descreve anéis heterocíclicos de 4 a 8 membrossubstituídos. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aquelescitados nas reivindicações de 15 a 20.WO 9946272 descreve compostos fosfóricos como inibidores deDPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles cita-dos nas reivindicações de 1 a 23.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos dafórmula I, II ou III descritos no pedido de patente WO 03/057200 nas páginasde 14 a 27. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especifi-camente descritos nas páginas 28 e 29.

Publicações de pedidos de patentes WO 9967278 e WO 9967279descrevem inibores e profármacos de DPP-IV da forma A-B-C onde C é um ini-bidor estável ou instável de DPP-IV.

De preferência, a N-peptidil-O-aroíl hidroxilamina é um compostoda fórmula Vll

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em que

j é 0, 1 ou 2;

Rs1 representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e

Re2 representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em uma concretização muito preferida da invenção, a N-peptidil-O-aroíl hidroxilamina é um composto da fórmula Vlla

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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Hidroxilaminas de N-peptidil-O-aroíla, por exemplo, da fórmulaVll ou Vila, e sua preparação é descrita por H.U. Demuth e outros em J.Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente nas páginas130-132.

Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por MonaPatel e outros (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 abril; 12(4):623-33) no pará-grafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 eoutros, publicação essa que é incorporada aqui por referência especialmenteos inibidores de DPP-IV descritos.

Um outro inibidor de DPP-IV preferido é o No. 815541 (T6666)da Tanabe.

Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos nos pedi-dos de patente WO 02/083128, especialmente os compostos descritos nosexemplos de 1 a 13, patente U.S. no. 6.395.767 exemplos de 1 a 109 e WO03/033671 todos os compostos especificamente descritos, por exemplo,compostos de 1 a 393, compostos dos páginas 67-70.

FE-999011 é descrito no pedido de patente WO 95/15309 pági-na 14, como o composto No. 18.

Um outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 descrito naWO 2001068603 ou na patente U.S. no. 6.395.767 (composto do exemplo 60)também conhecido como é (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila, benzoato(1:1) como mostrado na fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850na página 2, e a base livre correspondente, (IS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2- (3-hidróxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-car-bonitrila (M') e seu monoiidrato (Mn) como mostrado na fórmula M do pedidode patente WO 2004/052850 na página 3. O composto BMS-477118 é tam-bém conhecido como saxagliptin.

Um outro inibidor preferido é o composto GSK23A descrito naWO 03/002531 (exemplo 9) também conhecido como cloridrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidi-na-2-carbonitrila.

P32/98 (número de CAS: 251572-86-8) também conhecido como3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pode ser usada como mis-tura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina e (2E)-2-butenodio-ato (2:1) e é descrito na WO 99/61431 e a fórmula abaixo,

<formula>formula see original document page 15</formula>

é descrito na WO 99/61431 e também em Diabetes 1998, 47, 1253-1258, nonome de Probiodrug, bem como o composto P93/01 descrito pela mesmacompanhia.

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos são os compostosdescritos no pedido de patente WO 02/083128 tais como nas reivindicaçõesde 1 a 5. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especifi-camente descritos pelos exemplos 1 a 13 e as reivindicações de 6 a 10.

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos são os compostosdescritos By Bristol-Myers Squibb tal como Saxagliptin (BMS477118).

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção sãodescritos no pedido de patente internacional WO 02/076450 (especialmenteos exemplos de 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 14 (2004) 859-863 ) especialmente o composto 1 e oscompostos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto21 e (tabela 1) da fórmula:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedi-dos de patentes WO 2004/037169 especialmente aqueles descritos nos e-xemplos de 1 a 48 e WO 02/062764 especialmente os exemplos descritosde 1 a 293, ainda preferido são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinocarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-iso-butil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descritos na página7 e também no pedido de patente W02004/024184 especialmente nos e-xemplos de referência de 1 a 4.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedidode patente WO 03/004498 especialmente exemplos de 1 a 33 e mais de pre-ferência o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 16</formula>

MK-0431

descrito pelo exemplo 7 e também conhecido como MK-0431 ou Sitagliptin.A administração diária preferida de sitagliptin está entre 25 e 100 mg.

Em cada caso em particular nas reivindicações de composto nosprodutos finais dos exemplos de trabalho, o objeto dos produtos finais, aspreparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incoporadas no pre-sente pedido por referência àquelas publicações.

Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos no pedidode patente WO 2004/037181 especialmente exemplos de 1 a 33 e mais depreferência os compostos descritos nas reivindicações de 3 a 5.

Inibidores de DPP-IV preferidos são adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas, Ν-4-ciano pirrolidinas N-(glici-substituídas),2-cianopirrolidinas N-(N'-glicil-substituídas), N-aminoacil tiazolidinas, N-amino-acil pirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina, e L-alo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano- (S)-pirrolidina , MK-431 e seus sais farmacêuticos.

Inibidores de DPP-IV mais preferidos são selecionados de mo-nocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirrolidinacarbonitrila, (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirroiidina e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de composto de acordo com Probiodrug:P32/98 como descrito acima, MK-0431, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinocarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e seus sais opcionalmente far- macêuticos.

Monocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino] acetil-2-pirrolidina carbonitrila e (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina são especificamente descritos no Exemplo 3 da WO 98/19998 eExemplo 1 da WO 00/34241, respectivamente. O inibidor de DPP-IV P32/98(vide acima) é especificamente descrito em Diabetes 1998, 47, 1253-1258.Monocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirroli-dina carbonitrila e (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidi-na podem ser formulados como descritos na página 20 de WO 98/19998 ouna WO 00/34241.

Especialmente preferidos são 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etila-mino} acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina (também chamado monocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirrolidina carbonitrila), da fórmu-la:

<formula>formula see original document page 17</formula>

especialmente a sua forma di-cloridrato e monocloridrato, pirrolidina, 1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-, (S) (também chamada (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, LAF237 ou vildagliptina)da fórmula

<formula>formula see original document page 17</formula>

e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de composto) de acordo com Probiodrug:Ρ32/98 como descrito acima), Sitagliptin, GSK23A, saxagliptin, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]óxi} acetamidae opcionalmente em qualquer caso seus sais farmacêuticos.

DPP728 e LAF237 são especificamente descritos no Exemplo 3de WO 98/19998 e no Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente. O ini-bidor de DPP-IV P32/98 (vide acima) é especificamente descrito em Diabe-tes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 e LAF237 podem ser formulados comodescritos na página 20 de WO 98/19998 ou na WO 00/34241, ou no pedidode patente internacional No. EP2005/000400 (número do pedido).

Qualquer uma das substâncias descritas nos documentos depatente ou publicações científicas, aqui incluídas por referência, são consi-deradas potencialmente úteis como inibidores de DPP-IV a serem usados narealização da presente invenção.

Inibidor de DPP-IV a ser usado sozinho de acordo com a presen-te invenção pode ser usado em associação com um veículo.

Um veículo no presente contexto é uma ferramenta (natural, sin-tética, não peptídica), por exemplo, uma proteína que transporta substânciasespecíficas através da membrana da célula em que ela é implantada paradentro da célula. Veículos diferentes (naturais, sintéticos, peptídicos, nãopeptídicos) são exigidos para transportar substâncias diferentes, como cadaum é projetado para reconhecer apenas uma substância ou grupo de subs-tâncias similares.

Quaisquer meios de detecção conhecidos pela pessoa versadana técnica podem ser usados para detectar a associação do DPP-IV com umveículo, por exemplo, por marcação do veículo.

O inibidor de DPP-IV podem ser um peptídico ou, de preferência,não peptídico.

Mais preferidos são inibidores de DPP-IV oralmente ativos eseus sais farmacêuticos.

Os ingredientes ativos (inibidores de DPP-IV) ou seus sais far-maceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem tam-bém ser usados na forma de um solvato, tal como um hidrato ou incluindooutros solventes, usados para a cristalização.

Agora supreendentemente verificou-se que inibidores de DPP-IVou um seu sal, especialmente LAF237 podem ser usados em combinaçãocom pelo menos um composto antidiabético (por exemplo, um ou dois com-postos antidiabéticos) especialmente Insulina para reduzir os eventos hipo-glicêmicos graves resultantes do tratamento com o composto antidiabéticoespecialmente para reduzir os eventos hipoglicêmicos graves resultantes dotratamento com insulina. Assim em uma primeira concretização, essa inven-ção provê um método para a redução dos eventos hipoglicêmicos gravescompreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de inibidor de DPP-IV ou um seu sal, a um paciente tratado por pelomenos um composto antidiabético (por exemplo, um ou dois compostos an-tidiabéticos) especialmente a um paciente tratado por insulina.

Ou um método para a redução dos eventos hipoglicêmicos oueventos hipoglicêmicos graves resultantes do tratamento com pelo menosum composto antidiabético (isto é, um ou dois compostos antidiabéticos) es-pecial resultante do tratamento com insulina, compreendendo a administra-ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de inibidor de DPP-IV ouum seu sal a um paciente tratado por antidiabéticos especialmente a um pa-ciente tratado por insulina.

Ou o uso de um inibidor de DPP-IV ou um seu sal, em combina-ção com pelo menos um composto antidiabético (por exemplo, um ou doiscompostos antidiabéticos) especialmente insulina para a fabricação de ummedicamento para a redução dos eventos hipoglicêmicos ou eventos hipo-glicêmicos graves.

Ou o uso de um inibidor de DPP-IV ou um seu sal, para a fabri-cação de um medicamento para a redução de eventos hipoglicêmicos oueventos hipoglicêmicos graves, em pacientes tratados por pelo menos umcomposto antidiabético (por exemplo, um ou dois compostos antidiabéticos)especialmente nos pacientes sob tratamento com insulina.

Uso como aqui descrito, em que os eventos hipoglicêmicos oueventos hipoglicêmicos graves são resultantes do tratamento com insulina,isto é, em conseqüência do tratamento com insulina.

Uso como aqui descrito, em que os eventos hipoglicêmicos oueventos hipoglicêmicos graves são resultantes do tratamento, isto é, emconseqüência do tratamento, com compostos antidiabéticos, por exemplo,um, dois ou três, selecionados de metformina, nateglinida, glitazonas (depreferência pioglitazona ou rosiglitazona), sulfonilureias, análogos de GLP-1ou GLP-1 (de preferência exendin-4), antagonistas de receptor-1 canabinoi-de (CB1) (de preferência rimonaban) e insulina. Quando o paciente é tratadocom dois compostos antidiabéticos, a combinação pode ser; metformina +uma sulfonilureia, metformina + uma glitazona, metformina + um análogo deGLP-1, metformina + um antagonista de CB1, uma glitazona + uma sulfonilu-reia, metformina + insulina, uma glitazona + insulina, um análogo de GLP-1+ uma sulfonilureia, uma sulfonilureia + insulina, ou um análogo de GLP-1 +insulina.

Os termos "evento hipoglicêmico" ou "epsódio hipoglicêmico"são bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica. Hipoglicemia foi defi-nida como sintomas sugestivos de baixo teor de glicose no sangue confir-mado por SMBG < 3,1 mmols/L de equivalente de glicose no plasma. Hipo-glicemia severa foi definida como qualquer episódio que exige o auxílio deum outro grupo (com baixo valor de glicose no plasma <3,1 mmols/L a nãoser que a severidade do evento impeça determinação de glicose). Portanto,de acordo com a presente invenção, o termo "hipoglicemia severa" é de pre-ferência definido como um episódio de baixo valor de glicose no plasma <3,8 mmols/L, de preferência <3,1 mmols/L.

De preferência, o inibidor de DPP-IV (S)-1-[(3-hidróxi-1-adaman-til)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237 ou vildagliptina) da fórmula (I)o seu sal farmaceuticamente aceitável.

No presente contexto, os termos "(S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina" ou "LAF237" ou "vildagliptina" destina-se acompreender qualquer sua forma de cristal ou de sal.

Compostos antidiabéticos são de preferência selecionados dogrupo que consiste em moduladores de trajetória de sinalização de insulina,como inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases), compostos miméti-cos de molécula não pequena e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato ami-dotransferase (GFAT), compostos que influenciam uma produção de glicosehepática desregulada, como inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), ini-bidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidores de glicogêniofosforilase (GP)1 antagonistas de receptor de glucagon e inibidores de fosfo-enolpiruvato carboxicinase (PEPCK), inibidores de piruvato desidrogenasecinase (PDHK), aumentadores de sensibilidade à insulina, aumentadores desecreção de insulina, inibidores de alfa-glucosidase, inibidores de esvazia-mento gástrico, insulina, e antagonistas alfa2-adrenérgicos, ou antagonistasde receptor canabionoide de CB.

O termo "aumentador de sensiblidade à insulina" usado aquisignifica qualquer e todos os compostos ativos farmacológicos que aumen-tam a sensibilidade de tecido em relação à insulina, aumentadores de sensi-bilidade à insulina incluem, por exemplo, inibidores de GSK-3, agonistas dereceptor X retinoide (RXR), agonistas de beta-3 AR1 agonista de UCPs, tia-zolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de PPARy de tipo nãoglitazona, agonistas de PPARy/PPARalfa, compostos contendo vanádio an-tidiabéticos e biguanidas, por exemplo, metformina.

O aumentador de sensibilidade à insulina é de preferência sele-cionado do grupo que consiste em tiazolidinadionas antidiabéticas, compos-tos contendo vanádio antidiabéticos e metformina.

Em uma concretização, o aumentador de sensibilidade à insulinaé metformina.

Metformina foi amplamente prescrita para diminuição de glicoseno sangue em pacientes com NIDDM e é comercializada em concentraçõesde 500, 750, 850 e 1000 mg. No entanto, uma vez que ela é um fármaco deação curta, metformina exige administração dosada duas vezes por dia outrês vezes por dia (compr. de 500 - 850 mg 2-3/dia ou 1000 mg duas vezesao dia com alimentos). O agente anti-hiperglicêmico de biguanida metformi-na descrito na patente U.S. no. 3.174.901 é atualmente comercializado nosEstados Unidos na forma de seu sal de cloridrato (Glucophage®), Bristol-Myers Squibb Company). A preparação de metformina (dimetildiguanida) eseu sal de cloridrato é estado da técnica e foi descrito primeiramente porEmil A. Werner e James Bell, J. Chem. Soe. 121, 1922, 1790-1794. Metfor-min, pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada soba marca registrada GLUCOPHAGE®.

Metformina, aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos peri-féricos dos hospedeiros. Metformina está também envolvida na inibição deabsorção de glicose a partir do intestino, supressão de gliconeogênese he-pática, e inibição de oxidação de ácido graxo. Regimes de dosagem ade-quados da metformina incluem doses unitárias de 500 mg de duas a trêsvezes diariamente e podem ainda ser completados até cinco vezes diara-mente ou 850 mg uma vez ou duas vezes diariamente. [Martindale, TheComplete Drug Reference.

Certas formulações de liberação controlada ou sustentada queempregam fármacos anti-hiperglicêmicos tais como cloridrato de metforminaeram limitadas ao uso de um agente de expansão ou de formação de gelpara controlar a liberação do fármaco a partir da forma de dosagem. A pesquisaé exemplificada pelos ensinamentos da WO 96/08243 e pelo inserto de produtoGLUCOPHAGE XR que é um produto de metformina de liberação controladacomercialmente disponível da Bristol-Myers Squibb. GLUCOPHAGE (com-primidos de cloridrato de metformina) seria dado em doses divididas comrefeições enquanto GLUCOPHAGE XR (comprimidos de liberação prolonga-da de cloridrato de metformina) em geral seria dado uma vez diariamentecom a refeição da noite. Metformina está de preferência na forma de HCI demetformina.

O termo "metformina" como empregado aqui refere-se a metfor-mina ou um sal farmaceuticamente aceitável tal como sal de cloridrato, o salde metformina (2:1) de fumarato, e o sal de metformina (2:1) de succinatocomo descrito no pedido de patente U.S. no. de série 09/262.526 depositadoem 4 de março de 1999, o sal de bromidrato, o acetato de p-clorofenóxi ou oembonato e outros sais de metformina conhecidos de ácidos carboxílicosmono e dibásicos incluindo aqueles descritos na patente U.S. no. 3.174.901,cujos todos os sais são coletivamente chamados de etformina. É preferidoque a metformina empregada aqui seja o sal de cloridrato de metformina, asaber, que comercializado como GLUCOPHAGE-D ou GLUCOPHAGE XR(marca registrada da Bristol-Myers Squibb Company).

No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV", "metformina","uma glitazona", ou qualquer glitazona específica como "pioglitazona", "rosi-glitazona", destina-se também a compreender qualquer seu sal farmaceuti-camente aceitável, forma de cristal, hidrato, solvato, diastereoisômero ouseu enantiômero.

A tiazolidinadiona antidiabética (glitazona) é, por exemplo, (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona(englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tia-zolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1 -metil-ciclo-hexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidi-na-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tia-zolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075),5-[4-(1 -fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-1 -il)etóxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofe-nil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluorome-til-benzil) benzamida (KRP297).

Glitazona específica como "pioglitazona", "rosiglitazona", tambémdestina-se a compreender qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável,forma de cristal, hidrato, solvato, diastereoisômero ou seu enantiômero.

Para administração de um ANTIDIABÉTICO PPAR especialmen-te uma glitazona a um paciente diabético adulto (peso de corpo: 50 kg), porexemplo, a dose por dia é usualmente de 0,01 a 1000 mg, de preferência de0,1 a 500 mg. Essa dose pode ser administrada uma vez ou várias vezes pordia. Especialmente, quando cloridrato de pioglitazona é empregado como osensibilizador de insulina, a dose de cloridrato de pioglitazona por dia é usu-almente de 7,5 a 60 mg, de preferência de 15 a 45 mg. Quando troglitazonaé empregada como o sensibilizador de insulina, a dose de troglitazona pordia é usualmente de 100 a 1000 mg, de preferência de 200 a 600 mg.Quando rosiglitazona (ou seu maleato) é empregada como o sensibilizadorde insulina, a dose de rosiglitazona por dia é usualmente de 1 a 12 mg, depreferência de 2 a 12 mg.

A glitazona é de preferência pioglitazona, cloridrato de pioglita-zona, troglitazona ou rosiglitazona (ou seu sal de maleato), especialmentede preferência cloridrato de pioglitazona.

A dose de ACTOS® (pioglitazona) não deve exceder 45 mg umavez diariamente na monoterapia ou em combinação com sulfonilureia, met-formina, or insulina. ACTOS em combinação com metformina pode ser inici-ado a 15 mg ou 30 mg uma vez diariamente. A dose de metformina atualpode ser continuada no início da terapia de ACTOS. É improvável que a do-se de metformina exija ajuste devido à hipoglicemia durante a terapia decombinação com ACTOS. ACTOS está disponível em comprimidos de 15mg, 30 mg, e 45 mg.

AVANDIA® (rosiglitazona) pode ser administrada ou a uma dosede partida de 4 mg como uma dose diária única ou dividida e administradade manhã e de noite. Para pacientes que respondem inadequadamente a-pós 8 a 12 semanas de tratamento, como determinado por redução em FPG1a dose pode ser aumentada para 8 mg diariamente como monoterapia ouem combinação com metformina. A dose de AVANDIA não excederia 8 mgdiariamente, como uma dose única ou dividida duas vezes diariamente.

AVANDIA está disponível em comprimidos de 2 mg, 4 mg, e 8 mg.

Combinações comercializadas compreendendo metformina e umderivado de tiazolidinadiona podem também ser usadas de acordo com apresente invenção. Em particular pode ser possível administrar rosiglitazonaem combinação com metformina na forma como ela é comercializada, porexemplo, sob a marca registrada AVANDAMET®. A dosagem de terapia an-tidiabética com AVANDAMET seria individualizada com base na eficácia etolerabilidade enquanto não excedendo a dose diária recomendada máximade 8 mg/2.000 mg. AVANDAMET® provê diferentes espécies de comprimi-dos. Cada comprimido contém rosiglitazona como o maleato e cloridrato demetformina como se segue: de 1 mg/500 mg, de 2 mg/500 mg, de 4 mg/500mg, de 2 mg/1,000 mg, de 4 mg/1,000 mg.

Agonistas de PPARy de tipo não glitazona são especialmenteanálogos de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exemplo, GI-262570, e JTT501.

Aumentadores de secreção de insulina são compostos farmaco-lógicos ativos tendo a propriedade de promover secreção de insulina a partirde células beta pancreáticas. Exemplos para aumentadores de secreção deinsulina incluem antagonistas de receptor de glucagon (vide acima), deriva-dos de sulfonil uréia, hormônio de incretina, especialmente peptídeo-1 detipo glucagon (GLP-1) ou agonistas de GLP-1, antagonistas de receptor deimidazolina de célula beta, e secretagogos de insulina de ação curta, comoderivados de ácido fenilacético antidiabético, derivados de D-fenilalaninaantidiabéticos e BTS 67582 descritos por T. Page e outros em Br. J. Phar-macol. 1997, 122, 1464-1468.

O derivado de sulfonil uréia é, por exemplo, glisoxepid, gliburida,glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida,tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida outolciclamida; e de preferência glimepirida ou gliclazida. Tolbutamida, gliben-clamida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepid e glimepirida podemser administrados, por exemplo, na forma que eles são comercializados sobas marcas registradas RASTINON HOECHST®, AZUGLUCON®, DIAMI-CRON® GLUBORID®, GLURENORM®, PRO-DIABAN® e AMARYL®, respectivamente.

GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que foi descrita, por exem-plo, por W.E. Schmidt e outros in Diabetologia 28, 1985, 704-707 e na paten-te U.S. no. 5.705.483. O termo "agonistas de GLP-1" usado aqui significavariantes e análogos de GLP-1 (7-36)NH2 que são descritos em particularnas patentes U.S. nos. 5.120.712, 5.118666, 5.512.549, WO 91/11457 e porC. Orskov e outros em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. O termo "agonistasde GLP-1" compreende especialmente compostos como GLP-1 (7-37), emcujos composto a funcionalidade amida carbóxi-terminal de Arg36 é desloca-da com Gly na posição 37 da molécula de GLP-1 (7-36)NH2 e variantes eseus análogos incluindo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I(7-37), ãcetilLYS9-GLP-I (7-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1 (7-37)OH,VAL8-GLP-I (7-37), GLY8-GLP-I(7-37), THR8-GLP-I (7-37), MET8-GLP-I(7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial é dada ao análogo deagonista de GLP exendin-4, descrito por Greig e outros em Diabetologia1999, 42, 45-50. BYETTA (exendin-4) é a primeira em uma nova classe defármacos para o tratamento de diabetes de tipo 2 chamada miméticos deincretina e exibe muitos dos mesmos efeitos que o hormônio de incretinahumano peptídeo-1 de tipo glucagon (GLP-1) e é reivindicado na patenteU.S. no. 5.424.286. BYETTA é formulado para autoadministração como umadose fixa, injeção subcutânea dada antes da refeição matinal e vespertina.BYETTA será tornado disponível tanto em um dispositivo injetor em forma decaneta de 5 microgramas por dose quanto 10 microgramas por dose preen-chidos.

Um antagonista do receptor canabinoide de CB1 é um compostoque se liga ao receptor e carece de qualquer capacidade substancial de ati-var o próprio receptor. Um antagonista pode desse modo prevenir ou reduzira ocupação ou ativação funcional do receptor por um agonista tal como a-nandamida quando o agonista estiver presente. Em algumas concretizações,o antagonista tem uma IC50 de cerca de 1 μΜ a cerca de 1 nM. Em outrasconcretizações, o antagonista tem uma IC50 de desde cerca de 0,1 μΜ a 0,01μΜ, de 1,0 μΜ a 0,1 μΜ, ou de 0,01 μΜ a 1 nM. Em algumas concretiza-ções, o antagonista compete com o agonista para se ligar a um sítio de liga-ção partilhado no receptor.

Um primeiro grupo de antagonistas de receptor de CB1 canabi-noide adequados são derivados de pirazol. Pedidos de patente EP-A 576357 e EP-A 658 546 descrevem derivados de pirazol exemplares que têmuma afinidade aos receptores canabinoides. Mais particularmente, o pedido depatente EP-A 656 354 descreve derivados de pirazol exemplares e reivindicaN-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,ou SR 141716, e seus sais farmacêutica mete aceitáveis, que têm uma afini-dade muito boa em relação aos receptores canabinoides centrais. Antago-nistas de receptor de CBI exemplares adicionais são descritos na patenteU.S. no. 5.596.106 que descreve tanto compostos de arilbenzofb] tiofenoquanto benzo[b]furano para bloquear ou inibir receptores canabinoides emmamíferos. De preferência, tal agonista canabinoide é seletivo para o recep-tor de CB1 e tem uma IC50 para o receptor de CB1 que é um quarto ou me-nos do que aquele do receptor de CB2 ou, mais de preferência, é um décimoou menos do que a IC50 para o receptor de CB2, ou ainda mais de preferên-cia, uma IC50 com relação ao receptor de CB1 que é um centésimo que parao receptor de CB2. Cada uma das referências acima é incorporada por refe-rência em sua totalidade.

Outros exemplos de compostos antagonísticos de CB1 seletivosque são úteis no contexto da presente invenção incluem (sem querer estarlimitado aos mesmos):

1) Congêneres de diarilpirazol descritos por Sanofi como anta-gonistas seletivos do receptor de CB1, por exemplo, como exemplo repre-sentativo dos compostos SR-141716A, SR-147778, SR-140098 e rimona-bant e compostos relacionados descritos, por exemplo, na EP 0969835 ouna EP 1150961 (mediação central da fila canabinoide: atividade de um anta-gonista de CB1 seletivo, SR 141716A Perio A, Rinaldi-Carmona M1 Maruani JBehavioural Pharmacology 1996, 7:1 (65-71)); WIN-54461 descritos por Sa-nofi-Winthrop (ligantes de receptor canabinoide: considerações neurofarma-cológicas e clínicas relevantes à descoberta e desenvolvimento futuro dofármaco. Pertwee R G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10(1245-1253)). N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida (SR 141616 - CAS number: 168273-06-1), seus solvatos eseus sais farmaceuticamete aceitáveis foram descritos para a preparação defármacos úteis no tratamento de distúrbios de apetite. SR 141616, (pINN:rimonabant) é representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

rimonabant é especificamente descrito na EP-B 656 354 ou em um artigo da M.Rinaldi-Carmona e outros (FEBS Lett., 1994, 350, 240-244). EP1446384 A1descreve novos polimorfos de rimonabant, formulação compreendendo ri-monabant são descritos na WO 203082256, e o uso de "rimonabat" em dis-túrbios de apetite é descrito na WO 99/00119.

2) Aminoalquilindóis tendo sido descritos como antagonistas dereceptor de CB1, por exemplo como um exemplo representativo o compostoIodopravadolina (AM-630),

3) Benzofuranos aril-aroil-substituídos descritos por Eli Lilly co-mo antagonistas de receptor de CB1 seletivos, por exemplo, LY-320135.Pertwee R G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253)),

4) Compostos descritos pela Merck & Co, por exemplo AM 251and AM 281 (Conference: 31 st Annual Meeting of the Society for Neurosci-ence, San Diego, USA, 10-15.11.2001), e derivados de imidazolila substituí-dos descritos, por exemplo, na patente U.S. no. 2003-114495 ou na WO03/007887,

5) Derivados de azetidina descritos pela Aventis Pharma, porexemplo, na WO 02/28346 ou na EP 1328269,

6) CP-55940 da Pfizer Inc. (Comparison of the pharmacology

and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors,Felder C C, Joyce K E, Briley E M, Mansouri J, Mackie K, Blond O, Lai Y, MaA L, Mitchell R L, Molecular Pharmacology 1995, 48:3 (443)),

6') Os compostos da Pfizer descritos nos pedidos de patente EP1622876, EP 1622902, EP 1622903, EP 162290, EP 1622909, EP 1638570,EP 1594872, EP 1592691, EP 1558615, EP 1556373, EP 1572662 especi-almente os exemplos específicos descritos ali, especialmente CP-945598.

7) Derivados de diaril-pirazina-amida da Zeneca descritos, porexemplo, na WO 03/051851,

8) ACPA e ACEA da Med. Coll. Wisconsin (Univ. Aberdeen),("Effects of AM 251 & AM 281, cannabinoid CB1 antagonists, on palatablefood intake in Iewis rats" J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, No 3,1427-33, 1999),

9) Derivados de pirazol descritos pela University of Conneticut,por exemplo, na WO 01/29007,

10) HU-210 (International Association for the Study of Pain-Ninth World Congress (Part II) Vienna, Áustria, Dickenson A H, Carpenter K1Suzuki R, IDDB MEETING REPORT 1999, August 22-27) e HU-243 (Canna-binoid receptor agonists and antagonists, Barth F, Current Opinion in Thera-peutic Patents 1998, 8:3 (301-313)) da Yissum R&D Co Hebrew Univ. of Je-rusalem,

11) 0-823 da Organix Inc. (Drug development pipeline: 0-585,0-823, 0-689, O- 1072, nonamines, Orgaix, Altropane Organix lnc, Com-pany Communieation em 10 de agosta de 1999; IDDb database) e 0-2093de Consiglio Nazionale delle Ricerche ("A structure/aetivity relationship studyon arvanil, endocannabinoid and vanilloid hibrid.", Marzo DV, Griffin G, Pe-trocellis L, Brandi I, Bisogno T, Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2002, 300:3 (984-991)),12) 3-Alquil-5,5'-difenilimidazolidinadionas que foram descritoscomo Iigantes de receptor canabinoide,

13) Compostos antagonísticos de CBi autualmente sob desen-volvimento pela Bayer AG (IDDb database: company communication em 28de fev. de 2002).

14) Antagonistas de receptor de CB1 são derivados de pirazolde acordo com a fórmula (I) da patente U.S. no. 6.028.084 que é incorporadapor refência em sua totalidade.

15) A patente U.S. no. 6.017.919 descreve um outro grupo deantagonistas de receptor canabinoide adequados para o uso de acordo coma invenção. Esses antagonistas são da seguinte fórmula geral:

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que os substituintes são como definidos na patente U.S. no. 6.017.919que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

16) O antagonista canabinoide de CB1 é um derivado de 4,5, di-hidro-1H-pirazol tendo atividade de antagonista de CB1 como ensinado napatente U.S. no. 5.747.524 e no Pedido de patente U.S. No. 2001/0053788A1publicado em 20 de dez de 2001.

17) O antagonista de receptor de CB1 é um derivado de 4,5,di-hidro-1H-pirazol tendo atividade antagonística de CB1 como ensinado noPedido de patente No. U.S. 2001/0053788A1 e particularmente descritospela fórmula (I) ali. O Pedido de patente U.S. No. 2001/0053788A1 publicadoem 20 dez de 2001 é incorporado por referência em sua totalidade.

18) Os antagonistas de receptor de CB1 descritos na WO2005049615 especialmente os compostos dos exemplos de 1 a 8.

19) Os antagonistas de receptor de CB1 descritos na WO2005047285 especialmente os compostos dos exemplos de 1 a 99.

20) O antagonista de receptor de CB1 (4R)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-N-metil-4-fenil-N'-[[4-trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirazol-1-carboxi-midamida (SLV 326 - 34th Neuroscience, Abs 1009. em 4 de out. de 2004)

<formula>formula see original document page 31</formula>

(SLV 326)

desenvolvida pela companhia Solvay (W00170700 A1).

Antagonistas de receptor de CB1 de Solvay são descritos nosexemplos dos pedidos de patente WO 2005040130 A1, WO 2005028456 A1,WO 2005020988 A1, WO 2004026301 A1, WO 2003078413 A1, WO2003027076 A2, WO 2003026648 A1, WO 2003026647 A1, WO2002076949 A1, WO 0170700 A1.

Dosagens de "rimonabat" diárias exigidas na prática do métododa presente invenção variarão dependendo, por exemplo, do modo de admi-nistração e da severidade da condição a ser tratada. Uma dose diária indi-cada está na faixa de desde cerca de 1 a cerca de 100 mg, por exemplo, de5 a 50 mg ou de 5 a 20 mg do agente ativo para o uso oral, convenientemen-te administrado uma vez ou em dosagens divididas.

De preferência, o paciente tratado de acordo com a invençãoestá sofrendo de hiperglicemia.

Mais de preferência, o paciente está sofrendo de uma doençaselecionada de diabetes mellitus, tipo I ou diabetes mellitus insulino-depen-dente (IDDM), tipo Il ou diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM),tipo A resistência à insulina, metabolismo de glicose diminuído (IGM), glicoseem jejum diminuída (IFG) ou tolerância à glicose diminuída (IGT). Em umaconcretização preferida, o paciente está sofrendo de diabetes de tipo Il ou IGT.

Em uma concretização mais preferida, o inibidor de DPP-IV ouum seu sal, é adicionado ao tratamento de diabetes padrão em pacientescuja doença, isto é, diabetes, não era adequadamente controlada por insuli-na sozinha ou pelo tratamento com um, dois ou três compostos antidiabéti-cos. Os critérios para avaliar o controle de doença adequado são bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica e são descritos na literatura, porexemplo, a cada ano pela American Diabetes Association na revisão de Cuida-do de Diabetes (Standards of Medicai Care in Diabetes 2006 - 29: S4-42S).

Os presentes métodos ou usos são particularmente úteis para aprevenção ou atraso da progressão de condições associadas a diabetes detipo Il ou IGT1 condições particularmente cardiovasculares ou microvascula-res.

A invenção, além do mais, refere-se ao uso de um inibidor deDPP-IV ou um seu sal para a fabricação de um medicamento para reduzir oseventos hipoglicêmicos ou eventos hipoglicêmicos graves, em pacientes tra-tados com pelo menos um composto antidiabético (por exemplo, um ou doiscompostos antidiabéticos) ou em paciente tratado com insulina, particular-mente em um paciente (por exemplo, paciente diabético de tipo II) não ade-quadamente controlado pelo tratamento com pelo menos um composto anti-dabético (por exemplo, um ou dois compostos antidiabéticos) ou por insulinaapenas, isto é, diabetes ou nível de glicose não adequadamente controladopor pelo menos um composto antidiabético ou apenas insulina.

De preferência, a invenção refere-se ao uso de um inibidor deDPP-IV ou um seu sal, em combinação com pelo menos um composto anti-diabético (um, dois ou três compostos antidiabéticos) ou insulina, para a fa-bricação de um medicamento para reduzir os eventos hipoglicêmicos ou e-ventos hipoglicêmicos graves em um paciente (por exemplo, paciente diabé-tico de tipo II) não adequadamente controlados por um ou mais compostosantidiabéticos ou insulina apenas, isto é, diabetes ou nível de glicose nãoadequadamente controlado por pelo menos um composto antidiabético (um,dois ou três compostos antidiabéticos) ou apenas insulina.

Método ou uso como aqui descrito, em que de 25 e 150 mg, depreferência de 50 mg ou 100 mg de vidagliptin, ou um seu sal, devem seradministrados, de preferência diariamente (dose diária).

Além do mais como usado aqui, "uma dose diária" significa adose dada dentro de um período de 24 horas.

O termo "prevenção" significa administração profilática da com-binação a pacientes saudáveis para prevenir surto das condições menciona-das aqui. Além do mais, o termo "prevenção" significa administração profilá-tica de tal combinação a pacientes estando em um pré-estágio das condi-ções, a serem tratadas.

O termo "atraso de progressão" usado significa a administraçãoda combinação, tal como uma composição farmacêutica ou preparaçãocombinada, a pacientes estando em um pré-estágio da condição a ser trata-da em cujos pacientes uma pré-forma da condição correspondente é diag-nosticada.

Pelo termo "tratamento" é entendido o controle e o cuidado deum paciente para a finalidade de combater uma doença, uma condição ouum distúrbio.

Como usado aqui, o termo "paciente" refere-se a um animal queestá sofrendo de hiperglicemia ou diabetes ou IGM. O animal preferido é ummamífero, tal como cachorros, gatos, cavalos, vacas e seres humanos. Épreferido que o paciente seja um ser humano.

Nesse campo, a idade de população de paciente preferida é de-45 anos para frente, mais preferido de 60 anos para frente.

A pessoa versada na técnica pertinente é totalmente permitidaque selecione um modelo de teste relevante e protocolos que provem osefeitos benéficos da invenção.

Monitoração do estado glicêmico, como realizado por pacientese provedores de cuidado saudáveis, é bem-conhecida na técnica tal comorelatada em Diabetes Care "Tests of Glycemia in Diabetes - American Diabe-tes Association" 2003 26: S106-108 e descrita abaixo. Essa publicação éaqui incorporada por referência em sua totalidade.

A revisão técnica da American Diabetes Association seria con-sultada para outra informação (por exemplo, Goldstein DE, Little RR, LorenzRA1 Malone Jl, Nathan D, Peterson CM: Tests of glycemia in diabetes (Te-chnical Review). Diabetes Care 18:896-909, 1995).No período de apenas poucos anos, automonitoração de glicoseno sangue (SMBG) por pacientes revolucionou o controle de diabetes. U-sando-se SMBG, pacientes com diabetes podem trabalhar para alcançar emanter objetivos glicêmicos específicos.

O indivíduo de SMBG foi tratado extensivamente pelas duasAmerican Diabetes Association Consensus Conferences, que proveram umarevisão completa do indivíduo (American Diabetes Association: Self-monitoringof blood glucose (Consensus Statement). Diabetes Care 17:81-86, 1994 -and - American Diabetes Association: Self-monitoring of blood glucose (Con-sensus Statement). Diabetes Care 10:93-99, 1987)

SMBG suplantou a testagem de glicose na urina para a maioriados pacientes. Testagem de glicose na urina por pacientes no cenário do-méstico consiste em medições semiquantitativas com base nas únicas lacu-nas ou, menos freqüentemente, por "blocos" mais quantitativos coletadosdurante 4-24 hs. A análise racional é que valores de glicose urinária refletemglicose média no sangue durante o período de coleta de urina.

Testagem de glicose na urina e no sangue e testagem de cetonana urina provêem informação útil para o controle dia a dia de diabetes.

No entanto, esses testes não podem prover o conjunto de paci-ente e cuidado de saúde com uma medida confiável de glicemia durante umperíodo de tempo prolongado. Medições de proteínas glicadas, principal-mente hemoglobina e proteínas no soro, adicionaram uma nova dimensão àavaliação de glicemia. Como uma única medição, cada um desses testespode quantificar a glicemia média durante semanas e meses, desse modocomplementando a testagem dia a dia.

Testagem de hemoglobina glicada (GHb)

GHb1 também chamada de glico-hemoglogina, hemoglobina gli-cosilada, HbAic ou HbA-ι, é um termo usado para descrever uma série decomponentes de hemoglobina secundárias estáveis formadas lentamente enão enzimaticamente a partir de hemoglobina e glicose. A taxa de formaçãode GHb é diretamente proporcional à concentração de glicose ambiente.Uma vez que eritrócitos são livremente permeáveis à glicose, o nível de GHbem uma amostra de sangue provê uma história glicêmica dos 120 dias ante-riores, o breve espaço de tempo de vida de eritrócito médio. GHb mais exa-tamente reflete os 2-3 meses anteriores de controle glicêmico.

Muitos tipos diferentes de métodos de ensaio de GHb estão dis-poníveis para o laboratório clínico rotineiro, por exemplo, HbAic pode sermedido por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando-se ométodo de troca de íons em um analisador Bio-Rad Diamat. Método de afi-nidade por apoio é usado se variantes de hemoglobina ou picos de degrada-ção de homoglogina forem observados. Métodos diferem consideravelmentecom relação aos componentes glicados medidos, interferências, e faixa nãodiabética. Hemoglobina glicada é freqüentemente relatada como hemoglobi-na A-ic. HbAic se tornou o padrão preferido para avaliar controle glicêmico.Na referência a esse teste, o termo "teste de A1C" será usado.

Testagem de A1C deve ser realizada rotineiramente em todos ospacientes com diabetes, primeiro para documentar o grau de controle glicê-mico uma avaliação inicial, então como parte de cuidado contínuo. Uma vezque o teste de A1C reflete uma glicemia média durante os 2-3 meses anteri-ores, medição aproximadamente a cada 3 meses é exigida para determinarse um controle metabólico do paciente alcançou e foi mantido dentro da fai-xa alvo.

O teste de A1C demonstrou prever o risco de desenvolvimentode muitas complicações crônicas em diabetes, análogo ao uso de determi-nações de colesterol para prever o risco para o desenvolvimento de doençacardiovascular.

Proteína no soro glicada (GSP)

Uma vez que a mudança de albumina no soro de ser humano émuito mais curta (semivida de 12-14 dias) do que de hemoglobina (períodode vida de eritrócito de 120 dias), o grau de glicação de proteínas no soro (amaioria albumina) provê um índice de glicemia acima de um período de tem-po mais curto do que faz glicação de hemoglobina. Medições de albumina nosoro glicada (GSA) e GSP total se correlacionam bem entre si e com medi-ções de hemoglobina glicada (teste de A1C). Em situações onde o teste deA1C não pode ser medido ou pode não ser útil (por exemplo, anemias hemo-líticas), o ensaio de GSP pode ser de valor na avaliação do regime de trata-mento. Vários métodos foram descritos que quantificam ou GSP total ouGSA total. Uma das mais amplamente usadas é chamada o ensaio de fruto-samina. Valores para GSP variam com mudanças na síntese ou depuraçãode proteínas no soro que podem ocorrer com doença sistêmica aguda oucom doença de fígado. Além disso, há debates contínuos quanto a se ensai-os de frutosamina seria corrigida para concentrações de proteína no soro oude albumina no soro.

Uma única medição de GSP provê um índice de estado glicêmi-co durante as 1-2 semanas precedentes, enquanto um único teste de A1Cprovê um índice de estado glicêmico durante um período de tempo conside-ravelmente mais longo, 2-3 meses.

Medição de GSP, independentemente do método de ensaio es-pecífico, não seria considerado equivalente ao teste de A1C, uma vez queele apenas indica controle glicêmico durante um período de tempo curto.Portanto, ensaios de GSP teriam de ser realizados em uma base mensalpara reunir a mesma informação que medida pelo teste de A1C de três aquatro vezes ao ano. Ao contrário do teste de A1C, GSP ainda não demons-trou estar relacionada ao risco do desenvolvimento ou progressão das com-plicações crônicas de diabetes.

Controles de progressão de nível de glicose (por exemplo, en-saio de GSP1 A1C, insulina) são bem-conhecidos pelos médicos e relatadosna técnica, por exemplo, pela American Diabetes Association.

A invenção também refere-se a um regime de tratamento, para otratamento de diabetes, por exemplo, diabetes de tipo 2 em que:

1. um paciente tratado por insulina e não adequadamente con-trolado por insulina sozinha é selecionado,

2. entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de(S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina, ou um seu sal,devem ser administrados em combinação com insulina, diariamente, ao ditopaciente.A invenção também refere-se a um regime de tratamento, para otratamento de diabetes, por exemplo, diabetes de tipo 2 em que:

1. um paciente tratado por pelo menos um composto antidiabéti-co (por exemplo, um, dois ou três) e não adequadamente controlado por in-sulina apenas é selecionado,

2. entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de(S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, ou um seu sal,devem ser administrados em combinação com insulina, diariamente, ao ditopaciente.

No regime de tratamento descrito acima, o termo "diariamente",aplica-se à insulina e (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirro-Iidina (vildagliptina) ou apenas a (S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino] acetil-2-ciano-pirrolidina (vildagliptina) por exemplo, quando o paciente contémdentro do corpo uma bomba de insulina que fornece a dosagem de insulinadiariamente ou qualquer dispositivo relacionado.

A invenção também se refere a um regime de tratamento, para otratamento de diabetes, por exemplo, diabetes de tipo 2 em que:

1) um paciente tratado por insulina e que mostra episódios hipo-glicêmicos de preferência de eventos hipoglicêmicos graves é selecionado,

2) entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de

(S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina devem ser ad-ministrados em combinação com insulina , diariamente, no dito paciente.

1) um paciente tratado por pelo menos um composto antidiabéti-co (por exemplo, um, dois ou três) e que mostra episódios hipoglicêmicos depreferência de eventos hipoglicêmicos graves é selecionado,

2) entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de(S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina devem ser ad-ministrados em combinação com insulina , diariamente, ao dito paciente.

A invenção também se refere a um regime de tratamento, para otratamento de diabetes, por exemplo, diabetes de tipo 2 em que:1) um paciente tratado por insulina e que mostra episódios hipo-glicêmicos de preferência de eventos hipoglicêmicos graves é selecionado,

2) um inibidor de DPP-4 ou um seu sal, devem ser administradosem combinação com insulina, diariamente, no dito paciente.

i) um paciente tratado por pelo menos um composto antidiabéti-co (um, dois ou três) e que mostra episódios hipoglicêmicos de preferênciade eventos hipoglicêmicos graves é selecionado,

ii) um inibidor de DPP-4 ou um seu sal deve ser administrado emcombinação com o pelo menos um agente antidiabético i), diariamente, aodito paciente.

i) um paciente tratado por pelo menos um composto antidiabéti-co e que mostra episódios hipoglicêmicos de preferência de eventos hipogli-cêmicos graves é selecionado,

ii) um inibidor de DPP-4 ou um seu sal deve ser administrado emcombinação com o pelo menos um composto antidiabético i), diariamente,ao dito paciente.

iii) a dose ou dose diária de pelo menos um do composto antidi-abético i) é progressivamente reduzida até que o nível de glicose desejadoseja alcançado.

2) entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de(S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina ou um seu sal,devem ser administrados em combinação com insulina, diariamente, no ditopaciente.

3) a dose ou a dose diária de insulina é progressivamente redu-zida até que o nível de glicose desejado seja alcançado, isto é, nível de gli-cose no sangue, por exemplo, via análise de nível de HbAIc no sangue.

ii) entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de (S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina ou um seu sal, de-vem ser administrados em combinação com o pelo menos um composto an-tidiabético i), diariamente, ao dito paciente.

iii) a dose ou a dose diária de pelo menos um composto antidia-bético i) é progressivamente reduzida até que o nível de glicose desejadoseja alcançado, isto é, o nível de glicose no sangue por exemplo, via análisede nível de HbAIc no sangue.

Insulina, dependendo de sua forma de fornecimento, pode seradministrada por exemplo, regularmente durante o dia, duas vezes ao dia,uma vez ao dia, a cada 2 ou 3 dias.

O "pelo menos um composto antidiabético" de acordo com a in-venção pode ser administrado por exemplo, regularmente durante o dia, du-as vezes ao dia, uma vez ao dia, a cada 2 ou 3 dias.

2) entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de(S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina ou um seu sal,devem ser administrados em combinação com uma dosagem reduzida deinsulina, diariamente, ao dito paciente.

i) um paciente tratado por pelo menos um composto antidiabéti-co e que mostra eventos hipoglicêmicos de preferência de eventos hipogli-cêmicos graves é selecionado,

ii) um inibidor de DPP-4 ou um seu sal devem ser administradosem combinação com uma dosagem reduzida de pelo menos um do compos-to antidiabético i), diariamente, ao dito paciente.

i) um paciente tratado por pelo menos um composto antidiabéti-co (por exemplo, um, dois ou três) e que mostra episódios hipoglicêmicos depreferência de eventos hipoglicêmicos graves é selecionado,

ii) entre 25 e 150 mg, de preferência de 50 mg ou 100 mg de (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina ou um seu sal, de-vem ser administrados em combinação com uma dosagem reduzida de pelomenos um composto antidiabético de i) diariamente, ao dito paciente.

Um regime de tratamento como descrito aqui, em que (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina é substituída por qual-quer outro inibidor de DPP-4 especialmente aqueles descritos aqui, e a do-sagem é adaptada para o inibidor de DPP-4 específico selecionado.

Um regime de tratamento, método ou uso como descrito aqui emque entre 25 mg e 200 mg de inibidor de DPP-4 ou um seu sal são adminis-trados diariamente ao paciente tratado. A administração diariamente preferi-da de sitagliptin está entre 25 e 100 mg.

Um regime de tratamento, método ou uso como descrito aqui emque o inibidor de DPP-4 pode ser administrado em combinação com um ou-tro composto antidiabético tal como metformina, uma glitazona (por exemplo,pioglitazona ou rosiglitazona) ou uma sulfonilureia.

Um regime de tratamento, método ou uso como descrito aqui,em que o paciente tratado está sofrendo de diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM), diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM) ouresistência à insulina de tipo A.

Um regime de tratamento, método ou uso como descrito aqui emque o inibidor de DPP-4 pode ser administrado em combinação com insulinae ou um outro composto antidiabético tal como um, dois ou três compostosantidiabéticos selecionados de metformina, nateglinida, glitazonas (de prefe-rência de pioglitazona ou rosiglitazona), sulfonilureias, GLP-1 ou análogosde GLP-1 (de preferência de exendin-4), antagonistas de receptor-1 de ca-nabinoide (CB1) (de preferência de rimonaban) e insulina. Quando o pacien-te é tratado com dois compostos antidiabéticos, a combinação pode ser;metformina + uma sulfonilureias, metformina + uma glitazona, metformina +um análogo de GLP-1, metformina + um antagonista de CB1, uma glitazona+ uma sulfonilureia, metformina + insulina, uma glitazona + insulina, um aná-logo de GLP-1 + uma sulfonilureia, uma sulfonilureia + insulina.

De preferência, o paciente tratado nos métodos ou usos descri-tos acima, está sofrendo de hiperglicemia e eventos hipoglicêmicos, por e-xemplo, eventos hipoglicêmicos graves depois da administração de insulina.Mais de preferência o paciente que sofre de hiperglicemia está sofrendo deuma doença selecionada de diabetes mellitus, tipo I ou diabetes mellitus in-sulino-dependente (IDDM), tipo Il ou diabetes mellitus não insulino-depen-dente (NIDDM), resistência à insulina de tipo A, IGM, IFG ou IGT. Em umaconcretização preferida, o paciente está sofrendo de diabetes de tipo Il ouIGT. Em uma outra concretização preferida, o paciente tratado é um pacien-te cuja doença, por exemplo, nível de hiperglicemia ou de glicose, não eraadequadamente controlada por insulina apenas. Em uma outra concretiza-ção preferida o paciente tratado é uma paciente cuja doença, por exemplo,nível de hiperglicemia ou glicose, não era adequadamente controlado porpelo menos um composto antidiabético.

O termo "pelo menos um composto antidiabético" de acordo coma presente invenção não cobre o inibidor de DPP-4s.

A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có-digos marcas registradas ou nome genéricos pode ser tirada da edição realdo compêndio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exem-pio, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O seuconteúdo correspondente é aqui incorporado por referência . Qualquer pes-soa versada na técnica é totalmente capaz de identificar os agentes ativos e,com base nessas referências, do mesmo modo permitiu fabricar e testar asindicações e propriedades farmacêuticas nos modelos de teste padrão, tantoin vitro quanto in vivo.

As preparações farmacêuticas descritas aqui são para a admi-nistração enteral, tal como oral, e também retal ou parenteral, adminitração ahomeotermos, com as preparações compreendendo o composto ativo far-macológico ou sozinho ou juntamente com substâncias farmacêuticas habi-tuais. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem em desde cer-ca de 0,1% a 90%, de preferência de desde cerca de 1% a cerca de 80% docomposto ativo. Preparações farmacêuticas para administração enteral ouparenteral, e também para administração ocular, administração são, por e-xemplo, em formas de dose unitária, tais como comprimidos revestidos,comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas. Essas são pre-paradas de modo conhecido per se, por exemplo, usando-se processos demisturação, granulação, revestimento, solubilização ou liofilização conven-cionais. Assim, preparações farmacêuticas para o uso oral podem ser obti-das por combinação do composto ativo com excipientes sólidos, se deseja-dos granulação de uma mistura que fosse obtida, e, se exigido ou necessá-rio, processamento da mistura ou granulado para formar comprimidos ounúcleos de comprimidos revestidos depois de terem adicionado substânciasauxiliares.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tais como modo de administração, espécie homeotérmica, idadee/ou condição individual.

Dosagens preferidas, para aqueles ingredientes ativos da com-binação farmacêutica de acordo com a presente invenção que estão comer-cialmente disponíveis, são dosagens disponíveis comercialmente terapeuti-camente eficazes.

O ingrediente ativo correspondente ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável pode também ser usado na forma de um hidrato ou inclu-em outros solventes usados para a cristalização.

A dosagem exata naturalmente variará dependendo do compos-to empregado, do modo de administração e do tratamento desejado. O com-posto pode ser administrado por qualquer via convencional, não oral ou depreferência oral.

Em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando inibidor deDPP-IV especialmente LAF237 é administrado a uma dosagem diária dedesde cerca de 0,01 a 50 mg/kg, doses mais preferidas variavam de 0,1 a 50mg/kg.

O tratamento com insulina ou com pelo menos compostos anti-diabéticos é bem descrito na técnica.

Para os mamíferos maiores, uma dosagem diária total indicadaestá na faixa de cerca de 0,01 a 100 mg/kg do composto, convenientementeadministrado em doses divididas de 2 a 4 vezes por dia em forma de dosa-gem unitária contendo, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg docomposto na forma de liberação sustentada.

De preferência para o inibidor de DPP-IV especialmente LAF237uma dosagem diária total indicada está na faixa dentre 1 e 500 mg, de prefe-rência entre 10 e 200 mg de ingrediente ativo.

Um outro inibidor de DPP-IV preferido especialmente LAF237, adosagem oral diária está entre 1 e 100 mg de preferência entre 10 e 100 mg,por exemplo, 10 mg, mais de preferência entre 25 e 100 mg, por exemplo,25 mg ou 30 ou 40 ou 50, 61, 70, 90, 100, 150 mg. A dosagem oral diáriamuito preferida de LAF237 está entre 50 e 100 mg.

Doses unitárias apropriadas para a administração oral contêm,por exemplo, cerca de 25 a cerca de 200, ou cerca de 25 a cerca de 100 mgde inibidor de DPP-IV especialmente LAF237, tal como de preferência 25, 50ou 100 mg. Doses apropriadas para a administração parenteral contêm, porexemplo, cerca de 1 a cerca de 100 mg do composto, por exemplo, de 10 a50 mg.

O inibidor de DPP-IV pode também ser administrado a cada dia,ou apenas a cada dois dias, ou duas vezes por semana.

Os compostos podem ser administrados de modo similar paraconhecer padrões para os usos nessas utilidades. A dosagem diária ade-quada para um composto particular dependerá de numerosos fatores tal co-mo sua potência relativa de atividade. Uma pessoa versada na técnica perti-nente é totalmente capaz de determinar a dosagem terapeuticamente eficaz.

O composto da invenção pode ser administrado na forma livreou como uma adição de ácido ou sal de amônio quaternário farmaceutica-mente aceitável. Tais sais podem ser preparados de modo convencional eexibem a mesma ordem de atividade como as formas livres. Se esses com-postos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem for-mar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido correspondentes po-dem também ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicional-mente presente. Os compostos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH)podem também formar sais com bases. Por exemplo, os compostos a seremcombinados podem estar presentes como um sal de sódio, como um malea-to, ou como um dicloridrato. O ingrediente ativo ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável pode também ser usado na forma de um hidrato ou inclu-em outros solventes usados para a cristalização.

Uma preparação combinada que compreende um inibidor deDPP-IV na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e insulina oupelo menos um composto antidiabético (um, dois ou três) e opcionalmentepelo menos um, isto é, um ou mais, por exemplo, dois, veículos farmaceuti-camente aceitáveis para uso simultâneo, separado ou seqüencial são espe-cialmente um "kit de partes" no sentido de que os componentes, um inibidorde DPP-IV na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e insulinaou o pelo menos um composto antidiabético pode ser administrado dosada-mente independentemente ou por uso de formulações diferentes com quan-tidades distinguidas dos componentes, isto é, em pontos de tempo diferentesou simultaneamente. As partes do kit de partes podem então, por exemplo,ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, queestá em pontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais oudiferentes para qualquer parte do kit de partes. De preferência, os intervalosde tempo são escolhidos de modo que o efeito na condição ou doença trata-da no uso combinado das partes seja maior do que o efeito que seria obtidopor uso de apenas qualquer um dos componentes.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos com-ponentes da combinação da presente invenção pode ser administrada simul-tânea ou seqüencialmente em qualquer ordem, e os componentes podemser administrados separadamente ou como uma combinação fixa.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser preparadas de modo conhecido per se e são aquelas adequadaspara administração enteral tais como oral ou retal e parenteral a mamíferos(animais de sangue quente), incluindo homem, compreendendo uma quanti-dade terapeuticamente eficaz do composto farmacologicamente ativo, sozi-nho ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, especi-almente adequados para aplicação enteral ou parenteral.

Para ilustrar ulteriormente a invenção, mas não a título de limita-ção, o seguinte estudo clínico é provido.

A invenção foi descrita acima por referência a concretizaçõespreferidas mas, como aqueles versados na técnica apreciarão, muitas adi-ções, omissões e modificações são possíveis todas dentro do escopo dasreivindicações abaixo.

Todas as patentes e referências de literatura citadas nessse re-latório são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Em caso deinconsistências, a presente descrição, incluindo as definições e interpreta-ções, prevalecerá.

Exemplo 1:

Estudo Clínico

Insulina é usada como um representante de compostos antidia-béticos incluindo eventos hipoglicêmicos. Estudos equivalentes podem serrealizados com outros compostos antidiabéticos (por exemplo, um, dois outrês) para mostrar a vantagem inesperada reivindicada de inibidores de DPP-4.Sinopse de protocolo

Título de estudo:

Um estudo de grupo em paralelo, escolhido aleatoriamente, du-plamente cego, multicentro para comparar o efeito de tratamento de 24 se-manas com 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia com placebo como terapiaadicionada em pacientes com diabetes de tipo 2 tratada com insulina.

Finalidade do estudo:

O presente estudo é projetado para demonstrar a eficácia e se-gurança de terapia adicionada com 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia empacientes com diabetes de tipo 2 tratados com insulina. Esse estudo suportaa aprovação reguladora global de LAF237 como terapia de combinação cominsulina no tratamento de diabetes de tipo 2.

Objetivos:

Objetivo primário:

Para demonstrar a eficácia de terapia adicionada com LAF237em pacientes com diabetes de tipo 2 tratados com insulina por testagem dahipótese de que a redução de HbAIc com 50 mg de LAF237 duas vezes aodia é superior àquela com placebo depois de 24 semanas de tratamento.

Secundário: Variáveis críticas 1- Para demonstrar a eficácia deterapia adicionada com LAF237 em pacientes com diabetes de tipo 2 tratadacom insulina por testagem da hipótese de que redução de glicose no plasmaem jejum (FPG) com 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia é superior àquelacom placebo depois de 24 semanas de tratamento.

2- Para demonstrar a segurança de LAF237 em pacientes comdiabetes de tipo 2 tratados com insulina mostrando que terapia adicionadacom 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia tem um perfil de evento adversosimilar em comparação com placebo depois de 24 semanas de tratamento.

3- Para demonstrar a eficácia de terapia adicionada com LAF237em pacientes com diabetes de tipo 2 tratados com insulina mostrando que aredução média de dosagem de insulina diária e redução média em númerode injeções de insulina diárias em combinação com 50 mg de LAF237 duasvezes ao dia são maiores do que aquelas com placebo depois de 24 sema-nas de tratamento.

4- Para demonstrar a eficácia de terapia adicionada com LAF237em pacientes com diabetes de tipo 2 tratados com insulina mostrando queas taxas de resposta com 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia são maioresdo que aquelas com placebo depois de 24 semanas de tratamento.

5- Para demonstrar a eficácia de terapia adicionada com LAF237em pacientes com diabetes de tipo 2 tratados com insulina através de sub-grupos de HbAIc de linha de base para avaliar se ou não a eficácia terapêu-tica de LAF237 (diminuição de HbAIc com 50 mg duas vezes ao dia vs. pla-cebo) é maior em pacientes com HbAIc de linha de base (>9%) do que pa-cientes com HbAIc de linha de base menores (<9%) depois de 24 semanasde tratamento.

Variáveis exploratórias

1- para explorar o mecanismo de ação de LAF237 em terapiaadicionada em pacientes com diabetes de tipo 2 tratada com insulina portestagem da hipótese de que 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia melhora afunção de célula beta (indexado pela concentração de pró-insulina em jejum,razão de pró-insulina/insulina em jejum e HOMA B) e reduz resistência àinsulina (indexado pela concentração de insulina em jejum e HOMA IR) emrelação a placebo depois de 24 semanas de tratamento.

2- para explorar os benefícios clínicos anciliares de terapia adi-cionada com LAF237 em pacientes com diabetes de tipo 2 tratados com in-sulina por testagem da hipótese de que 50 mg de LAF237 duas vezes ao diatem um efeito benéfico em perfis de lipídio no plasma em jejum e peso decorpo-neutro em relação a placebo depois de 24 semanas de tratamento.

3- para explorar os benefícios anciliares de terapia adicionadacom LAF237 em pacientes com diabetes de tipo 2 tratada com insulina aomostrar que 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia tem um impacto favorávelna qualidade de vida, satisfação de paciente e produtividade de tratalho emrelação a placebo depois de 24 semanas de tratamento.

População:

Pacientes com diabetes de tipo 2 que são inadequadamentecontrolados mediante insulina podem se beneficiar da intensificação de seuregime de insulina ou pela adição de um agente antidiabético oral. Nesseestudo, 30 unidades de insulina por dia por um mínimo de 4 semanas antesda visista 1, serão aceitáveis a participar nesse estudo.

A população consistirá em pacientes machos e fêmeas (não fer-téis ou de gravidez potencial usando-se um método de controle de natalida-de medicamente aprovado) com 18 a 80 anos e com um índice de HbAIc de 7,5 a 11%.

Este é um estudo multicentro com paicentes não hospitalizadosque será conduzido em aproximadamente 80 centros nos Estados Unidos ena Europa.

Aproximadamente 384 pacientes serão selicionados de formarandomizar 192 pacientes.

Critérios de Inclusão/Exclusão:

critérios de inclusão: pacientes masculinos ou femininos (não-férteis ou potencialmente grávidos usando um método de controle de natali-dade aprovado medicamente) com diabetes tipo 2, previamente tratadoscom insulina por pelo menos 3 meses, com 18 a 80 anos, índice de massacorporal de 22-45 kg/m2, índice de HbAIc de 7,5 a 11% inclusive, FPG de270 mg/dl_ (15 mmols/L) e de acordo a manter uma dieta e exercício.

Critérios de exclusão: fêmea Iactente ou grávida; uma história dediabetes de tipo 1, diabetes que é um resultado de lesão pancreática ou for-mas secundárias de diabetes, complicações diabéticas metabólicas agudasno período de 6 meses atrás; evidência de complicações diabéticas significa-tivas; infecções agudas que podem afetar controle de glicose no sangue noperíodo de 4 semanas atrás; Torsades de Pointes, taquicardia ventricular,fibrilação ventricular, intervenção percutânea nos 3 meses passados; infartodo miocárdio, cirurgia de bypass de artéria coronária, ou angina instável noperíodo de 6 meses atrás; insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe Illou IV; bloco de AV de segundo grau (Mobitz 1 e 2), bloco de AV de terceirograu, QTc prolongado; malignidade incluindo leucemia e Iinfoma no períodode 5 anos atrás; doença de fígado; acromegalia ou tratamento com hormôniode crescimento; tratamento com qualquer medicação antidiabética no perío-do dos últimos 3 meses; tratamento com uma bomba de insulina; tratamentocom corticosteroide parenteral ou oral no período de 8 semanas atrás; tra-tamento com antiarrítmicos de classe Ia, lb, Ic ou III; anormalias de laborató-rio significativas.

Terapia de referência ou investigacional:Além do tratamento com insulina, pacientes são distribuídos pa-ra tratamento duplamente cego de 50 mg de LAF237 duas vezes ao dia ouplacebo em uma razão de 1:1.

Projeto de Estudo:

Isso é um estudo controlado por placebo, duplamente cego, es-colhido aleatoriamente, de multicentro. Pacientes com diabetes de tipo 2(HbA1c 7,5-11%) que foram tratados por pelo menos 3 meses com insulinasão aceitáveis para a participação na experiência. Pacientes aceitáveis sãoescolhidos aleatoriamente igualmente a 50 mg de LAF237 duas vezes ao diaou placebo além da continuação de sua terapia com insulina. A dose de in-sulina pode ser ajustada para baixo como clinicamente indicado mas ajustepara cima não excederia 25% da dose de insulina de linha de base.

Cada paciente comparece a uma visita de triagem (semana -4)onde critérios de inclusão/exclusão são avaliados. Pacientes aceitáveis de-vem então ser escolhidos aleatoriamente na visita 2 (linha de base, dia 1) ecompletam 5 outras visitas durante um período de 24 semanas de tratamen-to dom LAF237 ou placebo adicionado à insulina.Avaliações de eficácia:

Avaliações de eficácia primária: HbA1c: avaliações de eficáciasecundária: glicose no plasma em jejum, lipídios em jejum (triglicerídeos,colesterol total, LDL calculado, HDL, HDL não calculado, VLDL calculado),peso de corpo, função de célula beta (pró-insulina em jejum, razão de pró-insulina/insulina, HOMA B), resistência à insulina (insulina em jejum, HOMAIR), dose média de insulina diária, número médio diário de injeções de insu-lina, e taxas de resposta. Pacientes com diabetes de tipo 2 que foram trata-dos com insulina por pelo menos 3 meses, e pelo menos.Outras avaliações:

Avaliações de segurança incluem a monitoração de eventos ad-versos, sinais vitais, exames físicos, avaliações de laboratório (hematologia,bioquímica e urinálise), e eletrocardiogramas. Outras avaliações incluemquestionários de qualidade de vida.

Análise de dados:

A hipótese para a testagem de superioridade de 50 mg deLAF237 duas vezes ao dia para placebo, tanto LAF237 e placebo combina-dos com insulina, para o efeito de redução de HbAIc será H0: δ50 mg de laf duas

vezes ao dia = ôpiacebo VerSUS Ha: 650 mg de LAF duas vezes ao dia diferente de Ôpiacebo ΟΠ-de δ é a mudança média a partir da linha de base no grupo de tratamentoindicado pelo subscrito. Uma análise de modelo de covariação (ANCOVA) éajustada incluindo os termos para o tratamento de HbAIc de linha de base eregião. A média dos mínimos quadrados ("média ajustada") muda a partir dalinha de base para cada tratamento de grupo, a diferença na média de míni-mos quadrados muda entre os dois grupos de tratamento (50 mg de LAF237duas vezes ao dia - placebo), e o intervalo de confidência de 95% de doislados para a diferença juntamente com o valor de ρ para a comparação detratamento são obtidos a partir do modelo de análise primária e são apresen-tados. Variáveis de eficácia secundária são avaliadas usando-se um modelosimilar.

Pacientes foram intruídos para realizar medições automonitora-das de glicose no sangue (SMBG) sempre que hipoglicemia fosse suspeita eantes do café da manhã pelo menos 3 vezes por semana. Hipoglicemia foidefinida como sintomas sugestivos de baixa de glicose no sangue confirma-da por SMBG < 3,1 mmols/L equivalente de plasma no sangue. Hipoglicemiasevera foi definida como qualquer episódio que exigisse o auxílio de umaoutra parte (com baixo valor de glicose no plasma <3,1 mmols/L a não serque a severidade do evento impedisse determinação de glicose).

Portanto de acordo com a presente invenção, o termo "hipogli-cemia severa" é de preferência definida como um episódio de baixo valor deglicose no plasma < 3,8 mmols/L, de preferência < 3,1 mmols/L.Todas as avaliações de laboratório foram feitas por laboratórioscentrais. HbA1c foi quantificado com metodologia de HPLC referindo-se a umpadrão de DCCT a um laboratório certificado de nível 1 National Glycohe-moglobin Standardization Program (NGSP) (Bioanalytical Research Corpora-tion [BARC]-EU, Ghent1 Belgium or Covance-US1 Indianapolis1 IN) ou labora-tório da rede NGSP (Diabetes Diagnostic Laboratory1 Columbia1 MO). Todasas outras avaliações de laboratório foram produzidas por BARC-US (LakeSuccess1 NY) ou BARC-EU. Ensaios foram realizados de acordo com osprocedimentos padronizados e validados de acordo com a boa prática delaboratório.

Resultados:

Dados confirmam que LAF237 está asossociado com episódioshipoglicêmicos menos graves quando adicionados à insulina. Pacientes tra-tados apenas com insulina mostram um número significativamente mais altode episódios hipoglicêmicos especialmente episódios hipoglicêmicos graves(1). Pacientes tratados com insulina e LAF237 não mostraram quaisquer e-pisódios hipoglicêmicos graves (1).

(1) Grau 2 eventos hipoglicêmicos: glicose no sangue < 3,1 esintomas sugestivos de hipoglicemia.

Vildagliptina (LAF237) parece ter um efeito protetor contra hipo-glicemia induzida por insulina.

A tabela 1 exibe o número de pacientes que experimentam umou mais episódios (painel A), o número total de episódios (painel B) e o nú-mero de episódios hipoglicêmicos graves (painel C) em pacientes escolhidosaleatoriamente para 50 mg de vildagliptina duas vezes ao dia ou placeboadiconado à insulina. No grupo de vildagliptina, 33 pacientes relataram umtotal de 113 eventos, nenhum dos quais foram graves, isto é, exigindo auxíliode uma outra parte. No grupo de placebo, 45 pessoas relataram um total de185 eventos, 6 dos quais foram graves. Tanto o número de eventos hipogli-cêmicos quanto o número de eventos graves foram estatisticamente signifi-cativamente mais baixos no grupo de vildagliptina (P<0,01 e P=O,032 res-pectivamente, com base no teste de "chi-quadrado" de duas taxas de Poisson.<table>table see original document page 52</column></row><table>

Tabela 1: Número de pacientes que ralatam qualquer episódio hipoglicêmico(Painel A), número total de episódios hipoglicêmicos relatados (Painel B) enúmero de episódios hipoglicêmicos (Painel C) durante tratamento de 24semanas com 50 mg de vildagliptina duas vezes ao dia (n = 144) ou placebo(n = 152). P<0,05, ***P < 0,001 vs placebo.

Além disso, a dosagem de insulina pode ser reduzida em paci-entes tratados com LAF237.

Claims

1. Uso de um inibidor de DPP-IV ou um sal do mesmo em com-binação com pelo menos um composto antidiabético, caracterizado pelo fatode ser para a fabricação de um medicamento para a redução de eventoshipoglicêmicos ou eventos hipoglicêmicos graves, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptinaa ou um sal do mesmo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o pelo menos um composto antidiabético é insulina.

3. Uso de um inibidor de DPP-IV ou um sal do mesmo, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a reduçãode eventos hipoglicêmicos ou eventos hipoglicêmicos graves, em pacientessob tratamento com pelo menos um composto antidiabético, em que o inibi-dor de DPP-IV é vildagliptinaa ou um sal do mesmo.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fatode que o pelo menos um composto antidiabético é insulina.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que:i) um paciente tratado com pelo menos um composto antidia-bético e mostrando episódios hipoglicêmicos, preferivelmente eventos hipo-glicêmicos graves, é selecionado,ii) um inibidor de DPP-4 ou um sal do mesmo, é administradoem combinação com o pelo menos um composto antidiabético i), diariamen-te, no dito paciente.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que:i) um paciente tratado com pelo menos um composto antidia-bético e mostrando episódios hipoglicêmicos, preferivelmente eventos hipo-glicêmicos graves, é selecionado,ii) o inibidor de DPP-4 ou um sal do mesmo, é administradoem combinação com o pelo menos um composto antidiabético i), diariamen-te, no dito paciente,iii) a dose ou dose diária de pelo menos um dos compostos anti-diabéticos i), é progressivamente reduzida até que o nível de glicose deseja-do seja alcançado.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que:i) um paciente tratado com pelo menos um composto antidia-bético e mostrando eventos hipoglicêmicos, preferivelmente eventos hipogli-cêmicos graves, é selecionado,ii) o inibidor de DPP-4 ou um sal do mesmo, é administradoem combinação com uma dosagem reduzida de pelo menos um dos com-postos antidiabéticos i), diariamente, no dito paciente.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que:i) um paciente tratado com insulina e mostrando episódioshipoglicêmicos, preferivelmente eventos hipoglicêmicos graves, é selecionado,ii) entre 25 e 150 mg, preferivelmente 50 mg ou 100 mg devildagliptina é administrada em combinação com insulina, diariamente, nodito paciente.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que:i) um paciente tratado com insulina e mostrando episódioshipoglicêmicos, preferivelmente eventos hipoglicêmicos graves, é seleciona-do,ii) entre 25 e 150 mg, preferivelmente 50 mg ou 100 mg devildagliptina, é administrada em combinação com insulina, diariamente, nodito paciente,iii) a dose ou dose diária de insulina é progressivamente re-duzida até que o nível de glicose desejado seja alcançado.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que:i) um paciente tratado com insulina e mostrando episódioshipoglicêmicos, preferivelmente eventos hipoglicêmicos graves, é selecionado,ii) entre 25 e 150 mg, preferivelmente 50 mg ou 100 mg devildagliptina é administrada em combinação com uma dosagem reduzida deinsulina, diariamente, no dito paciente.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que o paciente está sob tratamento com um, doisou três compostos antidiabéticos.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que o composto antidiabético é selecionado a partir de metformina,nateglinida, glitazonas (preferivelmente pioglitazona ou rosiglitazona), sulfo-nilureías, GLP-1 ou análogos de GLP-1 (preferivelmente exendin-4), antago-nistas de receptor-1 canabinóide (CB1) (preferivelmente rimonaban) e insulina.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que o paciente está sob tratamento com dois compostos antidiabéti-cos selecionados a partir de metformina e sulfoniluréias, metformina e umaglitazona, metformina e um análogo de GLP-1, metformina e um antagonistade CB1, uma glitazona e uma sulfoniluréia, metformina e insulina, uma glita-zona e insulina, um análogo de GLP-1 e uma sulfoniluréia, uma sulfoniluréiae insulina, e um análogo de GLP-1 e insulina.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13,caracterizado pelo fato de que o paciente tratado está sofrendo de hipergli-cemia, diabetes mellitus, diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM), dia-betes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), resistência a insulina detipo A, Metabolismo de Glicose Diminuída (IGM), Glicose em Jejum Diminuí-da (IFG) ou Tolerância à Glicose Diminuída (IGT).

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de que o evento hipoglicêmico é um evento hipogli-cêmico grave.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que o paciente é um paciente cuja doença ou cujonível de glicose, não é adequadamente controlado com pelo menos umcomposto antidiabético ou insulina sozinho.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o paciente tratado com insulina é um paciente cujo nível de gli-cose não é adequadamente controlado com insulina sozinha.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato de que os eventos hipoglicêmicos ou eventos hipogli-cêmicos graves são resultantes do tratamento com insulina ou do tratamentocom pelo menos um composto antidiabético.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18,caracterizado pelo fato de que entre 25 e 200 mg do inibidor de DPP-4 ouum sal do mesmo, é administrado diariamente.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19,caracterizado pelo fato de que entre 25 e 150 mg, preferivelmente 50 mg ou-100 mg de vildagliptina, ou um sal do mesmo, é administrada diariamente.